1

CURSUL 8

Fiziopatologia afecţiunilor glomerulare şi tubulo-interstiţiale

Cuprins: I. Nefropatiile glomerulare (glomerulopatiile)

II. Uropatia obstructivă

III. Infecţiile urinare

IV. Nefropatiile tubulo-interstiţiale

V. Chistele renale

I. Nefropatiile glomerulare (glomerulopatiile)

Definiţie: Nefropatiile glomerulare sunt procese inflamatorii care afectează structurile glomerulare.

Ambii rinichi sunt afectaţi difuz şi simetric.

Glomerulopatiile se însoţesc constant de proteinurie.

Reprezintă o cauză frecventă de insuficienţă renală.

Rapel anatomic:

Glomerulii renali sunt ghemuri de capilare situate între arteriola aferentă si eferentă, susţinute de ţesut interstiţial

(mezangiu). Mezangiul este compus din: celule mezangiale şi o matrice extracelulară, în contact direct cu endoteliul

capilar.

Membrana filtrantă glomerulară este alcătuită din 3 straturi:

1. Stratul endotelial (lamina fenestrata):

- formează o reţea cu ochiuri laxe

- barieră eficientă numai pentru elementele figurate ale sângelui

2. Membrana bazală (MB):

- este alcătuită din 3 straturi: lamina rara internă, lamina densa şi lamina rara externă

- are o structură densă de gel hiperhidratat

- barieră pentru proteinele cu GM >500.000 D

3. Stratul epitelial alcătuit din podocite, celule cu prelungiri citoplasmatice (pedicele sau procese podocitare) cu

ajutorul cărora se fixează pe MB. Între pedicelele podocitelor se delimiteaza spaţii tuneliforme care comunică cu

capsula Bowman şi care sunt acoperite cu o matrice polianionică (încărcată electric negativ) numită glicocalix.

Glicocalixul este o bariera eficientă pentru:

- proteinele cu GM de 150.000 D şi

- albumine (care au GM de cca. 70.000 D, dar la pH-ul sanguin normal sunt disociate ca anioni = respingere

electrostatică)

În consecinţă, la nivelul membranei glomerulare în mod normal, se filtrează doar proteine cu masă moleculară mică

(sub 60.000 D şi diametrul de sub 4 nm), care apoi sunt reabsorbite în tubul proximal în proporţie de 99% → o

proteinurie fiziologică minimă

PROTEINURIA renală este de 2 tipuri:

1. Proteinurie glomerulară:

- determinată de creşterea permeabilităţii membranei glomerulare (glomerulonefrite)

> 3 g/zi (până la 15 g/zi)

- se caracterizează prin eliminarea de proteine cu masă moleculară mare

2

- poate fi:

•Selectivă:

Cauza: leziuni glomerulare minime, limitate la glicocalix

Consecinţă: pierdere exclusivă de albumine (albuminurie)

•Neselectivă:

Cauza: leziuni glomerulare avansate

Consecinţa: pierdere de albumine şi globuline

2. Proteinurie tubulară:

- determinată de scăderea reabsorbţiei la nivelul tubului proximal (tubulopatii / nefropatii

tubulointerstiţiale)

< 2,5 g/zi

- se caracterizează prin eliminarea de proteine cu masă moleculară mică (lizozim, α1 şi α2

globuline)

Patogeneza nefropatiilor glomerulare

În apariţia glomerulonefritelor (GN) sunt implicate 2 tipuri de mecanisme:

I. Mecanisme lezionale PRIMARE:

1. Imune (majoritatea cazurilor)

2. Non-imune (HTA şi DZ, toxice: medicamente, substanţe chimice, toxine, radicali liberi, infecţii)

II. Mecanisme lezionale SECUNDARE: sunt consecinţa afecţiunilor sistemice, inclusiv diabetul

zaharat, lupusul eritematos sistemic, insuficienţa cardiacă congestivă, infecţia cu HIV

I. Mecanisme lezionale PRIMARE imune:

Implică intervenţia imunităţii umorale şi celulare:

a) Mecanismele umorale determină leziuni prin 2 mecanisme:

► formarea de complexe imune circulante (HS tip III) care:

• se depozitează la nivel subepitelial, subendotelial sau mezangial

• conţin antigene (Atg) care pot fi:

- exogene: bacterieni (GN poststreptococica), virali (GN din hepatitiele virale, parotidita

epidemică)

- endogene (proteine eliberate in circulaţie): ADN nuclear (GN din lupusul eritematos systemic

/LES), tumorali (GN din cancerele de colon, renal, pulmonar)

► formarea de anticorpi (Atc) anti MB glomerulară (HS tip II) care: reacţionează cu antigeni

(Atg) din MB cu formarea de complexe imune locale (GN din sindromul Goodpasture)

Sindromul Goodpasture este o afecţiune cu interesare concomitentă renală şi pulmonară, în care Atc

din clasa IgG sunt orientaţi împotriva Atg din:

- MB glomerulară (împotriva colagenului IV) → glomerulonefrită

- MB a capilarelor pulmonare → vasculită pulmonară

Observaţie: În GN s-au descris numeroase tipuri de Atc ce produc leziuni glomerulare:

- Atc ANCA (Anti- Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) = anticorpi orientaţi împotriva citoplasmei neutrofilelor care

stimulează neutrofilele să genereze specii reactive ale oxigenului → leziuni endoteliale

b) Mecanismele celulare implică:

► activarea limfocitelor T citotoxic-efectoare care au:

- efect citotoxic direct prin eliberarea de perforină (cu acţiune similară complexului de atac

membranar al complementului)

- efect indirect, prin eliberarea de limfokine ce amplifică recrutarea altor celule şi procesul de

proliferare locală.

3

II. Mecanismele lezionale SECUNDARE

Sunt declanşate de mecanismele PRIMARE imune şi constau în:

► activarea complementului cu generarea:

-mediatorilor ce au drept efect:

▪ hiperpermeabilizarea endoteliului capilar (C3a şi C5a),

▪ lezarea podocitelor, pirederea sarcinilor electrice negative, creşterea dimensiunilor porilor filtranţi,

creşterea permeabilităţii MBG

→ proteinurie şi hematurie

-mediatorilor cu efect chemotactic (C5,6,7) → atragerea fagocitelor (micro- şi macrofagelor) →

formarea infiltratului celular inflamator local

-complexului de atac membranar (C5b-9) → liza celulară

- activarea celulelor T: pierderea toleranţei pentru SELF

► activarea fagocitelor cu eliberarea:

-mediatorilor acidului arahidonic (prostaglandine, tromboxani, leucotriene)

-enzimelor lizozomale (colagenza, elastaza)

-radicalilor liberi de oxigen cu efect toxic (anionul superoxid)

► activarea celulelor endoteliale şi mezangiale cu eliberarea:

- citokinelor → amplificarea reacţiei inflamatorii

- factorilor de creştere responsabili de:

▪ îngrosarea MB (GN membranoase)

▪ proliferarea componentei celulare (GN proliferative)

▪ sinteza de matrice extracelulară (GN sclerozante), expansiunea matricei extracelulare în spaţiul

Bowman, formarea depozitelor sub formă de semilună→ reducerea FSR→ reducerea RFG

▪ depunerea de fibre de colagen (GN fibrozante)

► activarea sistemului kininelor cu:

-hiperpermeabilizare capilară: agravarea proteinuriei şi hematuriei

►agregare şi degranulare plachetară: plachetele eliberează substanţe ce cresc permeabilitatea

glomerulară

► activarea coagulării cu:

-tromboză glomerulară

-depozitarea de fibrină în spaţiul Bowman şi colonizarea ei cu fibroblaşti urmată de organizarea lor

fibroasă şi formarea depozitelor în formă de semilună

-scleroza şi fibroza focală responsabile de compresiunea şi obstrucţia capilarelor glomerulare cu

excluderea lor funcţională

Consecinţele activării mecanismelor lezionale:

-apariţia leziunilor glomerulare difuze

-creşterea permeabilităţii membranelor glomerulare

-scăderea progresivă a suprafeţei de filtrare a capilarelo, cu reducerea RFG

Severitatea leziunilor glomerulare depinde de: - dimensiunile, numărul şi localizarea zonelor de leziune

- durata expunerii

- tpul complexelor antigen-anticorp

Observaţie:

Manifestarile afectiunilor glomerulare includ: sindromul nefrotic si cel nefritic (vezi mai jos).

In sindromul nefrotic, depozitarea/formarea complexelor imune are loc la nivelul celulelor

epiteliale sau subepitelial, fără activarea concomitentă a răspunsului imun celular. Leziunile

4

glomerulare sunt mai reduse, dar în absenţa unui răspuns inflamator important care să favorizeze

vindecarea, proteinuria va persista luni sau chiar ani de zile.

In sindromul nefritic, depozitarea complexelor imune la nivel subendotelial, al MB sau în

mezangiu (structuri uşor accesibile celulelor sistemului imun) se asociază cu o reacţie inflamatorie

importantă care poate acţiona ca o sabie cu 2 tăişuri:

1. dacă este controlată, permite accelerarea vindecării, iar

2. dacă este exacerbată sau persistentă, va agrava leziunile glomerulare prin producţia

locală de citokine.

Afecţiunile glomerulare pot fi:

-proliferative: proces inflamator hipercelular, implicând infiltrarea cu leucocite şi proliferarea

celulelor glomerulare

-membranoase: o îngroşare anormală a membranei bazale glomerulare

-sclerotice: creşterea componentei extracelulare, la nivel mezangial, subendotelial sau subepitelial

Modificările glomerulare pot fi:

-difuze: afectând toţi glomerulii şi toate componentele glomerulare

-focale: afectarea doar a câtorva glomeruli

-segmentale: afectarea doar a unui anumit segment a fiecărui glomerul

-mezangiale: afectarea doar a celulelor mezangiale

MANIFESTĂRILE NEFROPATIILOR GLOMERULARE 1. Sindrom nefrotic

2. Sindrom nefritic acut

SINDROMUL NEFROTIC (SN) Definiţie: complex de simptome, cu apariţie progresivă şi remisiune lentă, determinate de

creşterea permeabilităţii capilarelor glomerulare, ce cuprinde:

1. Proteinurie > 3,5 g/zi

2. Hipoalbuminemie < 30 g/l (V.N. = 40 -50 g/l)

3. Edem

4. Hiperlipemie + lipidurie

Etiologie:

● SN primar (idiopatic, ce apare în absenţa unei alte afecţiuni de bază):

- reprezintă 75% din cazuri

- clinic se manifestă prin:

a) GN cu leziuni minime (nefroza lipoidică), ce apare la copii, se caracterizează prin proteinurie

selectivă, răspunde la corticoterapie, determină un prognostic favorabil

b) Nefropatiile membranoase: apar la adulţi, răspund slab la corticoterapie şi au un prognostic

rezervat (evoluţie spre IR)

● SN secundar (unei afecţiuni subiacente): reprezintă 25% din cazuri; de exemplu GN acută

poststreptococica, din boli autoimune (LES, vasculite necrozante), din afecţiuni maligne, induse

medicamentos, sindromul Goodpasture, afectarea glomerulară NON-IMUNĂ din: diabetul zaharat,

amiloidoza renală, sarcină

Patogeneza sindromului nefrotic:

1. Proteinuria:

- este proteinurie glomerulară > 3,5 g/zi şi poate fi:

- selectivă (SN pur, funcţional)

5

- neselectivă (SN impur, organic – care asociază HTA, hematurie microscopică, şi uneori IR)

Consecinţele proteinuriei din SN: pierderea unor proteine transportoare

• hipotiroidism determinat de: pierderea urinară a globulinei transportoare a tiroxinei

• deficit de vit. D, hipocalcemie şi hiperparatiroidism secundar determinate de: pierderea urinară a

proteinei transportoare a 25 hidroxi-colecalciferolului → deficienţă de activare a vitaminei D (↓

formei sale active: 1,25 di-hidroxicolecalciferol necesară absorbţiei Ca) → hipocalcemia prin ↓

absorbţiei intestinale a Ca → stimularea secreţiei de hormon paratiroidian → hiperparatiroidism

secundar → decalcifierea oaselor prin mobilizarea calciului (osteopatie)

• hipercoagulabilitate şi accidente trombotice (tromboza venelor renale, tromboza venoasă

profundă, embolia pulmonară) determinată de: pierderea urinară de antitrombină III (AT III) şi

heparină

• anemia microcitară hipocromă (rezistentă la tratamentul cu fier) determinată de: pierderea urinară

de transferină

• manifestări toxice medicamentoase determinate de: hipoalbuminemie cu ↓ proteinelor

transportoare → ↑ fracţia plasmatică libera a medicamentelor → fenomene toxice chiar şi la

concentraţii terapeutice

• creşterea susceptibilităţii la infecţii determinată de pierderea urinară de IgG şi componente ale

complementului→ mai ales infecţii stafilococice sau pneumococice

• proteinuria susţinută poate determina eliberarea de mediatori inflamatori şi citokine de către

celulele tubulare, cu influx de leucocite, ceea ce determină fibroză renală

2. Hipoalbuminemia: are la bază 4 mecanisme (combinte în grade variate):

a. Pierderile de proteine

- pe cale renală (proteinurie > 3,5 g/zi): pierdere glomerulară şi reducerea reabsorbţiei tubulare

proximale

- pe cale intestinală (prin enteropatia exudativă)

Albuminele sunt pierdute în cantitatea cea mai mare datorită concentraţiei lor plasmatice crescute şi

greutăţii moleculare scăzute

b. Creşterea catabolismului renal al proteinelor

- creşterea filtrarii glomerulare solicită la maximum reabsorbţia tubulară a proteinelor filtrate, care

este insoţită de un catabolism crescut al acestora la nivelul celulelor tubulare

- catabolismul lipoproteinelor în cursul reabsorbtiei lor determină încărcarea grasă a celulelor

tubulare (cel mai evidentă în nefroza lipoidică)

c. Scăderea sintezei hepatice de albumine determinată de:

- carenţa de aminoacizi, necesari sintezei hepatice de proteine, ce apare prin scăderea absorbţiei

intestinale ca urmare a edemului mucoasei intestinale

d. Reducerea aportului de proteine datorită anorexiei, malnutriţiei, afectării hepatice concomitente

Consecinţele hipoalbuminemiei:

- ↓ presiunii oncotice plasmatice → ↑ compensator sinteza de globuline → disproteinemia din

sindromul nefrotic caracterizată prin: hipoalbuminemie, ↑ α2-şi ß-globulinelor, ↓ gama-

globulinelor Observatie: hipoalbuminemia nu se corelează cu intensitatea proteinuriei (deoarece ficatul poate sintetiza până la 50 g

albumine/zi, iar prin proteinurie se pierd maximum 15 g/zi)

3. Edemul:

Cauza: factorul determinant este hipoalbuminemia cu ↓ presiunii oncotice plasmatice (Pop)

Mecanisme: la apariţia lui mai contribuie 2 procese:

a. Trecerea apei din vase în interstiţiu (alterarea repartiţiei LEC) datorita scăderii Pop cu:

6

- creşterea presiunii de filtrare la capatul arterial al capilarelor

- scăderea presiunii de reabsorbţie la capatul venos al capilarelor sistemice

b. Scăderea volumului arterial efectiv (hipovolemia) ce declanşează creşterea reabsorbţiei renale

de Na şi apă prin:

- activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron → ALDO stimulează primar reabsorbţia

tubulară distală de Na

- creşterea stimulării simpato-adrenergice → vasoconstricţie renală (favorizată şi de angiotensina

II) → ↓FG + ↑reabsorţia tubulară proximală de Na şi apă

- ↓ eliberarii şi a nivelului seric al factorilor natriuretici

4. Hiperlipemia (şi lipiduria):

- se manifestă prin creşterea concentraţiei plasmatice a LDL şi VLDL (Fig. 1)

Cauza: este o consecinţă a proteinuriei şi a hipoalbuminemiei:

• hipoalbuminemia şi ↓Pop→ compensator ↑ sinteza hepatică de albumine, dar şi globuline (dintre

care fac parte şi apoproteinele din constituţia lipoproteinelor) → ↑ sinteza hepatică de VLDL →↑

nivelul seric al LDL-colesterolului

• pierderea de proteine reglatoare: lipoproteinlipaza şi heparina (cofactorul ei) → ↓

catabolismului lipoproteinelor care conţin trigliceride → ↑ VLDL

Consecinţa: risc aterogen crescut → cardiopatie ischemică, deşi nivelul HDL este normal

Leziuni glomerulare

Eliminarea urinară a LPlipazei

↑ VLDL (TG)

HIPERLIPEMIE, ATS accelerată

↑ VLDL, LDL

Creşte compensator sinteza hepatică de LP

hipoALBUMINEMIE

PROTEINURIE

Figura 1. Mecanismele hiperlipemiei din sindromul nefrotic

5. Hipercoagulabilitatea: determinată de:

- pierderea urinară de AT III

- ↓ concentraţiei/activităţii proteinelor C şi S

- hiperfibrinogenemie secundar creşterii sintezei hepatice de globuline

- creşterea agregării trombocitare

Consecinţe: tromboze spontane şi risc de embolie pulmonară

SINDROMUL NEFRITIC Definiţie: manifestarea clinică a GN acute, caracterizată printr-o inflamaţie proliferativă acută, care

obstruează lumenul capilarelor glomerulare şi lezează peretele capilar, şi în care leziunile

glomerulare apar rapid (ore/zile) şi conduc la:

7

1. Proteinurie

2. Hematurie macroscopică

3. Edeme (periorbitale)

4. Oligurie

5. HTA

6. Retenţie azotată cu uremie.

Patogeneza:

- mecanismele lezionale PRIMARE imune (depozitarea glomerulară de complexe imune sau

formarea de Atc anti-MB)→ activarea mecanismelor lezionale SECUNDARE responsabile de

apariţia unei intense reacţii inflamatorii care explică simptomatologia de mai sus

- modificari glomerulare:

1.creşterea numărului de celule glomerulare sau inflamatorii (proliferative)

-proliferarea celulelor endoteliale şi mezangiale

-infiltrarea leucocitară (neutrofile, monocite, limfocite)

-formarea de depozite semilunare (celule epiteliale, leucocite) în spaţiul Bowman

→ OBLITERAREA lumenului capilar

2. îngroşarea membranei bazale (membranoase): depunerea de material dens, noncelular pe MB

3. modificări ale componentelor noncelulare

-SCLEROZA: producţie excesivă a matricei mezangiale→ creştera materialului extracelular în

ţesutul mezangial, subendotelial sau subepitelial glomerular

-FIBROZA: depunerea de fibre de colagen

- lezarea MB si a glicocalixului → ↑ localizată a permeabilităţii MB → proteinurie glomerulară

neselectivă → hipoalbuminemie cu ↓ Pop → edem

- lezarea endoteliului → hematuria

Contactul sângelui cu urina acidă, determină transformarea Hb în methemoglobină (culoare

maronie, “tea or cola colored urine”). Hematuria se însoţeşte de cilindrii eritrocitari.

- obstrucţia capilarelor glomerulare intrinsecă (prin microtrombi trombocitari, scleroza şi fibroza

focală) şi extrinsecă (compresiunea exercitată de infiltratul inflamator) → ↓ fluxului sanguin şi a

suprafeţei de filtrare → ↓ FG

Consecinţele ↓FG sunt:

- oligurie (diureza sub 500 ml /zi) → retenţie azotată

- hiperhidratare

- activarea sistemului renină–angiotensină–aldosteron → retentie hidrosalină → HTA de volum

urmată de acumularea apei în ţesuturi → agravarea edemului (Fig.2)

- distrugerea celulelor producătoare de eritropoietină + hematurie→ anemie

Manifestări:

- debut acut sau insidios

- poate fi prezentă o pierdere importantă a funcţiei nefronilor înainte de apariţia simptomelor

- pot fi uşoare, moderate, severe (oligurie, encefalopatie hipertensivă, edem pulmonar)

- reducerea RFG pota fi evidenţiată de creşterea: ureei, creatininei, Cl creatinină, cistatinei C

GN acută poststreptococică parcurge următoarele etape:

1. Infecţie faringiană sau cutanată streptococică (tulpini nefritigene de streptococ beta-hemolitic de

grup A);

2. Interval liber de căteva săptămâni (1-2 pentru infecţiile faringiene; 3-6 pentru infecţiile cutanate),

necesar dezvoltării anticorpilor

8

3. Depunerea de complexe imune cu IgG si complement la nivelul capilarelor glomerulare

4. Declanşarea unui răspuns inflamator local cu formarea inflitratului celular inflamator şi

proliferare celulelor mezangiale şi de la nivelul endoteliului capilarelor glomerulare, reducerea RFG

Complementul activat, citokinele inflamatorii, proteazele şi factorii de creştere, lezează celulele

epiteliale şi determină proteinurie.

Rezoluţia este spontană la copii după 6-8 săptămâni.

Adulţii se recuperează mai lent; la 20% persistă proteinuria sau scăderea FG la 1 an post-GN.

Dg de laborator: ASLO ↑, scăderea componentelor cascadei complementului (C3), creşterea ureei şi

creatininei sanguine.

Observaţie: Majoritatea afectărilor glomerulare pot produce un sindrom mixt: nefritic şi nefrotic, fiind necesară biopsia renală

pentru diagnostic.

Glomerulii pot fi afectaţi şi prin alte mecanisme în afara celor inflamatorii:

-creşterea presiunii în capilarele glomerulare (hipertensiune arterială, tromboză venoasă renală, insuficienţă cardiacă

dreaptă)

-hiperfiltrare: în nefropatia diabetică, IRC

-scăderea perfuziei: ATS

-depunere glomerulară de proteine: mielomul multiplu.

CI

activarea complementului

infiltrare leucocitară (N, monocite)

proliferarea celulelor glomerulare, microtrombi,scleroză şi fibroză focală, compresiunea datorată

infiltratului inflamator

lezarea MBG

proteinuriehematurie

(cilindrii eritrocitari)blocarea capilarelor glomerulare

↓ FSR

↓ FG

HTASRAA

oligurie

PATOGENIA GNA

Figura 2. Patogeneza sindrumului nefritic asociat glomerulonefritei acute

II. Bolile renale obstructive (uropatia obstructivă)

Obstrucţia urinară interferă fluxul urinar, poate apare la orice vârstă şi se poate dezvolta la orice

nivel al tractului urinar de la uretră până la pelvisul renal.

Etiologie:

Condiţiile care produc obstrucţia tractului urinar sunt: calculii renali, tumori care comprimă ureterul,

stricturile ureterale, sarcina, hiperplazia sau cancerul de prostată, etc.

9

Obstrucţia poate fi anatomică (uropatia obstructivă) sau funcţională.

1. Litiaza renală

Reprezintă cea mai frecventă cauză o obstrucţiei tractului urinar.

Calculii renali pot apare în orice parte a tractului urinar, dar cel mai frecvent se dezvoltă la nivelul

rinichilor. Calculii conţin substanţe excretate în mod normal prin urină.

Sunt structuri policristaline ce conţin un nucleu (nidus) de iniţiere a cristalizării. Mediul urinar

favorizează precipitarea şi cristalizarea componentelor urinare cu creşterea dimensiunilor calculilor.

Patogeneza:

Litogeneza necesită:

1. suprasaturării urinii cu una sau mai multe săruri: concentraţie ce depăşeşte capacitatea de

dizolvare a urinii pentru a menţine un echilibru

2. precipitarea sărurilor: suprasaturarea urinii cu componentele prezente în calculi favorizează

cristalizarea

3. creşterea prin cristalizare SAU agregare: cristalizarea este procesul prin care calculii cresc

pornind de la un nucleu, în prezenţa unei urini suprasaturate; sunt suficiente perioade intermitente

de suprasaturare după ingestia de alimente sau în perioadele de deshidratare. Tubii renali şi papilele

pot atrage calculii şi pot adăuga material biologic (matrice).

4. deficitul inhibitorilor: deficit de inhibitori endogeni ai litogenezei (nefrocalcina, citrat de K

urinar, Mg, mucoproteina Tamm-Horsfall, pirofosfatul). Aceste componente sunt capabile să inhibe

creşterea cristalelor prin împiedicarea precipitării fosfatului sau oxalatului de calciu.

Citratul este un produs normal al ciclului acidului citric în celulele renale, el leagă Ca şi inhibă nucleaţia şi creşterea

cristalelor. Consumarea lui este favorizată de acidoza metabolică. Se recomandă suplimentarea cu citrat de Ca în

tratamentul unor forme de calculi hipocitraturici.

Retenţia cristalelor se produce iniţial la nivelul ductelor colectoare. Ele sunt "spălate" cu ajutorul

urinii. Staza urinară, anomaliile anatomice şi inflamaţiile epiteliului tractului urinar cresc riscul

formării calculilor, împiedicând acest proces de eliminare.

Mucopolizaharidele eliberate din celulele epiteliale tubulare se comportă ca nidusuri pentru

formarea calculilor.

Relaţia infecţie-calculi Frecvent infecţia este produsă de microorganisme ce descompun ureea. Ureaza bacteriană

hidrolizează ureea în amoniac. Amoniacul împreună cu ionii de hidrogen generează ionul amoniu

cu creşterea pH-ului urinar. În urina alcalină creşte concentraţia de fosfat care formează cu

magneziul calculi de struvit (fosfat de magneziu). Aceşti calculi cresc proporţional cu creşterea

numărului de bacterii, şi ating dimensiuni foarte mari (calculi coraliformi).

Manifestări clinice:

1. Colica renală

- se datorează unor calculi cu diametrul de 1-5 mm care se pot deplasa în ureter, dar pot produce şi

obstrucţie

- se caracterizează prin:

- dureri acute, intermitente, în flancuri

± iradiere în: cadranul abdominal inferior, zona vezicală, perineu, scrot

± piele rece, umedă, greţuri, vărsături

± blocarea căilor urinare → distensie, reflux urinar spre bazinet si tubii renali→reducerea

filtrării glomerulare (prin ↑ presiunii capsulare)

- este posibil pasajul spontan al calculilor

10

Tabelul 1. Tipurile de calculi renali (în funcţie de substanţele minerale conţinute) şi factorii

favorizanţi ai formării lor.

2. Durerea necolicativă

- este produsă de calculi ce produc distensia calicelor şi a pelvisului renal

- durere surdă, în flancuri, ce variază în intensitate

- exagerată de ingestia unor mari cantităţi de lichide

Consecinţele uropatiilor obstructive (Fig. 3):

Efectele lezionale depind de gradul şi durata obstrucţiei:

- perturbă fluxul urinar proximal de blocaj

- dilată tractul urinar de-asupra obstacolului, determinând:

• hidroureter (acumularea de urină în ureter),

• hidronefroză (dilatarea pelvisului şi calicelor, în care s-a acumulat urina)

• fibroză tubulointerstiţială şi apoptoză afectând nefronul distal (scăderea capacităţii de concentrare

a urinii, creşterea volemiei, inabilitatea de a conserva Na, bicarbonatul, incapacitatea de a excteta H,

K), datorită ↑ presiunii retrograde

• staza urinară, ce creşte riscul de infecţii, calculi

• durere datorită distensiei sistemului colector şi capsulei renale

- presiunea retrogradă este transmisă până la nivel glomerular şi reduce RFG (compromite funcţia

renală)

11

- obstrucţia bilaterală completă determină anurie

- obstrucţia completă determină leziuni tubulare şi afectarea vaselor renale în decurs de câteva ore,

cu leziuni ireversibile în 3-4 săptămâni; dacă obstacolul este îndepărtat în până la 60 de zile, este

posibilă recuperarea funcţiei renale

- obstrucţie→↑ presiunii intravezicale→ ischemia mucoasei→↓ apărării mucoasei vezicale

OBSTRUCŢIE

presiune retrogradă

hidroureter

hidronefroză

stază

INFECŢIEDURERE

Fibroză tubulointerstiţială

Apoptoză în nefronul distal

Reducerea capacităţii de concentrare,

Conservarea Na, bicarb

Excreţia H, K

ischemia mucoasei vezicale

Reducerea RFG

HIPERtrofie şi HIPERfuncţie compensatorie

perturbarea fluxului urinar

Figura 3. Consecinţele obstrucţiei tractului urinar

- obstrucţia unilaterală determină HIPERtrofie şi HIPERfuncţie compensatorie prin:

- creşterea obligatorie sub efectul somatomedinei (produs sub efectul STH pentru a permite

creşterea şi divizunea celulară)

- creşterea compensatorie: creşterea reversibilă a dimensiunilor glomerulilor şi tubilor nefronilor

din rinichiul neafectat

- de aceea obstrucţia unilaterală poate rîmâne asimptomatică o perioadă îndelungată

- îndepărtarea obstacolului bilateral sau unilateral este urmat de o perioadă de diureză

postobstructivă (excreţie rapidă a unor mari cantităţi de apă, Na, electroliţi).

Refluxul urinar

Definiţie: deplasarea retrogradă a urinii la nivelul tractului urinar

Clasificare:

1. Reflux uretro-vezical

2. Reflux vezico-ureteral

1. Refluxul uretro-vezical (din uretră în vezica urinară)

Compresiunea vezicii împinge urina în uretră în condiţiile creşterii presiunii intraabdominale (tuse,

poziţie ghemuită); urina se reîntoarce în vezică când presiunea intraabdominală revine la normal

Orificiul uretral este contaminat cu bacterii; acestea vor fi antrenate în vezică împreună cu urina.

2. Refluxul vezico-ureteral (din vezică în uretere)

12

În mod normal, porţiunea distală a ureterelor este situată între musculara şi mucoasa peretelui

vezical, formând o supapă. În timpul micţiunii, supapa este închisă (prin compresiunea peretelui

vezical asupra porţiunii terminale a ureterelor), împiedicând refluxul urinii în uretere.

Dacă ureterele intră în vezică sub un unghi drept (defect congenital), creşterea presiunii

intravezicale în cursul micţiunii, forţează refluarea urinii în uretere.

Consecinţe: Infecţii urinare recidivante

III. Infecţiile urinare

Definiţie: inflamaţia epiteliului tractului urinar

Poate apare oriunde, de-alungul tractului urinar: la nivelul uretrei, vezicii urinare, ureterelor,

rinichiului.

Mecanismele de apărare ale tractului urinar sunt reprezentate de:

- evacuarea urinii din vezică (în timpul micţiunii sunt îndepărtate bacteriile de la nivelul uretrei)

- mucina conţine substanţe protectoare sintetizate de celulele epiteliale. Stratul de MUCINĂ leagă

apa, rezultând o barieră protectoare între bacterii şi epiteliul vezical.

- răspunsul imun local: IgA, fagocite

- miscările peristaltice (facilitează deplasarea urinii)

- sfincterul uretral: barieră mecanică pentru bacteriile din uretră

- lungimea uretrei la sexul masculin

- proprietăţile antibacteriene ale lichidului prostatic

- flora bacteriană normală periuretrală: Lactobacillus

- pH-ul scăzut (6)

- osmolaritatea crescută a ureei: efect bacteriostatic

- proteina Tamm-Horsfall (uromodulin)

Cauzele infecţiilor urinare:

1. Perturbarea mecanismelor de apărare ale gazdei

2. Exacerbarea virulenţei agenţilor patogeni

1. Perturbarea mecanismelor de apărare ale gazdei.

La femei, după menopauză reducerea estrogenilor determină:

- scăderea producţiei de mucină

- alterarea florei periuretrale (agravata de antibioterapie)

În hidroureter →↑ presiunii ureterale → dilatarea peretelui ureteral → pierderea capacităţii de a

genera contracţii peristaltice

După 50 de ani, hipertrofia prostatei este frecventă → obstrucţie, risc crescut de infecţie urinară

2. Virulenţa germenilor patogeni depinde de:

- capacitatea de a pătrunde si supravieţui la nivelul tractului urinar (TU)

- aderarea de ţesuturile TU: prin fimbrii

- depăşirea efectelor distructive ale sistemului imun (rezistenţa la acţiunea bactericidă a

complementului)

- rezistenţa la agenţi antimicrobieni

- producţia de toxine: cytotoxin necrotizing factor-1, hemolizine

- formarea unui biofilm la suprafaţa cateterelor

- producţia de siderofori (leagă fierul)

13

Infecţia apare când un agent patogen depăşeşte mecanismele de apărare ale gazdei şi se reproduce

rapid.

Factori predispozanţi pentru infecţiile urinare:

- obstrucţia urinară

- refluxul urinar

- tulburări neurologice ce afectează golirea vezicii

- sexul feminin (uretră mai scurtă, vecinătatea anusului; perioada cu activitate sexuală, menopauza,

sarcina, tratamentul cu antibiotice)

- vârsta: avansată dar şi nou-născuţii, prematurii, copii în perioada prebubertară

- diabetul zaharat, imunosupresia

- manevre instrumentale (cateterismul, cistoscopia)

Cateterele urinare sunt tuburi de latex sau plastic, care se introduc în vezică prin uretră cu scopul de

a drena urina. Pot produce iritaţii uretrale, pot reprezenta căi de pătrundere a microorganismelor

patogene la nivelul tractului urinar, pot duce la septicemii cu germeni gram negativi. Bacteriile

aderă la suprafaţa cateterului formând un biofilm (le protejează de antibiotice).

Germeni incriminaţi:

- E. Coli (80-85%)

- Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas

- Staphylococcus saprophyticus (10%)

- Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae

- Herpes simplex (uretrită)

- Trichomonas vaginalis, Schistosomiază

- Candida

Calea de pătrundere a germenilor:

- infecţii ascendente (uretră): favorizată de: refluxul urinar, obstrucţii de tract urinar, manevrele

instrumentale, sarcină, vezică neurogenă

- sanguină (la persoane imunodeprimate): în septicemii, endocardită infecţioasă, la pacienţi

debilitaţi, sub terapie imunosupresivă

Manifestari clinice:

- Bacteriuria asimptomatică: prezenţa de bacterii în urină care NU provoacă infecţie (se intervine

terapeutic doar la GRAVIDE)

- Uretrita: Neisseria gonorrhae: disurie (arsuri la debutul micţiunii), secreţii purulente la

nivelul meatului urinar

- Cistită (infecţie urinară joasă): disurie, polakiurie, urini tulburi, dureri suprapubiene

Tipuri: cu inflamaţie uşoară, cistită hemoragică, cistită supurativă, cistită ulcerativă, cistită

gangrenoasă

- Pielonefrită (infecţie urinară înaltă).

IV. Afecţiunile tubulo-interstiţiale

Definiţie: procese patologice ce afectează tubii renali (proximali şi distali) şi ţesutul

interstiţial (modificări inflamatorii renale care NU afectează glomerulii renali)

Clasificare:

Acute

1. Pielonefritele acute

2. Nefropatiile interstiţiale iatrogene (medicamentoase)

14

3. Necroza tubulară acută (vezi IRA)

Cronice: produc fibroză interstiţială, atrofie tubulară, infiltrare cu mononucleare

1. Pielonefritele cronice

2. Acidozele tubulare renale (proximală si distală) şi sindromul Fanconi

1. Pielonefritele Definiţie: = inflamaţii ale parenchimului şi pelvisului renal (infecţiile tractului urinar superior)

Clasificare:

A. Pielonfrite acute (PNA Fig.4)

B. Pielonefrite cronice (PNC)

A. Pielonefrita acută (PNA)

Figura 4. Pielonefrita acută.

Germeni incriminaţi :

-bacterii gram negative: E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonoas

-bacterii gram pozitive : Stafilococci, Streptococcus faecalis (mai rar)

Factori predispozanţi :

- litiaza renală : obstrucţia şi staza renală contribuie la bacteriurie şi hidronefroză

- refluxul vezico-uretral

- sarcina : dilatarea şi relaxarea ureterului, cu hidoureter şi hidronefroză ; obstrucţie datorită

dimensiunilor mărite ale uterului, relaxare ureterală datorită nivelului crescut de progesteron

- vezica neurogenă : interferă cu contracţia sfincterelor, reziduu vezical, infecţii ascendente

- manevre instrumentale

Infecţia determină:

- infiltrarea medularei cu leucocite (focare inflamatorii în interstiţiu)

- abcese medulare, corticale

- vindecare cu formare de ţesut cicatriceal, fibroză, atrofie tubulară

Observaţie: Medulara renală este vulnerabilă datorită: acidităţii sale crescute, hipoxiei, tonicităţii,

concentraţiei de amoniac.

15

Diagnosticul de laborator:

- leucociturie cu cilindrii leucocitari

- detectarea Atc care acoperă bacteriile prin imunofluorescenţă

B. Pielonefrita cronică,

Definiţie: infecţie renală persistentă sau recurentă, cronică cu scleroza interstiţiului renal si atrofie

tubulară, leziuni cicatriceale şi deformări ale calicelor si pelvisului

Patogeneza: infecţii bacteriene + obstrucţii/reflux vezico-ureteral

Manifestări:

± simptomele PNA

-consecinţele lezării segmentelor medulare ale nefronului: ansa lui Henle şi ductul colector

• pierderea capacităţii de concentrare a urinii: poliurie, nicturie

• afectarea acidifierii urinii → urină alcalină

± consecinţele afectării tubului proximal: glicozurie, aminoacidurie (tardiv)

± reducerea reabsorţiei tubulare de Na

± afectare glomerulară (tardivă)

- proteinurie

- HT severă ce contribuie la evoluţia afecţiunii

→ IR (11-20% din cauzele de IR)

Observaţii: Nefrite interstiţiale pot apare şi datorită altor cauze:

- medicamente: prin nefrotoxicitate tubulară directă (aminoglicozide: gentamicină, AINS, analgezice, citostatice) sau

reacţii imunoalergice (sulfamide, diuretice, beta-lactamine)

-depunere de săruri de calciu (nefrocalcinoză) în hipervitaminoza D, hipercalcemiile tumorale

-depunerea de acid uric

-radiaţii

-reacţia de rejet a rinichiului transplantat

-siclemie

3. Acidozele tubulare renale

Acidoza tubulară proximală

Cauză: afectarea reabsorbţiei bicarbonatului la nivelul tubului proximal (bicarbonatul filtrat se

reabsoarbe în proporţie de 95% la nivelul tubului proximal.)

Consecinţe:

- pierderi urinare crescute de bicarbonat cu reducerea bicarbonatului plasmatic (acidoză).

- pierderile sunt sub formă de bicarbonat de Na → reducerea volumului extracelular →

hiperaldosteronism secundar → hipopotasemie (figura 5)

- reabsorbţia de bicarbonat are loc la nivelul tubului distal → scade pragul de eliminare a

bicarbonatului (stabilizează la un nivel mai redus nivelul bicarbonatului seric); depăşirea nivelului

seric al bicarbonatului determină eliminarea urinară a bicarbonatului. Perfuziile cu bicarbonat NU

pot corecta acidoza.

- Tratament :

Depleţia de volum (restricţia de Na şi administrarea de diuretice):

- scade pierderile de bicarbonat prin reducerea filtrării glomerulare

- creşte reabsorbţia de bicarbonat la nivelul tubului proximal.

Acidoza tubulară distală

Afectează acidifierea urinii la nivelul tubului distal.

Consecinţe:

- pierderi urinare de bicarbonat de Na → acidoză, reducerea volumului lichidului extracelular cu

hiperaldoseronism secundar şi hipopotasemie

16

- intervenţia sistemului tampon osos → pierderea Ca din oase → hiperparatiroidism secundar,

calculi renali, deficit de creştere la copii

Figura 5. Acidoza tubulară proximală

Sindromul Fanconi:

- este o disfuncţie generalizată a tubului proximal (TP)

- defecte multiple ce intereseaza reabsorbţia glucozei, AA, fosfaţilor, ac. uric, bicarbonatului

- manifestari:

= la copii: tulburări de creştere şi rahitism

= la adulţi: osteomalacie

= acidoză moderată

= poliurie, polidipsie

V. Chistele renale Definiţie: cavităţi căptuşite cu un epiteliu, pline cu un material lichid sau semisolid

Origine: se dezvoltă prin extensia epiteliului tubular (din tubul distal şi colector); treptat îşi pierd

contactul cu nefronul

Clasificare:

- număr: unice/multiple

- dimensiuni: micro-/macroscopice

- simptomatice/asimptomatice

-origine: congenitale/dobândite (simple) Chistele congenitale:

• Rinichiul polichistic: transmis dominant sau recesiv autozomal

• Boala medulară chistică (nefroftizis)

17

Chistele simple apar pe măsura înaintării în vârstă, datorită dializei sau datorită unor afecţiuni

tubulare. Chistele pot fi prezente concomitent şi în alte organe: ficat, pancreas şi se pot asocia cu

anevrisme vasculare.

Rinichiul polichistic

- În forma transmisă dominant autozomal există 2 tipuri:

•Tipul I: mutaţii ale genei PKD1 (85%)→ defect al polilicistinei 1

•Tipul II: mutaţii ale genei PKD2 (15%)→ defect al policistinei 2

Cele 2 proteine (policistina 1 şi 2) sunt inserate la nivelul membranei celulare epiteliale şi au rol în:

proliferarea, diferenţierea şi apoptoza celulară, producţia de matrice de către celulele tubulare,

secreţia de lichid (extensia chistului). Este vorba de defecte de formare a celulelor epiteliale şi ale

cililor lor.

Se formează chiste în fiecare segment tubular, care se separă de nefron. - În forma transmisă recesiv autozomal Cauza: mutaţia genei PKHD1→ defect al fibrocistinei (fibrocistina este implicată în reglarea

proliferării şi adeziunii celulare).

Hiperplazia epitelială şi hipersecreţia de lichid determină formarea unor chiste mici, alungite, în

ductul colector; îşi păstrează contactul cu nefronul de origine.

În toate formele de rinichi polichistic: rinichii sunt de dimensiuni MARI, cu un contur extern

deformat de numeroasele chiste.

Figura 6. Consecinţele şi manifestările chistelor renale

VEGF=vascular endothelial growth factor

Afectarea renală cronică în chistele renale (figura 6):

Cauze:

-datorată presiunii exercitate prin expansiunea chistului

-pierderea prin apoptoză de celule tubulare renale

-acumularea unor mediatori inflamatori.

Consecinţe:

Compresiunea ţesutului renal determină:

-ischemie:

Chiste renale

chiste

compresiunea ţesutului renal

ischemie obstr. tubulară

întinderea capsulei

VEGF

RAA

HTA

leziuni tubulare

litiază DURERE

COLICĂ renală

angiogeneză

sângerări HEMATURIE

expansiune

18

→ angiogeneză (datorită eliberării de vasular endothelial growth factor: VEGF) → sângerări,

HEMATURIE

→ activarea sistemului RAA → HTA

→ leziuni tubulare

-obstrucţie tubulară

-întinderea capsulei → DURERE