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En los Estados Unidos, el detonante para la creación del sistema de autorización de productos por la Food and Drug Administration (FDA) fue un error en la formulación de un jarabe para niños en la década de 1930. En Japón, las regulaciones gubernamentales para la comercialización de medicamentos se iniciaron en la década de 1950. En Europa, a partir de la década de 1960, la mayoría de paí-ses desarrollados empezó a promulgar sus leyes, reglamentos y di-rectrices para el registro de medicamentos a nivel nacional, obli-gando a duplicar muchos estudios y aumentando el coste y el tiempo necesarios.A raíz de los crecientes costes tanto de la atención sanitaria como de la investigación y desarrollo de medicamentos, se hizo patente la urgente necesidad de racionalizar y armonizar las diferentes normativas, así como de satisfacer las expectativas de la población y de reducir la demora para la disponibilidad de nuevos tratamien-tos más seguros y eficaces. Este proceso de armonización se reali-za a través de la ICH (International Conference of Harmonisa-tion), creada en 1990 como un acuerdo entre las autoridades reguladoras de la Unión Europea, Japón y EE.UU. y las asociacio-nes de la industria farmacéutica de estas tres regiones, en presen-cia de observadores como Canadá y la Organización Mundial de la Salud (OMS)3. Consiste en reuniones de expertos en que se rea-lizan discusiones científicas y técnicas sobre los métodos requeri-dos para determinar y asegurar la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos, con la finalidad de armonizar los diferentes re-querimientos regulatorios de cada región y de garantizar el desa-rrollo de medicamentos seguros, efectivos y de alta calidad de la manera más eficiente y coste-efectiva posible, evitando la duplica-ción innecesaria de ensayos clínicos en seres humanos, y mini-mizando las pruebas en animales sin comprometer la seguridad y eficiencia3.Actualmente, la ICH ha desarrollado más de 50 guías, que se clasi-fican en cuatro grandes categorías:

1. Calidad (Q), relacionada con los aspectos químicos y farmacéu-ticos (pruebas de estabilidad, pruebas de impurezas, etc.).2. Seguridad (S), referida a los estudios preclínicos in vitro e in vi-vo (estudios de carcinogenicidad, prueba de genotoxicidad, etc.).3. Eficacia (E), relacionada con los estudios clínicos en humanos (estudios dosis-respuesta, buenas prácticas clínicas, etc.).4. Multidisciplinares (M), que incluyen los aspectos no encua-drados en las categorías anteriores, como la terminología médica o los patrones electrónicos para la transmisión de la información reguladora3.

Además de ser importantes para la industria farmacéutica, algunas de estas guías también lo son para los profesionales sanitarios, es-pecialmente para los que participan en ensayos clínicos con medi-camentos, ya que son recomendaciones y directrices actualizadas y exigentes en materia de calidad de la investigación en que se basan

Conferencia Internacional de Armonización

Carmen Carré LlopisMédico de la Industria Farmacéutica

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Aunque los aspectos metodológicos clave de un ensayo clínico son bien conocidos actualmente, su desarrollo e incorporación a la in-vestigación clínica han sido paulatinos a lo largo de los últimos si-glos1. Así, inicialmente los medicamentos se administraban a gru-pos de pacientes sin tener en cuenta otras variables como la gravedad de su enfermedad, la existencia de comorbilidad o la ad-ministración de otros tratamientos. No fue hasta el siglo XVIII cuando Jurin, en un estudio sobre la eficacia del tratamiento del sa-rampión, y Lind, en otro sobre la eficacia de los cítricos en marine-ros afectados de escorbuto, usaron por primera vez un grupo con-trol. En 1870, Lister utilizó controles históricos en un estudio del efecto de la profilaxis antiséptica sobre la mortalidad en pacientes amputados, y en 1883 Pasteur incorporó los métodos de asignación no aleatoria y de enmascaramiento en un estudio de la eficacia de la vacuna contra el ántrax en dos grupos de 25 ovejas, vacunando solamente a uno de ellos. En 1923, Fisher fue el primero en usar la asignación aleatoria y las técnicas de análisis estadístico en los ex-perimentos en el campo de la agricultura, procedimientos que des-pués se incorporarían a la biomedicina. El gran impulsor de la utilización del ensayo clínico y la estadísti-ca en investigación médica fue Sir Austin Bradford Hill, que reali-zó en 1948 un estudio prospectivo multicéntrico con asignación aleatoria, doble ciego y un evaluador independiente, de la eficacia de la estreptomicina en la tuberculosis, promovido por el Medical Research Council. Por su concepción en la planificación, desarro-llo e informe, este estudio presenta ya muchas de las característi-cas que se exigen actualmente a los ensayos clínicos2.A partir de la década de 1950, con el descubrimiento de las sulfa-midas y la penicilina, el ensayo clínico empezó a considerarse de forma general como una herramienta indispensable de la inves-tigación clínica2, y desde entonces, el uso de las técnicas de asig-nación aleatoria ha sido considerado cada vez como más im-portante1. Por otro lado, los aspectos éticos se han convertido en elementos clave de la investigación clínica a partir de 1946, cuando se intro-dujo el código de Nuremberg que propugnaba la necesidad de ob-tener el consentimiento informado del paciente para realizar una investigación clínica y discutía los perjuicios que se podían infrin-gir a los pacientes. En 1948, en la Convención de Ginebra, se re-dactó la Declaración de Ginebra, que fue modificada en 1968, y en 1964 la Asamblea Médica Mundial proclamó la Declaración de Helsinki, que ha sido modificada en diferentes ocasiones. Los métodos de desarrollo de medicamentos no se aplicaron hasta que la tragedia de la talidomida de la década de 1960 reveló que la nueva generación de medicamentos sintéticos, que estaban revolu-cionando la medicina del momento, tenía el potencial de dañar, además del de sanar, obligando a las agencias reguladoras a ser más exigentes y a contar con un sistema de evaluación independiente de los medicamentos antes de su registro y de concederles el permiso para su comercialización.

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los centros de investigación y la industria farmacéutica para el dise-ño, realización, análisis e informes de los ensayos clínicos para el registro de medicamentos.Actualmente la ICH contiene 14 guías de eficacia, que se estructu-ran en un apartado general en que se incluyen las que se refieren a aspectos generales del diseño de los ensayos clínicos, como la se-guridad clínica, los informes de estudios, los estudios dosis-res-puesta, los factores étnicos, las Buenas Prácticas Clínicas o la eva-luación clínica, y otro específico por categoría terapéutica. En la tabla 1, apartado A, se enumeran las guías de mayor interés para la investigación clínica en atención primaria. Especialmente relevante es la guía E6 (R1) de “Buenas Prácticas Clínicas: Una guía consolidada”, en que se describen las responsabilidades y ex-pectativas de todos los participantes en la realización de ensayos clínicos, incluidos los investigadores, los monitores, los patrocina-dores y los Comités de Ética4. También cabe destacar otras gene-rales como la guía E3 “Estructura y contenido de los informes de estudios clínicos”, que describe el formato y el contenido de un in-forme de estudio5; la guía E8 “Consideraciones generales de los ensayos clínicos”, que establece los principios científicos genera-les de la ejecución, rendimiento y control de los ensayos clínicos6; la guía E9 “Principios estadísticos para ensayos clínicos”, que des-cribe las consideraciones bioestadísticas esenciales sobre el diseño y análisis de ensayos clínicos, especialmente de los de estudios confirmatorios que constituyen la base para demostrar la eficacia7; o la guía E10 “Elección del grupo de control y aspectos relaciona-

dos en los ensayos clínicos”, en que se discute la elección del gru-po control en función de las consideraciones éticas y de las carac-terísticas metodológicas y limitaciones de los diferentes tipos de grupos de control8. Otras guías se refieren a poblaciones especia-les, como la E7 “Estudios en apoyo de las poblaciones especiales: Geriatría”, que proporciona recomendaciones sobre las considera-ciones especiales que se aplican al diseño y realización de ensayos clínicos de medicamentos que puedan tener un uso significativo en los ancianos9, o la E11 “Investigación clínica de productos medici-nales en la población pediátrica”, que se refiere a la realización de ensayos clínicos de medicamentos en la población pediátrica10. También existen algunas guías que abordan aspectos específicos relacionados con patologías o áreas terapéuticas concretas, como la E12 “Principios para la evaluación clínica de nuevos fármacos antihipertensivos”, que proporciona un conjunto de criterios para llevar a cabo estudios con antihipertensivos, y la E14 “Evaluación clínica de la prolongación del intervalo QT/QTc y del potencial proarrítmico de fármacos no antiarrítmicos”, que ofrece recomen-daciones con respecto al diseño, realización, análisis e interpreta-ción de los estudios clínicos para evaluar el potencial de un fárma-co para retrasar la repolarización cardiaca.Existen otras guías que, a pesar de no ser de la ICH, pueden ser de utilidad para los profesionales de atención primaria (tabla 1, aparta-do B). Se trata de guías de eficacia adoptadas por la agencia euro-pea del medicamento (EMEA), que también pueden consultarse por Internet11.

Tabla 1. Guías de eficacia adoptadas por la Agencia Europea del Medicamento

A. Guías ICH Seguridad clínicaE1: Extensión a la población expuesta para evaluar la seguridad clínica de medicamentos para el tratamiento a largo plazo sin condiciones de riesgo de vidaE2F: Informe actualizado de la seguridad del desarrollo

Informes de estudios clínicosE3: Estructura y contenido de los informes del estudio clínicoBuenas Prácticas ClínicasE6 (R1): Buenas Prácticas Clínicas

Ensayos clínicosE7: Estudios de apoyo a poblaciones especiales: GeriatríaE8: Consideraciones generales de los ensayos clínicosE9: Principios estadísticos para ensayos clínicosE10: Elección del grupo de control y aspectos relacionados en los ensayos clínicosE11: Investigación clínica de productos medicinales en la población pediátrica

Directrices para la evaluación clínica por categoría terapéuticaE12: Principios para la evaluación clínica de nuevos fármacos antihipertensivos

Evaluación clínicaE14: La evaluación clínica de prolongación del intervalo QT/QTc y del potencial proarrítmico de fármacos no antiarrítmicos

B. Otras GuíasCPMP/EWP/788/01: Nota explicativa para la guía en investigación clínica de productos medicinales para el tratamiento de la migrañaCPMP/EWP/18/01: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en el tratamiento de la incontinencia urinaria en las mujeresCPMP/EWP/612/00: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales para el tratamiento de dolor nociceptivoCPMP/EWP/2922/01: Nota para la guía sobre la investigación clínica de medicamentos en el tratamiento del asmaCPMP/EWP/1080/00: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en el tratamiento de la diabetes mellitusCPMP/EWP/518/97 Revisión 1: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en el tratamiento de la depresión CPMP/EWP/2747/00: Nota para la guía sobre la coordinación de la firma del investigador de los informes de estudio clínico CPMP/EWP/QWP/1401/98: Nota para la guía sobre el estudio de la biodisponibilidad y bioequivalenciaCPMP/EWP/552/95 Revisión 1: Nota para la guía sobre la osteoporosis post-menopáusica en la mujer CPMP/EWP/519/98: Nota para la guía sobre la investigación clínica de los anticonceptivos esteroideos en las mujeresCPMP/EWP/238/95 Revisión 1: Nota para la guía sobre la investigación clínica de medicamentos en el tratamiento de la hipertensión CPMP/EWP/281/96: Nota para la guía sobre la investigación clínica de medicamentos en investigación utilizados para controlar el pesoCPMP/EWP/462/95: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en los niños CPMP/EWP/240/95: Nota para la guía sobre combinaciones fijas de productos medicinales

ICH: International Conference of Harmonisation.

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5. E3 Structure and Content of Clinical Study Reports. Implementation: Step 5. November 1995. Adopted by CPMP, December 95, issued as CPMP/ICH/137/95. Disponible en: http://www.ich.o9

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8. E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials. Sta-tus: Step 5. July 2000. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA486.pdf

9. E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics. Status: Step 5. June 1993. Adopted by CPMP, September 93, issued as CPMP/ICH/379/95. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/ME-DIA483.pdf

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