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Coinfección por VIH y virus de las hepatitis A, B y C en pacientesadultos. Revisión y recomendacionesde GESIDA/PNSGrupo de trabajo para la elaboración de recomendaciones sobre las hepatitis virales en pacientes infectados por el VIHCoordinadores: J. González-García y L. GuerraParticipantes (orden alfabético): C. Amela, J. del Amo, M. Bruguera, J. Castilla, J. M. Echevarría, J. I. Esteban-Mur, J. García-Samaniego, J. González-García, L. Guerra, R. Muga, I. Pachón, J. L. Pérez, C. Quereda, J. del Romero, J. M. Sánchez Tapias, J. Sanz, V. Soriano y M. A. von Wichman

Con la participación de las siguientes entidades: Grupo de Estudio de Sida de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (GESIDA). Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS) y el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) del Ministerio de Sanidad y Consumo. Programa de Control de Calidad de la SEIMC. Asociación Española de Estudio del Hígado.Coordinación: SPNS y GESIDA.

ciedad Española de Enfermedades Infeccio-sas y Microbiología Clínica (SEIMC), en la lí-nea de elaborar documentos de recomenda-ciones sobre los aspectos fundamentales delmanejo de la infección por el VIH, han pues-to en marcha un grupo de trabajo en el queparticipan profesionales sanitarios de laSPNS, de GESIDA, de la Asociación Españolapara el Estudio del Hígado (AEEH) y del Pro-grama de Control de Calidad de la SEIMC,junto con otros expertos en la materia. El ob-jetivo del grupo de trabajo es generar docu-mentos actualizados que revisen los temasclave de las coinfecciones por virus hepato-tropos y VIH, en sus aspectos epidemiológi-co, diagnóstico, preventivo y terapéutico, conel fin de establecer unas recomendacionespara el manejo clínico de estos pacientes.

Estos documentos, al igual que otros edita-dos conjuntamente por la SPNS y GESIDA,pretenden tener dos utilidades. La primera,servir de ayuda a los profesionales de laasistencia y de la salud pública en la tomade decisiones. La segunda, proporcionar un instrumento de referencia a las autorida-www.gesidaseimc.com

IntroducciónCada vez existen más evidencias sobre la

extraordinaria relevancia que tienen las he-patitis virales en el contexto de la epidemiade infección por el VIH/SIDA en España, des-tacando especialmente las debidas al virusde la hepatitic C (VHC). Esta situación epide-miológica tiene cada vez mayor trascenden-cia clínica, en gran medida debido a que losactuales tratamientos antirretrovirales tie-nen un impacto muy favorable en la morbi-mortalidad causada por la infección por elVIH y sus enfermedades asociadas. En con-secuencia, existe un debate continuo sobre elbeneficio y la estrategia de los tratamientosantivirales frente a virus hepatotropos e, in-cluso, la posible opción del trasplante hepáti-co en casos muy seleccionados.

Con estos antecedentes, la Secretaría delPlan Nacional sobre el Sida (SPNS) y el Gru-po de Estudio del SIDA (GESIDA) de la So-

des sanitarias de las diferentes institucio-nes públicas de las comunidades autónomasy del propio Ministerio de Sanidad para plani-ficar estrategias sanitarias. Esta línea de elabo-ración de recomendaciones clínicas y preven-tivas está bien establecidad dentro de lasactividades de GESIDA y del trabajo de laSPNS, marcada por la Comisión Nacional y re-cogida en el Plan de Movilización Multisecto-rial frente al VIH/Sida. Esta forma de trabajoresponde a un planteamiento estratégico capi-tal, por un lado, de aproximación entre la asis-tencia médica y la salud pública, un conceptoclave en el control de la epidemia de sida y,por otro, de colaboración multidisciplinaria.

Estas iniciativas tienen siempre el hilo con-ductor del máximo rigor en la evaluación delas evidencias disponibles en la literatura cien-tífica para su adaptación eficiente en nuestroSistema Nacional de Salud. Surgen del com-promiso con la «mejor ciencia disponible», conel cuerpo de conocimientos acuñado hace añosde «la medicina basada en las evidencias cien-tíficas» como el medio para la evaluación delas pruebas diagnósticas y de las intervencio-nes preventivas y terapéuticas. En definitiva, seconsidera este método un instrumento clave eimprescindible en el proceso de toma de deci-siones clínicas y de política sanitaria.

Los miembros de este grupo de trabajo so-mos conscientes de que las evidencias dispo-nibles en este momento sobre el manejo delas hepatopatías crónicas virales en pacientescoinfectados por el VIH no son suficientes paraestablecer recomendaciones definitivas, deque muchas de ellas son extrapoladas de laevidencia científica de máximo nivel obtenidade ensayos clínicos donde se han excluido apacientes con infección por el VIH, y de queen un futuro próximo se dispondrá de resulta-dos de estudios en la población positiva parael VIH, lo que permitirá mejorar el nivel delas recomendaciones. Por eso en esta primeraedición hemos adoptado, como se ha hecho enotros documentos similares, los niveles de re-comendaciones basados en la procedencia delos datos: estudios aleatorios y controladoscon variables de desenlace robustas (nivel Ade evidencia), estudios con variables de de-senlace sustitutivas o de estudios de cohorteso caso-control (nivel B de evidencia), o estu-dios descriptivos (serie de casos) u opinión deexpertos (nivel C de evidencia)1. Esto permiti-rá en el futuro no sólo adaptar el contenido de las recomendaciones, sino también la fuer-

za de la recomendación a las nuevas eviden-cias científicas que se vayan obteniendo. Porotro lado, esta primera edición se difundirá endos formatos: el que actualmente editamos,donde se incluye una amplia revisión críticade la mayoría de los estudios relevantes publi-cados o comunicados en reuniones científicas,las conclusiones obtenidas de ellos y las consi-deraciones o recomendaciones para la prácti-ca clínica que se derivan en opinión del grupoy que es básicamente un documento de revi-sión y un segundo formato que será redactadopara su difusión a través de revistas científicasy recogerá de manera más escueta las reco-mendaciones de utilidad clínica que gocen desuficiente consenso entre los miembros delgrupo de trabajo. Será el documento de reco-mendaciones y consenso propiamente dicho.

El Grupo de Trabajo para la Elaboración deRecomendaciones en la Hepatitis Virales enPacientes Infectados por VIH nace con voca-ción de continuidad, necesaria en un mundocambiante en el que se generan novedadescientíficas. Estas innovaciones requieren porparte de los profesionales una evaluación crí-tica y, eventualmente, su incorporación a lasprácticas preventivas o terapéuticas si su im-pacto esperado es favorable. Además, esteGrupo de Trabajo tiene también la meta deidentificar aspectos que requieran futuras in-vestigaciones que puedan promoverse a tra-vés de las agencias de financiación de investi-gación biomédica.

Por último, consideramos que tanto el do-cumento como la constitución del Grupo de-ben estar permanentemente abiertos a lasaportaciones científicas nuevas y a las dife-rentes opiniones respecto al cuidado de lospacientes coinfectados por los virus de lashepatitis y el VIH. En este sentido se han es-tablecido los medios adecuados para some-ter el contenido del documento a la opiniónde los diferentes profesionales implicados enla atención de los pacientes infectados por elVIH previamente a su difusión en los mediosde divulgación científica.

Epidemiología de las coinfeccionespor el VIH y los virus de lashepatitis en España

Las infecciones por los virus de las hepati-tis B y C y por el VIH tienen en común sutransmisión de persona a persona por vía se-

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Documentos de consenso de GESIDA sobre terapia antirretroviral y enfermedades asociadas al VIH (2000-2002)

xual, parenteral y vertical. Presentan perío-dos de latencia prolongados y tendencia a uncurso crónico. Existen diferencias en cuantoa la transmisibilidad de los tres virus, siendomayor la transmisibilidad sexual del VHB.La propagación de los tres virus en la pobla-ción se produce por el contacto entre los su-jetos infectados y los susceptibles.

En el caso de la hepatitis B tiene gran im-portancia la existencia de una población in-mune, que no es infecciosa ni susceptible,resultado de una infección pasada y curada ode la vacunación cada vez más extendida. Lamagnitud de esta población inmune tieneimportancia porque queda fuera de la cade-na de transmisión.

En el caso del VHC, también existen sujetosinmunes sin replicación viral detectable con-secuencia de una infección curada o resueltade manera espontánea o tras tratamiento. Sinembargo, esta población es cuantitativamen-te poco importante y, por otro lado, no quedafuera de la cadena de transmisión, ya que lareinfección es posible.

En los países desarrollados, el virus de la he-patitis A tiene un mecanismo de transmisiónpredominantemente hídrico, aunque tambiénpuede transmitirse en algunas prácticas sexua-les (principalmente oroanales) y no se descartala posible transmisión parenteral. Con frecuen-cia, la población adulta de países desarrolladosadquiere la infección por el VHA con motivo deviajes a países en vías de desarrollo y consumode alimentos contaminados2,3.

La frecuencia de la coinfección por el VIH ylos virus de las hepatitis depende de tres facto-res: la prevalencia de la infección por el VIH,la prevalencia de infección por cada uno delos virus de las hepatitis y los factores quecontribuyen a que ambas infecciones coinci-dan en los mismos sujetos.

Infección por el VIHEn España se estima que viven entre

100.000 y 150.000 personas infectadas por elVIH, lo que supone una seroprevalencia del3‰. La distribución es muy heterogénea,siendo mayor en varones, en los grupos deedad de 20-40 años y en el medio urbano4,5.Los colectivos con una prevalencia más ele-vada son los usuarios de drogas por vía pa-renteral (UDVP) (30%-50%), los varones ho-mosexuales (5%-15%) y las parejas sexualesestables de UDVP o personas infectadas porotras vías (5%-15%). Entre las mujeres que

ejercen la prostitución y no son UDVP la pre-valencia se mantiene por debajo del 2%.

Infección por el virus de la hepatitis ALa incidencia de la infección por el VHA

depende del nivel socioeconómico y sanita-rio de cada país. En la población españolamayor de 40 años, la prevalencia de anti-cuerpos frente a VHA es muy elevada, supe-rando el 90%6. Conforme nos desplazamos agrupos de menor edad se produce un des-censo muy marcado en la prevalencia de an-ticuerpos, que se explica por la menor pro-babilidad de las nuevas generaciones dehaber estado expuestas al VHA debido a lasmejores condiciones higiénicas y sanitariasdel país. Como consecuencia de ello, más dela mitad de la población de 25-29 años y másdel 70% de 20-24 años es susceptible de in-fección por el VHA.

Infección por el virus de la hepatitis BEn el mundo existen unos 400 millones de

personas infectadas por el VHB7. Se estimaque un 5% de toda la población mundial esportadora de VHB. En general, se consideraque en un 39% de los casos la transmisiónestá asociada a relaciones heterosexuales, enun 13% a relaciones homosexuales, en un14% al UDVP y en el 33% a otros factores oalgún mecanismo desconocido.

En la población española de 2-40 años laprevalencia de anti-HBc es del 4,5%, pero estaprevalencia es menor en los más jóvenes yaumenta progresivamente con la edad, de for-ma que en el grupo de 30-39 años alcanza el9,8%. Más de tres cuartas partes de las perso-nas con anti-HBc presentan anticuerpos anti-HBs, lo que indica una infección pasada queha dejado inmunidad. De toda la población de2-40 años, el 3,1% es inmune, es decir, presen-ta anticuerpos anti-HBs, mientras que el 0,8%tienen HBsAg, marcador que indica infecciónactual y/o estado de portador. Los valores deinfección por VHB son más elevados en las po-blaciones con conductas sexuales de alto ries-go y en los UDVP. Así, en una clínica especia-lizada en enfermedades de transmisión sexual(Clínica Sandoval), la prevalencia de algúnmarcador positivo de VHB fue del 70% enUDVP, del 36% en varones homosexuales ydel 15% en población heterosexual no UDVP.El 4% de los varones homosexuales y el 7%de los UDVP presentaban una infección acti-va o eran portadores del VHB (HbsAg+).

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J. González-García et al.– Coinfección por VIH y virus de las hepatitis A, B y C en pacientes adultos. Revisión y recomendaciones de GESIDA/PNS

El subtipo antigénico «ay» es el más frecuen-te entre los portadores españols UDVP8. Estosugiere que las infecciones por el genotipo Ddel VHB predominan en dicho colectivo y,probablemente, también en el conjunto de lospacientes coinfectados por el VIH. Este hechopuede tener importancia terapéutica, ya que seha descrito que este subtipo puede ser mássensible al tratamiento con lamividina9,10.

En 1982 se inició la vacunación selectivade personas con prácticas de riesgo, aunqueel grado de cobertura que se ha alcanzado enalgunos de estos colectivos no supera el 20%en muchos casos. Entre 1991 y 1995 se haniniciado programas de vacunación en ado-lescentes, cuyas coberturas están superandoel 80% (tabla 1). En el 2001, las primeras gene-raciones que fueron incluidas en estos pro-gramas de vacunación habrán alcanzado los17-21 años, dependiendo de la comunidad autónoma, por lo que cabe esperar que, con-forme vayan llegando a edades adultas, se iráproduciendo un cambio significativo en laepidemiología de la hepatitis B en España.

Infección por el virus de la hepatitis CLa principal vía de transmisión del VHC es

la perenteral. La transmisión sexual de la in-fección por el VHC, exceptuando ciertos tiposde relaciones homosexuales, no está bien do-cumentada y es objeto de controversia11,12. Enpaíses desarrollados, las infecciones agudaspor el VHC se asocian a UDVP (43%), relacio-nes sexuales con múltiples parejas o con pare-ja infectada por el VHC (15%) o a exposiciónaccidental (4%). Uno de cada tres pacientes noreconoce un factor de riesgo claro en el mo-mento del diagnóstico, aunque la mayoría tie-ne un factor de riesgo en otro momento de suvida o se trata de individuos de un estrato so-cioeconómico muy bajo13. La transmisión delVHC por transfusión o hemoderivados en paí-ses desarrollados está actualmente controlada,pero antes de la década de los noventa expli-caba el 40% de las infecciones por el VHC.

En la población española de 16-40 años, laprevalencia estimada de anticuerpos frenteal VHC es de 2,1%, con tasas mayores en va-rones (4,2%) que en mujeres (1,2%). Esta infección se asocia a diversas prácticas deriesgo relacionadas con la transmisión paren-teral de agentes infecciosos, entre las que des-taca el UDVP, como demuestra el hecho deque los UDVP y exUDVP tengan valores deseroprevalencia del 80%-90%, mientras queen colectivos con riesgo sexual, como lasprostitutas no UDVP, la seroprevalencia esinferior al 2% (fig. 1)14.

En conjunto, el genosubtipo 1b es respon-sable de más de las tres cuartas partes de las

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TABLA 1. Cobertura de vacunación frente al VHBalcanzada desde la temporada 1995-1996 en adolescentes (de 10 a 14 años) en España

Año Población Vacunados Cobertura

1995-1996 425.123 353.414 83%1996-1997 434.141 354.476 82%1997-1998 449.735 379.551 84%1998-1999 412.413 332.699 81%

VIH- y VHC-12%

VIH- y VHC+2%

VIH+ y VHC-1%

97%

Figura 1. Infección por VIH y VHC en los dos colectivos. Centro Sanitario Sandoval de Madrid.

infecciones por el VHC, siendo menos fre-cuentes las debidas al genosubtipo 1a y a losgenotipos 3, 2, 4 y 5, por orden de frecuencia.Sin embargo, la frecuencia de las infeccionesdebidas al genosubtipo 1a y al genotipo 3 esmayor entre los UDVP y lo es también, engeneral, entre los pacientes coinfectados porel VIH15-19.

Coinfección VIH-VHB

DimensiónExiste una clara asociación entre la trans-

misión de la infección por VIH y por el VHB,tanto en relación con el riesgo sexual comoparenteral. Además, la infección aguda porVHB tiene mayor probabilidad de cronificar-se en individuos infectados por el VIH. Noobstante, debido a que la cronficación de lahepatititis B es mucho menos frecuente queen la hepatitis C, la prevalencia de coinfec-ción VIH-VHB es también mucho menor. EnEspaña se estima que dicha coinfección afec-ta a 5.000-10.000 personas.

TendenciaEl número de nuevas infecciones por VIH

y por el VHB se está reduciendo claramenteen España en los últimos años. Esto se debea la disminución en el número de nuevosUDVP y al descenso en la incidencia de am-bas infecciones en los principales colectivosde riesgo. A esto se suma también el crecien-te impacto de la extensión de la vacuna fren-te al VHB, aunque aún insuficiente en los co-lectivos con mayor riesgo. Como resultadode todo ello, el número de nuevas coinfec-ciones VIH-VHB es mucho menor que a prin-cipios de los noventa.

Coinfección VIH-VHC

DimensiónLa prevalencia de infección por el VHC en la

población VIH positiva varía en distintas áreasgeográficas en función, fundamentalmente, dela distribución de los factores de riesgo deter-minantes de su transmisión. También existenvariaciones regionales en las característicasclínicas de los pacientes coinfectados, como laedad, el sexo, la raza o el genotipo de VHC, re-lacionadas con la probabilidad de respuesta altratamiento y, por tanto, son variables que esnecesario conocer a la hora de diseñar estrate-gias de política sanitaria. Así, en los EE.UU. seha descrito una prevalencia de infección porel VHC entre pacientes infectados por el VIH

del 16%, variable según factores de riesgo, co-rrespondiendo el 83,3% a infecciones por geno-tipo 1, el 9% a genotipo 3 y el 6% genotipo 220.En el sur de Europa, y especialmente en pa-cientes con historia de UDVP, se ha descritouna alta prevalencia de infecciones por elgenotipo 3 del VHC21,22.

En España la prevalencia de coinfecciónVIH-VHC es una de las más elevadas ya quetanto la infección por el VHC como por VIHse encuentran fuertemente asociadas alUDVP (fig. 2). Entre los UDVP infectados porVIH la frecuencia de infección por el VHC estodavía más alta, superando con frecuenciael 90%. Todo ello contribuye a que la coin-fección VIH-VHC esté presente en un 30%-50% de las personas con antecedentes deUDVP. Dado que en España dos de cada trespersonas infectadas por VIH son UDVP, sepuede estimar que esta coinfección afecta aun total de 60.000-80.000 personas.

El otro grupo con alta prevalencia de coin-fección VIH-VHC es el de pacientes con hemo-filia. Por el contrario, en la población infectadapor el VIH por vía sexual la coincidencia deambas infecciones es un hecho muy infre-cuente.

En España, un 65,5% de los pacientes coin-fectados por el VIH y por el VHC presentaninfección por genotipo 1, el 22,2% por genoti-po 3, el 8,5% por genotipo 4 y el 2,3% por ge-notipo 2 del VHC19.

TendenciaDebido a la estrecha asociación entre la in-

fección por el VHC y el UDVP el importantedescenso en el número de nuevos UDVP quese ha producido en España durante la déca-da de los noventa muy probablemente estéocasionando una gran disminución en el nú-

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.221)

C+

Mujeres no UDVPque ejercen

prostitución (n=1.116)

VHC- VHC+

Figura 2. Prevalencia de infección por el VIH según el estadopara el VHC. Centro Sanitario Sandoval de Madrid.

mero de nuevas coinfecciones por VIH-VHC23. El otro factor que contribuye a unamenor incidencia de la coinfección VIH-VHC, aunque en menor medida, es el controladecuado de la transmisión parenteral aso-ciada a transfusiones de sangre o de hemo-derivados. Sin embargo, la mayor supervi-vencia de los pacientes con infección porVIH con los tratamientos de alta actividadantirretroviral hará que se mantenga en lospróximos años una elevada prevalencia depersonas coinfectadas por VIH-VHC en nues-tro medio, muchos de ellos potencialmentesubsidiarios de tratamiento específico parala infección por VHC.

Conclusiones y recomendaciones desdela epidemiología de la coinfección por VIH y virus hepatotropos

1. El número de nuevos casos de coinfec-ción por el VIH y los virus de la hepatitisestá disminuyendo significativamente; noobstante, continúa existiendo una eleva-da prevalencia de coinfecciones. Hay quetener en cuenta que un número no des-preciable de estas coinfecciones puedenno haber sido diagnosticadas todavía.

2. En el contexto de la epidemia españolade infección por el VIH, dadas las ele-vadas cifras de coinfección por virushepatotropos, la morbimortalidad porenfermedad hepática probablementeaumente en los próximos años.

3. La población infectada por el VIH demenos de 30 años no vacunada frenteal VHA puede ser altamente suscepti-ble, exitiendo un riesgo elevado de in-fección por el VHA asociado a algunasprácticas sexuales o a viajes a zonasendémicas. En consecuencia, la pobla-ción infectada por el VIH debe conside-rarse población diana para la vacuna-ción frente al VHA (nivel C) (véase elapartado «vacunación»).

4. El número de personas coinfectadaspor VIH-VHC en España es muy eleva-do y se concreta fundamentalmente enUDVP y ex-UDVP. La alta prevalenciade coinfección VIH-VHC en la pobla-ción infectada por el VIH en Españajustifica la recomendación del estudiosistemático de infección por el VHC enestos pacientes (nivel C).

5. Una relativa alta tasa de infección porel genotipo 3 del VHC en nuestra po-

blación infectada por el VIH proporcio-na una mejor oportunidad para el tra-tamiento (véase el apartado «Trata-miento de hepatitis crónica C»).

6. La coinfección VIH-VHB afecta a me-nos personas, aunque se distribuyetanto entre población UDVP como en-tre los individuos con riesgo de trans-misión sexual. La vacunación de la po-blación susceptible podría disminuir lamorbilidad de la coinfección por elVHB, por lo que también se recomien-da realizar el estudio sistemático de in-fección por el VHB en la población in-fectada por VIH (nivel C).

Historia natural de lascoinfecciones por los virus de las hepatitis B y C en sujetosinfectados por el VIH

IntroducciónHasta 1997, la infección por el VIH se ma-

nifestaba casi siempre como una enferme-dad progresiva que conducía al desarrollo desida y a la muerte. La terapia antirretroviral(TAR), al evitar la progresión de la inmuno-deficiencia, ha tenido un impacto muy im-portante en la supervivencia de las personasinfectadas por el VIH. Sin embargo, esto hapermitido el desarrollo de enfermedades confrecuencia presentes en los pacientes con in-fección por el VIH, con períodos de latenciaclínica más largos, y no relacionadas tan es-trechamente con la inmunodeficiencia, co-mo las infecciones por el VHB y el VHC. Enel contexto de la epidemia española de infec-ción por el VIH, dadas las elevadas cifras decoinfección por virus hepatotropos, la mor-bimortalidad por enfermedad hepática pro-bablemente aumente en los próximos años.En los últimos años se han producido impor-tantes avances en el tratamiento de las hepa-titis crónicas. Por tanto, es una necesidad ur-gente conocer cúando y cómo abordar eltratamiento de las infecciones por el VHB y por el VHC en los pacientes infectados porel VIH. Desde el punto de vista de la historianatural, las preguntas clave que se revisaránen este capítulo para la toma de decisionesterapéuticas son: ¿cómo afecta la infecciónpor el VIH a la historia natural de las hepati-tis por VHC y VHB, respectivamente? y ¿có-

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mo influyen las infecciones por VHC o porVHB en la progresión de la enfermedad aso-ciada al VIH?

Impacto de la infección por el VIH en la historia natural de la infección por el VHC

En sujetos no infectados por el VIH, la in-fección aguda por el VHC suele ser asinto-mática en un 60%-75% de los casos. Enaquellos pacientes con sintomatología clíni-ca ésta no es florida y las formas fulminantespor hepatitis aguda por VHC son excepciona-les. El tiempo aproximado entre la exposi-ción y la seroconversión es de 50 días y un20% de los individuos con hepatitis agudasintomática presentarán síntomas clínicosantes de que la presencia de anticuerpos an-ti-VHC sea detectable. En la infección agudapor el VHC, antes de la seroconversión se ob-servan valores de carga viral extremada-mente altos, que se reducen de manera drás-tica tras la seroconversión y en ocasionespor debajo del límite de detección de la PCRcualitativa del VHC. En el 15%-25% de loscasos, la infección aguda se resuelve espon-táneamente, mientras que se cronificará enel 80%-85% restante24. Sólo un pequeño por-centaje, mal determinado, eliminará la infec-ción por el VHC tras la cronificación. Las ra-zones para este elevado porcentaje decronificación activa no son bien conocidas,pero parece que están relacionadas con el ti-po e intensidad de la respuesta inmunológi-ca desarrollada por el huésped. La diversi-dad genética, tanto del VIH como del VHC, esuna de las estrategias fundamentales queambos virus utilizan para sobrevivir y esca-par a la presión inmunológica a la que sonsometidos25. Debido a esta diversidad genéti-ca, sólo cuando la respuesta inmunológica,especialmente la respuesta de los linfocitos T cito-tóxicos, es suficientemente rápida, vigorosay completa, se podrá controlar la replicacióndel virus y posibilitar la erradicación de lainfección por el VHC. En la mayoría de lospacientes, la respuesta inmunológica llegatarde o no es lo suficientemente vigorosa ocompleta, lo que permite una replicación vi-ral sostenida que, a través de los errores detranscripción en los continuos ciclos de re-plicación viral, dará lugar a una cuasiespe-cie de VHC cada vez más adaptada al am-biente del huésped y, por tanto, con mayorcapacidad para eludir su sistema inmunita-

rio (infección crónica). Este mecanismo elu-sivo sería más eficaz en el caso de los sujetosinmunodeprimidos. En un estudio de 1.667UDVP de Baltimore, con un seguimientomuy largo (el 75% fueron seguidos al menos14 años), la infección por el VHC se cronificóen el 90% de los casos, siendo la erradica-ción espontánea de la viremia 5 veces másfrecuente en individuos de raza blanca queen los de raza negra y dos veces más fre-cuente en los sujetos con serología frente alVIH negativa26. En un estudio reciente, la pre-valencia de PCR-VHC positiva entre pacien-tes anti-VIH y anti-VHC positivos fue del 91%,lo que probablemente indique una baja tasade erradicación espontánea del VHC tras laexposición en pacientes coinfectados20. Esposible que en pacientes infectados por elVIH esté aumentado el riesgo de cronifica-ción de la infección por el VHC debido a unamayor dificultad para erradicar la infecciónaguda o crónica de manera espontánea, con-tribuyendo en parte a la elevada prevalenciade la coinfección, aunque éste es un aspectoinsuficientemente estudiado (nivel B).

De los sujetos con infección crónica por elVHC, un 60%-70% presentan valores flutuan-tes del ALT, mientras que en un 30%-40% seobservan valores normales durante el cursode la infección. Los síntomas de la hepatitiscrónica por VHC son poco floridos, inclusoen personas con enfermedad hepática esta-blecida. Si bien la mayoría de los pacientestienen viremia de VHC detectable de por vi-da, sólo el 20% desarrolla cirrosis después de20-30 años de haber adquirido la infecciónpor VHC24,27. En los casos con cirrosis, el car-cinoma hepatocelular aparece con una tasadel 2%-4% por año.

La progresión de la fibrosis depende fun-damentalmente del tiempo de duración de lainfección por VHC y de la edad en el mo-mento de la infección, pero también influyenotros factores, como el sexo (es más rápi-da en varones), la ingesta de alcohol supe-rior a 50 g diarios y la coinfección por elVIH24,26-30. Parece que la vía de adquisicióndel VHC no influye en la progresión a cirro-sis, aunque se ha descrito una mayor progre-sión en personas infectadas por transfusio-nes de sangre que se ha intentado explicarpor el mayor tamaño del inóculo24. Es im-portante recordar que, en estudios de enfer-mos transfundidos, se tiende a detectar conmás frecuencia a aquellos que desarrollan la

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enfermedad y no a los que, aun habiéndoseinfectado, no desarrollan la enfermedad, so-brestimando así la tasa de progresión en estegrupo31. Existen otros factores del huésped ydel VHC que podrían determinar de formaimportante la gravedad de la enfermedadpor VHC y su progresión. Dentro del VHC sehan descrito seis genotipos diferentes (geno-tipos 1-6). Actualmente existe una controver-sia abierta sobre el papel del genotipo deVHC en la progresión a fibrosis hepática. Poruna parte, algunos datos apoyan una mayorprogresión del genotipo 1b, mientras queotros argumentan que es difícil separar elefecto independiente del genotipo de otrosfactores de riesgo establecidos, como la du-ración de la infección por el VHC y la ingestade alcohol25. El genotipo 1b es el que llevamás tiempo circulando en Europa y en losEE.UU. y, con las dificultades que existen pa-ra determinar la fecha de primoinfección porel VHC, existen dudas sobre si se trata deuna mayor agresividad clínica o de una du-ración más prolongada por el VHC25. En su-jetos infectados por el VIH y coinfectados porel genotipo 1 del VHC se ha descrito una pro-gresión casi tres veces más rápida (HR: 2,9;IC95%: 1,3-5,15) que en aquellos coinfecta-dos por otros genotipos32.

El grado de viremia por VHC podría serotro factor asociado a una tasa más elevadade progresión a cirrosis. Su plausibilidad bio-lógica no ha podido ser aún confirmada por estu-dios clínico-epidemiológicos, a diferencia delo observado en la infección por el VIH. Lospacientes con infección por VIH y el VHC tie-nen valores más altos de viremia por VHCque aquellos no coinfectados y ésta se corre-laciona inversamente con la cifra de linfoci-tos CD4+33-35.

Varios estudios epidemiológicos han descri-to el impacto negativo de la infección por VIHen la progresión de la infección crónica porVHC a cirrosis y hepatocarcinoma24,26,28-30,36-39.

En el estudio de Baltimore antes referido,la incidencia de enfermedad hepática termi-nal, definida como la aparición de ascitis, va-rices esofágicas o encefalopatía, fue relativa-mente baja de 0,3 por 100 personas año. Losfactores de riesgo para desarrollar enferme-dad hepática terminal fueron la edad en elmomento de entrar en el estudio y el enolis-mo superior a 260 g de alcohol por semana.La baja incidencia de enfermedad hepáticaterminal pudo ser debida a una definición

muy restrictiva de esta entidad y a que lamortalidad por otras causas era elevada enuna población que apenas había recibidoTAR26.

En Andalucía, un estudio transversal de547 pacientes infectados por el VHC recluta-dos entre 1989 y 1994, de los que el 21% esta-ban coinfectados por VIH, estimó que la pro-porción de sujetos que habían desarrolladocirrosis a los 10 años de infección por el VHCera del 15% en sujetos VIH positivos y del 3%en sujetos VIH negativos38.

En un estudio de cohortes con un segui-miento medio de 13 años de 122 pacientespositivos para el VIH y el VHC y 122 pacien-tes negativos para el VIH y positivos para elVHC se observó una mayor tasa de progre-sión a fibrosis en el grupo de coinfectadospor VHC, siendo ésta mayor en sujetos concifras de linfocitos CD4+ inferior a 200 célu-las/µl. Se estimó que la infección por VIHacorta el tiempo de evolución a cirrosis en 8 años (tiempo medio de 26 años en coinfecta-dos y de 34 años en no coinfectados). El con-sumo de alcohol fue un factor independientede riesgo de progresión a cirrosis, tanto enpacientes coinfectados como en no coinfecta-dos por el VIH29,30.

La progresión a carcinoma hepatocelularfue también más rápida en sujetos VIH posi-tivos que en VIH negativos en otro estudiorealizado en España39.

En resumen la mayoría de los estudiosepidemiológicos sugieren que la coinfecciónpor el VIH acelera la progresión de la infec-ción por el VHC y el desarrollo de morbi-mortalidad de causa hepática en pacientescoinfectados, y muy especialmente en los pa-cientes con inmunodepresión avanzada (ni-vel B), lo que apoya un abordaje activo delmanejo de la hepatitis crónica por VHC enpacientes infectados por el VIH (nivel C).

Efecto de la infección por el VHC sobre la progresión de la infección por el VIH

Es importante distinguir los conceptos deaumento de morbimortalidad asociada a lacoinfección VIH-VHC y el de progresión ace-lerada de la infección por VIH en los coinfec-tados, ya que aunque ambos conceptos estánrelacionados, no son sinónimos y pueden te-ner implicaciones terapéuticas diferentes. Lasupervivencia de los pacientes coinfectadospor VIH-VHC podría ser menor debida a la

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letalidad específica de la infección por elVHC (enfermedad hepática terminal), sinque ello fuera consecuencia de una mayorpérida de linfocitos CD4 por una interaccióninmunológica de ambos virus. De la mismamanera, la pérdida de linfocitos CDD4 po-dría estar acelerada en sujetos coinfectadosy, si el VHC no tuviera una letalidad específi-ca, las personas coinfectadas desarrollaríanotras enfermedades oportunistas que les lle-varían a la muerte. Hasta la aparición delTAR era más difícil separar esos dos efectos,pero en la actualidad se puede observar si enpacientes coinfectados y con tratamiento an-tirretroviral, lo que aumenta es la morbimor-talidad por VHC debido a enfermedad hepá-tica terminal, ya que los pacientes viven mástiempo, o lo que se produce en un deterioroinmunológico con mayor pérdida de linfoci-tos CD4+ y una peor respuesta al TAR.

Existen suficientes evidencias para afir-mar que la infección crónica y la hepatopatíapor el VHC aumenta la morbimortalidad delos pacientes infectados por VIH, y esto esmás manifiesto en la época del TAR de graneficacia (TARGE), ya que los pacientes tie-nen más probabilidad de desarrollar una en-fermedad hepática al haber aumentado susupervivencia. En algunas series hospitala-rias, la hepatopatía por VHC es una de lasprimeras causas de muerte no asociada a in-munodeficiencia40-50.

La mayor mortalidad pre-sida en UDVPestaba ya claramente asociada a enfermedadhepática en la época previa al TARGE37,51. Enun hospital de Madrid, la enfermedad hepá-tica descompensada representó un 8,6% delos ingresos hospitalarios durante un perío-do de 4,5 años. De estos episodios, el 8,7%fueron debidos a la infección por el VHC,siendo la hepatopatía viral crónica la quintacausa de muerte hospitalaria en sujetos VIHpositivos40. El estudio CHORUS (Collabora-tions in HIV Outcomes Research USA), conun seguimiento de 4.416 sujetos infectadospor el VIH, detectó una mortalidad el 25%por causas diferentes al sida durante el pe-ríodo comprendido entre agosto de 1997 y no-viembre de 1998. De estos fallecimientos, el72% fueron atribuidos a enfermedad hepáti-ca terminal. En hemofílicos del Reino Uni-do, en la época pre-TARGE la mortalidad porenfermedad hepática fue 20 veces superioren sujetos VIH negativos infectados por elVHC comparados con la población general y

94 veces superior en varones coinfectadospor el VHC y el VIH37.

Sin embargo, que la coinfección por VHCacelere la progresión de la infección por VIHy la pérdida de linfocitos CD4 es un aspectomuy controvertido. Es importante tener encuenta que el peor pronóstico y la más rápi-da progresión de la infección por VIH en lossujetos coinfectados podría estar más rela-cionada con un peor acceso y una menor ad-hesión al TARGE que con la propia coinfec-ción por el VHC.

Otro tipo de evidencia sugiere que la pro-gresión de la infección por el VIH no estáafectada por la coinfección por VHC. En Es-paña, hasta finales de 1996, la mediana deprogresión a sida desde la primoinfección erade 10 años, similar a la de otros países euro-peos, y sin diferencias importantes entre lascategorías de transmisión con diferentes pre-valencias de infección por el VHC52,53. Si éstaacelerase la progresión de la infección porVIH, habríamos visto claras diferencias en laprogresión a sida, descenso de linfocitos CD4y mortalidad entre las diferentes categoríasde transmisión (nivel C). Por otra parte, tam-bién habríamos encontrado diferencias geo-gráficas en las tasas de progresión en paísescon similares sistemas sanitarios pero conprevalencias de infección por el VHC diferen-tes. Este hecho tampoco se ha observado.

Los trabajos que han estudiado el efecto dela infección por el VHC sobre la progresiónde la infección por VIH proporcionan resul-tados opuestos entre sí. Piroth et al describie-ron una mayor progresión de la infecciónpor VIH en sujetos coinfectados por el VHCen la época anterior al TARGE54. En otro es-tudio más reciente de 812 pacientes infecta-dos por VIH con fecha de infección conocida,89 de los cuales estaban conifectados porVHC, los mismos autores no observaron unamayor progresión inmunológica, medida porla disminución de linfocitos CD4, aunque síuna mayor progresión clínica, definida comoprogresión a sida, disminución del índice deKarnofsky, pérdida de peso y/o muerte decualquier causa55.

Dorrucci et al, en una cohorte de 416 indi-viduos con fechas de seroconversión al VIHconocidas, de los cuales el 51% estaban coin-fectados por VHC, no encontraron diferen-cias en la progresión a sida (HR, 0,96) ni auna cifra de linfocitos CD4+ inferior a 100 cé-lulas/µl56.

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En un estudio reciente de 1.742 pacientesVIH positivos, la coinfección por el VHC nose asoció con un mayor riesgo de infecciónoportunista o muerte. Los sujetos infectadospor el VHC (45% de la cohorte) eran másmayores, con predominio de raza negra, ha-bían usado o usaban drogas en una mayorproporción y tuvieron una menor exposiciónal TAR. Aunque el análisis univariado revelóun riesgo de muerte mayor (OR: 1,74) en su-jetos coinfectados con cifra de linfocitosCD4+ entre 50 y 200 células /µl, la infecciónpor el VHC no se asoció a una mayor morta-lidad en el análisis multivariado que tenía encuenta las diferencias previamente descritasentre ambos grupos. Esto sugiere que los pa-cientes coinfectados eran diferentes a los nocoinfectados y que tenían menor probabili-dad de ser tratados con TAR57.

Grub et al describen una tasa de progre-sión a sida y muerte de casi el doble (HR, 1,7)en sujetos positivos para el VIH coinfectadospor VHC, aunque no se detectó un aumentosignificativo de hepatopatía terminal en loscoinfectados (seis sujetos; 0,5%) comparadocon los no coinfectados (dos sujetos; 0,1%).En los sujetos coinfectados se observaba unaumento del porcentaje de muertes atribui-bles al VIH (3,5% frente a 2,4%), de muertespor sobredosis (2% frente a 0%), de otras cau-sas de muerte (2,6% frente a 1%) y de muer-tes por causas desconocidas (1% frente a0,4%). También describen una peor recupe-ración de la cifra de linfocitos CD4+ en res-puesta al TAR. Por tanto, el mayor riesgo demuerte en los pacientes coinfectados se aso-ció a infección por el VHC más que a la pre-sencia de hepatopatía terminal, por lo que losautores sugieren que el mecanismo podríaestar mediado por una aceleración de la pér-dida de linfocitos CD4+58. Sin embargo, losautores ofrecen como explicación alternativa,tanto en la discusión del artículo como enrespuesta a la correspondencia a la que diolugar el trabajo, que la coinfección por VHCpodría ser más un marcador de mayor pro-gresión que un factor causal59. El grupo delHospital Carlos III de Madrid ha descrito quelos pacientes coinfectados por el VHC y elVIH presentan una peor evolución inmunoló-gica y virológica, sin que estas diferenciaspuedan ser atribuidas a una menor tasa deindicación de TAR ni a una peor adhesión60.

Por último, es importante señalar que lahepatopatía crónica por VHC puede alterar

la eficacia del TAR favoreciendo su toxici-dad. Se ha descrito un mayor riesgo de hepa-totoxicdidad por IP, especialmente con rito-navir, en pacientes coinfectados por VHC(véase más adelante). El metabolismo hepá-tico alterado de algunos antirretrovirales enpacientes con peatopatía crónica por VHCpodría incrementar sus concentraciones má-ximas y, con ello, cualquier tipo de toxicidaddependiente de la dosis. En este sentido, seha comunicado un mayor riesgo de nefroli-tiasis con clínica (OR: 2,8; IC del 95%, 1,1-7,7) en un estudio de pacientes infectadospor VIH con y sin hepatopatía por VHC oVHB tratados con indinavir61.

En resumen, existen evidencias para afir-mar que la infección crónica por VHC au-menta la morbimortalidad de los pacientespositivos para el VIH, pero no existen evi-dencias definitivas de que la infección porVHC acelere la progresión de la infecciónpor VIH incrementando la pérdida de linfoci-tos CD4+. Sin embargo, existen evidenciasque sugieren que en la era del TAR los pa-cientes coinfectados por VHC-VIH tienen unamayor dificultad para beneficiarse de dichotratamiento (nivel B). Actualmente no puedeestablecerse una recomendación de tratar lainfección por VHC sustentada en el objetivode evitar o desacelerar la progresión de laenfermedad por VIH.

Impacto de la infección por el VIH sobre la historia natural de la infección por el VHB

Tras la infección por el VHB, los pacientesdesarrollan un cuadro de hepatitis agudaque se resuelve espontáneamente en la ma-yoría de los casos. El 90% de los niños infec-tados por transmisión vertical y el 5%-10%de los adultos infectados desarrollarán hepa-titis crónica. El curso de la hepatitis crónicaes variable, la mayoría de los casos tienenuna evolución benigna y sólo del 15%-20%de los pacientes que adquirieron el VHB enla edad adulta desarrollarán cirrosis en eltranscurso de los siguientes 20 años, con unatasa de cirrosis en personas con infeccióncrónica por el VHB de 1,5-2,5 por 100 pacien-tes/año. El VIH afecta la historia natural dela hepatitis B aumentando el riesgo de desa-rrollar hepatitis crónica por el VHB. La coin-fección por VIH y VHB se ha asociado a unaprobabilidad de cronificación más elevada, aun mayor riesgo de reactivación de la infec-

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ción crónica por VHB y a una eliminaciónmás lenta del antígeno HBe (12%) en compra-ción con los VIH negativos (49%) a los 5 añosde seguimiento.

Inicialmente se describió una menor activi-dad inflamatoria hepática en los pacientescon infección crónica por el VHB coinfectadospor VIH, lo que sugería un curso más benignode la hepatopatía62. Sin embargo, posterior-mente se evidenció la mayor agresividad clí-nica de la hepatopatía por VHB en sujetos VIHpositivos, al presentar estos pacientes títulosmás elevados de ADN del VHB y de ADN poli-merasa, una mayor prevalencia de antígenoHBe en suero y mayor expresión del antíge-no HBc en los hepatocitos, todos ellos marca-dores de una mayor replicación del VHB.Además, los pacientes coinfectados tienenuna menor tasa de seroconversión espontá-nea a anti-Hbe, lo que aumenta su potencialde transmisibilidad63. La mayor actividad dela ADN polimerasa se asocia en estos pacien-tes con valores más bajos de ALT, sugiriendoun nivel de replicación viral más elevado, pe-ro una respuesta inflamatoria de menor in-tensidad en el hígado como reflejo de unafunción inmunológica alterada63.

Un reciente estudio sobre la influencia delVIH en la hepatitis crónica B realizado en132 homosexuales coinfectados de nuevo su-giere que VIH se asocia a una mayor replica-ción del VHB y a un mayor riesgo de fibrosis,pero no de inflamación, apuntando la hipóte-sis de que, a pesar de la inmunodeficienciapor VIH, la progresión de la fibrosis puedeocurrir en presencia de una actividad infla-matoria mínima. Otro hallazgo del estudiofue que los valores de ALT son significativa-mente más bajos en los pacientes VIH positi-vos que en los VIH negativos. El estudio ex-cluye otros virus o agentes hepatotóxicos,como el alcohol. Estas observaciones sonconsistentes con la patogenia inmunológicadel VHB en sujetos VIH positivos, donde lainmunodepresión asociada al VIH está aso-ciada a una menor inflamación hepática64.

El riesgo de desarrollar cirrosis fue 4 vecesmás elevado y el grado de fibrosis más inten-so en un estudio que comparó biopsias hepá-ticas de pacientes coinfectados con aquéllasde sujetos VIH negativos. Esto sugiere que elproceso de fibrogénesis está facilitado en lospacientes VIH positivos, aun con una activi-dad inflamatoria menor y por ello se obser-van mayores grados de fibrosis hepática.

En resumen, la infección por VIH no protegea los pacientes infectados por el VHB del desa-rrollo de enfermedad hepática avanzada sino,al contrario, favorece la progresión de la fibro-sis. Especialmente ahora que el TAR permiteuna mayor supervivencia de los pacientes in-fectados por el VIH y, por tanto, facilita el de-sarrollo de hepatopatía por VHB, la infecciónpor VHB debe considerarse como un procesomás a tratar en estos pacientes (nivel C).

Efecto de la infección por el VHBsobre la progresión de la infección por VIH

Existen datos que sugieren que las proteí-nas del gen X del VHB estimulan la replica-ción del VIH in vitro65. La progresión de la in-munodeficiencia por VIH similar en diferen-tes poblaciones respecto a la prevalencia deinfección por el VHB contradice la influenciade ésta sobre la historia natural de la infecciónpor VIH. Los datos de cohortes apuntan en lamisma dirección58,66. Por ultimo, al igual quecon la hepatopatía por VHC, la hepatopatíapor VHB puede estar implicada en una menortasa de respuesta y una mayor toxicidad delos antirretrovirales, actuando indirectamentecomo marcador de progresión.

Otros factores que influyen en la progresión de las hepatopatías en pacientes positivos para el VIH

El consumo de sustancias hepatotóxicas,como el alcohol, y muchos de los fármacosempleados en el tratamiento de la infecciónpor VIH, en especial el TAR, pueden influiren la gravedad de la lesión hepática24. El ana-lisis de esta influencia, por su implicación enlas medidas de prevención secundaria, serádiscutido en la sección de prevención.

Conclusiones y recomendaciones desdela historia natural de la coinfección por el VIH y los virus hepatotropos

1. El TAR ha reducido la progresión de lainfección por VIH y ha permitido el de-sarrollo de otras enfermedades con pe-ríodos de la latencia clínica más largos,como la enfermedad hepática por VHBy por VHC, que no están tan estrecha-mente relacionados con la inmunodefi-ciencia como los otros procesos oportu-nistas que definen el SIDA (nivel B).

2. El impacto del VIH sobre la historianatural de la infección por el VHC está

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relativamente bien establecido, exis-tiendo suficiente evidencia para suge-rir que el VIH acelera la progresión dela infección por el VHC a enfermedadhepática grave y el desarrollo de cirro-sis con períodos de latencia menoresen los sujetos VIH positivos (nivel B).

3. La infección por VHC influye tambiénsobre la infección por el VIH, existiendouna mayor morbimortalidad atribuiblea enfermedad hepática en sujetos coin-fectados. Si la coinfección por el VHCacelera la progresión de la infección porVIH es un aspecto más controvertidodonde no hay un claro consenso y pue-de que las diferencias encontradas sedeban a los distintos diseños, criteriosde inclusión y análisis realizados en losdiferentes estudios.

4. La coinfección por VIH modifica la his-toria natural de la infección por el VHB,prolongando el período de infectividady condicionando una mayor progresióna fibrosis hepática (nivel C).

5. Desde un punto de vista práctico, enlos pacientes con infección por VIH yhepatitis crónica por el VHC o por elVHB debe considerarse el manejo de lahepatopatía en su más amplio sentido(prevención primaria, control de facto-res de progresión modificables y trata-miento antiviral) (nivel C). Esta reco-mendación se basa fundamentalmenteen la diferente historia natural de lahepatitis virales crónicas en los coin-fectados, con mayor riesgo de desarro-llo de enfermedad hepática avanzada yuna mayor morbimortalidad.

Diagnóstico de las infecciones por los virus de la hepatitis en los pacientes infectados por el VIHVirus de la hepatitis A

Como ocurre con el resto de las hepatitisvirales, el diagnóstico de la infección por elVHA es serológico. Los objetivos que se persi-guen es este caso son diagnósticar la infecciónaguda o conocer si el paciente es susceptibleal virus, habida cuenta de la posibilidad devacunarlo. El planteamiento que se aplica ala población general es también de aplica-

ción en los pacientes infectados por VIH. Ennuestro medio cabe establecer las siguientesconsideraciones:

1. España es un país considerado de ende-micidad moderada para el VHA, si bienestá en clara recesión en los últimosaños, acercándonos a los estándares denuestro entorno socioeconómico.

2. Los pacientes infectados por el VIH tie-nen un riesgo superior de adquirir lainfección respecto al de la poblacióngeneral. Esto es más probable en lospacientes homosexuales. En éstos tam-bién es posible la coinfección primariade ambos virus, VHA y VIH.

3. Cabe la posibilidad de una mayor mor-bilidad del VHA en los pacientes conun estadio de sida muy avanzado.

4. Se ha sugerido que el riesgo de desa-rrollo de hepatitis fulminante es supe-rior en los pacientes que sufren unahepatopatía crónica, lo que no es raroen pacientes infectados por el VIH,bien sea debido a los medicamentos oa la infección de otros virus hepatotro-pos muy prevalentes en este grupo depoblación (VHC, VHB).

5. En la actualidad disponemos de unavacuna efectiva frente al VHA.

Diagnóstico serológico de la infección por el VHA

Las técnicas moleculares y el cultivo care-cen de aplicación en este ámbito. El diagnós-tico es exclusivamente serológico.

El diagnóstico de la infección aguda se lle-va a cabo mediante la detención de anticuer-pos anti-VHA de la clase IgM. La técnica máshabitual es el ELISA de captura, para lo queexisten sistemas comerciales suficientemen-te fiables. Los anticuerpos IgM coinciden conlos síntomas y la excreción fecal del virus y se negativizan, generalmente, al cabo de 2-3 meses, aunque en algunos casos se de-tectan durante un tiempo más prolongado.

La detención de anticuerpos de la claseIgG tiene utilidad para conocer el estado in-munitario del paciente y determinar la opor-tunidad de vacunarlo. Los anticuerpos IgGse desarrollan de manera progresiva a lo lar-go de la fase aguda de la infección y perma-necen prácticamente de por vida. Existensistemas comerciales (ELISA) que facilitansu detención de forma fiable. Los pacientesinfectados por VIH muy inmunodeprimidos

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(< 100 linfocitos CD4+/µl) pueden presentaruna serología falsamente negativa frente aVHA67.

Virus de la hepatitis B y deltaEl diagnóstico de la infección por el VHB

se basa en la detección del antígeno de su-perficie del VHB (HBsAg) en el suero del pa-ciente y en la determinación de anticuerposfrente al antígeno del core (anti-HBc) y frenteal HBsAg (anti-HBs). El hallazgo de anti-cuerpos anti-HBc de clase IgM se toma habi-tualmente como indicativo de infección pri-maria aguda, y la presencia de anticuerposanti-HBs como marcador de resolución de lainfección e inmunidad frente a la reinfec-ción. En los portadores crónicos el estudiodel sistema formado por el antígeno «e» delVHB (HBeAg) y sus anticuerpos específicos(anti-HBe) y la detención del genoma viralen el suero, bien por hibridación molecularo por amplificación genómica (marcadoresde replicación), son herramientas útiles paradelimitar el carácter de las relaciones virus-hospedador en cada momento. HBeAg es unmarcador de replicación activa e infectividady se asocia a titulos elevados de ADN VHB enel suero. La seroconversión de HBeAg a anti-HBe se asocia a desaparición del ADN deVHB en sangre y a mejoría clínica. En algu-nos casos, el VHB presenta una mutación enla región pre-core que evita la expresión delHBeAg. En estos casos el paciente presentaráenfermedad hepática activa con HBsAg posi-tivo, ADN-VHB detectable en el suero y HBe-Ag en el suero negativo.

Por lo que respecta especificamente aldiagnóstico de la infección por el VHB en lospacientes infectados por el VIH, cabe haceralgunas consideraciones particulares:

1. La mayor tasa de cronificación debidoa sus diferencias en la respuesta inmu-nológica celular y, por idéntica razón,su mayor tendencia a permanecer co-mo portadores crónicos con una altareplicación viral.

2. La posibilidad, no demostrada perosustentada por datos indirectos, de quela inmunodepresión celular profundapueda facilitar la reactivación del VHB«latente» en individuos con marcado-res previos de inmunidad.

3. La circulación del VHD dentro de estegrupo, muy especialmente en los pa-cientes UDVP.

4. La posibilidad de vacunar a los pacien-tes que no estén coinfectados con elVHB y la menor tasa de respuesta in-munológica específica que presentan.

Uso e interpretación de los marcadoresserológicos de infección

Pruebas diagnósticas. En los pacientes in-fectados por el VIH, los marcadores serológi-cos de infección por VHB se aplican según laspautas y técnicas diagnósticas generales68.Las pruebas y sistemas comerciales para de-tectar dichos marcadores utilizan los méto-dos de enzimoinmunoanálisis y, en términosgenerales, son fiables. Los métodos molecu-lares que detectan el ADN del VHB se basanen la amplificación de la señal de hibridación(captura de híbrido [Digene] o ADN ramifica-do [Chiron-Bayer]) o en la amplificación me-diante PCR (Roche).

Siempre que se detecte una infección agu-da o crónica por VHB en un paciente UDVPse deben realizar pruebas específicas para eldiagnóstico de la coinfección o la sobreinfec-ción por el VHD. Para ello, la detección deIgM anti-VHD puede utilizarse como marca-dor de coinfección o sobreinfección aguda,en tanto que la de anti-VHD total o IgG seráútil para identificar a los portadores crónicosde VHB que lo sean también del VHD. Por elcontrario, la detección del antígeno del VHDpresenta muy bajo rendimiento y no se reco-mienda. La detección del ARN del VHD esuna técnica compleja cuya utilidad clínica esescasa.

Algunas situaciones peculiares en los pacien-tes infectados por el VIH:

1. En los pacientes infectados por el VIHno es raro detectar, en los estudios sis-temáticos de diagnóstico, la coexistenciade HBsAg y anti-HBs en el suero de al-gunos pacientes. En la inmensa mayo-ría de las ocasiones ambos marcadoresse confirman tras realizar las corres-pondientes pruebas de neutralización y,por tanto, el patrón indica la presenciade una infección activa por el VHB enpresencia de anti-HBs. Se especula conla idea de que el VHB pueda estableceruna infección latente en algún tejido noidentificado del organismo y que, en si-tuación de inmunodepresión celularprofunda, el virus latente pueda reacti-var y renaudar la producción de HBsAg

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y de partículas completas, si bien nuncase ha demostrado de forma convincen-te69. Es conocido que este patrón seroló-gico puede acompañarse de marcado-res de replicación viral positivos eincluso de lesiones hepáticas atribui-bles al VHB.

Otra posibilidad de coexistencia deambos marcadores se debe a la pre-sencia de cepas del VHB con mutacio-nes significativas en la región del ge-noma en la que se codifican lo epítoposinmunodominantes del determinateantigénico «a» del HBsAg. Algunas deestas variantes no son reconocidas porlos anticuerpos anti-HBs inducidos poruna infección previa por una cepa sal-vaje de VHB o por la vacunación. Así,esta segunda infección podría generarun patrón de coexistencia de HBsAg yanti-HBs en el curso del paciente. Estetipo de mutantes se ha encontrado en Es-paña, especialmente en pacientes UDVP,por lo que se debe complementar estaposibilidad70.

2. La detección de anti-HBc total en ausen-cia de HBsAg y anti-HBs (patrón de an-ti-HBc aislado o anti-HBc alone) es muycomún en los pacientes infectados porel VIH, especialmente en los UDVP. Porejemplo, en pacientes UDVP con altaprevalencia de infección por VHB (70%en la cohorte del Centro Sandoval deEspaña) hasta un 30% de ellos presen-tarán un patrón de anti-HBc alone. Lainterpretación de un patrón de anti-HBc aislado depende de la probabilidadde que el paciente haya sido infectadopor el VHB.

En la población general, donde la preva-lencia de infección por el VHB es baja, estepatrón suele ser infrecuente y debido en lamayor parte de los casos a una reaccióninespecífica de las técnicas de detección deanti-HBc (falso positivo). En menor propor-ción corresponderá a infecciones crónicassilentes, a una infección aguda reciente enfase de resolución (fase ventana), o una in-fección antigua y resuelta con disminuciónde los anti-HBs hasta valores indetectables.Para dilucidar el escenario de que se trata serecomienda la determinación de ADN viralpor métodos altamente sensibles y/o la valo-ración de la aparición en el tiempo de anti-HBs de forma espontánea, o bien su cinética

de aparición tras una dosis de vacuna frentea VHB71.

Sin embargo, en la población con una altaposibilidad de estar infectada por el VHB, co-mo son los pacientes positivos para el VIH engeneral, el patrón anti-HBc aislado es relati-vamente frecuente y suele indicar una inmu-nización por infección por el VHB activa opasada (verdadero positivo) y, por tanto, sinindicación de vacunación. En un estudio clá-sico se demostró cómo los pacientes coinfec-tados por VIH con infección pasada por VHBtienden a perder con el tiempo el marcadoranti-HBs con mayor frecuencia que la pobla-ción sin infección por el VIH, lo que explica-ría la prevalencia más elevada del patrónanti-HBc aislado en pacientes positivos parael VIH72. Por otras razones desconocidas estepatrón tiende a ser más frecuente cuandoexiste una infección crónica por el VHC y seasocia con una lesión hepática más graveque los casos con infección crónica por elVHC sin marcadores de infección por VHB73.La mejor evidencia hasta la actualidad deque el patrón anti-HBc aislado indica inmu-nización frente a VHB en la población conuna elevada prevalencia de infección porVHB es la realizada por Quaglio et al74. Entre497 pacientes con historia de UDVP (el 31%positivos para el VIH) con este patrón, tras 4 años de seguimiento con determinacionesserológicas una vez al año, no se detectó nin-gún caso de hepatitis aguda ni la apariciónde novo de HBsAg. En el 81% de los casos semantuvo el patrón anti-HBc aislado y el 19%se observó la aparición de anti-HBs proba-blemente como efecto booster acontecido deforma natural. Por el contrario, en una po-blación control de UDVP susceptibles a in-fección por VHB hubo un 11% de serocon-versión durante el mismo período. Estodatos apoyan la protección frente a la infec-ción por el VHB asociada al patrón serológi-co de anti-HBc aislado y la ausencia de indi-cación de vacunación en estos casos cuandose trata de población con una elevada preva-lencia de infección por VHB, incluso si estáncoinfectados por el VIH. Otro estudio con uncohorte de 240 pacientes ha confirmado re-cientemente estos resultados73 (nivel B). Sinembargo, es importante recordar que en es-tos pacientes el patrón anti-HBc aislado in-dica inmunización, pero no discrimina entreinfección activa o pasada. En la cohorte sui-za, este patrón se asoció con frecuencia con

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replicación viral de VHB a bajo nivel, de-mostrada mediante determinación de ADNde VHB en suero y, por tanto, con riesgo dereactivación o progresión de la infección porVHB75. Esta posibilidad conviene tenerla encuenta, ya que estos pacientes podrían tenerexacerbaciones de la hepatitis B en diferen-tes circunstacias asociadas a la infección porel VIH, por ejemplo, el inicio del TAR, en lainterrupción de un TAR que incluya lamivu-dina o tras el desarrollo de mutaciones deresistencias a lamivudina76,77.

Evaluación y seguimiento virológico del tratamiento antiviral en los portadores crónicos

Cuando se trata de valorar el inicio de laterapia antiviral en un portador crónico delVHB, el único factor predictivo claramenteestablecido es que el paciente haya o no se-leccionado cepas de VHB pre-C defectivasantes de comenzar dicho tratamiento, ya queestas cepas son marcadamente resistentes alos tratamientos con interferón. En la actua-lidad no disponemos aún de técnicas ade-cuadas para abordar la detección molecularde estas cepas fuera de los laboratorios muyespecializados. Sin embargo, la mera detec-ción de ADN viral en un portador de HBsAgpositivo para anti-HBe es de por sí suficien-temente sugerente de infección por una cepapre-C defectiva como para poder establecerdicha conclusión.

Una vez iniciada la terapia, la cuantifica-ción del ADN viral facilita un seguimientomuy preciso de su efecto sobre la replicacióndel virus. Los métodos cuantitativos de hi-bridación molecular, capaces de detectarconcentraciones de hasta 1 pg/ml, resultanmuy adecuados para este fin, ya que ofrecenuna cuantificación más precisa y reproduci-ble que otros.

En los últimos meses, la lamivudina ha in-terrumpido con fuerza como base de una te-rapia alternativa a los interferones en la he-patitis B crónica. Sin embargo, la aparición yselección de variantes resistentes al fármacodurante el tratamiento es un problema cono-cido. Existe en el mercado un método de hi-bridación reversa en tira (LiPA) diseñadopara detectar la aparición de las principalesmutaciones asociadas a la resistencia a esteantiviral, por lo que esta técnica podría tenerutilidad en el seguimiento de los pacientestratados con dicho fármaco, si bien sus pau-

tas de uso e interpetración no están aún cla-ramente establecidas.

Virus de la hepatitis C (VHC)El diagnóstico de la infección por el VHC

es fundamentalmente serológico y se realizapor detección de anticuerpos específicos (an-ti-VHC). La presencia de anti-VHC en el sue-ro refleja un contacto previo con el virus eindica, en la mayoría de los casos, la presen-cia de una infección persistente. Aun cuandola presencia de anticuerpos específicos pue-da ser, en ocasiones, consecuencia de unainfección pasada y resuelta, estos anticuer-pos no protegen frente a eventuales reinfec-ciones. La detección directa de antígenoscomplementa el diagnóstico78.

Este planteamiento diagnóstico, aplicablepara el conjunto de la población, es válidopara los pacientes seropositivos para VIH.Sin embargo, existen algunas característicasdiferenciales a tener en cuenta a la hora deseleccionar las pruebas diagnósticas de la in-fección por el VHC en esta población.

1. La prevalencia de la infección por elVHC en la población infectada por elVIH es muy superior a la que existe enla población general (9%-40% frente a1%-2%) y en algunas poblaciones coin-fectadas, como UDVP ex UDVP y he-mofílicos, llega al 90%, lo que condi-ciona que el valor predictivo positivode las pruebas de detección de anti-cuerpos anti-VHC sea muy elevado. Enconsecuencia, la determinación de an-ti-VHC debe realizarse sistemáticamen-te en pacientes con infección por elVIH. En los pacientes positivos para an-ti-VHC en las pruebas de cribado y quepertenezcan a grupos de alto riesgo deinfección por VHC no será, en general,necesario realizar pruebas de confir-mación para determinar la coinfecciónpor VHC (nivel C).

2. Salvo en los estadios más avanzadosde la infección por el VIH, la respuestainmunológica humoral será normal enestos pacientes, tanto durante la infec-ción aguda como a lo largo de la infec-ción persistente. Por tanto, no es de es-perar que el diagnóstico mediantedetección de anti-VHC vaya a plantearproblemas en la gran mayoría de lospacientes infectados por el VIH79.

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3. El mayor riesgo de exposición repetidaal VHC hará que las reinfecciones y lasinfecciones múltiples por cepas perte-necientes a distintos genotipos seantambién más frecuentes en ellos. Portanto convendrá tomar en cuenta estacircunstancia a la hora de plantear einterpetrar las puebas de diagnósticode la infección por VHC en los pacien-tes infectados por el VIH.

4. El diagnóstico de la infección crónicapor técnicas moleculares o de deteccióndirecta de virus es de esperar que resultemás facil, ya que la concentración de vi-rus en sangre tiende a ser más alta queen los pacientes inmunocompetentes.

5. El mayor riesgo de exposición a la in-fección que van a presentar muchos deellos sí aconseja considerar algunascuestiones específicas en lo que se re-fiere al seguimiento de los que aún nose hayan infectado y a la interpretaciónde los resultados que se obtengan me-diante algunas de las técnicas al uso.

Detección de anticuerpos anti-VHCDescripción de las técnicas. Las técnicas de

detención de anticuerpos anti-VHC se clasifi-can en métodos de cribado y de confirmación.Ambas tienen limitaciones diagnósticas, yaque no permiten distinguir entre infección ac-tiva (aguda o crónica) e infección resuelta,pueden ser negativas durante el período ini-cial de la infección (hasta 3-6 meses tras laexposición), pueden resultar falsamente nega-tivas en pacientes inmunocomprometidos, co-mo con infección por el VIH avanzada, inmu-nodeficiencias humorales, postrasplante deórganos o insuficiencia renal, e incluso puedehaber falsos positivos cuando se utilizan prue-bas de cribado en situaciones de bajo riesgo oen pacientes con enfermedades autoinmunes.

Las pruebas de cribado incluyen fiundamen-talmente las puebas de ELISA de segunda y ter-cera generación que han reemplazado, hoy día,a las de primera generación por su mayor sen-sibilidad y especificidad y porque acortan signi-ficativamente el período de ventana de la infec-ción aguda. Como la prevalencia de lacoinfección por el VHC es muy elevada en lospacientes infectados por el VIH, el valor predic-tivo positivo de los ELISA modernos es muyelevado (tabla 2). Aunque en algunos laborato-rios las pruebas de tercera generación hanreemplazado a las de segunda como pruebas

de cribado en poblaciones de alto riesgo, su va-lor predictivo positivo no está bien establecido,por lo que el beneficio de su aplicación en lospacientes positivos para el VIH no está claro.

Las técnicas de confirmación incluyen el RI-BA (recombinant immunoblot assay) y el LIA(line immunoblot assay), en las que los anti-cuerpos reaccionan con antígenos colocados enbandas separadas sobre un soporte sólido. Conlas pruebas de confirmación se gana en especi-ficidad, pero no deben utilizarse como pruebasiniciales para el diagnóstico. Son aplicables a laconfirmación del diagnóstico en casos con ELI-SA positivo y bajo riesgo de infección.

Condiciones de utilización. La detección deanti-VHC mediante técnicas de ELISA es per-fectamente accesible para cualquier laborato-rio de diagnóstico microbiológico. Convendráseleccionar aquéllos métodos que posean unamejor sensibilidad para detectar los anticuer-pos dirigidos contra la proteína no estructural3 (NS3) del VHC, ya que acostumbran a ser losde aparición más temprana80. La experienciaindica que, en pacientes con antecedentes deriesgo (elevada prevalencia), no es necesarioacudir sistemáticamente a la confirmación delas muestras reactivas para anti-VHC median-te técnicas de inmunoblot, lo que se aplicaparticularmente a los pacientes positivos parael VIH con historia de UDVP o hemofílicos81.La utilidad de las pruebas de confirmación deanticuerpos anti-VHC queda restringida, en lospacientes positivos para el VIH, a la situacióninfrecuente de: a) pacientes que no tienen an-tecedentes de UDVP, hemofilia o transfusióncon hemoderivados antes de 1990; b) cuandolas pruebas de cribado generan resultados du-dosos82, y c) cuando las pruebas de deteccióndirecta del virus (véase más adelante) resul-tan negativas en un paciente en las que laspruebas de cribado son positivas.

La interpretación de las técnicas de inmu-noblot para confirmación de anti-VHC clasi-

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TABLA 2. Detección de anti-VHC1 por ELISA

Prueba Sensibilidad

Valor predictivo positivo

(%) Baja Altaprevalencia prevalencia

Primera generación 70-80 30-50 70-85Segunda generación 92-95 50-61 88-95Tercera generación 97 25 No establecido

fica como indeterminadas las muestras quepresenten reactividad frente a antígenos de-rivados de una única región del genoma vi-ral. Esta situación puede producirse durantela fase temprana de la seroconversión en lainfección primaria aguda y, en este caso,suele generar patrones de anti-NS3 o anti-co-re aislados y se acompaña siempre de vire-mia detectable por las técnicas de deteccióndirecta de virus. Si las técnicas de deteccióndirecta del virus son negativas indican que elresultado indeterminado se debe a reaccio-nes inespecíficas y pocas veces reflejan lapresencia real de anti-VHC (falso positivo)82.

Por último, aun cuando la calidad de losequipos comerciales disponibles para la de-tección de anti-VHC es, en general, elevada,conviene recordar que, en los pacientes in-fectados por el VIH, es posible enfrentarsecon muestras tomadas en el transcurso de lainfección primaria aguda83. Si se sospecha es-ta circunstancia, hay que buscar las pruebasmás sensibles y, en caso de ser negativas, re-petir el diagnóstico en otras muestras diferi-das en el tiempo. Si existiese una urgenciadiagnóstica (por ejemplo, si se va a conside-rar tratamiento de infección aguda por VHC),puede recurrirse a los métodos de deteccióndirecta de virus (véase más adelante).

Detección directa de virus de hepatitis C

Descripción de las técnicas. La deteccióndirecta del VHC se realiza mediante métodosmoleculares. Lo habitual es el empleo de sis-temas comerciales. De ellos, los utilizadoscon más frecuencia son los métodos de PCR(Amplicor de Roche), que existen en versio-nes cualitativas y cuantitativas. Las técnicascualitativas son, por norma, más sensiblesque las cuantitativas. Recientemente, se haempezado a comercializar otra técnica dedetección de genoma de diferente fundamen-to que la PCR. Se trata del sistema VersantTMA (transcription mediated amplification),comercializado por Bayer84. Las principalescaracterísticas se resumen en la tabla 3.

En cuanto a las técnicas cuantitativas,igualmente disponemos de dos sistemas co-mercializados por las mismas compañías: laamplificación mediante una PCR competiti-va (Monitor, Roche) y la amplificación de se-ñal del sistema bDNA 2.0 (Versant, Bayer).Tradicionalmente, el método de PCR se haconsiderado mucho más sensible que el mé-

todo bDNA pues, mientras éste detectaba apartir 200.000 copias/ml, el primero tenía unlímite de 1.000 copias/ml. Sin embargo,cuando se ha dispuesto de un patrón en uni-dades internacionales se ha podido observarque las diferencias no son tan marcadas,pues las cuantificaciones no eran equivalen-tes para ambos sistemas. Por el contrario, elbDNA es más robusto y reproducible, cuanti-fica mejor los genotipos distintos del genoti-po 1 y presenta un mayor intervalo de linea-lidad. Recientemente se ha comercializadouna nueva versión del método Bayer (bDNA3.0) para el que sus fabricantes señalan unlímite de detección en torno a 2.500 co-pias/ml (factor de conversión de copias aU/ml 1/5,2 según el fabricante Bayer Diag-nostics), pero del que no se dispone de unaamplia experiencia.

En fechas recientes se ha introducido en elmercado un método de ELISA capaz de detec-tar el VHC en el suero por captura de la proteí-na core mediante anticuerpos monoclonalestras romper las partículas virales. En su ver-sión inicial, la técnica sólo era capaz de detec-tar la viremia durante el período de ventanade la infección aguda o en los raros casos enlos que no se produce respuesta de anticuer-pos frente a ese antígeno85. La segunda gene-ración, comercializada muy recientemente(track-C, Ortho Clinical Diagnostics) es capazde detectar viremias iguales o superiores a 5 ×104/ml (1,5 pg de antígeno core/ml) en pre-sencia de anticuerpos, lo que haría posible de-tectar y cuantificar la presencia del virus en lainmensa mayoría de los portadores crónicosno sometidos a tratamiento antiviral y, enconsecuencia, su uso amplio como técnica dediagnóstico86.

Condiciones de aplicación. Las pruebas dedetección directa de virus están indicadascon dos fines principales: el diagnóstico de la

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TABLA 3. Características de las técnicas cualitativasde detección directa del VHC1

PCR Amplicor Cobas 2.0 Versant TMA

Sensibilidad 100-1000 copias/ml 50-100 copias/ml(20-200 U/ml) (10-20 U/ml)

Genotipos 1, 2, (3, 4, 5, 6) 1, 2, 3, 4, 5, 6Ventajas Mayor experiencia Mayor sensibilidad

principales en general Mayor discriminaciónTecnología más asumida respuesta al tratamiento

por los laboratorios Bajo riesgo decontaminacion

infección aguda durante el período de venta-na (si existe una urgencia diagnóstica real) yla evaluación de los pacientes candidatos arecibir terapia antiviral específica. Excepcio-nalmente habrá que recurrir a las pruebasde detección directa para el diagnóstico de lainfección por VHC en pacientes con sospe-cha de serología anti-VHC falsamente nega-tiva (poblaciones de alto riesgo con eleva-ción de transaminasas) o para el diagnósticoen caso de transmisión vertical.

En pacientes con sospecha de infecciónaguda por VHC, la detección directa de virusestaría indicada ante cualquier paciente ne-gativo para anti-VHC que se considere enriesgo de haber sufrido una exposición al vi-rus durante las 6-8 semanas anteriores a latoma de la muestra. Durante el período deventana, la concentración de virus en sangreacostumbra a ser muy elevada (equivalentea 106-108 copias/ml medidas por PCR cuanti-tativa), por lo que la sensibilidad de la técni-ca que se utilice no será un factor limitante.Tanto la detección de antígeno core del VHCmediante ELISA como cualquier procedi-miento cualitativo para detección del geno-ma viral (PCR, etc.) resultan igualmente úti-les en esta situación. Sin embargo, el períodode ventana de la infección aguda por VHCtermina siempre con la aparición de anti-cuerpos específicos, a excepción de los pa-cientes inmunodeficientes humorales (casode pacientes con sida muy avanzado). Enconsecuencia, se puede optar por confirmarlos períodos de ventana comprobando la se-roconversión para anti-VHC en una muestratomada 2 meses más tarde. De esta forma, laaplicación de las técnicas de detección direc-ta del VHC al diagnóstico del período venta-na sólo tiene sentido si existe una verdaderaurgencia diagnóstica (o se va a considerar eltratamiento temprano).

En el caso de los pacientes candidatos atratamiento antiviral específico, el sentido dela prueba es comprobar que el paciente esvirémico antes del inicio de la terapia, facili-tar el conocimiento del genotipo viral con elque se halla infectado y proporcionar unabase para valorar posteriormente su res-puesta al tratamiento. Durante la infeccióncrónica, las concentraciones de virus ensangre acostumbran a estar en el intervalode 105-106 copias/ml, de forma que deberánutilizarse métodos cuya sensibilidad analíti-ca sea acorde con dichas concentraciones87.

Las técnicas de amplificación genómica me-diante PCR son las más habituales, si bienlas nuevas versiones de bDNA satisfacen so-bradamente estas necesidades. Conviene se-ñalar que la sensibilidad de los métodos dePCR depende, fundamentalmente, del proce-dimiento de extracción que se utilice y quelos métodos más sensibles suelen utilizarextracciones más complejas que requierende múltiples manipulaciones de la muestra.Esta circunstancia incrementa el riesgo decontaminaciones, limita de manera conside-rable la capacidad de procesamiento del la-boratorio y puede repercutir negativamenteen la robustez del método. El nuevo proce-dimiento de ELISA para la detección de an-tígeno es de aplicación en este supuesto, sibien no es capaz e facilitar la genotipifica-ción del virus detectado88.

Se ha sugerido que la concentración de vi-rus existente en el suero antes de iniciarse laterapia se correlaciona con la posterior res-puesta al tratamiento y puede tomarse comoun dato útil para seleccionar la pauta tera-péutica más adecuada89. Para corregir las di-ferencias entre los resultados obtenidos porlas diferentes técnicas de cuantificación delARN viral del VHC se recomienda expresarel resultado convertido al patrón internacio-nal expresado en Unidades Internacionales(U/ml). Aun así, los estudios intercomparati-vos demuestran que la variabilidad intrínse-ca de los resultados no es, en las mejorescondiciones, inferior a 0,5 logaritmos por en-cima y por debajo del valor obtenido (Euro-pean Union Quality Control Concerted Ac-tion, manuscrito en preparación). Quiereesto decir que un resultado cuantitativo de,por ejemplo, 1,5 × 106 UI/ml reflejará, en rea-lidad, cualquier concentración situada den-tro del rango de 5 × 105 a 4,5 × 106 U/ml, loque hay que tener muy en cuenta tanto a lahora de informar el resultado como al inter-pretarlo con vistas a la adopción de decisio-nes que puedan afectar al tratamiento delpaciente. En el ejemplo propuesto los valo-res extremos del rango difieren en el pronós-tico de respuesta en relación con la viremiaVHC (> o < 800.000 U/ml) y en indicación detiempo de tratamiento. También se ha suge-rido que la disminución de la viremia cuan-titativa de VHC a las 4 ó 12 semanas enrespuesta al tratamiento anti-VHC puedecondicionar la continuidad o interrupcióndel tratamiento90-92. Con objeto de paliar el

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efecto de la variabilidad intrínseca de la téc-nica, se recomienda que, en la medida de loposible, las muestras de seguimiento de unmismo paciente cuya concentración de virusse desee comparar se analicen en paralelodentro de un mismo ensayo, cualquiera quesea la técnica utilizada (nivel C).

Por último, cabe destacar que la cuantifica-ción de antígeno core mediante el nuevoELISA de segunda generación es capaz depredecir eficazmente la presencia o ausen-cia de respuesta al tratamiento en los mo-mentos tempranos del mismo, lo que am-pliaría el espectro de técnicas aplicables aeste fin93,94.

Genotipificación de las cepas del VHCEn España el genosubtipo 1b es el respon-

sable de más del 70% de las infecciones porel VHC, tanto en los pacientes con una hepa-titis crónica como en los donantes de san-gre15,16. Sin embargo, no ocurre lo mismo enel colectivo de pacientes UDVP, en los quelas infecciones debidas al genosubtipo 1a yel genotipo 3 son significativamente más fre-cuentes17. Puesto que las terapias antiviralesal uso son más eficaces en los pacientes in-fectados por este último genotipo, la determi-nación del genotipo infectante del VHC pue-de ser un elemento de juicio de gran interéscon vistas al tratamiento en los pacientescoinfectados por el VIH19,20.

La determinación del genotipo puede rea-lizarse por distintos métodos, requiriéndosesiempre la amplificación previa de un frag-mento seleccionado del genoma viral me-diante PCR. Por lo general, la región 5´ nocodificante (5´-NC) es la más utilizada comodiana. En la actualidad, la técnica de hibri-dación reversa en tira con sondas específicasde distintos genosubtipos (Line Probe Assay[LiPA])95 es la más común, aunque el análi-sis del polimorfismo de los fragmentos obte-nidos tras digestión con endonucleasas derestricción (RFLP), la amplificación con ini-ciadores específicos de genotipo y la obten-ción de la secuencia consenso por secuen-ciación directa de fragmentos de ampli-ficación son también alternativas válidas. Enlos UDVP, por su riesgo de exposición repeti-da, pero también por las posibles reaccionesinespecíficas, es posible encontrar patronesmixtos en LiPA. En estas ocasiones la seroti-pia específica puede ayudar a resolver elconflicto96.

Seguimiento virológico de la terapia antiviral

El tratamiento antiviral de la infección porVHC tiene como objetivo primario la erradi-cación del VHC. El seguimiento virológico dela terapia antiviral tiene por objeto evaluarla repercusión del tratamiento sobre la repli-cación del virus y requiere, por tanto, el usode técnicas de detección directa. Tras el ini-cio de la terapia, la concentración de virusen sangre puede descender de manera signi-ficativa, sin que esto prediga necesariamenteel posterior aclaramiento de la viremia. Enconsecuencia, los métodos que no posean unalto grado de sensibilidad podrán generar re-sultados negativos en muestras con valoresbajos de virus, proporcionando una falsa im-presión de que la viremia se ha aclarado. Noes infrecuente observar durante el trata-miento un descenso en los valores de virusen sangre hasta las 102-103 copias/ml en pa-cientes que no aclararán totalmente la vire-mia más adelante, por lo que resulta adecua-do utilizar métodos que permitan detectarestas bajas concentraciones de virus. En estesentido, podrían recomendarse preferente-mente las técnicas cualitativas (más econó-micas y sensibles) para la monitorización ydecisiones terapéuticas en el transcurso dela terapia anti-VHC. Sin embargo, el grado demodificación de la viremia por VHC tras elinicio del tratamiento anti-VHC puede defi-nir el resultado del tratamiento a largo plazo,en especial en cuanto al valor predictivo ne-gativo de las modificaciones menos signifi-cativas (viremia detectable con decenso deviremia de menos de 1 log al mes de trata-miento o menos de 2 log a 3 meses) so-bre la respuesta final90-92. En este sentido, algunos autores proponen sustituir las técni-cas cualitativas por las cuantitativas para lamonitorización de la terapia anti-VHC.

En el momento actual no existe un con-senso sobre la técnica de monitorizaciónmás adecuada para el seguimiento del trata-miento anti-VHC. Elegiremos en función delas posibilidades del centro, del criterio quehayamos decidido seguir para establecer lacontinuidad o no del tratamiento anti-VHC ydel momento en que estemos evaluando larespuesta. En general podemos decir que lostests cualitativos están indicados para eldiagnóstico de la replicación viral activa afin de considerar el tratamiento antiviral ypara comprobar la respuesta al tratamiento.

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Los tests cuantitativos están indicados paraevaluar la probabilidad de respuesta, tantopretratamiento como durante el tratamiento.

Conclusiones y recomendaciones parael diagnóstico (algoritmo fig. 3)y el seguimiento de la infección por el VHC en pacientes infectados por el VIH

1. La estrategia diagnóstica se basará enlas siguientes pruebas de primera línea:

— Detección de anti-VHC mediante téc-nica inmunoenzimática. Conviene se-leccionar métodos con sensibilidadelevada para la detección de anti-NS3. Hay que realizar la confirmaciónde un resultado positivo mediante in-munoblot sólo en las muestras conresultado dudoso, lo cual no suele sernecesario en los pacientes positivospara el VIH con alto riesgo de exposi-ción a VHC (UDVP, hemofílicos, etc.).

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Situación de alto riesgo Situación de bajo riesgo

Anti-VHC (ELISA) Anti-VHC (ELISA)

Negativo Positivo Positivo Negativo

No infecciónPeríodo ventana

Inmunodeficiencia

InfecciónInfección

No infecciónNo infección

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Detección directa Técnicas de confirmación

Positiva Negativa Positiva Negativa

Infección No infección Infección No infección

Detección directa

Positiva Negativa

Infección No infección

Indeterminada

Posible seroconversión

Figura 3. Algoritmo diagnóstico de la infección por VHC.

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— Detección directa de virus cuandoesté indicada la búsqueda de perío-dos de ventana o en hepatitis sero-negativas con alta probabilidad deinfección por VHC. Requerimientomínimo de sensibilidad: equivalentea 105 copias/ml. La detección de an-tígeno core mediante ELISA puedeutilizarse con este fin.

2. La evaluación de pacientes candidatosa tratamiento anti-VHC se basará en:

— Detección directa de virus mediantemétodos de diagnóstico molecular.Requerimiento mínimo de sensibili-dad: en el intervalo de 103-104 copias/ml. Las nuevas técnicas de ELISApara detección de antígeno core po-drían ser también útiles en un futuropróximo.

— Genotipificación del virus detectadomediante LiPA, RFLP o PCR con ini-ciadores específicos de genotipo o se-cuenciación directa de fragmentos deamplificación. Cuando sea de interés,las infecciones por genotipos múlti-ples que se detecten mediante LiPApodrán confirmarse por tipificaciónde los anticuerpos acompañantes.

— Opcionalmente, cuantificación de laviremia mediante técnicas cuantitati-vas de diagnóstico molecular. Algu-nos profesionales prefieren esta op-ción porque permite un seguimientomás detallado del efecto de los antivi-rales. La información y la interpreta-ción del resultado deberán realizarseteniendo en cuenta la variabilidadatribuible a cada método de cuantifi-cación, por lo que es importante queeste dato esté bien valorado y sea co-nocido por el usuario.

3. El seguimiento virológico de la terapiaantiviral se realizará mediante:

— Detección directa de virus mediantemétodos de diagnóstico molecular.Requerimiento mínimo de sensibili-dad: en el rango de 102-103 copias/ml.

— Opcionalmente, cuantificación de laviremia mediante técnicas cuantitati-vas de diagnóstico molecular, con lasconsideraciones realizadas antes encuanto al informe y la interpretaciónde los resultados. Siempre que sea

posible, las muestras a comparar seanalizarán en paralelo dentro de unmismo ensayo.

Manejo clínico de las hepatopatíasvirales en pacientes infectados por el VIH

Aspectos generalesLas indicaciones sobre manejo de las he-

patopatías en pacientes infectados por el VIHdeberán ser individualizadas según la situa-ción de cada paciente. En primer lugar hayque realizar un diagnóstico exacto de cadasituación.

En todo paciente infectado por el VIH estáindicado realizar, al inicio del seguimiento,un estudio de las transaminasas y serologíasanti-VHC, HBsAg, anti-HBc, anti-HBs e IgGdel VHA. Además se valorará la existencia defactores modificables causantes de hepatopa-tía o de progresión de ésta, especialmenteconsumo de alcohol, drogas o fármacos.

En pacientes positivos para HBsAg se indi-cará el análisis de ADN-VHB en el suero,HBeAg, anti-HBe, anti-VHD, ecografía abdomi-nal y se valorará la indicación de tratamientoantiviral según los criterios existentes. Se rea-lizarán los consejos para la prevención se-cundaria de daño hepático.

En pacientes positivos para anti-VHC ytransaminasas normales se recomienda lamonitorización de las transaminasas.

En pacientes positivos para anti-VHC conhipertransaminemia persistente se reco-mienda excluir otras causas de hepatopatía yestudio de PCR-VHC cualitativa. Si el pacien-te es candidato a recibir tratamiento, hay queanalizar el genotipo, PCR-VHC cuantitativa yvalorar la realización de una biopsia hepáti-ca. En todo caso, siempre está recomendadala prevención secundaria de daño hepático.

En pacientes con hipertransaminemia an-ti-VHC negativo y HbsAg negativo se reco-mienda descartar otras etiologías, incluido latoxicidad medicamentosa por TAR. Si el pa-ciente se encuentra muy inmunodeprimidopuede presentar un anti-VHC falsamente ne-gativo y en este caso se recomienda realizaruna PCR-VHC cualitativa.

En pacientes con cirrosis se recomienda lamonitorización de la bioquímica hepática ydel estudio de coagulación, la determinación

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de alfafetoproteína y una ecografía abdomi-nal cada 6 meses y si existen indicios de hi-pertensión portal, un estudio endoscópico di-gestivo alto para valorar la existencias devarices esofagogástricas y establecer el crite-rio de tratamiento de la hipertensión portal.

Prevención de las hepatitis virales:vacunas e intervenciones para lareducción de conductas de riesgo

Prevención primaria de la transmisiónSi el paciente es VHC negativo se le deberá

proporcionar información para que evite lasprácticas de riesgo que puedan facilitar sucontagio97 (nivel C).

Si se consigue que el paciente UDVP aban-done el uso intravenoso, se elimina la princi-pal vía de transmisión del VHC. A los pacien-tes que continúan con esta práctica se les debeinsistir en las medidas higiénicas que puedenreducir el riesgo (no compartir ni volver ausar jeringuillas, agujas, agua, ni ningún com-ponente utilizado en la preparación de la dro-ga). En este sentido se han promovido los pro-gramas de intercambio controlado de agujas yjeringuillas en pacientes UDVP. A pesar de susindudables beneficios, no está claro que estosprogramas tengan impacto en la reducción dela seroconversión a VHC98 (nivel C).

Aunque existen dudas de que la inhalaciónde cocaína favorezca el contagio de la infec-ción por VHC, se debe alertar a los sujetos querealizan esta práctica para que tampoco com-partan material. También hay que avisar delos posibles riesgos de la acupuntura, el tatua-je, y el piercing, particularmente si éstos noson realizados por profesionales (nivel C).

Aunque el riesgo de transmisión sexual delVHC es bajo, los pacientes positivos para elVIH deberían usar métodos de protección debarrera para reducir el riesgo de enfermeda-des de transmisión sexual97 (nivel C).

No existe aún ninguna inmunoglobulinaespecífica ni vacuna postexposición para laprevención de la infección por VHC, comosucede con la infección por VHB.

En pacientes con riesgo de transmisión se-xual, especialmente si son susceptibles a lainfección por VHB o por VHA, se les recorda-rá e instará sobre la conveniencia del uso delpreservativo para evitar la transmisión delVIH y de otras ETS y se les recomendará lavacunación frente a VHB y/o VHA (nivel C).

La transmisión de VIH y VHB se realizapor las mismas vías. Por tanto, para la pre-

vención primaria de la infección por VHB enpacentes positivos para el VIH hay que refor-zar todos los mensajes y estrategias habitua-les para la prevención de la infección por elVIH: medidas de control de riesgo de trans-misión sexual, parenteral y vertical (nivel C).

Hay al menos un estudio que sugiere quedurante el tratamiento del VIH con lamivudi-na los pacientes susceptibles a la infecciónpor VHB estarían protegidos contra ésta99.Sin embargo, esta estrategia no ha sido eva-luada especificamente con fines preventivosy, por tanto, no puede ser recomendada (ni-vel C). Además en esta situación es posibleinfectarse con cepas de VHB resistentes a la-mivudina100.

Prevención secundariaLas personas coinfectadas con VIH y hepa-

topatía deben ser informadas de aspectosque pueden favorecer la progresión del dañohepático, como el uso de alcohol o medica-mentos, incluyendo productos de herbolarioo de medicina alternativa (nivel C).

Algunos pacientes infectados por el VIH tie-nen una elevada ingesta de alcohol, inclusocuando están diagnosticados de hepatopatíacrónica. En algunas series más de un 30% deellos refiere ingesta de alcohol superior a 50 g/día29,101. El alcohol es, junto al VIH y la inmu-nodeficiencia, uno de los principales cofactoresque aceleran la evolución de la hepatopatíacrónica por VHC. Una ingesta de alcohol supe-rior a 50 g/día multiplica por cuatro el riesgode desarrollar cirrosis y anticipa en 10 años laevolución a cirrosis en pacientes con hepatitiscrónica C. En pacientes coinfectados con VHCy VIH con menos de 200 linfocitos CD4+/µl eingesta alcohólica superior a 50 g/día se estimaun tiempo medio de desarrollo de cirrosis de16 años desde el momento de la infección porVHC. Este período aumentaba a 36 años si elrecuento de linfocitos era superior a 200/µl yno existía ingesta alcohólica29.

Por tanto, en todo paciente positivo para elVIH con hepatopatía debe evaluarse la ingestade alcohol y si es mayor a 20 g/día aconsejar lasuspensión absoluta de su consumo, valorandola necesidad o no de emplear programas deapoyo para la deshabituación (nivel C).

Inmunizaciones frente a virus hepatotroposen pacientes infectados por el VIH

Los pacientes infectados por el VIH puedenpresentar riesgo de padecer ciertas infecciones

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que pueden ser prevenidas por vacunación. Elproblema es la elección del momento másadecuado para vacunar, ya que el progreso dela enfermedad puede actuar aumentando elriesgo de reacciones adversas y disminuyendola efectividad de la vacuna. Además del riesgode complicaciones graves con vacunas ate-nuadas, existe el riesgo de que las células Tdel sistema inmunológico se activen por la va-cunación, lo que potencialmente podría incre-mentar la replicación viral.

Vacunación frente a hepatitis A. La reco-mendación más reciente de vacuna de hepa-titis A en nuestro medio es la realizada en1998 por la Comisión de Salud Pública (tabla 4).Aunque entre las recomendaciones figuranhemofílicos, varones homosexuales y UDVPno se hace ninguna referencia explícita a lainfección por el VIH ni a las infecciones cró-nicas por VHC o por VHB que, como hemosvisto, son muy prevalentes entre pacientescon el VIH en España.

En pacientes con hepatitis crónica porVHC o VHB es muy recomendable la vacuna-ción contra la hepatitis A debido a que elriesgo de hepatitis fulminantes asociadas con la infección por VHA puede estar aumen-tado en las coinfecciones, aunque otros estu-dios ponen en duda esta evidencia69,102. Lasorganizaciones de expertos americanos comoel US Advisory Committee on ImmunizationPractices (ACIP), la American Liver Founda-

tion, la American Digestive Health Founda-tion y la American Academy of Pediatrics re-comiendan la inmunización contra el VHAen todos los pacientes con enfermedad cróni-ca del hígado (nivel C).

En la población española, la prevalenciade anticuerpos frente al virus de la hepatitisA es elevada, aunque varía ampliamente conla edad. En personas de más de 40 años su-pera el 90% y entre 25 y 30 años es aproxi-madamente del 50%. La mayoría de los pa-cientes infectados por el VIH en nuestromedio son mayores de 30 años. Los estudioscoste-efectividad recomiendan determinar laIgG anti-VHA antes de la vacunación, cuan-do la prevalencia esperada de anticuerpos enla población diana es superior al 30%. Portanto, en la población positiva para el VIHadulta existe una buena correlación coste-efectividad en la determinación de la IgGfrente a VHA antes de indicar la vacunación.

Los pacientes infectados por el VIH res-ponden adecuadamente a la vacuna de la he-patitis A cuando son vacunados con más de200 lifocitos CD4+ µl (tasa de seroconversióndel 70%). Por el contrario la respuesta esmuy escasa en casos de menos de 200 linfo-citos CD4+ µl (9%)67.

Se recomienda, pues, indicar la vacunaciónfrente al VHA a todos los pacientes infectadospor el VIH susceptibles (IgG-VHA negativos)que presenten una cifra de linfocitos CD4+superior a 200 células/µl (nivel B).

Inmunización frente a VHB. Los pacientesinfectados por el VIH tienen un riesgo elevadode desarrollar una infección crónica por VHBtras la primoinfección y si están infectadoscrónicamente por el VHB tienen mayor riesgode desarrollar toxicidad por TAR103.

La vacunación de la población susceptiblees la principal medida de prevención de lahepatitis B en la población general. En Espa-ña existen unas recomendaciones oficialespara la vacunación frente al VHB que inclu-ye grupos con riesgo para infección por elVIH, pero no específicamente el paciente in-fectado por el VIH (tabla 5).

En nuestro medio, la prevalencia de mar-cadores positivos indicadores de exposicióna VHB es del 70% en personas con historiade UDVP, del 36% en varones homosexualesy del 15% en población heterosexual infecta-da por el VIH. Por tanto, existe una buena co-rrelación coste-efectividad en la determina-

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TABLA 4. Recomendaciones para la utilización de la vacuna frente a la hepatitis A en España

La Comisión de Salud Pública celebrada el 29 de octubre de 1998recomendó la vacunación frente a hepatitis A en las seguientessituaciones:

1. Viajeros que se desplacen a países donde la hepatitis A seaendémica

2. Trabajadores en contacto con aguas residuales nodepuradas

3. Personal que trabaja en guardería infantiles4. Pacientes hemofílicos5. Varones homosexuales que tengan contactos sexuales

múltiples6. UDVP7. Familiares o cuidadores que tengan contacto directo con

pacientes con hepatitis A 8. Personal médico o paramédico de hospitales e instituciones

asistenciales (incluye también personal administrativo,de mantenimiento y especialmente de limpieza)

9. Personal implicado en situaciones de catástrofes (GuardiaCivil, Policía Nacional, etc.)

10. Personal profesional de las Fuerzas Armadas

ción de la serología para VHB en pacientesinfectados por el VIH antes de indicar la va-cunación.

Una situación especial y frecuente en pa-cientes positivos para el VIH es la de tenersólo el marcador anti-HBc positivo, «patrónanti-HBc aislado». Este patrón puede tenerdiferentes significados ya discutidos (véasesección de «diagnóstico», interpretación demarcadores serológicos»). En pacientes infec-tados por el VIH con una elevada prevalen-cia de exposición a VHB este patrón debe in-terpretarse como verdadero positivo72-75.

En la población general, la eficacia de la va-cuna contra el virus B es alta y el factor deter-minante de respuesta es la edad. La respuestainmunogénica con la pauta estándar de admi-nistración de la vacuna de VHB está dismi-nuida en los pacientes infectados por el VIH(aproximadamente un 30%-55%), y guardarelación con la cifra de linfocitos CD4+ (70%de seroconversión en pacientes con > 500 lin-focitos CD4+/µl)104-108. La respuesta a la vacu-na frente al VHB en pacientes inmunodepri-midos puede incrementarse hasta el 90% conmayores dosis de antígeno y/o aumentando elnúmero de inoculaciones. La pauta estándarde vacunación frente al VHB es en tres dosis(0, 1 y 6 meses), con 20 µg por dosis. Algunosautores o instituciones, como los CDC de

Atlanta, recomiendan usar en pacientes positi-vos para el VIH el doble de cantidad por dosis ycuatro dosis en un esquema de 0, 1, 2 y 6 me-ses (intervalo mínimo entre dosis)109. En laexperiencia de la Clínica Sandoval, en 70 pa-cientes positivos para el VIH vacunados concuatro dosis de 40 µg (0, 1, 2 y 6 meses), la ta-sa de seroconversión (anti-HBs > 10 U/l) fuedel 84%, mientras que con la pauta conven-cional en 31 pacientes fue del 64%108,110.

En pacientes inmunocomprometidos exis-tirá una mayor pérdida de protección en eltiempo que en inmunocompetentes111.

Por tanto, se recomienda que se vacunefrente al VHB a todos los pacientes positivospara el VIH que sean HbsAg y anti-HBc totalnegativos y que no se hayan vacunado pre-viamente (nivel B). En pacientes positivospara el VIH con patrón «antiHBc positivo ais-lado» no se recomienda la vacunación frentea VHB (nivel C). Es preferible la vacunacióncon la pauta de cuatro dosis con doble canti-dad de antígeno (nivel B).

Tratamiento antirretroviral en pacientes con hepatopatía

Toxicidad hepática del TARLa toxicidad hepática ha sido descrita con las

tres familias de fármacos utilizadas en el TAR,

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TABLA 5. Políticas de vacunación frente a hepatitis B en España

En 1982 se inició la vacunación frente a la hepatitis B mediante vacunación selectiva de grupos de riesgo. En junio de 1990 el ConsejoInterterritorial del Sistema Nacional de Salud acordó recomendar la vacunación frente a hepatitis B a los siguientes grupos de población:

1. Recién nacidos, hijos de madres portadoras2. Personas que practican punciones cutáneas frecuentes, no controladas mecánicamente (UDVP)3. Personal sanitario y parasanitario que tenga contacto frencuente con sangre y agujas, especialmente el personal que esté en

período de formación4. Otro personal que trabaja en centros sanitarios, en función de su grado de exposición a materiales o productos potencialmente

infectados5. Población reclusa y personal que trabaja en contacto con ella6. Receptores habituales de factores de coagulación7. Personas que van a ser sometidas a transfusiones múltiples8. Pacientes sometidos a hemodiálisis9. Personas deficientes mentales que están acogidas en instituciones y personal que trabaja en contacto con ellas

10. Población que cambia frecuentemene de pareja (homosexuales y heterosexuales)11. Convivientes y contactos sexuales de portadores12. Viajeros que vaya a residir más de 6 meses en estrecha convivencia con habitantes de zonas de alta endemia13. Personas que viaja frecuentemente a zonas de alta endemia, incluso durante períodos de corta duración, cuando se presuma la

posibilidad de establecer contactos sexuales14. Casos concretos donde concurran circunstancias específicas que lo aconsejen

El grupo de los recién nacidos, hijos de madres portadoras, es el que merece la más alta prioridad entre todos los contemplados. Asimismose fomentará la vacunación de los UDVP

En 1992, la ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones (creada por Acuerdo del Consejo Interterritorial) tomó el acuerdo derecomendar a todas las Comunidades Autónomas que, en la medida de sus posibilidades, desarrollaran un programa de vacunaciónfrente a hepatitis B en adolescentes

pero su incidencia y mecanismo patogénico esdiferente de unos fármacos a otros103,112,113. Enun estudio retrospectivo con más de 10.000 pa-cientes incluidos en 21 ensayos clínicos con an-tirretrovirales se ha estimado una incidenciaglobal de hepatotoxicidad de grado 3/4 por an-tirretrovirales del 9%, más frecuente con IP(12%) que con no análogos (8,5%) o análogos(8%). Un 23% de los pacientes tuvieron que in-terrumpir de forma permanente el tratamientoantirretroviral. Un 2,5% de la mortalidad globalse atribuyó a causa hepática. Los IP aunque seasociaron con una mayor tasa de hepatotoxici-dad, tuvieron una menor tasa de interrupcióndefinitiva del tratamiento y de muertes relacio-nadas con alteración hepática114. La toxicidadhepática asociada al tratamiento antirretrovirales más frecuente en pacientes coinfectados porVHC o VHB, pero la mayor parte de estos pa-cientes tolerarán el tratamiento sin proble-mas103,112,115-117. Por tanto no existe suficienteevidencia para contraindicar ninguno de losantirretrovirales utilizados actualmente en lapráctica clínica en pacientes coinfectados por elVIH y por el VHC o el VHB.

Entre los análogos de los nucleósidos la he-patotoxicidad ha sido descrita más frecuente-mente con AZT, ddI o d4T en contexto de he-patomegalia, alteraciones de las enzimashepáticas y/o acidosis láctica118-123. Con menorfrecuencia se ha descrito con abacavir o 3TC.El mecanismo implicado es fundamental-mente la toxicidad mitocondrial hepática y lamanifestación clínica más frecuente la esteato-sis hepática. La esteatosis hepática es unamanifestación relativamente frecuente en pa-cientes infectados por el genotipo 3 delVHC124,125. Evidencias preliminares sugierenun mayor riesgo de hepatotoxicidad por análo-gos de los nucleósidos en pacientes coinfecta-dos por el genotipo 3 del VHC, lo que podría es-tar relacionado con una mayor predisposiciónal desarrollo de esteatohepatitis126. La apari-ción de toxicidad hepática en el contexto detratamiento con análogos de nucleósidos nosdebe poner en la pista de posible acidosis lácti-ca. Dado que los análogos de los nucleósidosson la base común a la mayoría de las estrate-gias de tratamiento antirretroviral en caso dehepatotoxicidad subclínica (por ejemplo, estea-tosis hepática sin manifestaciones clínicas) noestará indicado su retirada, y, en todo caso, seconsiderará la conveniencia de sustituirlos porfármacos con menor potencial hepatotóxico(nivel C). En pacientes con toxicidad sintomá-

tica, especialmente en el contexto de una hepa-topatía asociada a hiperlactatemia sintomáti-ca (acidosis láctica) se considerarán tratamien-tos sin análogos o con fármacos de menor po-tencial tóxico, como abacavir, 3TC y/o tenofovir(análogo de nucleótido) (nivel C). No está claroque las hepatopatías previas sean un factor deriesgo para el desarrollo de hepatotoxicidady/o acidosis láctica por análogos de los nucleó-sidos, aunque es posible que pueda ser mássintomática o grave en pacientes con insufi-ciencia hepatocelular, por lo que habrá que te-ner especial atención en pacientes con cirrosishepática que requieran TAR (nivel C). Los úni-cos factores predisponentes bien reconocidos,y que hay que tener en cuenta, son la situaciónde mujer obesa o embarazada y la exposiciónprolongada a análogos de los nucleósidos.

En el caso de abacavir, la toxicidad hepáticapuede aparecer como manifestación de una re-acción de hipersensibilidad, lo que ocurre en el3% de los pacientes en el primer mes de trata-miento con abacavir. En estos casos se debe sus-pender el tratamiento y no reintroducir abaca-vir por alto riesgo de toxicidad grave (nivel C).

La lamivudina se considera el análogo denucleósido más seguro. Excepcionalmentepuede asociarse con hepatotoxicidad en elcontexto de una toxicidad mitocondrial. Pue-de asociarse a una elevación transitoria de lastransaminasas en el contexto de las primerassemanas de tratamiento, de la aparición deresistencia del VHB (mutación de la ADN po-limerasa del VHB) o de la interrupción deltratamiento con 3TC en pacientes coinfecta-dos por VIH y VHB76,127.

Entre los no análogos de los nucleósidos, latoxicidad hepática puede aparecer en un 5%-20% de los pacientes128-130. Es más frecuente ygrave en caso de tratamiento con nevirapina,pero no de forma exclusiva. El mecanismo detoxicidad es la hipersensibilidad. La toxicidadhepática por no análogos es más frecuente enmujeres129, en caso de coinfección por otros vi-rus hepatotropos130,131 y posiblemente en pa-cientes con disfunción hepática o renal pre-via132. En caso de toxicidad hepática asociada atratamiento con no análogos estará indicadosuspenderlos y sustituirlos por otros antirretro-virales, incluyendo en las alternativas fármacosde la misma familia, ya que no se ha demostra-do una reacción cruzada entre no análogos denucleósidos respecto a la hepatotoxicidad nirespecto a otras manifestaciones de hipersensi-bilidad (nivel C).

197


La toxicidad hepática en contexto de trata-miento con IP es muy conocida y relativamentefrecuente. Un 1%-30% de los pacientes tratadoscon IP tendrán elevaciones de las transamina-sas de grado III/IV o desarrollarán un cuadrode hepatitis aguda tras iniciar tratamiento conun IP. Se ha descrito toxicidad hepática asocia-da a todos los fármacos de esta familia, aunqueno todos los IP tienen el mismo potencial hepa-totóxico103,116,133-136. Ritonavir, a dosis de trata-miento antirretroviral, es significativamentemás hepatotóxico que el resto de IP103. Esta alte-ración es más frecuente en pacientes coinfecta-dos por VHC o VHB, con abuso de alcohol o tra-tados concomitantemente con d4T103,116,137-139. Adiferencia de la hepatotoxicidad asociada a noanálogos de los nucleósidos, que aparece mayo-ritariamente en las primeras semanas de trata-miento, la asociada a IP puede aparecer en cual-quier momento del tratamiento. Cuando tienelugar en las primeras semanas del tratamiento,coincidiendo con la mejoría inmunológica y elcontrol de la viremia por el VIH, si el pacienteestá coinfectado por VHC o VHB la toxicidad he-pática puede deberse a un fenómeno de hepati-tis por reconstitución inmunológica más que aun efecto tóxico directo del fármaco140. Se handescrito casos en los que el cuadro de toxicidadhepática se ha resuelto sin interrumpir el trata-miento con IP y casos en los que se ha reintro-ducido el tratamiento con IP sin recaída de lahepatotoxicidad134. A pesar de la frecuente aso-ciación de hepatotoxicidad y tratamiento con IP,casi el 90% de los pacientes infectados por elVIH, con independiencia de si están o no coin-fectados por virus hepatotropos, tolerarán ade-cuadamente el tratamiento antirretroviral sintoxicidad hepática103. Además se ha descrito queel tratamiento antirretroviral, y más en concretolos IP, podrían tener un efecto antifibrótico enpacientes con hepatopatía crónica30. Por tanto, eltratamiento con IP en pacientes coinfectadospor VIH y VHC o VHB no está contraindicado(nivel B). En todo caso se debe estrechar la vi-gilancia sobre posible hepatotoxicidad comoefecto directo del fármaco o como efecto de lamejoría inmunológica. Diferenciar entre estosdos mecanismos es difícil en la práctica clínica.

Manejo de los antirretroviralesen pacientes con hepatopatía141

En pacientes con hepatopatía, el metabo-lismo y la biodisponibilidad de los antirre-trovirales puede verse alterado y dar lugar aun incremento de la toxicidad o a una altera-

ción de su actividad antiviral. Se puedenconsiderar las siguientes situaciones:

1. Hepatitis aguda. En pacientes infectadospor el VIH es relativamente frecuente eldesarrollo de cuadros de hepatitis aguda,por ejemplo, por hepatitis A, brotes de ci-tólisis hepática en el contexto de hepato-patías crónicas, toxicidad por fármacos oalcohol. En estos casos se debe interrum-pir el TAR y reintroducirlo una vez supe-rado el problema (nivel C). Aunque noexisten estudios realizados en estas situa-ciones, es muy probable que la disfun-ción hepática asociada a cuadros de he-patitis aguda altere el metabolismo de losantirretrovirales y a su vez la toxicidadhepática de éstos esté incrementada, difi-cultando la resolución del cuadro.

2. Hepatitis crónica sin signos de insufi-ciencia hepatocelular. Esta situación esmuy frecuente en la práctica clínica. Laeficacia del TAR no está comprometidaen estas circunstancias (hay algunosdatos controvertidos, como la menor re-cuperación inmunológica pero, sin em-bargo, no disminuye la probabilidad dealcanzar una viremia indetectable) y laamplia experiencia clínica indica quepueden ser utilizados a las dosis habi-tuales (nivel B). En estas circunstanciasexiste un mayor riesgo de toxicidad he-pática, pero no se ha demostrado unriesgo más elevado de toxicidad extra-hepática. En esta situación, los análogosde los nucleósidos y efavirenz son másseguros que nevirapina o IP.

3. Hepatopatía crónica con signos de insufi-ciencia hepatocelular. En pacientes concirrosis o insuficiencia hepática severase encuentra reducido el metabolismode fármacos que utilizan el sistema en-zimático del citocromo P-450 o de la glu-curonoconjugación, pero no existen su-ficientes estudios para fundamentarrecomendaciones terapéuticas y ajustesde dosis en estos casos.

Entre los análogos de los nucleósidos sólola zidovudina tiene un elevado metabolismohepático, se acumula en caso de insuficien-cia hepática y debe reducirse su dosis paracontrolar su toxicidad142-144.

En pacientes con cirrosis, como ya se hacomentado, existe potencialmente un mayorriesgo de acidosis láctica (nivel C).

198


Entre los no análogos efavirenz se puedeadministrar a dosis plenas en pacientes coninsuficiencia hepática (nivel C). La absorciónde efavirenz está reducida en estos casos ycompensa su menor tasa de eliminación loque resulta en diferencias no significativas dela exposición (área bajo la curva) al fárma-co145. La nevirapina puede resultar especial-mente tóxica en pacientes con insuficienciahepática, por lo que debe evitarse su adminis-tración si es posible132 (nivel B).

Los IP son fármacos con una biodisponibi-lidad interindividual muy diversa y amplia-mente metabolizados por el hígado. Por ello,es difícil predecir su biodisponibilidad y másen caso de insuficiencia hepática. En este ca-so pueden administrarse ajustando su dosis,tanto más cuanto más avanzada sea la insu-ficiencia hepática (grado de Child-Pugh)146-

148. En estos pacientes para reducir la toxici-dad y preservar la actividad antiviral delfármaco se recomienda, si es posible, ajustarla dosis mediante la determinación de lasconcentraciones farmacológicas una vez al-canzado el estado de equilibrio149 (nivel C).

Sobre la indicación de la biopsiahepática en pacientes coinfectados

Hepatitis BLa actividad histológica de la hepatitis cró-

nica por VHB es muy variable de un pacientea otro y guarda relación directa, al igual queel valor de GPT, con la probabilidad de res-puesta al tratamiento con interferón alfa. Larelación de la actividad necroinflamatoria enla biopsia hepática con la respuesta al trata-miento con lamivudina está menos definida,aunque sí existe evidencia de una mayor ta-sa de seroconversión en pacientes con cifrasbasales más elevadas de GPT.

Existe un consenso para recomendar labiopsia hepática en todo paciente con hepati-tis crónica B antes del inicio del tratamientoinmunomodulador o antiviral (nivel C).

Hepatitis CEn la época en la que la respuesta al trata-

miento antiviral de la hepatitis crónica porVHC era baja y no era posible el diagnósticode replicación activa mediante técnicas mole-culares, la biopsia hepática constituía una ne-cesidad en la toma de decisiones terapéuticas.

Actualmente, la eficacia del tratamientoanti-VHC ha aumentado de manera signifi-

cativa con el tratamiento combinado de in-terferón y ribavirina. Además, podemos con-firmar la replicación viral activa y excluirotras causas de hepatopatía mediante técni-cas analíticas. Sin embargo, la biopsia siguesiendo el único método capaz de valorar confiabilidad el grado de fibrosis e inflamacióndel hígado. No conocemos adecuadamentelos factores que predicen el desarrollo de fi-brosis ni la velocidad del desarrollo de ésta,la cual puede variar ampliamente de unospacientes a otros. Ni los valores de transami-nasas, ni la carga viral de VHC, ni el genoti-po son buenos predictores del grado de le-sión encontrado en la biopsia hepática.

De manera paralela se ha abierto el debatesobre la conveniencia o no de realizar unabiopsia hepática en todos los pacientes con he-patitis crónica por VHC en los que se está valo-rando la indicación de tratamiento antiviral.En contra de la realización sistemática de labiopsia hepática se argumenta su coste, la po-sibilidad de complicaciones graves (aunque és-tas se han minimizado con las técnicas más re-cientes) y la conveniencia de un tratamientoantiviral temprano, independientemente delgrado de lesión hepática, por su asociación conuna mayor eficacia. En la medida en que eltratamiento antiviral es más eficaz menor es lanecesidad de identificar a los pacientes con unriesgo más elevado de progresión histológicapara la selección terapéutica. A favor de la rea-lización de la biopsia se argumenta la posibili-dad de excluir otras causas de enfermedad he-pática y la ayuda de un diagnóstico ypronóstico más exacto a la hora de sopesar lasventajas e inconvenientes del tratamiento anti-VHC o al tratar los efectos secundarios. Mu-chos clínicos opinan que los pacientes elegi-bles para el tratamiento antiviral son aquelloscon un mayor riesgo de progresión histológica.La extensión de la fibrosis (presencia de fibro-sis portal y periportal) es el mejor marcador deriesgo de desarrollar una enfermedad hepáticaavanzada. También el resultado de la biopsiahepática puede ayudar a establecer estrategiasterapéuticas individuales o colectivas en situa-ciones de comorbilidad o de recursos terapéu-ticos limitados, respectivamente.

En el contexto específico de la coinfecciónVIH/VHC hay que tener en cuenta que la te-rapia anti-VHC está peor definida, la proba-bilidad de respuesta al tratamiento es másbaja que en pacientes monoinfectados y pue-de asociarse con la aparición de un mayor

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número y más graves efectos secundarios,por lo que la indicación del tratamiento tien-de a ser más individualizada. En este contex-to, el resultado de la biopsia hepática puedetener utilidad a la hora de decidir iniciar eltratamiento anti-VHC (véase más adelante).Además, la realización de la biopsia hepáticaprevia al tratamiento nos ayudará a com-prender mejor los resultados que se obten-gan en el futuro. Sin embargo, también esmenos probable que la biopsia hepática enpacientes coinfectados revele el hallazgo deuna hepatopatía muy poco evolucionada quesugiera diferir el inicio del tratamiento.

El consenso de este grupo de trabajo respec-to a la indicación de biopsia hepática previo elinicio de tratamiento anti-VHC en pacientescoinfectados por el VIH es la de recomendarlaen todos los casos, excepto si existe una con-traindicación formal para ello. Sin embargo, laausencia de resultado de la biopsia hepática nodebe condicionar la indicación de tratamientoantiviral en pacientes con infección crónicapor VHC, especialmente en aquellos con facto-res predictores de respuesta pretratamientomuy favorables, como son los infectados porlos genotipos 2 ó 3 del VHC. Cuando no se dis-ponga de biopsia hepática, el tratamiento anti-VHC se debe considerar en función del resto decriterios para la indicación de tratamiento (ele-vación persistente de las transaminasas, de-mostración de replicación viral activa y ausen-cia de contraindicaciones al tratamiento coninterferón y/o ribavirina) (nivel C).

Tratamiento farmacológico de lashepatitis virales crónicas enpacientes infectados por el VIH.Evidencias y lecciones aprendidasen pacientes no infectados por elVIH y limitaciones de suextrapolación al paciente coninfección por el VIH. Experienciaen pacientes coinfectados

Hepatitis crónica B

Tratamiento de la hepatitis crónica por VHBen pacientes no infectados por el VIH

El objetivo primario del tratamiento de lahepatitis crónica B es suprimir de forma per-

manente la replicación viral, ya que este he-cho se asocia con la normalización de lastransaminasas y la mejoría histológica, tantode la necrosis como de la actividad inflamato-ria. En los pacientes tratados con supresiónde la replicación viral sostenida aumenta lasupervivencia y disminuye el riesgo de desa-rrollo de complicaciones de cirrosis, hepato-carcinoma o necesidad de trasplante hepáti-co150-152. La supresión de la replicación viralse manifiesta por desaparición del ADN-VHBdel suero y seroconversión de HBeAg a anti-HBe. Sólo ocasionalmente es posible erradicarel VHB con tratamiento antiviral, manifestadopor los criterios de supresión de la replicacióndel VHB y conversión de HBsAg a anti-HBs.Incluso en estos casos la erradicación puedeno ser completa, ya que se han demostradocasos de reactivación de la replicación proba-blemente a partir de la latencia viral en loshepatocitos o en las células mononucleares153.

El tratamiento aprobado para la hepatitiscrónica B puede ser de dos tipos: interferónalfa o lamivudina (nivel A). Otros posiblestratamientos o combinaciones de tratamientose encuentran en este momento en investiga-ción, alguno de ellos con posibilidad de utili-zación en la práctica clínica, como adefovir.

Interferón alfa. Varios ensayos clínicos con-trolados y metaanálisis desde el año 1976 hanpermitido definir la pauta, la eficacia máximade tratamiento y los factores que predicen larespuesta.

Pautas basadas en una dosis superior a 10 MUo en tratamientos de más de 24 semanas nomejoran la eficacia y sí los efectos secunda-rios. Pautas inferiores a 5 MU o de menos de4 meses de duración son menos eficaces.

Con la pauta de tratamiento aprobada de5 MU/día o 10 MU/tres veces por semanadurante 4-6 meses, aproximadamente untercio de los pacientes negativizan el ADN-VHB sérico y seroconvierten a anti-HBe (ob-jetivo terapéutico), mientras que esto sóloocurre en un 8%-10% de los controles155-158.

De los pacientes que responden al trata-miento, aproximadamente un 15% sufren unarecaída con elevación de las transaminasas ymarcadores de replicación viral activa antesdel año de suspensión del interferón159. El res-to de los pacientes respondedores tienden amantener la respuesta, especialmente si sero-convierten a anti-Hbs (1/3), lo que puede ocu-rrir incluso varios años después de realizado

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el tratamiento. Por tanto, la probabilidad decontrolar de forma sostenida la replicacióndel VHB con el beneficio clínico e histológicoasociado aumenta tres veces con tratamientocon interferón respecto a la evolución naturalde la hepatitis crónica por VHB.

Los pacientes portadores de la mutaciónpre-core (HbeAg negativos) responden peoral tratamiento con interferón alfa y, sobre to-do, la recaída tras la suspensión del trata-miento es la norma, incluso prolongando eltratamiento hasta 1 ó 2 años. La respuestasostenida alcanzada finalmente con criteriosde supresión de replicación viral (ADN-VHBindetectable) es sólo del 10%, no muy dife-rente de la respuesta espontánea160-161.

Los criterios de tratamiento con interferónalfa en pacientes con hepatitis crónica B son:presencia de replicación viral activa durantemás de 6 meses (HBeAg y/o ADN-VHB posi-tivos), elevación sostenida de la GPT y biop-sia hepática con criterios de hepatitis crónicaactiva (nivel A). No deben ser tratados lospacientes con cirrosis hepática grado B o C de Child ni aquellos en que está contrain-dicado el tratamiento con interferón7,162,163.Actualmente en los pacientes HbeAg negati-vo/anti-HBe positivo no se considera de en-trada el tratamiento con interferón alfa alexistir otras alternativas más eficaces.

Son factores predictores de respuesta altratamiento con interferón alfa, fundamen-talmente los valores bajos de ADN-VHB ensuero (< 200 pg/ml por técnica de hibrida-ción), la presencia de HbeAg (wild-type), lascifras elevadas de GPT y la lesión hepáticacon una elevada actividad necroinflamato-ria. Además se asocian con una mejor res-puesta la infección adquirida en la edadadulta, el sexo femenino, la historia de ad-quisición de la enfermedad reciente, la con-ducta heterosexual, la ausencia de infecciónpor VHD y la ausencia de infección por VIHo inmunodepresión7,162,163.

Lamivudina (3TC). Es un análogo de nu-cleósido inhibidor de la transcriptasa inversadel VIH y de la ADN polimerasa del VHB. Adiferencia del interferón, presenta una bue-na tolerancia y biodisponibilidad oral.

La lamivudina es un potente inhibidor dela replicación del VHB. A dosis de 100 mg/díaprovoca descensos de 4 log en la viremia deVHB, alcanzando un elevado porcentaje desupresión máxima de la replicación viral

(ADN-VHB indetectabe en suero). Tras 1 añode tratamiento la tasa de respuesta (normali-zación de GPT y pérdida de ADN-VHB yHBeAg) es superior al 60%, pero tras suspen-der 3TC ésta sólo se mantiene (permanenteADN-VHB negativo y seroconversión a anti-HBe) en un 17%-20% de los pacientes. Hastaun 50% de los enfermos mejoran histológica-mente con el tratamiento con 3TC164-166. Latasa de seronversión a anti-HBs es más lentaque con el tratamiento con interferón alfa.

La tasa de respuesta (seroconversión a an-ti-HBe) es mayor en pacientes con GPT basalmás elevada (5% en pacientes con GPT < 2veces el límite superior del rango de norma-lidad, 34% si GPT > 2 veces y hasta 64% siGPT > 5 veces). También es mayor si el trata-miento de lamivudina se prolonga en el tiem-po. En un estudio con 58 pacientes tratadoshasta 4 años con 100 mg/día de lamivudinala tasa de seroconversión fue del 22% al año,del 29% a los 2 años, del 40% a los 3 años ydel 47% a los 4 años de tratamiento167.

Dosis superiores a 100 mg/día de lamivu-dina no incrementan la actividad antiviralfrenta a VHB.

La alta tasa de recaídas tras suspender eltratamiento es debida a que la lamivudinano es capaz de erradicar el cccADN y, aligual que en la infección por el VIH, al supri-mir la presión antiviral se reactiva la repli-cación del VHB. Tras la suspensión de la la-mivudina puede aparecer un brote agudo dehepatonecrosis, e incluso descompensaciónhepática funcional. Ademas, la lamivudinapuede inducir la aparición de resistencia delVHB, fundamentalmente por mutación en eldominio YMDD del gen de la ADN polimera-sa (mutación M552 I/V similar a la M184Vque confiere resistencia de la transcriptasainversa del VIH a la lamivudina). Al cabo de1 año de tratamiento se demuestra resisten-cia en un 15%-30% de los casos, al cabo de 2años en aproximadamente el 40% y al cabode 3 años en algo más del 50% de los pacien-tes en tratamiento. Es posible que los subti-pos adw, menos prevalentes en nuestro me-dio, respondan peor y tengan mayor riesgode desarrollar resistencia a lamivudina9,10. Elsignificado de la aparición de esta mutaciónrespecto al tratamiento con lamivudina en lahepatitis crónica B es incierto. En los casosen los que aparece la mutación y reaparecela replicación activa del VHB se ha observa-do que:

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1. El tratamiento prolongado incrementala tasa de resistencia, pero ésta no im-pide que siga aumentando la tasa de se-roconversión a anti-HBe. En el estudiode Chang et al 39 de los 58 pacientes(67%) desarrollaron la mutación en elmotivo YMDD. A pesar de ello, un 33%de los pacientes que desarrollaron re-sistencia presentaron seroconversión aanti-HBe167.

2. Las variantes resistentes se replicancon menor afinidad que la variante wild-type.

3. La replicación viral en pacientes condesarrollo de mutación es de menor in-tensidad, a juzgar por valores más bajosde ADN-VHB respecto a los basales y laremisión bioquímica sostenida (GPTnormal) en muchos de ellos. El 59% delos 58 pacientes de la serie de Changmantuvieron cifras normales de lastransaminasas a pesar del desarrollo deresistencia a lamivudina167. En otros pa-cientes la reaparición de la replicaciónviral se acompaña de una agudizaciónnecroinflamatoria e incluso descompen-sación de la hepatopatía crónica.

4. Si se suspende el tratamiento con lami-vudina en pacientes que han desarro-llado resistencia por mutación en elgen de la ADN polimerasa dicha muta-ción revierte tras 3-4 meses, coinci-diendo con un incremento en la activi-dad de la replicación viral.

La lamivudina es eficaz en los pacientescon factores predictores negativos de res-puesta al tratamiento con interferón alfa, in-cluyendo aquellos infectados por mutantepre-core (HbeAg negativo/anti-Hbe positivo)e inmunocomprometidos. La respuesta a la-mivudina en el caso de pacientes con hepati-tis crónica VHB anti-HBe positivos es pareci-da a la de los pacientes HbeAg positivos(65% de respuesta al año de tratamiento y17%-24% tras un año de tratamiento, con un27% de variantes resistentes al año de tera-pia). El fracaso a terapia previa con interfe-rón alfa no predice fracaso al tratamientocon lamivudina.

En resumen, el tratamiento con lamivudi-na en pacientes con hepatitis crónica B esigual de eficaz y menos tóxico que el trata-miento con interferón alfa y su eficacia no seencuentra afectada por factores predictoresnegativos (nivel B). Por ello muchos clínicos

utilizan la lamivudina como tratamiento deelección de la hepatitis crónica B y planteanel interferón como fármaco de primera líneasólo en aquellos casos con factores pronósti-cos de respuestas muy favorables. La lami-vudina se recomienda a dosis de 100 mg/díadurante al menos un año. Muchos autoresopinan que se debe mantener el tratamientohasta al menos 2 meses después de la sero-conversión a anti-HBe y que incluso en casode desarrollo de resistencia se debe mante-ner el tratamiento para evitar la reagudiza-ción asociada a la interrupción y disminuirla velocidad de progresión de la enfermedadhepática (nivel C).

Otros tratamientos:

1. Terapia combinada de interferón y lami-vudina. Los datos de un ensayo clínico alea-torio con 230 pacientes refirieron una mayortasa de conversión en el grupo de terapiacombinada (29%) frente al tratamiento coninterferón alfa (19%) o con lamividina (18%),que no alcanzó significación estadística. Sinembargo, es posible que diferentes pautas deasociación de interferón con lamivudina ob-tengan resultados mejores.

En un estudio piloto, 14 pacientes resisten-tes al tratamiento con interferón alfa fuerontratados secuencialmente con 3TC (20 sema-nas), interferón alfa y 3TC (4 semanas) y, fi-nalmente, interferón alfa solo (24 semanas).Ocho pacientes tenía ADN-VHB indetectableen el suero 6 meses después de interrumpidoel tratamiento, cinco seroconvirtieron deHBeAg positivo a antiHBe positivo y tres deHBsAg positivo a anti-HBs positivo168. En otroestudio se comparó el tratamiento con inter-ferón frente al tratamiento con lamivudinafrente al tratamiento con interferón y lamivu-dina en pacientes no respondedores a un pri-mer ciclo de interferón. El grupo retratadocon interferón presentó tasas de negativiza-ción de HbeAg del 13% y normalización delas transaminasas del 15%, mientras que enaquellos tratados con lamivudina o con lami-vudina e interferón estas tasas fueron del33% y 44% y del 21% y 18%, respectivamente.

No se ha investigado en ensayos compara-tivos en pacientes previamente no tratados laeficacia del tratamiento combinado con in-terferón alfa y lamivudina frente a la mono-terapia secuencial de ambos fármacos.

Por tanto, con los resultados de estos estu-dios no se recomienda actualmente el trata-

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miento combinado de la hepatitis crónicapor VHB como terapia de inicio ni como res-cate al fracaso con interferón alfa.

2. Famciclovir. A dosis de 500 mg/8 h du-rante 12 meses es eficaz en el tratamiento dela hepatitis crónica B por criterios histológi-cos y virológicos, pero la tasa de seroconver-sión a anti-HBe (9% frente a 3% en grupoplacebo) es inferior a la referida para lami-vudina.

3. Emtricitabina (FTC). En un estudio so-bre la hepatitis crónica B, tras 2 meses detratamiento, el 50%-87% de los participantespresentaban un ADN-VHB sérico indetecta-ble. El FTC genera el mismo tipo de resisten-cia que la lamivudina169.

4. Adefovir. Es un inhibidor tanto de la re-plicación del VIH como del VHB. A la dosisnecesaria para inhibir eficazmente la repli-cación del VIH resulta nefrotóxico, por lo quese ha parado su desarrollo como fármacoantirretroviral. A dosis de 10-30 mg/día esbien tolerado, consigue respuestas de sero-conversión similar a 3TC (22%), es eficaztanto en el tratamiento de infecciones por ce-pas HBeAg positivas como HBeAg negativaso resistentes a lamivudina y no induce fácil-mente resistencia170-172. Es una alternativa aconsiderar hoy día en el tratamiento de la in-fección crónica por VHB, tanto en pacientesno tratados previamente como en aquellosresistentes a lamivudina.

5. Entecavir . Es activo contra hepadnavi-rus que incluye las cepas resistentes a lami-vudina y es un fármaco a tener en cuenta enel futuro inmediato.

6. Interferón pegilado. Por sus característi-cas es potencialmente más eficaz que inter-ferón alfa, aunque los estudios están aún enfase de desarrollo y todavía no puede esta-blecerse recomendaciones específicas deltratamiento de la hepatitis crónica B con in-terferón pegilado.

En resumen el tratamiento actual de la he-patitis crónica B se basa en el tratamientocon lamivudina y en casos seleccionados coninterferón alfa (nivel A). El adefovir puedeser utilizado con el mismo fin (nivel B). Enel futuro se deberán tener en cuenta los re-sultados de los estudios en marcha con nue-vos análogos de los nucleósidos, terapiacombinada de antivirales y/o inmunomodu-ladores, vacunas terapéuticas en combina-ción con antivirales y terapia génica.

Tratamiento de la hepatitis crónica por VHB en pacientes infectados por el VIH

La extrapolación de los resultados de losestudios de tratamiento de la infección porVHB en pacientes sin infección por VIH a lapoblación coinfectada por VIH se encuentradificultada por los siguientes factores:

1. La historia natural de la infección porVHB es diferente en pacientes coinfec-tados.

2. Alguno de los tratamientos anti-VIHtienen actividad anti-VHB.

3. La respuesta a los tratamientos inmu-nomoduladores puede ser diferente enpacientes coinfectados en relación conel grado de inmunodepresión.

Por tanto son necesarios estudios de trata-miento de la hepatitis crónica B específicamen-te realizados en pacientes con infección por elVIH. Hasta el momento la experiencia en esteaspecto es muy escasa y limitada a estudios pi-lotos. Por ello más que recomendaciones loúnico que se puede aportar son consideracio-nes extrapoladas de las lecciones aprendidasen pacientes sin coinfección por el VIH.

Interferón alfa. Las conclusiones prelimi-nares más importantes que se pueden sacarde los estudios de tratamiento con interferónalfa de la hepatitis crónica por VHB en pa-cientes positivos para el VIH173-180 son:

1. Heterogeneidad de los pacientes tra-tados.

2. Menor eficacia que en pacientes VIHnegativos (ADN-VHB indetectable en el27%-37% frente al 17% sin tratamiento.Menos del 10% alcanzan ADN indetec-table de forma sostenida y seroconver-sión de HBeAg a anti-HBe).

3. Se desconoce si pautas diferentes detratamiento con interferón alfa a las in-dicadas en pacientes sin infección porel VIH podrían incrementar las tasasde eficacia hasta cifras similares a lasobservadas en estos enfermos.

4. La respuesta guarda relación directacon la cifra de linfocitos CD4+ al iniciodel tratamiento y, al igual que en VIHnegativos, con las cifras de GPT y elADN-VHB basal.

5. Los seguimientos son cortos y los estu-dios no controlados, por lo que se des-conoce la eficacia a largo plazo y el im-

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pacto sobre la supervivencia o el desa-rrollo de cirrosis o sus complicaciones,incluido el hepatocarcinoma y la nece-sidad de trasplante.

6. Las dosis habituales de tratamientocon interferón alfa en la hepatitis Bcrónica son mal toleradas en generalen pacientes infectados por el VIH.

Lamivudina. La experiencia de tratamientode la hepatitis crónica B con 3TC en sujetospositivos para el VIH está basada principal-mente en pacientes que reciben tratamientopara la infección por el VIH con lamivudina y,por tanto, dosis más elevadas (300 mg/día) dela necesaria para el control de la replicacióndel VHB77,127,181-188. En pacientes no coinfecta-dos esta dosis tiene la misma eficacia que ladosis de 100 mg/día.

De los resultados de estas experiencias sededuce que:

1. El ADN-VHB se reduce en un 99,8% enel suero de pacientes tratados181.

2. La respuesta (ADN-VHB indetectable)al inicio del tratamiento es alta, pero nosostenida: 86%-100% a los 2-4 meses,25%-47% a los 18-24 meses y 9% a los 48 meses182-186. La tasa de seroconversióna anti-HBe tiende a ser inferior a la de lospacientes sin infección VIH (aunque nose han realizado estudios comparativos)pero en todo caso superior a la observa-da con interferón alfa.

3. La tasa de resistencia es del 20% cadaaño, similar a la acaecida en pacientessin infección por el VIH188. Tras 5 añosde tratamiento con lamivudina, prácti-camente el 100% de los pacientes coin-fectados por VHB y VIH han desarrolla-do mutaciones de resistencias en elgen de la polimerasa del VHB.

4. El desarrollo de resistencia es debido amutaciones en la región YMDD del gende la ADN polimerasa del VHB (M550Vasociada a L526M o M550I), similar alo observado en inmunocompetentes.

5. La recurrencia es frecuente tras la sus-pensión de tratamiento o el desarrollode resistencia77,186,187.

6. Los pacientes con mutaciones de resis-tencia a 3TC presentan menores concen-traciones de viremia, lo que indica unaatenuación de la virulencia del VHB, pe-ro se desconoce el beneficio clínico queello pueda representar.

7. La respuesta al tratamiento con 3TCno guarda relación con la edad, el sexo,los valores de linfocitos CD4+, el con-trol del VIH ni el estadio CDC.

Otros tratamientos. Con algunos tratamien-tos nuevos existe experiencia preliminar enpacientes positivos para el VIH/VHB.

Con FTC se ha realizado un estudio dobleciego de tres dosis (25, 100 y 200 mg) en 98pacientes. Con dosis de 200 mg/día, un 64%alcanzaron un ADN-VHB indetectable a las 36 semanas de tratamiento189. Al igual que enen pacientes sin infección por VIH, la eficaciade FTC parece similar a la de 3TC y adolecede los mismos problemas de resistencia.

Con adefovir se ha realizado un estudiocon 20 pacientes VIH/VHB en fase I/II. La do-sis empleada fue de 125 mg/día (15 pacien-tes) frente a placebo (cinco pacientes) du-rante 4 semanas. Se observó una disminu-ción significativa de viremia por VHB con re-bote tras la suspensión del tratamiento. Lasupresión de la replicación por VHB en unpaciente coinfectado tratado con adefovir yabacavir indicó la posibilidad de utilizar ade-fovir en el rescate de pacientes con hepatitiscrónica B resistentes a 3TC190. La toxicidadrenal de adefovir impide su uso a dosis efica-ces para el control de la replicación del VIH;sin embargo, dosis más bajas de 10 mg/díason eficaces para el control de la replicacióndel VHB. En un estudio piloto con 35 pacien-tes positivos para VIH y VHB resistentes a3TC (ADN-VHB detectable y mutación ADNpolimerasa M550V o M550I) tratados conadefovir, 10 mg/día durante 48 semanas, seobservó una disminución de ADN-VHB de4,27 log en la semana 32 de tratamiento, contres casos de seroconversión191. Reciente-mente este estudio se ha prolongado hastasemana 72 y se ha comunicado un descensomedio de viremia VHB de 4,77 log, la docu-mentación de mejoría en la histología en 14pacientes a los que se les repitió la biopsiahepática y, de forma interesante, la ausenciade desarrollo de resistencias del VHB o delVIH a adefovir192. En especial se ha descritoque adefovir, a dosis de 10 mg/día en pacien-tes coinfectados por VIH con insuficientecontrol de la replicación del VIH, no indujomutaciones en el codón 65 ó 70 ni en otroslugares del gen de la transcriptasa inversa,aunque los resultados deben ser considera-dos preliminares193. Por tanto, adefovir es una

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alternativa a considerar en el tratamiento dela infección por el VHB en pacientes coinfec-tados por el VIH.

En dos estudios piloto con 10 y 14 pacien-tes se ha observado la eficacia de tenofovir adosis de 300 mg/día para reducir la viremiaplasmática de VHB en pacientes con ADN-VHB positivo tras tratamiento con 3TC. Eldescenso medio de la viremia fue de 4,6 log ala semana 24. En este período no se ha docu-mentado la aparición de resistencias194,195.

No existen estudios comparativos aleatori-zados entre distintas pautas de tratamientode hepatitis crónica por VHB en pacientespositivos para el VIH ni experiencias con tra-tamientos combinados.

Por tanto, en el manejo de pacientescoinfectados por VHB y VIH hay que tener encuenta las siguientes consideraciones a la ho-ra de individualizar el tratamiento (nivel C):

1. Evitar en lo posible la monoterapia con3TC y tenofovir en pacientes sin indica-ción de tratamiento antirretroviral. Si seestima necesario tratar la infección porVHB en esta circunstancia, considerarel tratamiento con interferón alfa si elpaciente presenta criterios favorablesde respuesta o con adefovir a dosis de10 mg/día (menor probabilidad de com-promiso para el TAR en el futuro res-pecto a la utilización de 3TC o tenofo-vir).

2. En pacientes que inician TAR sin indi-cación de tratamiento de la infecciónpor VHB evitar, si existen alternativasrazonables, la indicación de 3TC y te-nofovir para no comprometer opcionesfuturas de tratamiento anti-VHB como,por ejemplo, tratamientos antiviralescombinados.

3. Si está indicado el inicio de tratamien-to antirretroviral y se considera nece-sario controlar la replicación del VHB,se debe incluir 3TC en la pauta. En elfuturo se puede considerar también lainclusión de tenofovir.

4. En pacientes con sensibilidad de VIH yVHB a 3TC si se indica este fármaco sehará siempre a dosis de 300 mg/díadentro de una pauta de TAR.

5. Si la infección por VHB es resistente a3TC pero no la infección por VIH semantendrá el tratamiento con 3TC adosis de 300 mg/día para asegurar la

actividad anti-VIH y el beneficio aso-ciado a una disminución de la capaci-dad replicativa del VHB. En esta situa-ción se puede considerar añadirtenofovir a dosis de 300 mg/día (con osin sustitución de lamivudina) o aña-dir adefovir a dosis de 10 mg/día.

6. Si la infección por el VIH es resistente a3TC pero no la infección por VHB se pue-de reducir la dosis de 3TC a 100 mg/díaen combinación con la pauta de rescatepara VIH. Si en la pauta de rescate a VIHse incluye tenofovir se puede considerarmantener 3TC o interrumpirlo.

7. Si se suspende 3TC a un paciente coninfección crónica por VHB (por ejem-plo, resistencia, toxicidad, interrupcióno cambio de TARV) sin incluir otro fár-maco con actividad antiVHB (tenofovir,adefovir) se vigilará estrechamente laaparición de brote de hepatonecrosis.

8. En pacientes con hepatopatía crónicaavanzada por VHB no está suficiente-mente demostrado el beneficio del tra-tamiento antiviral. Algunos de estos pa-cientes podrían en el futuro ser sus-ceptibles de trasplante hepático. En es-tas circunstancias se valorará el iniciodel tratamiento antiviral para la infec-ción por VHB frente a la posibilidad dereservar fármacos activos frente a VHBpara utilizar en la fase pretrasplantecon el fin de disminuir el riesgo de in-fección por VHB del injerto.

Hepatitis crónica C

Tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes no coinfectados

Desde 1998 el tratamiento estándar de lahepatitis crónica C es la combinación de in-terferón alfa y ribavirina sobre la base de unamayor eficacia que la monoterapia con inter-ferón. Con este tratamiento se han revalidadolos mismos principios terapéuticos y factorespredictores de respuesta definidos en la erade la monoterapia con interferón alfa. El de-sarrollo de los interferones pegilados, conuna biodsiponibilidad más conveniente quela de los interferones alfa convencionales, hapermitido el desarrollo de terapias combina-das aún más eficaces y la posibilidad de me-jorar la predicción de la respuesta, de acuer-do con las modificaciones de la viremia enlas primeras semanas de tratamiento.

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Objetivo del tratamiento anti-VHC. El obje-tivo primario del tratamiento antiviral de lahepatitis crónica C es la erradicación delVHC. Se considera que la erradicación es al-tamente probable si transcurridos 6 mesesdespués de finalizado el tratamiento la acti-vidad replicatica del VHC no es detectable(respuesta sostenida). Esta situación se co-rrelaciona con una alta probabilidad de me-joría bioquímica e histológica hepática y,probablemente, con una disminución delriesgo de desarrollar cirrosis hepática, com-plicaciones asociadas, incluido hepatocarci-noma y muerte de causa hepática a largoplazo. La normalización de las transamina-sas y la determinación de la viremia porVHC al final del tratamiento (respuesta finde tratamiento) son marcadores de eficaciasecundarios. La modificación de la viremiatras el inicio del tratamiento tiene cierto va-lor predictivo de respuesta, variable según elmomento de la determinación y la pauta detratamiento. Si la viremia de VHC es positivatras 6 meses de tratamiento, la probabilidadde incrementar la tasa de respuesta soste-nida manteniendo el tratamiento durante 1 año es mínima, por lo que se aconseja in-terrumpirlo. Recientemente han cobrado inte-rés las modificaciones cualitativa y cuantita-tiva de la viremia del VHC, al primer y altercer mes de tratamiento respecto a la vire-mia basal, como predictores de la respuestafinal, especialmente a la hora de determinarla falta de respuesta90-92.

La mejoría histológica hepática, aun en pa-cientes sin eliminación completa de la repli-cación viral, se propugna como objetivo tera-péutico. Una reciente revisión de 3.010 pa-cientes incluidos en cuatro ensayos clínicostratados con diversas pautas de interferón alfa2b o de peginterferón alfa 2b (12 kDa) con osin ribavirina y a los que se realizó biopsiahepática antes y después del tratamiento, conuna mediana de tiempo entre las biopsias de20 meses, revela una mejoría de la actividadnecroinflamatoria con todas las pautas. És-ta fue claramente mayor con la combina-ción de peginterferón alfa 2b (12 kDa) y ri-bavirina (73%) y menor con interferón alfa2b sin ribavirina (39%). La mejoría histológi-ca en análisis multivariables se asocia fun-damentalmente con la respuesta virológicasostenida tras finalizar el tratamiento, peroocurre también en pacientes no respondedo-res. Un resultado importante de este estudio

y del que existía escasa información previafue la regresión de la cirrosis (fibrosis < 4)en el 49% de los 153 pacientes que la presen-taban al inicio del tratamiento, fenómenoque ocurrió fundamentalmente asociado a laeliminación de la replicación del VHC96. Estefenómeno podría implicar una mejoría de lamorbimortalidad de estos pacientes, aunqueaún no se ha demostrado197.

Pautas de tratamiento antiviral en la hepa-titis crónica C. Tres ensayos clínicos aleato-rios y doble ciego demostraron de forma ine-quívoca una mayor eficacia del tratamientocombinado de interferón alfa 2b convencio-nal y ribavirina frente al tratamiento con in-terferón alfa 2b convencional en monotera-pia, tanto para primeros tratamientos comopara el tratamiento de rescate, y sin un incre-mento excesivo de los efectos secundarios198-200.En reuniones de consenso en América y Europa se concluyó que el tratamiento están-dar de la hepatitis crónica por VHC en ausenciade contraindicación para el empleo de ribavi-rina era el tratamiento combinado de interfe-rón alfa convencional, 3MU tres veces por semana, y ribavirina, 1.000-1.200 mg/día, du-rante 24-48 semanas (nivel A). La adición demoleculas de polietilenglicol al interferón al-fa convencional da lugar a una nueva molé-cula, peginterferón o interferón pegilado,más soluble en agua y con un diferente meta-bolismo. Debido a estos cambios, el interferónalfa pegilado tiene una vida media significati-vamente más larga y mejora su biodisponibi-lidad (valores en sangre mantenidos y au-mento del área bajo la curva) respecto ainteferón alfa convencional. En consecuencia,su administración puede realizarse una vezpor semana. Existen dos interferones alfa pe-gilados, el derivado del interferón alfa-2a, pe-ginterferón alfa 2a (40 kDa) (Pegasys) y el de-rivado del interferón alfa-2b, peginterferónalfa 2b (12 kDa) (Pegintron), con diferenciasen el método de pegilación y, por tanto, tam-bién en su metabolismo y biodisponibilidad.Actualmente está comercializado en Españael peginterferón alfa 2b (12 kDa), mientrasque el peginterferóna alfa 2a (40 kDa) estarádisponible dentro de unos meses. El pegin-terferón alfa 2b (12 kDa) se administra indi-vidualizando la dosis al peso del paciente (1,5 µg/kg/semana). El peginterferón alfa 2a(40 kDa) se administra en dosis fijas de 180 µg/semana. No existen ensayos clínicos compa-

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rativos entre pautas basadas en un tipo u otrode interferón pegilado que permitan definirla igualdad o diferencias entre la eficacia decada uno.

Tanto el peginterferón alfa 2a (40 kDa) co-mo el 2b (12 kDa) han demostrado en ensa-yos clínicos ser más eficaces en monoterapiaque los correspondientes interferones alfaconvencionales201-203.

Recientemente dos ensayos clínicos aleato-rios y parcialmente ciegos demuestran que,de manera global el tratamiento con interfe-rón alfa 2b (12 kDa) o 2a (40 kDa) y ribaviri-na es más eficaz e igualmente tolerado queel tratamiento con interferón alfa convencio-nal y ribavirina204,205. En los dos estudios todos los pacientes fueron tratados durante48 semanas. En ambos estudios, la respuestasostenida fue significativamente mejor en lospacientes con genotipo 1 que fueron tratadoscon la combinación de interferón alfa pegila-do y ribavirina. En pacientes con genotipo 2ó 3, la pauta de interferón alfa 2a (40 kDa) yribavirina fue más eficaz que el interferónalfa convencional y ribavirina205. Aunque enpacientes con genotipo 2/3 peginterferón alfa2b (12 kDa) con ribavirina tuvo globalmentesimilar eficacia que interferón alfa 2b con-vencional y ribavirina, cuando se analizaronsólo los pacientes que recibieron dosis de ri-bavirina superior a 10,6 mg/kg/día sí hubomayor eficacia en la pauta con peginterferónalfa 2b (12 kDa)204. Por su diseño, estos estu-dios no permitían definir si pautas más cor-tas de tratamiento con peginterferón y riba-virina (6 meses) eran igual de eficaces quepautas de 1 año en todos o en algún subgru-po (por ejemplo, genotipos más favorables enrespuesta). Tampoco el número de pacientesincluidos con genotipos 4, 5 ó 6 era suficientecomo para permitir un análisis de estos sub-grupos, aunque en general la tasa de respues-ta y el comportamiento en diferentes pautas

tiende a ser parecido al de los pacientes congenotipo 1. Un análisis de los resultados delestudio de Manns et al permitió definir unaasociación estadísticamente significativa en-tre eficacia y tratamiento con ribavirina a do-sis superior a 10,6 mg/kg/día en todos los es-cenarios, pero más marcada en pacientescon peor probabilidad de respuesta (genoti-po 1, fibrosis en puente o cirrosis). En rela-ción con este resultado, la Agencia Europeadel Medicamento recomienda el tratamientocon ribavirina ajustado al peso (si < 65 kg,800 mg/día; si 65-85 kg, 1.000 mg/día; si > 85 kg, 1.200 mg/día). En un estudio reciente-mente comunicado se ha valorado de mane-ra prospectiva la duración del tratamientocon interferón alfa 2a (40 kDa) y ribavirina yla dosis más adecuada de ribavirina. Los pa-cientes con genotipo 1 presentaron una me-jor respuesta con pautas de 48 semanas ver-sus 24 semanas y con pautas de ribavirinade 1.000-1.200 mg/día según peso que conpautas de 800 mg/día independientementede peso. Por el contrario, los pacientes congenotipo no 1 (fundamentalmente 2 y 3) nose beneficiaron de un tratamiento de más de6 meses ni de dosis de ribavirina superioresa 800 mg/día206.

En la tabla 6 se recoge la probabilidad derespuesta al tratamiento de la hepatitis Ccrónica en pacientes monoinfectados obteni-da analizando conjuntamente los resultadospor intención de tratar de los principales es-tudios. La probabilidad global variará am-pliamente según la distribución de los geno-tipos de la población tratada; por ello es máspráctico tener en cuenta la probabilidad derespuesta de cada genotipo.

Como en otros tratamientos antivirales, laadhesión al tratamiento ha resultado ser unfactor crítico en la eficacia de la respuesta entodos los escenarios, más importante en lospacientes con menor probabilidad de res-

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TABLA 6. Probabilidad de respuesta sostenida virológica al tratamiento anti-VHC en pacientesmonoinfectados (por intención de tratar)

PautaRespuesta global Repuesta genotipos 1 Respuesta genotipos 2, 3

media(rango) media (rango) media (rango)

Interferón alfa convencional 12 meses 16% (13%-19% 9% (7%-11%) 31% (29%-33%)Interferón alfa pegilado 12 meses 29% 21% 45%Interferón alfa convencional + ribavirina 6 meses 33% (25%-37%) 17% (16%-18%) 66% (64%-69%)Interferón alfa convencional + ribavirina 12 meses 44 % (38%-47%) 33% (28%-37%) 68% (61%-79%)Interferón alfa pegilado + ribavirina 6 meses ----- 41% 78%Interferón alfa pegilado + ribavirina 12 meses 56% (54%-58%) 46% (42%-48%) 78% (75%-78%)

puesta. En un estudio con peginterferón alfa2b (12 kDa) y ribavirina, los pacientes querecibieron más del 80% de la dosis prescritadurante más del 80% del tiempo recomenda-do tuvieron una tasa de respuesta sostenidadel 72% frente al 46% del resto de los pacien-tes207.

En conclusión, el tratamiento actual de los pacientes con hepatitis crónica C debeser interferón pegilado y ribavirina durante1 año en pacientes con genotipo 1 (y probable-mente en genotipo 4) e interferón pegiladocon ribavirina 6 meses en pacientes con ge-notipo 2 ó 3 (nivel A). Aunque los pacientescon genotipo 2 ó 3 podrían ser tratados coninterferón alfa y ribavirina durante 6 mesespor cuestiones de relación coste-eficacia, lamayor conveniencia en la administración dela pauta de interferón pegilado y ribavirinasin incremento de los efectos secundarios yla mayor eficacia de esta pauta aconsejanutilizar interferón alfa y ribavirina como se-gunda opción en este subgrupo de pacientes(nivel B). Al menos en pacientes con genoti-po 1 se debe asegurar que la dosis de ribavi-rina prescrita sea superior a 10,6 mg/kg(1.000-1.200 mg según peso) (nivel A). Laadhesión al tratamiento, tanto en tiempo co-mo en dosis, es un factor relacionado con laeficacia; por tanto, los ajustes de dosis e inte-rrupciones del tratamiento en relación conefectos secundarios deben indicarse sólocuando sea necesario o no haya otras alternati-vas (nivel B). Los pacientes que no toleren oen quienes esté contraindicado el tratamientocon ribavirina deben ser tratados con mono-terapia de interferón pegilado durante un año(nivel A).

Factores predictores de respuesta. Existenfactores pretratamiento asociados con una di-ferente probabilidad de respuesta al trata-miento antiviral de la infección por VHC208.En este sentido han quedado bien definidoscomo principales factores favorables de res-puesta los genotipos 2 ó 3, una baja viremiapor VHC y una histología hepática con hepa-titis crónica leve o moderada y ausencia decirrosis. También son factores favorablemen-te asociados a la respuesta al tratamiento, pe-ro de menor impacto, el sexo femenino, laedad joven (menor de 40 años), antecedentesde UDVP (posiblemente por mayor prevalen-cia de genotipos 3), corto tiempo desde que seestableció la infección por VHC y valores ba-

jos de hierro en el suero o en el tejido hepáti-co198,199. Se ha estimado que el genotipo y lacarga viral explican un 80% de la variabili-dad en la respuesta al tratamiento entre dife-rentes pacientes, mientras que el resto de fac-tores, edad, sexo y estadio de la fibrosisexplicarían el 20% de dicha variabilidad209.Por el contrario, son factores predictivos debaja respuesta, en especial el genotipo 1 o laenfermedad hepática histológicamente avan-zada. Otro factor asociado a una menor pro-babilidad de respuesta es la coexistencia deinmunodepresión. Muchos de estos factores(genotipo, alta viremia, tiempo transcurridodesde la primoinfección y probablemente al-guno más) podrían estar relacionados conuna mayor diversidad de la quasiespecie in-fectante y ser éste el principal factor de resis-tencia al tratamiento antiviral, aunque estehecho no ha sido suficientemente estudiado210.

En todo caso ninguno de los factores pre-tratamientos por sí solo tiene un poder pre-dictivo positivo o negativo de respuesta altratamiento como para que sea consideradocriterio absoluto para tratar o no a un pa-ciente determinado.

Los factores pretratamiento predictores derespuesta pueden ayudar a definir la dura-ción más adecuada del tratamiento antiviralde la hepatitis crónica por VHC. En un subes-tudio reciente basado en los ensayos clínicoscon interferón alfa 2b y ribavirina que inclu-yó a 1.744 pacientes se analizó la combi-nación de cinco factores pretratamiento favo-rablemente asociados a la respuesta sosteni-da (edad menor de 40 años, sexo femenino,viremia por VHC menor de 3,5 millonescopias/ml, ausencia o mínima fibrosis, F0 oF1, en la biopsia hepática y genotipo 2 ó 3).Los pacientes con cuatro o cinco factores fa-vorables tienen una alta probabilidad de res-puesta, mayor del 50% y no significativamen-te diferente si el tratamiento se mantienedurante 6 ó 12 meses. Aquellos con menos decuatro factores predictores de respuesta favo-rables tienen una tasa de respuesta mayorcon las pautas de 12 meses211. Por ello en elsubgrupo de pacientes con menos de cuatrofactores pretratamiento favorables los autoresrecomiendan alargar el tratamiento a 12 me-ses si la viremia para VHC en la semana24 de tratamiento es negativa (nivel B). Al no haberse estratificado la aleatorización de los pacientes en estos estudios por factorespredictores de respuesta, los resultados del

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subestudio deben ser considerados prelimi-nares y esperar su confirmación.

Una vez iniciado el tratamiento, la monitori-zación de la viremia del VHC puede ser de uti-lidad para la predicción de la respuesta final.En este sentido, con el tratamiento de interfe-rón alfa 2b y ribavirina, la ausencia de res-puesta virológica en la semana 24 predice unfracaso del tratamiento, aunque se prolongueéste a 48 semanas (2% de respuesta sostenidafrente a 3% en pacientes que son tratados du-rante 24 semanas). Por el contrario, una vire-mia de VHC negativa en la semana 24 de tra-tamiento se asocia con un 74% de respuestasostenida198,199. Estos factores tienen un poderpredictor mayor que los factores pretratamien-to referidos en al apartado anterior.

Recientemente, en pacientes tratados coninterferón pegilado o convencional y ribaviri-na en ensayos clínicos se ha demostrado queuna disminución de la viremia de menos de 1log en la cuarta semana de tratamiento o PCRVHC positiva con descenso inferior a 2 log enla semana 12 de tratamiento tiene un alto va-lor predictivo negativo (> 95%) de la respues-ta final90-92, 205. Incluso la determinación de laviremia VHC tras una dosis de interferón po-dría identificar pacientes con resistencia pri-maria al tratamiento y alta probabilidad de fal-ta de respuesta212,213. La consideración de estoscriterios, una vez validados, permitirá una ex-posición menor de los pacientes no responde-dores a los efectos secundarios del tratamientoy una mejor relación coste-beneficio del trata-miento. Sin embargo, es muy importante con-siderar la variabilidad interensayo e interlabo-ratorio de la determinación cuantitativa de laviremia por VHC medida por técnicas de bio-logía molecular ya que, como se comentabaen el apartado de diagnóstico, puede haberhasta 1 log de diferencia entre dos determina-ciones de la misma muestra (± 0,5 log).

Indicación del tratamiento de la hepatitiscrónica por VHC. Las indicaciones de trata-miento antiviral de la hepatitis C no han va-riado sustancialmente de las establecidas enlos estudios con monoterapia de interferón214.Se debe recomendar tratamiento a aquellospacientes con elevación persistente de transa-minasas, viremia para VHC positiva y hallaz-gos de fibrosis y/o moderada inflamación enla biopsia hepática (incluido cirrosis de gra-do A de Child) sin contraindicaciones del tra-tamiento (nivel A).

Contraindicaciones del tratamiento de la he-patitis crónica por VHC. Son contraindicacio-nes absolutas para iniciar el tratamiento de lahepatitis crónica por VHC el UDVP activo, elconsumo de alcohol, el embarazo, las altera-ciones psiquiátricas graves, como psicosis oideas de suicidio; la enfermedad cardiovascu-lar o hematológica (citopenias moderadas-graves) no controlada, la insuficiencia renalcon aclaramientos de creatinina inferiores a50 ml/min y la cirrosis hepática descompen-sada (grados B o C de Child)209. La infecciónpor el VIH no debe considerarse una con-traindicación absoluta para el tratamiento dela hepatitis crónica por VHC209 (nivel C).

Hepatitis crónica por VHC y situaciones especiales

Existen varias situaciones en las que eltratamiento antiviral de la infección por VHCno está bien definido. En estos casos es reco-mendable plantearse el tratamiento sólodentro de estudios clínicos o en circunstan-cias excepcionales. Ejemplos de estas situa-ciones son la hepatitis crónica con afecciónhistológica leve (por ejemplo, fibrosis 0), lainfección crónica por VHC con transamina-sas persistentemente normales, la infeccióncrónica por VHC con manifestaciones extra-hepáticas y las coinfecciones con VHB.

Tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes coinfectados

Consideraciones generales. La evolución dela hepatitis C en los pacientes coinfectadospor el VIH es peor, desarrollando más rápida-mente cirrosis. Teniendo esto en cuenta, ysabiendo que el sujeto VIH positivo tendráque recibir fármacos antirretrovirales conpotencial hepatotóxico, y que la hepatitis Cpuede reactivarse al reconstituirse el sistemainmunológico140, la indicación del tratamien-to de esta hepatopatía podría estar inclusomás justificada que en otros pacientes sin co-morbilidad (nivel C). Por el contrario, unamenor experiencia y menor probabilidad derespuesta debido a la inmunodeficiencia o afactores asociados a peor respuesta, más fre-cuentes entre la población coinfectada porVIH (mayores viremias de VHC, genotipos des-favorables, sexo masculino, comorbilidad, etc.)podría hacer que los clínicos que manejan a pacientes coinfectados fueran más reticen-tes en la indicación del tratamiento antiviralde la hepatitis crónica por VHC.

209


Aunque existen varios estudios en marcha,actualmente no disponemos de estudios con-trolados o comparativos, doble ciego, que per-mitan definir con criterios de máxima evi-dencia la eficacia de las distintas pautas detratamiento de la hepatitis crónica por VHCen pacientes coinfectados por el VIH.

El objetivo primario del tratamiento anti-viral en la hepatitis crónica por el VHC enpacientes coinfectados por el VIH debe ser,como en los no coinfectados, la erradicaciónde la infección por el VHC (nivel C). Otrosobjetivos secundarios del tratamiento de lahepatitis crónica por VHC en pacientes coin-fectados pueden ser mejorar el control y elpronóstico de la infección por el VIH al me-jorar la seguridad de los antirretrovirales enlos pacientes que erradiquen o controlen lainfección por el VHC. Más dudoso es el bene-ficio directo adicional que puede suponer eltratamiento antiviral frente al VHC sobre elcontrol de la replicación del VIH. Estudiospreliminares han observado una disminu-ción de la viremia del VIH entre 0,5 y 1,25 logen los primeros 28 días de tratamiento coninterferón alfa o con interferón pegilado, noatribuible al tratamiento antirretroviral215.

Por otra parte, y aunque los datos son aúnpreliminares, es posible que el tratamientotenga efectos beneficiosos en cuanto a la histo-logía, incluso en pacientes sin respuesta viro-lógica. En el estuio ACTG A5071 se encontróuna mejoría histológica en las biopsias practi-cadas a los 6 meses de tratamiento en el 26%de los respondedores al tratamiento con in-terferón pegilado alfa 2a (40 kDa) y ribavirinay en el 40% de las no respondedores216.

Para valorar el tratamiento de la hepatopa-tía y eventualmente establecer prioridaesrespecto a la terapia antiviral frente al VHCen un paciente VIH positivo hay que tener encuenta:

1. Su situación con respecto al VIH: elgrupo de expertos sobre el tratamientode la hepatitis crónica por VHC del Ins-tituto Nacional de la Salud Americanorecomienda que la infección por el VIHesté bajo control, con una buena situa-ción clínica y funcional, y el régimenantirretroviral sea estable cuando seconsidere tratar la hepatitis crónicapor el VHC en un paciente coinfectadopor VIH214. Aunque el mejor marcadorde control de la infección por el VIH esla viremia, con la que existe evidencias

de asociación a la respuesta al trata-miento frente a la infección por VHC escon la situación inmunológica. Aquéles tanto más eficaz cuanto mejor seaésta217-219.

2. Su situación con respecto al VHC: debe-rán cumplirse los mismos criterios deindicación de terapia que en pacientes nocoinfectados, incluida la recomendacióny la valoración de la biopsia hepática.

3. Debemos asegurarnos e insistir, inclu-so más que en otro grupo de pacientes,en la abstención absoluta de drogas,fundamentalmente alcohol, heroína ycocaína, y tener en cuenta si el pacien-te está tomando otros fármacos.

4. No deben existir contraindicaciones altratamiento antiviral de la infecciónpor VHC. En este sentido, poner espe-cial énfasis en descartar la coexisten-cia de enfermedades psiquiátricas, co-mo depresión o ideas autolíticas, yvalorar la severidad y el control de en-fermedades hematológicas (anemia,neutropenia o trombopenia) de altaprevalencia entre los pacientes con in-fección por el VIH.

5. Debemos tener presentes y monitorizarlas posibles interacciones entre la medi-cación antirretroviral y el tratamientode la hepatitis crónica por VHC, espe-cialmente en una época donde las evi-dencias y trascendencia clínica de estasinteracciones están aún poco definidas.

Experiencias en el tratamiento de la hepati-tis crónica por VHC en pacientes coinfectadospor el VIH:

1. Eficacia de la monoterapia con interfe-rón alfa. Los estudios realizados son en sumayoría series de casos, con pocos pacientes,retrospectivos, la mayoría no publicados, conmala definición de las variables de desenlacefinal o del sistema de valoración (por inten-ción de tratar o por tratamiento realizado) ycon insuficiente definición de los tratamientosconcomitantes, especialmente del tratamientoantirretroviral. En un metaanálisis de estasexperiencias, la tasa de respuesta media sos-tenida virológica y biológica se sitúa alrede-dor del 15% y 19%, respectivamente, siendoalgo mejor si se consideran sólo los casos tra-tados durante 12 meses (tabla 7). Sin em-bargo, el rango de respuesta es muy amplio(0%-44%)218,220-224.

210


Otras características comunes en la mayoríade los estudios fueron la inclusión de pacientescon relativa buena situación inmunológica, ge-neralmente más de 200 linfocitos CD4/µl yestar realizados en una época previa al tra-tamiento antirretroviral de alta eficacia. Laexperiencia más fiable y publicada es la delGrupo Español para el Estudio de la Coinfec-ción Hepatitis-VIH217. En este estudio prospecti-vo, 80 pacientes coinfectados y 27 pacientes nocoinfectados fueron tratados con interferón alfa2b durante 12 meses. La tasa de respuesta sos-tenida biológica y virológica fue del 22,5 % enlos coinfectados y del 26% en no coinfectados,similar a la descrita históricamente en pacien-

tes con hepatitis crónica por VHC no coinfecta-dos tratados con interferón alfa. Otros hallaz-gos importantes de este estudio fueron la mejorrespuesta de las mujeres, de los pacientes conmenor viremia, y sobre todo, de los pacientescon más de 500 linfocitos CD4+/µl, este últimopunto confirmado en un estudio reciente218.

2. Eficacia de la terapia combinada coninterferón alfa y ribavirina. La experienciacon interferón alfa y ribavirina en pacientescoinfectados por VIH y VHC es aún escasa ylimitada a estudios de series de casos. En latabla 8 se resumen las series que incluyen apacientes sin tratamiento previo de la hepati-tis, analizan la respuesta sostenida virológica

211


TABLA 7. Respuesta sostenida (RS) en VIH positivos al tratamiento con interferón

Autor y referenciaN.º CD4 RS (IT) Pauta de tratamientobibliográfica

Marriott, et al224 13 4/14 (GPT) 9 MU/día, 3 meses(1 cirrosis) 584 ± 283 5/14 (ARN) 6 MU/día, 3 meses

3 MU, 3/semana, 3 mesesBoyer, et al220 12 352 ± 257 1/12 (GPT) 1-5 MU 3/semana, 4-6 meses

(2 cirrosis) (7,200-350)(2 < 200)

Mauss, et al218 17 525 (resp) 5/17 (GTP y ARN) 5 MU, 3/semana ≥ 4 meses245 (no resp)

(n = 8 y 9)Boldorini, et al248 12 4/12 (GTP) 12 meses

1/12 (ARN)(18 meses)

Pizarro, et al249 8 400-757 2/8 (GTP) 6 MU, 3/semana, 3 meses(22 y 48 meses) 3 MU, 3/semana, 3 meses los no responedores

6 meses másSoriano, et al217 80 > 200 18/80 (GTP y ARN) 5 MU, 3/semana, 3 meses

3 MU, 3/semana, 9 mesesPaesa, et al250 17 536 ± 241 2/17 (ARN) Diferentes dosis, 6-12 mesesLinares, et al251 17 5/11 GPT 3 MU 3/semana, 9 meses

(datos de 11) 2/11 ARNPol, et al252 16 0/16 (GTP) 3 MU 3/semana, 6 mesesMarcellín, et al223 20 350 3/20 (GPT) 3 MU, 3/semana, 6 mesesDe Sanctis, et al253 27 1/27 a los 2 años 6 MU, 3/semana, 18 mesesUberti, et al253 27 > 200 1/27 a los 2 años 6 MU, 3/semana, 6 mesesStoll, et al254 20 342 ± 202 0/20 ARN 6 MU, 3/semana, 9-12 meses Martínez, et al255 14 > 450 2/14 ARN 3 MU, 3/día, 1 añoHayashi, et al 256 7 «bajos» 0/7 ARN 9 MU/día, 2 semanas

9 MU 3/semana, 22 semanasCausse, et al257 63 7/63 (GPT) 3 MU 3/semana, 6 mesesPrestileo, et al258 41 1/41 3-6 MU 3/semana, 24 semanasSoriano, et al259 29 7/29 (GPT y ARN) 5-8 MU 3/semana, incrementos de dosisSulkowski, et al260 14 343 1/14 ARNBruno, et al261 50 515 0/50 ARN 3 MU/día, 48 semanasDi Martino, et al262 32 482 2/32 (GTP) 3 MU 3/semana, 24 semanas

Total 535 67/346 GPT(19,3%)

44/297 ARN(14,8%)

RS: respuesta sostenida; IT: intención de tratar.

y si han sido comunicadas en congresos yposteriormente publicadas se ha tenido encuenta sólo los datos de la publicación.

La eficacia global del tratamiento con in-terferón alfa convencional y ribavirina enpacientes coinfectados se sitúa alrededor del22% (16%-40%). Algunas de estas series in-cluían un alto porcentaje de pacientes concirrosis hepática o limitaron el tratamiento a6 meses, independientemente de genotipo, loque pudo contribuir a una tasa de respuestainferior a la esperada en relación a lo descri-to en pacientes monoinfectados por VHC. Sinembargo, varios datos apoyan que la res-puesta al tratamiento de la hepatitis crónicaC en pacientes coinfectados con interferónalfa convencional y ribavirina es inferior a lade los pacientes monoinfectados por VHC:

— La tasa de interrupciones del tratamien-to por abandono o efectos adversos essuperior en pacientes coinfectados (véa-se más adelante).

— Varios ensayos clínicos aleatorios conun significativo número de pacientes,aún no concluidos, refieren en sus aná-lisis preliminares una baja tasa de res-puesta virológica temprana o en el finde tratamiento con la pauta convencio-nal de interferón alfa a días alternos yribavirina durante 48 semanas, si bienes cierto que en un estudio con un nú-mero significativamente menor de pa-cientes las tasas de respuesta a las 24semanas fueron parecidas a las de losestudios con pacientes monoinfectados(tabla 9). Por su alto valor predictivo,

212


TABLA 8. Respuesta sostenida (RS) en VIH positivos al tratamiento con Interferon–Ribavirina

Autor y referenciaN.º CD4 RS (IT) Pauta de tratamientobibliográfica

Sauleda, et al263 20 490 8/20 IF: 3 MU, 3/sem; R: 800-1.200 mg, 6-12 meses, según carga viral y genotipoNasti, et al219 17 > 500 3/17 IF: 3 MU, 3/sem; R: 1000-1.200 mg, 6 mesesLandau, et al233 51 412 11/51 IF: 3 MU, 3/sem; R: 1000-1.200 mg, 12 mesesSuciu, et al232 20 430 8/20 IF: 3 MU, 3/sem, R: 800-1.000 mgBochet, et al194 30 377 6/30 IF: 3 MU, 3/sem, R: 800-1.200 mg, 6-9-12 mesesBini, et al234 32 424 7/32 IF: 3 MU, 3/sem, R: 1.000-1.200 mg, 6-12 meses según genotipoPerez Olmeda, et al264* 111 > 350 17/106** IF: 3 MU, 3/sem, 24 semanas vs 6 MU, 7/sem 18 semanasm R: 800 mg

Total 281 60/276 (22%)

RS: respuesta sostenida; IT: intención de tratar; IF: interferón alfa. R: ribavirina; sem: semanas; * Se trata de un ensayo clínico que compara una pautaestándar de interferón alfa con otra pauta de inducción. **Datos de póster (en el resumen respuesta sostenida del 22,3% es sobre datos observados).

TABLA 9. Ensayos clínicos con tratamiento anti-VHC combinado en pacientes infectados por el VIH

Autor y referenciaN.º

LinfocitosRS (IT) Pauta de tratamientobibliográfica CD4+µl

Sulkowski, et al228 79/82 551/533 Sem-12: IF: 3 MU, 7/sem, frente a 3 MU, 3/sem, 48 semanas; R: 800 mg20/79 (25,3%)8/82 (9,8%)

Cheng, et al216 133 > 300 Sem-24: IF: 6 MU 3/sem, 12 semanas, luego 3 MU, 3/sem, 36 semanas; 15% frente a 44% R: dosis crecientes hasta 1000 mg

Frente a Peg-IF alfa 2a (40 kDa) 180 µg/sem más RKostman, et al235 110 504 Sem-12: IF: 3 MU 3/sem, 48 semanas; R: placebo (si a 12 sem PCR+ se

PCRVIH 5% frente a 23% añade 800 mg/día) frente a 800 mg/día desde día 1indetectable Sem-48:

(57%) 26%Esteban, JI230 27 537 Sem-24: IF: 3 MU 3/sem, R: 800 mg/día 48 sem frente a PegIF alfa 2b

PCRVIH 48% frente a 58% (12 kDa) 1,5 µg/sem; R: 800 mg/día, 48 semindetectable genotipo 1-4, 28% frente

al 73%(74%) genotipo 2-3, 89%

frente a 73%

RS: respuesta sostenida; IT: intención de tratar; IF: interferón alfa. R: ribavirina; sem: semanas.

estos resultados sugieren que la res-puesta virológica sostenida en pacientescoinfectados por VHC y VIH será infe-rior al 20% en estas series, lo que supo-ne una tasa de respuesta de la mitad omenos que la establecida para pacientescon monoinfección por VHC.

— En el único ensayo clínico de tratamien-to con interferón alfa convencional y ri-bavirina durante 24 ó 48 semanas segúngenotipo, en pacientes coinfectados porVIH y VHC (32 pacientes) controladocon pacientes monoinfectados por VHC(64 pacientes) con similar distribuciónde sexo, raza (un tercio de los pacienteseran de raza negra), genotipo de VHC(85% genotipo 1) y cirrosis hepática(22% de los pacientes), la tasa de res-puesta virológica sostenida demostrabauna tendencia a ser inferior en los pa-cientes con infección por VIH (22% fren-te a 27% en todos los pacientes; 40%frente a 50% en genotipo 2 ó 3 y 19 fren-te a 22% en genotipos 1).

— La velocidad con que se aclara la viremiadel VHC con tratamiento anti-VHC esmás lenta en pacientes coinfectados queen aquellos monoinfectados225,226. Posible-mente, este hecho esté en relación conuna peor respuesta linfocitotóxica frenteal VHC en los pacientes coinfectados227.

Actualmente no disponemos de resultadosconcluyentes de respuesta sostenida, con lautilización de mayores dosis de interferón alfaconvencional, la administración diaria delmismo o con la asociación de pautas de in-ducción. Resultados preliminares indican unamayor tasa de respuesta en pacientes en tra-tamiento combinado con interferón alfa con-vencional administrado diariamente frente adías alternos228. Estos resultados indirecta-mente indican una mayor probabilidad derespuesta del tratamiento basado en interfe-rón pegilado en pacientes coinfectados.

3. Eficacia de tratamientos basados en inter-ferón pegilado (sin y con ribavirina). Las expe-riencias de tratamiento con interferón pegiladoen pacientes coinfectados por VHC y VIH sonmuy limitadas. Al menos cuatro estudios en fa-se II/III, con un amplio número de pacientesincluidos, están desarrollándose en estos mo-mentos con el objetivo de definir la tasa de res-puesta al tratamiento, comparar la eficaciaentre interferón alfa convencional con ribavi-

rina e interferón pegilado con o sin ribavirinay definir la respuesta en función de factores re-lacionados con la infección por el VHC, rela-cionados con la infección por el VIH o caracte-rísticas demográficas del paciente.

Khalili et al han comunicado la experien-cia en 106 pacientes coinfectados (media delinfocitos CD4+ 513 ± 21, 63% con viremiaVIH < 50 copias/ml, 80% genotipo 1) tratadoscon interferón pegilado alfa2a (40 kDa) enmonoterapia durante 12 semanas. La tasa derespuesta virológica a la semana 12 (vire-mia VHC indetectable o disminución de másde 2 log respecto a viremia VHC basal) fuedel 34%229.

En el ensayo clínico ACTG A5071, en pa-cientes coinfectados por VHC y VIH, la tasade respuesta (viremia VHC indetectable) a lasemana 24 de tratamiento fue significativa-mente mayor en pacientes tratados con pe-ginterferón alfa 2a (40 kDa) y ribavirina(44%) que en tratados con interferón alfaconvencional y ribavirina (15%)216.

En un ensayo clínico realizado en el hospi-tal Vall d’Hebron en Barcelona en el que secomparaban perinterferón alfa 2b (12 kDa) yribavirina frente a interferón 2b y ribavirina,en pacientes con buen control virológico (74%de viremia para VIH indetectable) y buena si-tuación inmunológica (media de linfocitosCD4+ > 500) se observó una respuesta en lasemana 24 (PCR VHC negativa) del 58% fren-te al 48% respectivamente, diferencia a ex-pensas de la respuesta en pacientes con geno-tipo 1-4 (47% frente al 28%, respectivamente).El estudio incluye pocos pacientes (26 y 27 encada grupo) pero permite especular que unaadecuada selección de los candidatos puedemejorar la eficacia del tratamiento anti-VHCen pacientes coinfectados230.

En el estudio observacional de una cohorteespañola de pacientes coinfectados por el VIHy el VHC con más de 300 linfocitos CD4+/µl einfección VIH controlada, 65 casos fueron tra-tados con interferón alfa 2b (12 kDa) y ribavi-rina, 800 mg/día durante 12 meses, si el geno-tipo era 1-4 (70%) o 6 meses si el genotipo era3 (30%). La tasa de respuesta al final del trata-miento fue del 50% (10% en genotipo 1-4 y59% en genotipo 3). La tasa de respuesta sos-tenida fue de un 33%. Debemos destacar queen este análisis preliminar fueron incluidosuna mayor proporción de pacientes con geno-tipo 3 debido a una pauta de tratamiento máscorta231.

213


Factores predictores de respuesta del trata-miento de la hepatitis crónica C en pacientescoinfectados por el VIH. Al igual que en pa-ciente monoinfectado por VHC los pacientescon genotipo 2 ó 3, baja viremia VHC y sexofemenino tienen una mayor probabilidad derespuesta al tratamiento anti-VHC, confirma-da al menos en un estudio217,231-233. Otros fac-tores pretratamiento posiblemente asociadosa la respuesta, como el grado de fibrosis, eltiempo de la infección por VHC, el peso o laraza no han sido aún estudiados en pacien-tes coinfectados.

En varios estudios se ha encontrado unacorrelación entre la cifra de linfocitos CD4+y la respuesta al tratamiento anti-VHC217,233.La mayoría de los estudios no incluyen pa-cientes con menos de 200 linfocitos CD4+,por lo que la eficacia del tratamiento anti-VHC en estos pacientes es, en este momento,impredecible.

No existen estudios en pacientes coinfecta-dos que hayan analizado la probabilidad derespuesta fin de tratamiento en función de ladosis de interferón o ribavirina utilizada (do-sis fija o ajustada a peso), de la duración deltratamiento (6, 12 meses, etc.) o de la respues-ta intermedia al tratamiento. La cinética de laviremia del VHC en respuesta al tratamientoes diferente en pacientes coinfectados por elVIH respecto a aquellos monoinfectados225,226.Por tanto, puede no ser adecuado trasladar losfactores predictores de respuesta tras iniciode tratamiento anti-VHC, obtenidos en estu-dios con pacientes monoinfectados, a la prác-tica clínica del paciente coinfectado.

Seguridad del tratamiento anti-VHC e inte-racciones con los antirretrovirales en pacien-tes coinfectados por VIH y VHC. Puesto quemuchos de los estudios son series de casos yno han sido publicados, existe una infraco-municación de los datos de tolerancia al tra-tamiento anti-VHC en estos pacientes.

Las series más numerosas de pacientescoinfectados tratados con interferón alfa con-vencional y ribavirina estiman que entre un25% y un 54% de los pacientes coinfectadospor el VIH y VHC interrumpirán dicho trata-miento, mientras que esta tasa es alrededordel 20% en pacientes monoinfectados porVHC tratados durante un año231-235.

Los datos de seguridad, también prelimi-nares, de los estudios que incluyen a pacien-tes tratados con interferón pegilado y ribavi-

rina indican una tasa de interrupción del8,5% (5% debido a efectos adversos) a las 12semanas, del 15% a las 24 semanas y del 22%(14% por efectos adversos) al final del trata-miento, similar a la descrita en pacientesmonoinfectados (10%-14% por efectos adver-sos)204.205. La tasa de efectos adversos gravese interrupción del tratamiento es más eleva-da en pacientes con cirrosis (21% frente a14% en pacientes sin cirrosis).

En general, el espectro de efectos adversosdescritos en pacientes coinfectados tratadoscon interferón alfa y ribavirina es similar alde pacientes monoinfectados con el mismotratamiento. Aunque no existen estudios ade-cuados, es posible una potenciación de losefectos secundarios de estos fármacos en pa-cientes tratados concomitantemente con an-tirretrovirales. En este sentido, es posibleuna mayor toxicidad hematológica o del sis-tema nervioso central por interferón o unamayor incidencia de anemia por ribavirina.

Los pacientes coinfectados tratados con in-terferón alfa, con o sin ribavirina, puedenpresentar, además, linfocitopenia CD4+ se-vera, acidosis láctica o pancreatitis, efectosadversos no comunicados hasta el momentodurante el tratamiento de los pacientes mo-noinfectados por VHC.

La linfocitopenia CD4+ se relaciona con eltratamiento con interferón. Una disminuciónsignificativa del valor absoluto, aunque nodel relativo, puede ocurrir en pacientes coin-fectados tratados con interferón alfa216,217,236.En algunos pacientes, el descenso de linfoci-tos CD4+ puede alcanzar cifras con un ele-vado riesgo de infecciones oportunistas.

La acidosis láctica con o sin pancreatitis hasido decrita en pacientes tratados con ribavi-rina y antirretrovirales228,237. Su incidencia esbaja, pero con una alta tasa de mortalidad. Sedesconoce si estos casos representan la inci-dencia esperada como consecuencia del trata-miento antirretroviral independientementedel tratamiento anti-VHC o si representan ladescompensación de la función mitocondrialal añadir el tratamiento anti-VHC a pacientestratados con antirretrovirales. En este sentido,es importante señalar que la ribavirina es unanálogo de nucleósido y que, en pacientes contratamiento antirretroviral, se ha descrito unriesgo creciente de hiperlactatemia sintomáti-ca en función del número de análogos de nu-cleósidos administrados simultáneamente238.Algunos autores han refrerido una significati-

214


va pérdida de peso en pacientes coinfectadoscon el VIH y VHC tratados con interferón y ri-bavirina, simultáneamente con TAR, comouna expresión clínica más de la toxicidad mi-tocondrial239. No hemos encontrado eviden-cias a favor, pero tampoco en contra, de unamayor susceptibilidad al desarrollo de acido-sis láctica en pacientes con cirrosis tratadoscon combinaciones de análogos de nucleósi-dos aunque, dado el papel del hígado en elaclaramiento del ácido láctico, esta asociaciónes posible. Tampoco existen evidencias, ni enla acidosis láctica en contexto de tratamientoantirretroviral ni en el contexto de tratamien-to combinado de antirretrovirales y anti-VHC,de que la determinación rutinaria de la lacta-temia tenga utilidad clínica. La interpretaciónde cifras alteradas en pacientes sin clínica deacidosis láctica puede resultar difícil y confusa.

La ribavirina es un inhibidor de la 5’-mo-nofosfato deshidrogenasa y potencia el meta-bolismo de ddI y de abacavir cuando se ad-ministran conjuntamente240,241. Es posibleque un incremento de los valores de trifosfa-to de didanosina, el metabolito activo de ddI,esté relacionado con los casos de pancreati-tis descritos en pacientes tratados con ambosfármacos228,237,242.

La ribavirina disminuye in vitro la fosfori-lación de la zidovudina y la estavudina243-246.La trascendencia clínica de esta interacciónes desconocida pero hasta el momento no seha descrito una disminución de la actividadanti-VIH en pacientes tratados con antirre-trovirales a los que se añade tratamiento coninterferón y ribavirina. El papel que puededesempeñar la actividad anti-VIH del interfe-rón alfa, especialmente en su formulaciónpegilada, compensando la posible disminu-ción de actividad de AZT o d4T, tampoco hasido estudiado215.

No existen estudios que hayan analizado larepercusión del uso combinado de AZT od4T con ribavirina sobre la fosforilación dela ribavirina. Una disminución del metabo-lismo de la ribavirina es posible en estas cir-cunstancias y podría ser un factor más queexplique la menor eficacia observada hastael momento con el tratamiento combinadoanti-VHC en pacientes coinfectados por VIHy VHC respecto a monoinfectados por VHC.En dos estudios recientes que incluyen másde 150 pacientes coinfectados tratados coninterferón y ribavirina más del 80% recibíansimultáneamente antirretrovirales que in-

cluían AZT o d4T231. En menos del 4% de lospacientes fue necesario reducir la dosis deribavirina, tasa inferior a la referida en pa-cientes monoinfectados tratados con interfe-rón y ribavirina. Por tanto, la dosis óptima deribavirina en razón a su eficacia, interaccio-nes con antirretrovirales y toxicidad, en eltratamiento de pacientes coinfectados no es-tá suficientemente definida.

En resumen, son necesarios más estudiosque definan mejor la eficacia, seguridad ypautas más adecuadas en el tratamiento de lahepatitis crónica C en pacientes coinfectadospor el VIH. Los pacientes coinfectados tienenuna peor tasa de respuesta al tratamiento coninterferón y ribavirina que los pacientes mo-noinfectados, especialmente aquellos pacien-tes con genotipo 1. La respuesta al tratamien-to es mejor en pacientes con genotipo 2 ó 3,en pacientes con baja viremia y en aquelloscon mayores recuentos de linfocitos CD4+,aunque sin alcanzar las tasas de respuestasde pacientes monoinfectados. Además, los pa-cientes coinfectados frente a pacientes mo-noinfectados por VHC tratados con interferóny ribavirina tienen una mayor probabilidadde interrumpir el tratamiento y, posiblemen-te, de desarrollar efectos adversos. Algunos deestos pacientes pueden desarrollar acidosisláctica severa y/o pancreatitis.

En pacientes coinfectados es urgente in-vestigar si las dosis y los tiempos de trata-miento óptimos de los fármacos anti-VHCdeben ser iguales que en monoinfectados, enconcreto si las pautas de 6 meses en los ge-notipos 2 ó 3 son iguales de eficaces que lasde un año, y si es posible predecir la res-puesta final por la evolución de la viremia deVHC tras el inicio del tratamiento con el ob-jetivo de evitar toxicidades y costes detratamiento innecesarios. También es precisodefinir si la eficacia y tolerancia del trata-miento es mejor cuando se trata secuencial-mente la infección por VHC y la infección porVIH o cuando se trata simultáneamente. Esnecesaria nueva información de la eficacia ytolerancia en pacientes coinfectados con me-nos de 200 linfocitos CD4+ y en pacientes concirrosis hepática compensada.

Recomendaciones del tratamiento anti-VHCen pacientes coinfectados (nivel C). El trata-miento anti-VHC en pacientes coinfectadospor VIH y el VHC en la actualidad debe serindicado de forma individualizada.

215


Los criterios mínimos para considerar eltratamiento anti-VHC en estos pacientes sonla elevación persistente de la GPT, la viremiade VHC positiva, la cifra de linfocitos CD4superior a 200 células/µL, tratamiento anti-rretroviral estable o no necesario, la ausen-cia de infecciones oportunistas activas y laausencia de contraindicaciones absolutas deltratamiento anti-VHC (embarazo, anteceden-te de enfermedad psiquiátrica grave, cirrosishepática grado B o C de Child, enfermedadcardíaca, diabetes mellitus o enfermedad ti-roidea no controladas, UDVP o consumo dealcohol activo). Aproximadamente un 50%de los pacientes coinfectados por VIH y VHCno cumpliran estos criterios247.

Es recomendable disponer de la biopsiahepática antes de indicar el tratamiento, es-pecialmente en pacientes con genotipo 1 conbaja probabilidad de respuesta.

En los pacientes coinfectados con criteriosde tratamiento anti-VHC se considerarán lasventajas e inconvenientes de iniciar o diferirel tratamiento anti-VHC. En este sentido setendrán en cuenta:

— La mayor tasa de respuesta en pacientescon genotipos 2 ó 3 y en pacientes conbaja viremia de VHC.

— La menor probabilidad de complicacionesgraves en pacientes que no precisan trata-miento antirretroviral simultáneamente yen pacientes sin cirrosis hepática.

— El riesgo de desarrollar toxicidad o depresentar interacciones medicamento-sas.

— La facilidad y disponibilidad del pacien-te para realizar el tratamiento de formaadecuada.

Los pacientes coinfectados antes de iniciartratamiento antiviral frente a VHC deberánser informados del objetivo del tratamiento,de los posibles efectos secundarios, incluidala teratogenicidad cuando cualquiera de losdos miembros de la pareja esté en tratamien-to, y de la estrecha asociación del cumpli-miento con la eficacia del tratamiento.

En los pacientes coinfectados en quienes seindique tratamiento anti-VHC se recomiendatratar con la combinación de interferón alfapegilado (PegIntron 1,5 µg/kg/semana o Pe-gays 180 µg/semana) y ribavirina (800-1200mg según peso y genotipo viral) como en pa-cientes monoinfectados. La duración del tra-tamiento recomendada es de 6 meses para

pacientes con genotipos 2 ó 3 y de 12 mesesen el resto. En pacientes que permanecen conviremia VHC positiva tras 6 meses de trata-miento se considerará su interrupción.

Dado que la cinética de la viremia porVHC en respuesta al tratamiento es diferenteen pacientes coinfectados, no se recomiendautilizar de forma sistemática los criterios derespuesta intermedios (semana 4 o semana12) definidos en pacientes monoinfectadospara predecir la respuesta final. De forma in-dividualizada pueden considerarse para de-cidir la continuidad o interrupción del trata-miento en pacientes con dificultad en latolerancia.

Los pacientes coinfectados que recibantratamiento anti-VHC deberán ser evaluadosantes de iniciar el tratamiento, al menos ca-da 2 semanas las primeras 4 semanas de tra-tamiento, cada mes los primeros 6 meses,cada 3 meses hasta finalizar el tratamiento yseguimiento, y siempre que refiera un efectoadverso clínicamente significativo o inespe-rado. Como en pacientes no infectados por elVIH se recomienda antes del inicio del trata-miento realizar una analítica que incluya he-matimetría, bioquímica (SMAC) con deter-minación de amilasa, y si esta se encuentraalterada de lipasa, pruebas de coagulación,viremia de VHC cualitativa y cuantitativa,genotipo del VHC, viremia VIH y recuento delinfocitos CD4+ en sangre, determinación dehormonas tiroideas y test de embarazo enmujeres. Además, se recomienda realizar lasexploraciones que se consideren necesariaspara descartar otros tipos de hepatopatías. Serecomienda realizar anamnesis, especial-mente en lo referente a efectos adversos, ex-ploración física, hematimetría y bioquímicaen todas las visitas. Se recomienda determi-nar la viremia por VIH y el recuento de linfoci-tos CD4+ al mes de tratamiento y cada 3 me-ses durante el resto del tratamiento. Serecomienda realizar una determinación dela viremia por VHC mediante técnica cualita-tiva al sexto mes de tratamiento, para decidirla continuidad o la interrupción del trata-miento en los pacientes en quienes se consi-dere el tratamiento anti-VHC durante unaño, al año de tratamiento y a los 6 meses dehaber interrumpido el tratamiento en aque-llos pacientes que negativizaron la viremiadel VHC. Se considerará la determinación deuna viremia VHC cuantitativa al mes y/o ter-cer mes de tratamiento en aquellos pacientes

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en quienes, de una forma individualizada, sehaya decidido que el resultado de esta deter-minación favorecerá la decisión del médicoy/o del paciente de continuar o interrumpiren ese momento el tratamiento anti-VHC.

Se recomienda, en general, una atención alos síntomas sugestivos de acidosis lácticay/o pancreatitis, en especial en pacientes conmayor riesgo potencial de desarrollar estascomplicaciones, aquellos con cirrosis hepáti-ca, tratados simultáneamente con asociacio-nes de análogos de nucleósidos con mayortoxicidad mitocondrial y/o riesgo de pancre-atitis como d4T y ddI. En estos casos se pue-de considerar, si es posible, modificar el tra-tamiento antirretroviral a una pauta conmenor potencial de interacción tóxica du-rante el tratamiento de la hepatitis crónica C.Una información adecuada al paciente sobreel riesgo y los síntomas asociados a estosefectos secundarios puede contribuir a unaconsulta y diagnóstico temprano. No se reco-mienda la determinación sistemática de lalactatemia.

Por último, se recomienda vigilar estre-chamente la actividad antiviral del trata-miento antirretroviral (determinación de laviremia por VIH) en pacientes que son trata-dos concomitantemente con interferón y ri-bavirina.

Agradecimiento

Al doctor Jaime Locotura por haber revisado y co-rregido el documento. A Amelia Baeza por su ayudaen las tareas de redacción.

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coinfección por vih y virus de las hepatitis a, b y c en...

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