BINOMIO TB - VIH

DR. CARLOS LÓPEZ MARTÍNEZ LIDER CLINICO ESTATAL EN TB MDR – COORDINADOR DEL CAPASITS LA PAZ

El encuentro histórico entre TB y VIH

Cambios en el panorama

• Hace >3 Millones

de Años TB

• 1980´s TB +HIV

• 1990´s MDR-TB (+/- HIV )

• 2000´s XDR-TB (+/- HIV )

Mortalidad muy elevada (> que sin tratamiento); Elevado riesgo de exposicion nosocomial

El VIH es el factor de riesgo mas potente para TB: > Incidencia de TB. > morbi/mortalidad, clínica atípica, Dx. mas difícil, Tx. mas complejo… 1987: primera droga ARV (AZT) 1996: TARAA

Durante mucho tiempo la unica defensa fue el sistema inmune, enseguida se intentaron varios tx. empiricos y finalmente en 1943 se descubrio la Estreptomicina

Coinfección TB/VIH

• La coinfección TB/VIH, ya sea como infección tuberculosa latente o como enfermedad tuberculosa activa, es un problema importante de salud publica a nivel mundial.

• En el año 2009 se estimaron 1.1 millones de nuevos casos de coinfección por TB y VIH en el mundo.

• La TB es la causa de muerte de una de cada tres personas con sida en el mundo.

• Una tercera parte del incremento en los casos de TB a nivel mundial se atribuye a la propagación del VIH.

El impacto de la coinfección VIH y tuberculosis es bidireccional.

• La TB al aumentar la CV, acelera la progresión por VIH a SIDA, y con ello a la muerte.

• La infección por VIH, disminuye los linfocitos CD4 afectando la presentación clínica y evolución de la tuberculosis, ya que:

≫ Promueve la progresión a enfermedad de personas infectadas con TB.

El riesgo de progresión de infección por TB a enfermedad es de 5% en personas SIN VIH en los primeros 2 años y luego <5% el resto de la vida.

En personas con VIH ese riesgo es de 3 a 13% por año, aumentando a > 30% para el resto de la vida

El impacto de la coinfección VIH y tuberculosis es bidireccional. (2)

≫ Aumenta la tasa de recurrencia por TB

≫ Al haber mas casos de TB/VIH aumenta el riesgo de transmisión de TB en la comunidad

≫ Aumenta la mortalidad

≫ Incrementa la demanda al sistema de salud

≫ Favorece el desarrollo de formas de TB extrapulmonar y BK negativa

Dx. de TBP en personas con VIH

• La TB pulmonar es la forma mas frecuente de TB en todas las personas con o sin VIH.

• El diagnostico de la TB pulmonar en las personas con VIH se realiza de la misma forma que en las personas sin VIH y se basa en:

≫Manifestaciones clínicas

≫Diagnostico bacteriológico

≫Diagnostico radiológico y otros métodos

Manifestaciones clínicas

• A diferencia de la TBP en una persona SIN VIH en la cual la sintomatología puede ser muy florida.

• Los síntomas mas importantes en una persona con VIH pueden limitarse a fiebre, tos reciente, perdida de peso y diaforesis nocturna.

• La tos crónica y la hemoptisis son menos frecuentes porque hay menos cavitación, inflamación e irritación endobronquial.

Manifestaciones clínicas

• La tos en la persona con VIH siempre debe ser investigada, independientemente de sus características o duración.

• Recogiendo muestras de esputo para el diagnostico bacteriológico de TB.

• El examen físico en general NO ayuda a distinguir la TB pulmonar de otras infecciones pulmonares y a menudo no hay signos auscultatorios.

Diagnóstico radiológico y otros métodos

• La TBP con VIH no presenta ningún signo radiológico patognomónico y el diagnostico de la enfermedad no se realiza solo con un estudio radiológico.

• La radiografía de tórax sospechosa obliga a tomar en cuenta la clínica y el nexo epidemiológico, pero sobre todo a realizar los estudios microbiológicos en todos los pacientes.

Diagnóstico radiológico y otros métodos

• En una persona con TBP y VIH el grado de inmunodeficiencia determina la presentación de la radiografía de tórax.

En la inmunodeficiencia leve la radiografía de tórax no es diferente a la de un paciente sin VIH (cavitaciones, infiltrados en los vértices).

En la inmunodeficiencia severa el aspecto de la radiografía de tórax es a menudo atípico, predominando la afección linfática y los signos de diseminación hematogena (infiltrado intersticial difuso o patrón miliar).

Radiografía de tórax en personas con VIH y TB pulmonar

Inmunodeficiencia leve Inmunodeficiencia severa

• Cavitación Cavitación (muy rara)

• Infiltrados en lóbulos Superiores Infiltrados en lóbulos inferiores

• Infiltrados bilaterales Infiltrados unilaterales

• Derrame pleural Derrame pleural (poco frecuente)

• Linfadenopatía intratorácica (poco frecuente) Linfadenopatía intratorácica

• Fibrosis pulmonar y pérdida de volumen Infiltrado intersticial difuso

• Consolidación Rayos X de tórax normal

DIAGNÓSTICO BACTERIOLÓGICO

• Los métodos bacteriológicos son:

≫ Baciloscopia

≫ Cultivo

• La búsqueda de bacilos se realiza en los sintomáticos respiratorios a través de la baciloscopia.

• El diagnostico definitivo de la tuberculosis pulmonar se efectúa con el aislamiento del M. tuberculosis en muestras de esputo o lavado bronco alveolar a través del cultivo.

Baciloscopia

• Examen microscópico directo de muestras de esputo

- Busca bacilos acido alcohol resistentes (BAAR) mediante la tinción de Ziehl Neelsen.

- Es de bajo costo, de fácil ejecución y los resultados pueden estar disponibles en pocas horas.

• Es la manera mas costo-efectiva de diagnosticar TB.

A todo paciente con VIH con tos se les solicita tres muestras de esputo.

El mejor esputo es el primero de la mañana y una manera practica de recolectar dos o tres muestras es la siguiente:

• Día 1 Muestra 1 El paciente, tras recibir asesoría, recoge una muestra de esputo el día que consulta en el establecimiento de salud (debe recogerse en ambientes especialmente ventilados e idealmente el personal de salud debe utilizar máscaras N-95, o bien realizarse al aire libre). Ese día el paciente recibe un frasco para traer una segunda muestra al día siguiente.

• Día 2 Muestra 2 El paciente recoge una muestra temprano por la mañana en su casa y la trae al establecimiento de salud.

Muestra 3 El paciente recoge una tercera muestra de esputo en el establecimiento de salud cuando trae la segunda muestra

Baciloscopia

• Hay que recordar que en la persona CON VIH con leve inmunodeficiencia la probabilidad de obtener baciloscopias positivas es igual a la de una persona sin VIH.

• En cambio, en una persona CON VIH en etapa de sida la probabilidad de obtener baciloscopias positivas esta reducida. En cualquier caso, las baciloscopias negativas no descartan el diagnostico de TBP.

• En los casos sospechosos con tos seca puede hacerse uso de la técnica del esputo inducido.

• Mayor sensibilidad que el esputo (también en VIH+), cercano al cultivo

• Evita perder enfermos

• Sensibilidad del 71.7% en BK-

• Uso en muestras extra pulmonares

• Permite además • Diferenciar entre M.TB de MOTTs

• Detectar la Resistencia a RIF

• Rápido (2 horas)

Novedades en el Diagnostico del Paciente con TB y VIH (3).

Xpert en la Coinfección TB/VIH

Cultivo

• El cultivo de esputo para M. tuberculosis es mucho mas sensible que la baciloscopia en el diagnostico de la TB pulmonar, incrementando la confirmación diagnostica en 15 a 20%.

• Tiene un costo mayor, la accesibilidad es menor, requiere mayor capacidad técnica y tecnológica y mas tiempo para dar resultados (de 2 a 6 semanas dependiendo del método).

EL MÉTODO MAS UTILIZADOS DE CULTIVO ES:

≫ Lowenstein-Jensen.

• Es el mas difundido en el mundo entero.

• Se trata de un método tradicional, en medio solido, utilizando como base el huevo coagulado con pH cercano al neutro.

• Tiene mayor sencillez de realización, la posibilidad de hacer conteo de colonias y su bajo costo.

• Inconvenientes: el crecimiento bacteriano lento y de su lectura manual.

• Para su realización se necesita de un laboratorio equipado, con adecuado nivel de bioseguridad y personal calificado.

Cultivo

≫ Cultivo en medios líquidos.

• Son una alternativa a los tradicionales

• La lectura se basa en la disminución de O2 y el aumento del CO2 resultantes de la reproducción del bacilo.

• Disminuye el tiempo de diagnostico a 10 días en promedio.

• Son de costo superior y requieren de laboratorios con buen nivel de bioseguridad, personal suficiente y entrenado.

Cultivo

En las personas con VIH el cultivo del esputo debe ser un examen de rutina porque:

≫ Aumenta el diagnostico de la TBP, particularmente en pacientes con enfermedad avanzada que tienden a ser poco baciliferos.

≫ Es necesario para realizar test de tipificación (determinar si es M. tuberculosis o una micobacteria no tuberculosa).

≫ Para efectuar pruebas de sensibilidad a drogas (PSD) antituberculosas.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LAS TÉCNICAS BACTERIOLÓGICAS DE BACILOSCOPIA Y CULTIVO

PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A DROGAS (PSD)

• Es importante realizar pruebas de sensibilidad para drogas de primera y/o segunda línea.

• Principalmente donde es frecuente la resistencia a drogas, o donde esta pone en alto riesgo la vida del enfermo, como es el caso en personas con VIH.

Las PSD pueden realizarse a través de los siguientes métodos:

Convencionales:

≫ En medios sólidos: Los resultados en general están disponibles en 4 a 8 semanas.

≫ En medios líquidos: Los resultados pueden estar disponibles en 4 a 14 días.

Rápidos:

≫ En medios sólidos: No es complejo de realizar y no requiere equipo sofisticado por lo que puede ser apropiado en laboratorios con recursos limitados. Es capaz de dar resultados en 7 días.

≫ Pruebas moleculares: Resultados disponibles en 24 a 72 horas.

A toda persona con VIH con sospecha de TB pulmonar se le debe solicitar baciloscopia de esputo, cultivo y pruebas

de sensibilidad a drogas.

PRUEBA DE TUBERCULINA

• En países de alta prevalencia de TB, la prueba de tuberculina es de escaso valor en el diagnostico de tuberculosis en adultos.

• Una prueba de tuberculina positiva por si sola no distingue entre la infección tuberculosa latente y la enfermedad tuberculosa activa.

• La vacuna BCG puede condicionar una prueba de tuberculina positiva en los pacientes con sida, en pacientes severamente desnutridos o con TB miliar, la prueba de tuberculina puede ser negativa aunque tengan la enfermedad tuberculosa activa.

Las formas comunes de TB extrapulmonar asociadas a la infección por VIH son:

≫ Ganglionar

≫ Pleural

≫ Abdominal

≫ Pericárdico

≫Miliar o diseminada

≫Meníngea

TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR

• En todo paciente con TB extrapulmonar es necesario investigar tuberculosis pulmonar con baciloscopias y radiografía de tórax.

• El diagnostico de TB extrapulmonar es difícil.

Los pacientes con TB extrapulmonar se presentan con síntomas constitucionales (fiebre, sudoración nocturna, perdida de peso) y síntomas relacionados al sitio de la tuberculosis.

• El diagnostico de TB extrapulmonar depende de la disponibilidad de herramientas diagnosticas como rayos x, ultrasonografia, biopsia y cultivos.

Abordaje diagnóstico de las linfadenopatías Procedimiento Examen Resultado Diagnóstico

Citología por aspiración Observación del material Caseoso TB

con aguja fina (CAAF) aspirado

Frotis para BAAR BAAR presentes TB

Frotis para citología Células malignas Malignidad

Si la CAAF no hace el diagnóstico o sugiere malignidad:

Procedimiento Examen Resultado Diagnóstico

Biopsia de Observación de corte Caseoso TB

Ganglio Linfático Frotis de corte fresco BAAR presentes TB* para BAAR Ganglio fresco procesado Cultivo TB positivo TB Ganglio en formalina Granuloma y BAAR TB para histología Células malignas Malignida

Las linfadenopatías no tuberculosas también pueden producir linfadenopatías con BAAR presentes en el frotis.

Categorías para el registro al momento del diagnóstico

Los pacientes con TB se clasifican al momento del diagnostico en una de las siguientes categorías:

≫ Nuevo: un paciente que nunca ha tomado medicamentos antituberculosos o que los ha tomado por menos de un mes.

≫ Recaída: un paciente con TB que recibió tratamiento previo y que fue declarado curado o con tratamiento terminado y que nuevamente ha desarrollado TB bacteriológicamente positiva (esputo o cultivo).

≫ Fracaso: un paciente que después de cinco meses de tratamiento sigue presentando o vuelve a presentar una baciloscopia positiva.

Categorías para el registro al momento del diagnóstico

≫ Abandono o tratamiento posterior a interrupción: un paciente con TB que después de haber interrumpido por un mes o mas, regresa a tratamiento bacteriológicamente positivo.

≫ Tratamiento después de fracaso: un paciente que inicia un régimen de retratamiento después de haber fracasado un tratamiento previo.

≫ Transferido: un paciente que ha sido transferido de otro registro de tuberculosis para continuar tratamiento.

Fármacos para la TB y fármacos para el VIH: una grande diferencia

• VIH: 30 años de epidemia

• Existen mas de 30 ARVs, varios en estudio

• Tienen prácticamente la misma potencia.

• TB: 3 millones de años de epidemia

• Menos de 15 drogas anti-TB

• Entre ellas, una es extremamente superior a las demás (Rifampicina).

Grant & Zolopa, 2010

- 1943-47: Streptomycina (S) - 1943-48: P.A.S. - 1944-47: Thiacetazona - 1951-52: Isoniazida (H) - 1952-54: Pirazinamida (Z) - 1955: Cicloserina (Cs) - 1957: Kanamycina (Kn) - 1960: Ethionamida (Eth) - 1961: Ethambutol (E) - 1963: Capreomycina (Cm) - 1963: Rifampicina (R) - 1980s: Fluoroquinolones (Fq) - (2012: Bedaquilina)

ESQUEMAS DE TX. ANTI TB ABREVIATURAS DE FARMACOS ANTI TUBERCULOSOS

Drogas Anti Retro Virales

¿Que ARVs usar en el co-infectado TB/VIH?

Rifampicina induce el Cyt.P450 = reduce los niveles de los IP ( 80%), los ITRANN (30-50% de NVP) y en % menor de EFV) y

otros, por tanto:

Disminuye la Efectividad Antivírica y

Aumenta la formación de Resistencias

El esquema base suele incluir: 2ITRAN+1ITRANN

AZT/TDF+ 3TC/FTC + EFV/(NVP)

¿ Cuando iniciar los tratamientos en el co-infectado??

¿ CUANDO INICIAR EL TX. ANTI-TB?

¿ CUÁNDO INICIAR LOS ARV (CON RESPECTO AL INICIO DEL TX.DE LA TB)?

En el momento

del diagnóstico

Más controvertido

• TARV temprano: 2 a 4 semanas desde el inicio del Tx. anti-TB

vs. 8 a12 semanas.

• ↓ mortalidad, especialmente en pacientes con <50 CD4

• En los VIH+ con >50 CD4 el beneficio de ARV tempranos (<4 semanas)

no está tan claro

• Pero a expensas de: > riesgo de SIRI (también mortal).

Estudio CAMELIA

Mortalidad 18% a las 2 semanas vs. 27% a las 8 semanas

; casos de IRIS mortal

Estudio SAPIT

Mortalidad 8.5 casos/100per/año (ARV <4sem.) vs 26 (>4sem.) en

enfermos con <50 CD4 IRIS: 20.1 y 7.7 casos por 100

personas-año

Estudio STRIDE Mortalidad 15.5% (ARV 2 semanas) vs. 26.6% (8-12

semanas) en pac. con <50 CD4

IRIS: 11% vs. 5%

WHO/TB/VIH/2012

• Iniciar ARV en las primeras 8 semanas de Tx. de la TB.

• Dentro de las primeras 2 en los co-infectados con muy bajos CD4 (<50/mm)

• Riesgo de SIRI.

• Cuidado con la localización de la TB (ej. Meningitis TB).

Además de los efectos adversos de clase, los ARVs exacerban los efectos secundarios de los medicamentos para a TB-MDR

Toxicidad

Farmacos ARVs

potencialmente

responsables

Otros

Hepatotox

NVP, EFV,

IP (especialmente RTV, y

juntos a R), ITIAN Tambien CTX

Rash NVP, EFV, ABC Tambien CTX

Tox renal TDF

Neuropatia periferica d4T, ddI, ddc

Efectos neuro-psiquiatricosEFV

GI (nausea, vomito) d4T, AZT, ddI, IP

Dolor abdominal todos

Mielotox AZT Tambien CTX

S, Ak, K, Capr

H, E, Cs, Lzd, Eth/Prot,Inj.

H, Cs, Eth

Z, H, E, Eth/Prot, PAS

Lzd, Rifabutina, R, H

Cfz, Eth/Prot, PAS

Farmacos anti-TB

potencialmente

responsables

H, R, Z

H, R, Z, FQ, PAS

Sobreposicion y efectos toxicos aditivos de los ARVs y las DPL y DSL para la TB

• RAFAs ligera en 71%, moderada en 63% y severa en 40%.

• 45% GI, 38% neuropatía periférica, 32% hipotiroidismo, 29% síntomas psiquiátricos y 23% hipokalemia.

• Fármaco responsable suspendido en 40%.

• Manejo al nivel de ambulatorio (poca necesidad de hospitalización)

• RAFAs frecuentes (hasta 70%) pero no mas frecuentes que en VIH neg. con mismo Tx. anti-TB.

Los pacientes con VIH están envejeciendo… riesgo de poli patologías

La prevalencia del VIH entre las personas >50 años será el doble en los

próximos 30 años (aumenta la “expectativa de vida”).

Diabetes, patologia cardio-vascular, insuficiencia renal,

podrían complicar el manejo de estos enfermos.

GRACIAS