josé antonio mata marín phd infectólogoammvih.org/assets/coinfección-ammvih-150613.pdf · 2015....

José Antonio Mata Marín PhD Infectólogo

Descripción

Hombre 57 años Empleado de tienda de autoservicio Detección en prueba de escrutinio por pareja infectada, IMC 22 No abuso de alcohol

Coinfección VIH

Ruta de transmisión H:H VIH-1; sin experiencia a tratamiento, CD4+ 450 células/μL, RNA VIH 57,000 cps/mL Anti-VHC positivo Asintomático AST 22, ALT 18

Alto predominio de genotipo 2 en México, lo

que confiere buen pronóstico al paciente

Paciente asintomático, por tanto, pocas

posibilidades de tener hepatitis C crónica

La coinfección con VIH exacerba la historia

natural del VHC

Alto predominio de genotipo 2, lo que

confiere buen pronóstico al paciente

Paciente asintomático, por tanto, pocas

posibilidades de tener hepatitis C crónica

La coinfección con VIH exacerba la historia

natural del VHC

3-4 millones de nuevos infectados cada año en el mundo

World Health Organization 2008. Available at: http://www.who.int/ith/es/index.html. Accessed October 28, 2009.

> 10% 2.5%-10%

1%-2.50%

Prevalencia de infección

NA

Otros < 1%

Tipo 3

3-8%

Tipo 2

27-19%

Tipo 1 69-73%

Mata-Marín JA, et al. World J Gastroenterol. 2009; 15:4923-4927

Rivas-Estilla AM, et al., Ann hepatol. 2008; 7:144-7

Burguete-García AI, et al; Salud Publica Mex. 2011:53 supl I:S7-S12

Prevalencia de genotipos

Genotipo 1: más frecuente en

pts coinfectados VIH: 80%

Sintomáticos 37%

Cirrosis 7%

56% Asintomáticos

0

20

40

60

80

100

Fatiga

Pa

cie

nte

s (%

) 80

MCV Hepatitis Program, 1995. Jose A. Mata Marín

*Pacientes con ≥ 4 el nivel de sérica medida durante 25 meses de seguimiento (n = 1042).

Inglesby TV, et al. Hepatology. 1999;29:590-596.

42 43

15

0

20

40

60

80

100

ALT Normal Persistentemente

ALT Alta Intermitentemente

ALT Elevada Persistentemente

Pa

cie

nte

s co

n In

fecc

ión

po

r VH

C (

%)

Jose A. Mata Marín

15%

Crónica 85%

Resolución espontánea

Alter MJ, et al. N Eng J Med. 1999;341:556-562.

Ensayos cuantitativos Detección del corte> cualitativo

Cuanto virus está presente?

Ensayos cualitativos Alta sensibilidad

( 50 UI/mL)

Está presente el VHC?

Ensayos de genotipos

Qué tipo de VHC está presente?

Cirrosis

HCC Mortalidad

Cirrosis HCC

Francia [2]

1. Davis GL, et al. AASLD 1998. Abstract 390. 2. Deuffic S, et al. Hepatology. 1999;29:1596-1601. 3. Law MG, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14:1100-1107.

4. Sagmeister M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:25-34.

Incremento en la incidencia, %

HCC Mortalidad

EUA [1]

Australia [3]

Suiza [4]

1999-2020

1998-2008

1997-2010

2002-2020

0 100 200 300

90 70

150

108

200

150

233 68

61

HCC Mortalidad

♂ ♀

Virus Carga viral?

Genotipo del HCV?

Medioambiente Alcohol o drogas

Coinfección con el VHB Coinfección con VIH

Esteatosis Hierro NASH

Huésped Sexo Edad Raza

Genética Respuesta Inmunológica Duración de la infección

Alberti A, et al. J Hepatol. 1999;31(suppl 1):17-24.

Coinfección VHC/VIH 2 Virus = mayor daño hepático

VIH VHC

DAD Study. Arch Intern Med. 2006; 166:1632-1641

D:A:D: colaboración de 11 cohortes

de personas infectadas con VIH de Europa, US, y

Australia (N = 49,734)

Seguimiento prospectivo de causas de muerte

3802 muertes ocurrieron en 49,734 individuos con

VIH seguidos por 304,695 pts año (tasa: 12.5/1000

pts-año [95% CI: 12.1-12.9])

Proporción de muerte atribuida a causas

relacionadas a SIDA disminuyeron de 1999-2000 a

2009-2011

Proporción de muertes atribuidas a neoplasias no

definitorias de SIDA (NADM) se incrementó de

1999-2000 a 2009-2011

1999-2000 (N = 255)

2009-2011

(N = 548)

Weber R, et al. AIDS 2012. Abstract THAB0304.

34%

16% 10% 8%

32%

Relacionada a SIDA Relacionadas a hígado Relacionada a ECV NADM Otros/desconocido

22%

9%

10% 20%

39%

Relacionadas a SIDA Relacionadas a hígado Relacionadas a ECV NADM Otros/desconocidos

Asociación entre carga viral RNA VIH-1 y aminotransferasas

Correlación moderada con AST (r=0.439, P<0.001)

Correlación leve con ALT (r=0.276. P=0.034)

Mata-Marín JA . Virology journal. 2009; 6:181

Disminución significativa en los niveles de aminotransferasas posterior al

inicio de tratamiento en pacientes infectados con VIH sin experiencia a

tratamiento

Mata-Marín JA . Current HIV Res. 2011; 9:23-27

En EU y Europa, ~ 33% de las personas infectadas con

VIH están coinfectadas con VHC

México 3%? (población de multitratados)

Coinfección con VIH exacerba historia natural del VHC

Niveles más altos de viremia del VHC

Menor aclaramiento posterior a la infección aguda por VHC

Progresión más rápida de la enfermedad hepática por VHC

Menor respuesta a tratamiento para VHC Sulkowski MS. J Hepatol. 2008;48:353-367.

Algunos estudios reportan reconstitución inmune alterada en TARV

Sin embargo, el efecto es inconsistente y clínicamente irrelevante [1]

Los Pts con mayor frecuencia experimentan hepatotoxicidad por ARV

5x probabilidad de hospitalización por complicaciones hepáticas [2]

Estudio D:A:D: Segunda causa principal de muerte después de SIDA y

antes de enfermedad CV [3]

Con tratamiento efectivo para VIH, el VHC ha emergido como causa

significativa de morbilidad y mortalidad

1. Sulkowski MS. J Hepatol. 2008;48:353-367. 2. Gebo KA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;34:165-173.

3. Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641.

Descripción

Hombre 57 años Empleado de tienda de autoservicio Detección en prueba de escrutinio por pareja infectada, IMC 22 No abuso de alcohol

Coinfección VIH/VHC

Ruta de transmisión H:H VIH-1; sin experiencia a tratamiento, CD4+ 450 células/μL, RNA VIH 57,000 cps/mL VHC GT 1a, RNA VHC 930,000 UI/mL, log 5.96; AST 22 UI/mL, ALT 18 UI/mL Biopsia hepática F2, USG sin datos de hepatopatía

Otra información médica

Diabetes mellitus tipo 2 (toma metformin) Prehipertensión (manejo con captopril) Lipidos: CT 193, TGC 172, LDL 89, HDL 33

Requiere inicio de TARV y vigilancia del VHC

Iniciar con un TRIO para disminuir DDI

Tratar con un régimen que contenga RAL

Requiere incio de tratamiento con peginterferon

y RBV y diferir TARV

Se recomienda manejo conjunto de los 2 virus

Terapia antirretroviral recomendada para todos los pacientes infectados con VIH; la

fuerza de recomendación varía de acuerdo a la cuenta de CD4+ o condición

Cuenta de CD4+ o Condición Clínica

CD4 + < 350 células/mm³ (AI)

CD4 + 350-500 células/mm³ (AII)

CD4 + > 500 células/mm³ (BIII)

Historia de enfermedad definitoria de SIDA (AI)

Embarazo (AI)

Nefropatía asociada a VIH(AII)

Coinfección VHB (AII)

Pacientes en riesgo de transmitir VIH a sus parejas (AI, heterosexuales; AIII, otros)

Coinfección VHC (BII)

Pacientes > 50 años (BIII)

DHHS Guidelines for Antiretroviral Therapy in Adults and Adolescents. February 12, 2013.

*Incluyendo aquellos con CD4+ y/o con cirrosis. Algunos pacientes con CD4+ > 500 células/mm³ podrían elegir

diferir la TARV hasta después de que la terapia para VHC con IP VHC se ha completado

Condiciones específicas y recomendaciones

CD4+ ≤ 500 (AIa)

CD4+ > 500 (BIII)

Embarazo (AIa)

Mayores de 60 años (BIIa)

Coinfección con VHB activo (AIIa)

Coinfección con VHC (CIII)*

Nefropatía asociada a VIH (AIIa)

Infección primaria (BIII)

*Pacientes con coinfección con VHC y cuenta de CD4+ > 500 células/mm³ pueden retardar la

terapia ARV hasta completar el tratamiento para VHC.

Sin considerar los síntomas

Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402

Terapia antirretroviral recomendada para todos los pacientes infectados con VIH; la

fuerza de recomendación varía de acuerdo a la cuenta de CD4+ o condición

Infección asintomática Recomendación

CD4+ < 350 células/mm³ Iniciar tratamiento

CD4+ < 500 y > 350 células/mm³ Individualizar*

CD4+ > 500 células/mm³ Diferir †

Condiciones clínicas que favorecen el inicio de la terapia sin considerar la cuenta de CD4+ †

Enfermedad en estadio B o C de los CDC Infección oportunista aguda Mujer embarazada Infección activa por VHC o VHB Alto riesgo de enfermedad cardiovascular (> 20% a 10 años) Enfermedad órgano específica atribuible al VIH (nefropatía asociada a VIH, daño neurocognitivo) Parejas serodiscordantes

*Valorar inicio de tratamiento de acuerdo a las condiciones individuales de cada paciente

†En general diferir a excepción que compla con condiciones clínicas que favorezcan el inicio de la terapia independientemente de la cuenta de los CD4+

GPC IMSS 2011

Infección asintomática Recomendación

CD4+ 350-500 células/mm³ Considerar inicio tratamiento

CD4+ > 500 células/mm³ Diferir †

Condiciones clínicas que favorecen el inicio de la terapia sin considerar la cuenta de CD4+ †

Infección primaria por VIH Infección sintomática (Enfermedad en estadio B o C de los CDC) incluyendo tuberculosis Enfermedad renal asociada a VIH Daño neurocognitivo asociado a VIH Linfoma de Hodgkin Cánceres asociados a VPH Enfermedad autoinmune Alto riesgo de ECV (>20% de riesgo a 10 años) ó historia de ECV Mujer embarazada

*Valorar inicio de tratamiento de acuerdo a las condiciones individuales de cada paciente

†En general diferir a excepción que cumpla con condiciones clínicas que favorezcan el inicio de la terapia independientemente de la cuenta de los CD4+

GPC IMSS 2011. In Press

Hepatitis Viral Crónica 350-500 >500

VHB que requiere tratamiento anti-VHB

VHB que no requiere tratamiento anti-VHB

VHC que requiere tratamiento o bajo tratamiento

VHC que no es factible el tratamiento

R

C/R

R

R

R

D

D

C

C: Considerar el uso de tratamiento

D: Diferir

R: Recomendado

GPC IMSS 2011. In Press

Iniciar con TRIO para evitar interacciones

Iniciar con TDF/FTC + EFV

Iniciar con ZDV/LAM + EFV

TDF/FTC + RAL

Esquema libre de IP para evitar interacciones

IC a Gastro

EACS DHHS IMSS

NRTIs Preferidos

Tenofovir/emtricitabina Abacavir/lamivudina

Tenofovir/emtricitabina Tenofovir/emtricitabina

NRTIs Alternativos

Zidovudina/lamivudina Didanosina/lamivudina

Abacavir/lamivudina Abacavir/lamivudina Zidovudina/lamivudina

NRTIs Aceptables

Zidovudina/lamivudina

EACS DHHS IMSS

3er Fármacos Recomendados

Efavirenz Nevirapina Atazanavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Raltegravir

Efavirenz Atazanavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Raltegravir

Efavirenz Atazanavir/ritonavir

3er Fármacos Alternativos

Fosamprenavir/ritonavir Saquinavir/ritonavir Maravioc

Rilpivirine Lopinavir/ritonavir Fosamprenavir/ritonavir

Nevirapina Lopinavir/ritonavir Fosamprenavir/ritonavir

3er Fármacos Aceptables

Nevirapina Maraviroc

Datos previos sugieren baja tasa de

respuesta al Tx de PegIFN + RBV con ABC

Análisis retrospectivo de 256 pacientes

que recibían ABC + 3TC vs TDF + 3TC ó

FTC durante su tratamiento para VHC

Significativamente menor tasa de RVS

en pacientes con ABC

En análisis multivariado, TDF se asoció

con un incremento de 2.6 veces más

posibilidad de alcanzar RVS que con ABC

(P = .03)

n =

Pa

cie

nte

s co

n S

VR

(%

)

60

40

0

ABC + 3TC

100 90

30

186

TDF + 3TC or FTC

Análisis por ITT

P = .02

29

45

80

70

50

20

10

70

Mira J, et al. CROI 2008. Abstract 1074.

Nucleosido difosfo cinasa

Guanilato cinasa

CBV-MP

CBV-DP

CBV-TP

ABV-MP

ABC Adenilsuccinato sintetasa-liasa

Adenilato cinasa

RBV

RBV-MP

RBV-DP

RBV-TP

Agente anti-VIH

Agente anti-VHC

Razón para evitar Datos que sugieren problema

Recomendación

Abacavir Ribavirina (800 mg)

Reduce niveles intracelulares de RBV, lleva a disminución en la eficacia del tratamiento para VHC

Farmacocinética; estudios de cohorte sugieren baja respuesta , aunque algunas otras cohortes no refieren cambios

Evitar uso concomitante o ajustar dosis de RBV > 1,000 mg o > 13.2 mg/kg

Atazanavir Interferón/ Ribavirina

Incrementa hiperbilirrubinemia

Reporte de casos Observación

Didanosina

Ribavirina Toxicidad significativa; acidosis láctica fatal

Reporte de casos; datos de ECC

Contraindicación absoluta

Efavirenz Interferón Incremento en alteraciones del SNC


Observación estrecha e individualizar Tx

Estavudina Ribavirina Toxicidad mitocondrial significativa


Evitar si es posible

Zidovudina Interferón/ Ribavirina

Incrementa la mielosupresión


Evitar si es posible

Peginterferon alfa 2a a 180 μg/semana + RBV

Peginterferon alfa 2b a 1.5 μg/kg/sem + RBV

Iniciar con terapia triple PEG IFN + RBV + BOC

Terapia triple con PEG IFN + RBV + TVR

IC a Gastroenterología

Craxi A, et al. J Hepatology. 2011;[Epub ahead of print].

Genotipo 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b

PegIFN (dosis semanal) 180 µg 1.5 µg/kg

RBV (dosis diaria) 15 mg/kg 15 mg/kg

Duración planeada * 48 semanas 48 semanas

Genotipo 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b

PegIFN (dosis semanal) 180 µg 1.5 µg/kg

RBV (dosis diaria) 800 mg 800 mg

Si se anticipa

respuesta lenta

15 mg/kg 15 mg/kg

Duración planeada † 24 semanas 24 semanas

*24 semanas de Tx puede considerarse en pacientes con RNA VHC bajo (< 400,000-800,000 IU/mL) con RVR

†12-16 semanas pueden darse en pacientes que tienen RVR

SVR

Durable

Lleva a mejoría histológica

Llega a la mejoría clínica

▪ Disminuye la descompensación

▪ Previene las várices esofágicas

▪ Disminuye el riesgo de carcinoma hepatocelular

▪ Disminuye la mortalidad Bruno S, et al. Hepatology. 2010;51:2069-2076. Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.

Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008;135:821-829.

1. Swain MG, et al. Gastroenterology. 2010;139:1593-1601. 2. Giannini EG, et al. Aliment Pharmacol

Ther. 2010;31:502-508. 3. Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008;135:821-829. 4. George SL, et al.

Hepatology. 2009;49:729-738.

0

20

40

60

80

100

Duración del seguimiento

Pac

ien

tes

con

SV

R (

%)

3.9 años (media)

3.4 años (mediana)

3.3 años (mediana)

5.4 años (mediana)

99[1] 99[2] 100[3] 100[4]

Casi 100% de los pacientes que efectuan SVR permanecen indetectables

durante seguimiento a largo plazo [1-4]

PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/semana + RBV 800 mg/día por 48 semanas

PegIFN alfa-2a 180 µg/semana + RBV de acuerdo al peso (1000 o 1200 mg/d) por 48 semanas

Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

46

76

56

General Genotipo 1

Genotipo 2/3

298 140 453

42

82

100

80

60

40

20

0

54

General Genotipo 1

Genotipo 2/3

SV

R (

%)

348 163 511

100

80

60

40

20

0 n = n =

40 38 41

0

20

40

SVR

Pac

ien

tes

(%)

PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem+ RBV 800-1400 mg/día

PegIFN alfa-2b 1.0 µg/kg/sem + RBV 800-1400 mg/día

PegIFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV 1000-1200 mg/día

McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.

Análisis por Intención a Tratar

60

80

100

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

RVR EVR EOT SVR

Figure 1. Treatment Response

Peginterferon α2a

Peginterferon α2b

P = 0.14

P = 0.17

P = 0.15

P = 0.45

Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.

SVR al final del seguimiento

24 sem de RBV 800 mg/día + pegIFN alfa-2a 24 sem de RBV 1000-1200 mg/dia + pegIFN alfa-2a 48 sem de RBV 800 mg/día + pegIFN alfa-2a 48 sem de RBV 1000-1200 mg/día + pegIFN alfa-2a

26 26 28

41

75 74 70 73

29

46 45

57

87 84 81 83

100

80

60

40

20

0

Pac

ien

tes

(%

)

Fibrosis avanzada Fibrosis mínima

Genotipo 1 Genotipo 2/3 Genotipo 1 Genotipo 2/3

Basal 4 sem 12 sem

Glucosa 95 98 90

Creatinina 1.1 1.0 1.1

AST 22 33 40

ALT 18 22 27

CT 193 198 211

TGC 172 182 190

CD4+ 450 512 535

RNA VIH-1 57,000 47

RNA VHC 930,000 Log 5.3

28,000 4.4

1200 3.0

Paciente inicia: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz

Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV 1,000 mg/día

Basal 4 sem 12 sem

Hb 16 14.2 10.8

Hto 48 40 36

WBC 4.4 3.9 3.2

Neu 2300 1800 1500

PLT 156,000 112,000 97,000



Termino Tiempo Nivel de RNA VHC

Respuesta Viral Rápida

(RVR)

Semana 4 de

tratamiento

Indetectable

Respuesta Viral

Temprana (EVR)

Semana 12 de

tratamiento

Disminución de ≥ 2 log10 UI del

basal

Respuesta Viral

Temprana Completa

(cEVR)

Semana 12 de

tratamiento

Indetectable

Respuesta Viral Lenta

(Respondedor Lento)

Semana 24 de

tratamiento

Indetectable (pero con carga

viral detectable a la semana 12)

Respuesta al Final del

Tratamiento (EOT o ETR)

Final de

tratamiento

Indetectable

Respuesta Viral

sostenida (SVR)

6 meses

postratamiento

Indetectable

Basal 4 sem 12 sem 24 sem

Glucosa 95 98 90 103

Creatinina 1.1 1.0 1.1 1.1

AST 22 33 40 37

ALT 18 22 27 36

CT 193 198 211 214

TGC 172 182 190 195

CD4+ 450 512 535 556

RNA VIH-1 57,000 47 < 40

RNA VHC 930,000 Log 5.3

28,000 4.4

1200 3.0

< 15 < 1.17

Paciente mantiene: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz

Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV

Basal 4 sem 12 sem 24 sem

Hb 16 14.2 10.8 10.2

Hto 48 40 36 30

WBC 4.4 3.9 3.2 2.8

Neu 2300 1800 1500 1,200

PLT 156,000 112,000 97,000 72,000



48 sem 72 sem 96 sem

Glucosa 98 87 89

Creatinina 1.1 1.0 1.1

AST 39 42 49

ALT 45 43 57

CT 208 213 199

TGC 195 187 203

CD4+ 560 545 564

RNA VIH-1 < 40 < 40 < 40

RNA VHC < 15 Log < 1.17

< 15 < 1.17

1200 837,000



48 sem 72 sem 96 sem

Hb 9.8 10.2 12.6

Hto 29 32 36

WBC 2.7 2.9 4.0

Neu 1300 1100 1700

PLT 67,000 52,000 99,000



APRICOT VIH Positivo

SVR General: 40%

PRESCO VIH Positivo

SVR General: 50%

176 95 191 152 298 140

Soriano V, et al. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV–HIV International Panel AIDS. 2007;21:1073-1089.

Pac

ien

tes

con

SV

R (%

)

29

62

36

72

46

76

FRIED VIH Negativo SVR General: 56%

GT1/4 GT2/3 GT1/4 GT2/3 GT1/4 GT2/3

48 Semanas de Terapia, 600 mg RBV

24, 48, o 72 Sem de Terapia

RBV por Peso

48 Sem de Terapia, RBV por Peso

0

20

40

60

80

100

n =

Reiniciar peginterferon a dosis dobles

Mantener peginterferon a bajas dosis

Cambiar tratamiento ARV

Iniciar un TRIO

Modificar EFV e iniciar un inhibidor de proteasa

Cambio de servicio a gastro

*Subgrupo de No Respondedores

7

6

5

4

3

2

1

0 0 -2 -4 -8 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72

Semanas Después de Iniciar Terapia Antiviral

HC

V R

NA

(lo

g10

UI/

mL

)

Indetectable

RVR EVR ETR SVR

Recaída

Respuesta Parcial*

Respuesta Nula*

PegIFN alfa y RBV

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Jose A. Mata Marín

Considerando que no habrá cambios en SOC y 40-50% de los pacientes naïve

tratados no alcanzarán SVR

Año

Pac

ien

tes

2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027

Pool de No Respondedores

Pacientes naïve tratados

Jose A. Mata Marín

El total de pacientes con enfermedad hepática avanzada en 20 años se

proyecta sea > 4 veces el actual

The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May 2009. Full report available at:: http://www.milliman.com/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18-09.pdf.

Asumiendo sin cambios en SOC

0

50,000

100,000

150,000

200,000

250,000

Ind

ivid

uo

s

2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027

Año

Carcinoma hepatocelular Cirrosis descompensada

Trasplante hepático

Jose A. Mata Marín

1. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528-540. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628. 3. Bacon BR, et al. Hepatology. 2009;49:1838-1846.

8.0

PegIFN alfa-2a/RBV por 48 Sem en PegIFN alfa-2b/RBV

No respondedores

SV

R (

%)

0

20

40

60

80

100

6.3

PegIFN alfa-2b/RBV por 48 Sem en PegIFN/RBV

No respondedores

SV

R (

%)

0

20

40

60

80

100

10.7

cIFN for 48 Sem in PegIFN/RBV No respondedores

SV

R (

%)

0

20

40

60

80

100

REPEAT [1] EPIC3 [2] DIRECT[ 3]

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362:1292-1303. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628.

PegIFN alfa-2a/RBV por 48 Sem en Recaedores a PegIFN/RBV

33

PegIFN alfa-2b/RBV por 48 Sem en Recaedores a PegIFN/RBV

20

McHutchison et al [1]

SV

R (

%)

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

0

20

40

60

80

100

EPIC3 [2]

Esperar nuevas terapias (Boceprevir)

Evitar el consumo de alcohol

El mantener CD4+ > 500 células evitará aumento

de la progresión y mantener mismo TARV

USG y alfa-fetoproteína en escrutinio anual

Recomendar no más de 2 litros de cerveza al día

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Unión de receptores y endocitosis

Fusión y descubrimiento

Transporte y liberación

(+) RNA

Transcripción y procesamiento

de poliproteínas Replicación RNA

Ensamblaje del virión

Red membranosa

Luz RE

LD

LD

Luz RE

LD

Inhibidores de

proteasa

NS3/4 Inhibidores de la polimerasa

NS5B Nucleosidos/nucleotidos

No nucleósidos

*Papel en el ensamblaje del virus y liberación

Inhibidores del NS5A*

Fase I Fase II Fase III Fase IV

Inhibidores de proteasa

ABT-450 ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985

BMS-650032 CTS-1027 Danoprevir GS 9256 IDX320 Vaniprevir

Faldaprevir Simeprevir

Boceprevir Telaprevir

Inhibidores de la polimerasa No nucleósidos

BI 207127 IDX375

ABT-333 ABT-072 ANA598 BMS-791325 Filibuvir Tegobuvir VX-759 VX-222

Inhibidores de la polimerasa nucleósidos

IDX184 PSI-7977 RG7128

Inhibidores del NS5A A-831 PPI-461

BMS-790052 BMS-824393 CF102

PR†

(n = 16)

Parte B: En TARV estable Pacientes coinfectados

VIH/VHC en TARV estable, con TDF/FTC/EFV o

TDF + (FTC or 3TC) + ATV/RTV; CD4+ ≥ 300 células/mm³;

RNA VIH-1 ≤ 50 c/mL

(N = 46)

Seguimiento

Parte A: Sin TARV Pacientes coinfectados

VIH/VHC sin ARV; CD4+ ≥ 500 células/mm³;

RNA VIH-1 ≤ 100,000 c/mL

(N = 13)

Seguimiento

Placebo + PR

(n = 16)

PR†

(n = 6) Placebo + PR

(n = 6)

PR†

(n = 7)

Telaprevir

750 mg q8h + PR†

(n = 7)

PR†

(n = 30)

Telaprevir*

750 mg q8h + PR

(n = 30)

Sem 12 Sem 48 Sem 72

*Telaprevir se incrementó a 1125 mg q8h con efavirenz. †Peginterferon alfa-2a 180 μg/sem; ribavirina 800 mg/día o de acuerdo al peso, en Francia y Alemania (1000 mg/día si, peso < 75 kg; 1200 mg/día si peso ≥ 75 kg).

Sulkowski M, et al. CROI 2011. Abstract 146LB.

Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.

71

33

69

50

80

50

0

20

40

60

80

100

TVR + P/R Placebo + P/R

No terapia antirretroviral

Terapia ARV con EFV

Terapia ARV con ATV

Pat

ien

ts W

ith

SV

R12

(%

)

n/N = 5/7 11/16 12/15 2/6 4/8 4/8

Sulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.

BOC 800 mg TID + PegIFN/RBV*

(n = 64)

Placebo† + PegIFN/RBV* (n = 34)

Pts VIH coinfectados con CHC GT1 naive a

tratamiento, con terapia

antirretroviral efectiva

(N = 100)

*PegIFN 1.5 µg/kg/sem; RBV 600-1400 mg/día, de acuerdo al peso, dividido en 2 dosis.

PegIFN/RBV* lead-in (n = 64)

PegIFN/RBV* lead-in (n = 34)

Aleatorizados 2:1; estratificados por

cirrosis/fibrosis y RNA VHC (< vs ≥ 800,000 UI/mL) Sem 4 Sem 48

Sem 72 (SVR24)

Sem 60 (SVR12)

seguimiento

Sulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.

Blips de RNA VIH-1 observados en 7 pts BOC más P/R: n = 3 (Todos con IP

reforzado)

Placebo más P/R: n = 4

0

20

40

60

80

100

SV

R12

(%)

P/R

n/N = 9/34

26.5

37/61

60.7

BOC + P/R

Datos interinos reportados (3 pts en el brazo de BOC no han alcanzado SVR12)

SVR12 por

Régimen ARV, %

BOC +

PegIFN/RBV

(n = 61)

PegIFN/R

BV

(n = 34)

ATV/RTV 67 62

LPV/RTV 67 0

DRV/RTV 67 0

Otros IP

reforzados con

RTV*

57 0

Raltegravir 43 33

Otros† 0 0

*SQV, FPV, TPV. †MVC, EFV.

van Heeswijk R. CROI 2011. AUC = area bajo la curva

AUC 54%

AUC 20%

AUC 32%

AUC 35%

TVR solo

TVR + ARV

n=14 n=17 n=16 n=20

n=12 n=14 n=11 n=18

Tiempo (horas)

0

1000

2000

3000

Co

nce

ntr

aci

ón

de

TV

R (

ng

/mL

)

LPV ATV DRV fAPV

0 2 4 6 8 0 2 4 6 8

0 2 4 6 8 0 2 4 6 8

42%

15% 32% 30%

Atazanavir/r: Sin cambio en el AUC de BOC

Disminucuión de 18% en la Cmin

Darunavir/r: Disminuye 32% AUC de BOC

Disminución de 35% en la Cmin

Lopinavir/r: Disminuye 45% el AUC de BOC

Disminuye 57% la Cmin

Hulskotte E et al. #771LB CROI 2012

Simeprevir 150 mg QD

+ PegIFN/RBV


+ PegIFN/RBV


+ PegIFN/RBV PegIFN/RBV

PegIFN/RBV

PegIFN/RBV

24-m seg

RGT*

Sem 12 Sem 24 Sem 48

*Pacientes con RNA VHC < 25 IU/mL (tanto detectable o indetectable) a Sem 4 y RNA VHC indetectable a Sem 12 recibieron 24 semanas en total de tratamiento; todos los demás pacientes recibieron 48 sem de terapia.

Pts no cirróticos con Coinfección VHC/VIH GT1; VHC naïve a tx o

previos recaedores

Pts con infección VHC/VIH GT1 y previos

respondedores paciales

o respondedores nulos a Tx VHC o ccirrosis

Análisis interino de fase III ensayo TMC435-C212 (N = 106)

82% blancos; 82% VHC GT1a; 12% sin TARV; de aquellos que tenían TARV, 99% con NRTI (LAM, ABC,

FTC, TDF), 87% con RAL, 15% con RPV, 3% con MVC, 3% ENF; IP reforzado y EFV excluido

24-m seg

24-m seg

Dieterich D, et al. CROI 2013. Abstract 154LB.

Perfil de EA con terapia trople ampliamente consistentes con el pefil de efectos adversos con pegIFN/RBV Incremento de bilirrubinas en 5% de los pacientes durante el periodo de administración de

simeprevir


Resultados preliminares en pacientes tratados con Simeprevir

100

80

60

40

20

0

Pac

ien

tes

(%)

86

77

30/ 35

10/ 13

General

84

75

21/ 25

6/ 8

Naive*

90

80

9/ 10

4/ 5

Recaída*

SVR4 SVR12

*Incluye solo pacientes no cirróticos

n/N =

Faldaprevir 240 mg QD +

PegIFN/RBV

Faldaprevir 120 mg QD +

PegIFN/RBV

Pacientes coinfectados con VIH

y VHC GT1, VHC naïve a tratamiento ó

previo recaedor (N = 308)

Sem 12*

TGR†

*A Sem 12, pts rrecibieron 240 mg QD + P/R fue aleatorizado a 1:1 para continuar terapia triple o para P/R a Sem 24. †A Sem 24, pts con ETS fueron aleatorizados para continuar P/R vs no más tratamiento; pts sin ETS continuaron P/R a Sem 48. ETS definido como RNA VHC < 25 UI/mL a Sem 4 y RNA VHC < 25 UI/mL, blanco no detectable a Sem 8.

Faldaprevir 240 mg QD + PegIFN/RBV

Sem 24

PegIFN/RBV

Aleatorización o distribución de acuerdo con el régimen ARV

PegIFN/RBV

No más Tx

Sem 48

TGR†

PegIFN/RBV

No más Tx


Análisis interido de fase III del ensayo STARTVerso 4

79% blancos/13% negros, 78% VHC GT1a , 4% sin TARV, 27% con uso de EFV, 22% con ATV/RTV o

DRV/RTV, 47% con RAL u “otra” TARV

Perfil de efectos adversos consistente con el perfil de EA por pegIFN/RBV [1]

Estudio de PK y DDI realizados por separado[2]

Efecto de FDV sobre ARV: pequeño incremento en exposición a DRV/RTV y TDF; no considerado clinicamente relevante

Efecto de los ARV sobre FDV: FDV AUC ↑ 130% con DRV/RTV, ↓ 22% con TDF, ↓ 30% con EFV

1. Dieterich D, et al. CROI 2013. Abstract 40LB. 2. Sabo JP, et al. CROI 2013. Abstract 35.

Respuesta a Sem 12 de Terapia (RVS Datos aún no disponibles)[1]

n/N =

100

80

60

40

20

0

Res

pu

esta

a S

em 1

2 (%

)

86 82

93 91

Naïve a Tratamiento < LLoQ Naïve a Tratamiento < LLoQ TND Recaedor < LLoQ Recaedor < LLoQ TND

206/239

195/239

64/ 69

63/ 69

Considerar para ensayos clínicos si estan disponibles

Situación de si tratar más que si usar un IP

Estadios temprano de la enfermedad (≤ fibrosis mínima)

Diferir la terapia en la mayoría de los casos

excepciones

▪ Otra enfermedad que pueda ocasionar daño hepático

▪ Intolerancia a fármacos ARVs

▪ Previo recaedor: probablemente tenga excelente respuesta

Fibrosis leve-moderada

Preferencia de los pacientes (disposición para tratarse con IFN)

Enfermedad más avanzada que requerirá tratamiento

Fibrosis/cirrosis avanzada

Tratar con PEG/RBV/IP

▪ Incluyendo previos respondedores nulos

Régimen HAART incompatible

Resistencia a VIH limita las opciones de switch

▪ Darunavir/ritonavir

▪ Etravirine

▪ Maraviroc

Imperativo conocer el estadio de fibrosis

IL28B puede ser de utilidad

▪ Si IL28B-CC puede considerarse uso de PEG/RBV

Discusión detallada riesgo/beneficio

▪ Usarían boceprevir en algunos pacientes con DRV/r?

Todos los pacientes con VIH deben de tener un escrutinio

para VHC, no basarse en síntomas y anti-VHC

Evitar el alcohol

Usar preferentemente TDF/FTC como backbone

Disminución de la RVS en pacientes coinfectados VHC/VIH

Inhibidores de proteasa para el VHC tales como Boceprevir

y Telaprevir actualmente en fase III para uso en pacientes

coinfectados con VIH

josé antonio mata marín phd infectólogoammvih.org/assets/coinfección-ammvih-150613.pdf · 2015....

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