CANCERUL BRONHOPULMONAR

CC. PULMONAR este principala cauza de deces prin cancer in lume,atat la barbati,cat si la femei. Comparativ cu inceputul secolului 20,cand cazurile de cc.pulmonar erau rare,in prezent,numarul de cazuri a crescut semnificativ odata cu productia de masa a tigarilor.

EPIDEMIOLOGIEIncidenţă Cancerul bronho-pulmonar este una din cele mai frecvente boli maligne din lume şi este in permanentă creştere. Incidenţa cancerului pulmonar este 70 per 100.000 în Statele Unite.EPIDEMIOLOGIEÎn anii 80-90, în ţările dezvoltate cum sunt SUA şi Canada, rata mortalităţi a crescut de trei ori dar, în ultimii 5 ani se înregistrează o scădere continuă a acesteia.EPIDEMIOLOGIECa urmare a masurilor sustinute de combatere a fumatului ,in ultimii 5 ani incidenta a inceput sa scada la barbati in tarile occidentale,in timp ce la femei si in tarile in curs de dezvoltare continua sa creasca alarmant.

Aproximativ 60% din pacientii diagnosticati cu cancer pulmonar mor in mai putin de un an de la diagnostic si aproape 75% mor in cursul a doi ani de la diagnostic, situatie care nu s-a imbunatatit in ultimii 10 ani.Barbatii au un risc usor mai mare- 1/12 de a dezvolta un cc.pulmonar comparativ cu femeile la care riscul este de 1/17.Cancerul pulmonar va ajunge la 12%din toate cazurile noi de cancerCirca 87%din cancerele pulmonare sunt determinate de produsele de tutun,fie prin fumatul direct,fie prin expunerea pasiva la fumat.Numarul de tigari fumate/zi si durata de timp de fumat pentru o persoana au un impact ca factori de risc pentru dezvoltarea cancerului pulmonar.In 2007,in S.U.A. au fost diagnosticate 213 000 de cazuri noi de cancer pulmonar. In acelasi an cancerul pulmonar este responsabil de 160 000 de decese in S.U.A. Boala cauzeaza mai multe decese decat cancerele colonului,sanului si prostatei impreuna.Nu numai fumatorii activi se imbolnavesc si sunt ucisi de tutun ; si fumatul pasiv poate avea consecinte serioase asupra sanatatii , adesea fatale.BIOLOGIE MOLECULARANumeroase modificari genetice au fost asociate cu cancerul pulmonar.Cea mai comuna dintre acestea include activarea sau supraexprimarea de oncogene de tipul myc in cancerul pulmonar microcelular si non-microcelular, precum si a oncogenelor K-ras in cancerul non-microcelular,in particular adenocarcinomul.

BIOLOGIE MOLECULARAInactivarea sau deletia p53 si a genelor supresor tumorale de pe cromozomul 3p sunt modificarile intalnite la 50-pana la 90 % dintre pacientii cu cancer pulmonar microcelular.Anomaliile genetice la nivelul p53 si 3p au fost asociate cu 50-70% din cazurile de cancer pulmonar non-microcelular.Recent,au fost identificate anomalii in mecanismele legate de factorul de crestere epidermal(EGF),ceea ce reprezinta o tinta atractiva pentru terapia antineoplazica.Receptorul pentru factorul de crestere epidermal (EGFR) este frecvent supraexprimat in cancerul pulmonar non-microcelular.Legarea ligandului la receptorul EGFR este cauza dimerizarii receptorului ,activandu-se tirozin-kinaza de la nivelul domeniului intracelular al receptorului. Autofosforilarea receptorului declanseaza o cascada de evenimente intracelulare ce conduc la proliferarea celulara, inhibitia apoptozei, angiogeneza si invazia, rezultand cresterea tumorala si extensia procesului tumoral .Inhibitia acestor mecanisme legate de EGFR are ca efect apoptoza si regresia tumorala. Atat EGFR, cat si liganzii sunt tintele terapiei moleculare antineoplazice problema importanta in cancerul bronho-pulmonar este depistarea precoce,cand ,adesea acest cancer este asimptomatic. Nu exista un test screening de rutina pentru diagnosticarea precoce a acestei neoplazii,cancerul pulmonar fiind diagnosticat, cel mai frecvent,in stadii avansateMODALITĂŢI DE EXTINDERE După o perioada variabilă de timp, tumora primară creşte în interiorul parenchimului pulmonar sau peretele bronsic, apoi intravazează in vasele sanguine şi limfatice, invadand ganglionii limfatici regionali şi,ulterior,determinand metastazarea.Tumora primară se poate extinde local, invadând structurile în vecinătate, inclusiv pleura mediastinală , pericard , peretele toracic sau diafragm. Odată invadate vasele limfatice sau sanguine, extinderea metastatică la distanţă este aproape regula. Cele mai frecvente determinari secundare sunt: osoase, hepatice, cerebrale si suprarenaliene.În ţesutul pulmonar, drenajul limfatic urmăreşte calea bronhoarterială, în noduli limfatici situaţi la originea acestor ramificări. Vasele limfatice fuzionează, drenând în nodulii limfatici situaţi în jurul bronhiilor lobare şi segmentare. Din lobul inferior vasele limfatice drenează mai departe în mediastinul posterior şi ,de aici, în nodulii subcarinaliOdată invadate vasele limfatice sau sanguine, extinderea metastatică la distanţă este aproape regula. Cele mai frecvente determinari secundare sunt: osoase, hepatice, cerebrale si suprarenaliene.In momentul in care pacientii prezinta simptomatologie,boala este,frecvent,extinsa.Simptomatologia obisnuita a cancerului pulmonar include - tusea persistenta, hemoptizii - probleme respiratorii- pneumonia si infectiile respiratorii - durerea toracica - scaderea ponderala - fatigabilitateaMANIFESTĂRILE CLINICEManifestări locoregionale Tumorile care se dezvolta în căile aeriene largi produc simptome care sunt în corelaţie cu mărimea tumorii. Frecvent, pacienţii se prezintă cu o tuse permanentă, stridor şi wheesing. Odată cu creşterea tumorii, apare hemoptizia, de cele mai multe ori, sub forma de striaţii sangvinolente la inceput.

În tumorile situate apical,Sd. clasic Pancoast-Tobias (plexopatie brahială inferioară -cu durere în umăr ) si Sd. Horner pot deveni manifeste, fiind determinate de invazia locala a plexului brahial inferior (rădăcinile nervilor T1 şi C8), peretelui toracic şi ganglionului stelatStructurile adiacente tumorii primare, cum sunt peretele toracic sau mediastinul, pot fi ulterior invadate direct, instalandu-se durerea radiculară.Odata cu obstruarea endobronsica şi deteriorarea ventilaţiei în anumite segmente sau lobi sau chiar unui întreg plămân, se instalează insuficienta respiratorie ,progresiva.Odata cu creşterea tumorii, căile aeriene pot fi obstruate, rezultand atelectazie, pneumonie şi, ocazional, abcese.Din aceste complicaţii obstructive rezultă adesea febră şi semnele şi simptomele unei infecţii pulmonare. Dacă este afectată şi suprafaţa pleurală, apare durerea pleuritică cu /fără formare de lichid pleuralIn cadrul invaziei mediastinale, tumora poate ingloba nervul frenic, vag sau recurent, rezultând funcţionarea anormală a organelor respective (diafragm, corzi vocale). Bolnavii se pot prezenta iniţial cu simptomele paraliziei nervului recurent, inclusiv disfonie şi disfagie cricofaringiană.Sindromul de vena cava superioară este de obicei determinat de adenopatia mediastinală care invadează această structură mai mult decat tumora primară însaşi. Invadarea pericardului directă sau prin metastazare duce la aparitia pericarditei maligne, cu simptomele şi semnele tamponadei cardice.Interesarea ganglionară sau invazia tumorală a mediastinului posterior, de obicei în tumorile din lobul inferior, pot produce obstruarea parţială sau totală a esofagului, rezultand disfagie şi, prin extindere ulterioară, aparitia fistulei traheo-esofagiene.Retrograd, extinderea limfatică poate invada suprafaţa pleurală, mai ales în tumorile situate periferic.Deasemenea, tumora primară se poate extinde local, invadând structurile în vecinătate, inclusiv pleura mediastinală ,peretele toracic sau diafragm.In cadrul invaziei mediastinale, tumora poate ingloba nervul frenic, vag sau recurent, rezultând funcţionarea anormală a organelor respective (diafragm, corzi vocale). Bolnavii se pot prezenta iniţial cu simptomele paraliziei nervului recurent, inclusiv disfonie şi disfagie cricofaringiană.Sindromul de vena cava superioară este de obicei determinat de adenopatia mediastinală care invadează această structură mai mult decat tumora primară însaşi. Invadarea pericardului directă sau prin metastazare duce la aparitia pericarditei maligne, cu simptomele şi semnele tamponadei cardice.Interesarea ganglionară sau invazia tumorală a mediastinului posterior, de obicei în tumorile din lobul inferior, pot produce obstruarea parţială sau totală a esofagului, rezultand disfagie şi, prin extindere ulterioară, aparitia fistulei traheo-esofagiene.Manifestări la distanţă Aproape toţi pacienţii cu cancer pulmonar în stadiul avansat, inoperabil, prezintă : fatigabilitate si astenie fizică (80%) tuse, dispnee, pierderea apetitului şi scădere ponderală.

Odata cu creşterea tumorii, căile aeriene pot fi obstruate, rezultand atelectazie, pneumonie şi, ocazional, abcese. Din aceste complicaţii obstructive rezultă adesea febră şi semnele şi simptomele unei infecţii pulmonare. Dacă este afectată şi suprafaţa pleurală, apare durerea pleuritică cu sau fără formare de lichid pleural. Alte manifestări clinice. Sindromul de anorexie-caşexie, starea generală alterată şi fatigabilitatea sunt cele mai comune manifestări. De asemena,exista o varietate de sindroamelor paraneoplazice asociate cu cancerul epitelial pulmonar si care fac obiectul unui alt capitol.Alte manifestării clinice Sindromul de anorexie-caşexie, starea generală alterată şi fatigabilitatea sunt cele mai comune manifestări. De asemena,exista o varietate de sindroamelor paraneoplazice asociate cu cancerul epitelial pulmonar si care fac obiectul unui alt capitol.Cand exista suspiciunea de cancer pulmonar,explorarile necesare pentru diagnostic sunt: -radiografia pulmonara-tomografiacomputerizata-rezonanata magnetica nucleara si PET -scintigrafia osoasa se efectueaza pentru stabilirea extensiei reale a bolii.

Exista doua tipuri distincte de cancer pulmonar:cancerul non-microcelular si cancerul microcelular.Tipul de cancer este important pentru stabilirea tratamentului. Cele mai multe cazuri sunt cele de cancer non-microcelular.HISTOLOGIETipuri histologice de cancer pulmonar. Cancerul pulmonar non-microcelular( 80-85%din carcinoamele pulmonare) include mai multe tipuri histologice care prezinta anumite aspecte biologice,clinice si terapeutice similare:HISTOLOGIEI.Carcinom scuamocelular (50%) -epidermoid -cu celule fusiforme II.Adenocarcinom ( 15% ) : -papilar -acinar -mucinos -bronhiolo-alveolar HISTOLOGIE III. Cu celule mari ( anaplazic ) -cu celule mari -cu celule mici -cu celule clare IV.AdenoscuamosSTADIALIZAREA TNMCategoria T-Tumora primarăTX Celule maligne pozitive; fara leziune vizibilaT1: <3cm,inconjurata de plaman sau pleura viscerala,fara extensie la bronsia lobara principala la bronhoscopieT2: >3cm ,sau intereseaza bronhia principala la >2cm de carena,sau invadeaza pleura viscerala,sau se asociaza cu atelectazie partiala sau pneumonita obstructiva care se extinde in regiunea hilara ,dar nu intereseaza intregul plamanT3: –Tumora,indiferent de dimensiuni,care invadeaza direct peretele toracic,diafragmul,pericardul parietal,pleura mediastinala,sau tumora in bronhia principala la <2cm de carena, sau atelectazia totala sau pneumonita asociata a intregului plamanT4 :tumora indiferent de dimensiune care invadeaza una din urmatoarele structuri: mediastin,cord,vase mari,trahee,esofag,corp vertebral,carena;pleurezia maligna;noduli multipli in acelasi lob.Categoria NNx:ganglionii regionali nu pot fi apreciati N0 :fara adenopatie regionala

N1: adenopatie peribronsica si/sau hilara ipsilaterala N2 :adenopatie mediastinala si/sau subcarinara ipsilaterala. Invadarea nodulilor supraclaviculari.N3 :adenopatie mediastinala sau hilara controlaterala,adenopatie scalenica sau supraclaviculara homolaterala sau controlaterala.Categoria MMx: prezenta metastazelor la distanta nu poate fi determinataMo: Fara metastaze la distantaM1: Metastaze la distantaClasificarea stadialaStadiul:I T1-2, N0, M0II T1-2, N1, M0IIIA T3, N0,N1, M0 T1-3,N2,M0 IIIB Orice T, N3, M0 T4 ,Orice N,M0 IV Orice T,orice N, M1Stadializarea clinica defineste operabilitatea,stabileste tipul de tratament combinat si estimeaza prognosticul.Se considera boală avansată -stadiul III şi IV nerezecabil. Se estimează că la pacienţii cu cancer pulmonar avansat cei mai importanţi factori de prognostic sunt :statusul de performanţă scăderea ponderală şi tratamentele anterioare.TRATAMENTUL CANCERUL PULMONAR NON-MICROCELULARStadiul I –Lobectomia este tratamentul de prima linie cu rate de curabilitate intre 60-80%.La pacientii cu contraindicatii medicale pentru interventia chirurgicala,dar cu o functie pulmonara adecvata,radioterapia in doze mari se coreleaza cu 20% curabilitate.Pacientii cu boala - T2N0( st.IB) nu au o evolutie la fel de buna ca cei cu T1N0(IA).La acestia,studiile au demonstrat un beneficiu semnificativ in ceea ce priveste supravietuirea, dupa chimoterapia adjuvanta.Se folosesc combinatii de citostatice in care baza o reprezinta sarurile de platina.Stadiul II –Rezectia chirurgicala este tratamentul standard in acest stadiu. Chiar in situatia T3N0, la pacientii cu invazia peretelui toracic, rezectia coastelor invadate si a plamanului afectat este optiunea principala.Radioterapia postoperatorie este adesea indicata,ratele de supravietuire ajungand la 50%.Asocierea chimioterapiei adjuvante a crescut supravietuirea globala la 5 ani .Boala local avansata-Stadiul IIIA şi IIIB –Tratamentul in aceste stadii este una dintre cele mai controversate probleme in cancerul pulmonar. In stadiul IIIA tratamentul este directionat in asigurarea controlului local al bolii ( chirurgie sau radioterapie), dar vizeaza si micrometastazele (chimioterapia).Totusi,chiar daca este posibila o rezectie completa,rata de curabilitate este dezamagitoare. Radioterapia postoperatorie s-a dovedit benefica in ceea ce priveste scaderea ratei de recidive in cazul carcinomului scuamo-celular,fara a prelungi supravietuirea. Chimioterapia adjuvanta creste ,insa, semnificativ supravietuirea la 5 ani,conferind si un status de performanta bun pacientilor .

Stadiul IIIA (N2) si stadiul IIIB fara efuziune pleurala- sunt în general considerate nerezecabile.

In aceste situatii asocierea -chimioterapie plus radioterapie este optiunea terapeutica care a demonstrat o imbunatatire a supravietuirii. Combinatiile citostatice utilizate pot fi:Etoposid+Cisplatin,Carboplatin+Paclitaxel,Docetaxel+CisplatinChimio-radioterapia concomitentă. Utilizarea simultană a chimioterapiei şi a radioterapiei a fost bazată pe considerente similare : chimioterapia vizeaza boala sistemică, in timp ce radioterapia- boala locoregionala. Abordarea concomitentă asigură beneficiul teoretic în creşterea controlului loco-regional prin interacţiunea directă a celor doua modalităţi terapeutice.Stadiul IV-Chimioterapia poate prelungi supravietuirea ,scopul tratamentului fiind ameliorarea simptomatologiei şi imbunatatirea,chiar modesta, a duratei de viaţa. Ocazional, când apar metastaze solitare (de exemplu cerebrale), tumora primară şi determinarea metastatică pot fi tratate radical (chirurgical + radioterapie).Principalii factori predictivi ai raspunsului la chimioterapie sunt statusul de performanta si extensia bolii. Cei cu status de performanta de la 2 la 4 tolereaza prost terapia,avand un beneficiu foarte scazut.Factorii de prognostic favorabil includ: sexul feminin, valoare normala a LDH-ului seric,lipsa scaderii ponderale,absenta metastazelor osoase,hepatice.

Combinatiile citostatice utilizate:Cisplatin +Vinorelbine, Cisplatin/Carboplatin +Gemcitabine,Cisplatin /Carboplatin+Docetaxel.La aceste combinatii se poate asocia terapia antiangiogenetica,bazata pe constatarea neovascularizatiei prezenta in tesutul tumoral.Inhibitorii de tirozin-kinazaGefitinib-indicat in NSCLC avansat care prezinta evolutie dupa chimioterapie-ca linia a treia de tratament.Erlotinib-folosit ca unic agent in NSCLC st.IIIB/IV in linia a doua/a treia de terapie.Studiile clinice care au urmarit eficienta acestui tratament arata un beneficiu evident in ceea ce priveste rata de raspuns (supravietuire,calitatea vietii)Cancerul pulmonar microcelular(SCLC) difera de NSCLC.In primul rand,el are o istorie naturala si o evolutie clinica mult mai rapida,cu dezvoltarea rapida de metastaze si deces. Netratat,durata medie de supravietuire pentru pacientii cu boala localizata este de12-15 saptamani,iar in cazul celor cu boala avansata durata este de 6-9 saptamani.Este o forma sensibila la chimioterapie si radioterapie,cu rate de raspuns intre 75-90%.In ciuda acestei rate inalte de raspuns supravietuirea medie in boala limitata este de 14 luni,in timp ce in stadiile avansate supravietuirea nu depaseste 7-9 luni. Chimioterapia si radioterapia loco-regionala la care se adauga iradierea profilactica la nivel cerebral este tratamentul cc.pulmonar microcelular in stadiul limitat.Chimioterapia si radioterapia paleative se indica in stadiile avansate in functie de statusul de performanta si factorii de prognostic ai pacientului.In cazul pacientilor casectici,cu pleurezie si status de performanta intre 2 si 4 tratamentul este numai simptomatic.Dupa toate investitiile uriase facute in cercetare si in terapia cancerului bronho-pulmonar,OMS a ajuns la concluzia ca singura rezolvare,in cea mai mare masura, a problemei cancerului pulmonar o reprezinta profilaxia !