CANCERUL BRONHOPULMONARINTRODUCERE , EPIDEMIOLOGIE Reprezint cea mai frecvent ntlnit tumor pulmonar, i cea mai frecvent neoplazie la brbai, i n multe zone geografice i la femei. n Romnia, la sexul feminin, este pe locul patru ca inciden ( dup cancerul mamar, gastric i uterin). Reprezint 1/3 din mortalitatea prin cancere ( 22,3/ 100.000 ). Incidena cancerului bronhopulmonar a crescut semnificativ, pe plan mondial, n ultimele decenii, survenind la vrste tot mai tinere (95% dintre cazuri la peste 35 ani).

ETIOLOGIE n etiopatogeneza cancerului bronhopulmonar sunt implicai:Fumatul reprezint cauza a peste 90% dintre cancerele bronhopulmonare la brbai, i 80% dintre cele aprute la femei. Riscul este proporional cu doza cumulativ ( pachete ani), existnd un risc crescut la peste 10 pachete/ an. Riscul este mai mare pentru fumtorii de pip, trabuc. Riscul exist i pentru fumtorii pasivi. Riscul diminu lent dup abandonarea fumatului. Markerul genetic al susceptibilitii pentru cancer pulmonar la fumtori este enzima debrisoquin hidroxilaza.Expunerea la azbest ( muncitorii din construcii), crete riscul pentru cancer bronhopulmonar ( CBP) i pentru mezoteliom pleuralRadiaiile ionizante cresc riscul pentru CBP, forma cu celule miciPoluanii atmosferici, Ni, Cr, clormetil eterii, cresc riscul pentru CBPUnele afeciuni preexistente ar putea predispune la cancer bronhopulmonar (cicatrici granulomatoase, cancere ORL, sclerodermia etc.)O susceptibilitate crecut s-ar putea datora deficitului n vitamin A, E, beta- caroten, zinc.

Gazele de eapament emise de motoarele Diesel produc cancer pulmonar i fac parte din aceeai categorie de substane cu efecte letale precum azbestul i arsenicul, au anunat, mari, reprezentanii Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), informeaz AFP, conformMediafax.Printr-un anun care vizeaz n mod direct industria automobilelor, Agenia Internaional pentru Cercetri asupra Cancerului (IARC/ CIRC), ce face parte din OMS, a reclasificat gazele de eapament produse de motoarele Diesel, trecndu-le din categoria agenilor probabil cancerigeni (grupa 2A) n categoria substanelor care produc n mod sigur cancer (grupa 1).n 1988, CIRC, care i are sediul la Lyon, a clasat emisiile motoarelor Diesel n grupa agenilor cancerigeni probabili pentru oameni (grupa 2 A), au reamintit experii CIRC, la ncheierea unei reuniuni de lucru, mari.Experii reunii la Lyon au considerat c n prezent exist suficiente dovezi care arat c expunerea la gazele de eapament produse de motoarele Diesel este asociat cu un risc ridicat de cancer pulmonar i au decis includerea acestor gaze n grupa agenilor cancerigeni siguri pentru oameni (grupa 1)."Dovezile tiinifice sunt clare, iar concluziile grupului de lucru au fost unanime: gazele emise de motoarele Diesel cauzeaz cancer pulmonar", a declarat medicul Christopher Portier, preedintele grupului de experi CIRC."innd cont i de impactul adiional pentru sntate al particulelor Diesel, expunerea la acest amestec chimic trebuie s fie redus n lumea ntreag", a adugat Portier.

Populaii importante sunt expuse n fiecare zi n lume la emisiile motoarelor Diesel, nu doar prin intermediul vehiculelor rutiere, ci i prin alte mijloace de transport (trenuri regionale, vapoare) i prin generatoare de electricitate, reamintete CIRC.Acelai grup de lucru a ajuns la concluzia c gazele de eapament produse de motoarele pe benzin "sunt probabil cancerigene pentru oameni" (Grupa 2B), o clasificare rmas "neschimbat de la precedenta evaluare, fcut n 1989".Din 1971, peste 900 de ageni au fost evaluai, iar dintre acetia peste 400 au fost clasificai ca fiind cancerigeni sau potenial cancerigeni pentru oameni.Favorizat de o politic fiscal avantajoas, parcul auto Diesel s-a dezvoltat puternic n Frana: el reprezint astzi aproape 60% din parcul auto total din aceast ar, comparativ cu 25% ct reprezenta n 1995.Avnd "reputaia" c este mai bun pentru mediu dect motorul pe benzin, ntruct genereaz mai puin CO2 pe kilometru parcurs, motorul Diesel emite n schimb multe particule fine.Aceste particule, emise i de nclzirea locuinelor prin arderea lemnelor i de industrie, s-ar afla, n Frana, la originea a peste 42.000 de decese premature, n fiecare an, din cauza cancerului pulmonar, consider ministerul Ecologiei din aceast ar.Motorul Diesel emite, de altfel, un alt gaz, dioxidul de azot (NO2), care provoac maladii respiratorii i cardiovasculare.Pentru a se conforma unor norme europene din ce n ce mai exigente, au fost totui fcute i cteva progrese n materie de performan i curenie pentru aceste motoare, prin echiparea lor cu sisteme de filtrare din ce n ce mai eficiente.

n tei, incidena cancerului pulmonar este cu peste 100 la sut mai mare dect cea normal, iar nivelul de radon ajunge la peste dou mii de bequereli (Bq) pe metru cub, n unele case.

ANOMALII GENETICE N CC. PULMONAR

ONCOGENE DOMINANTE- mutaii punctiforme (RAS)- amplificare genetic (MYC)ONCOGENE RECESIVEmutaii punctiforme cu nlocuirea unor amino-acizi ( p 53 )deleii, erori de fragmentare cu generarea de a- acizi patologiciALTE MODIFICRI activitate crescut a telomerazeiIDENTIFICAREA PERSOANELOR CU RISC CRESCUTTERAPIE GENETIC nlocuirea oncogenelor recesive -blocarea unor oncogene dominante -inducerea apoptozei -vaccin specific anti-oncopeptide sau r citotoxice pt Ag TuINTERFERAREA CRETERII AUTO I PARACRINE -interferarea cu receptorii nicotinici ai T - -utilizarea receptorilor opioizi n producerea apoptozei - -corectarea anergiei - terapie anti-angiogenezTIPIZARE MOLEC. TU - PROGNOSTIC I PENTRU DETECTAREA B. OCULTE

MORFOPATOLOGIE

Conform clasificrii OMS, CBP este mprit n carcinoame ( tumori din epiteliul respirator), mezotelioame, limfoame, tumori stromale. Carcinoamele reprezint de departe marea majoritate. Formele patologice principale sunt :carcinomul epidermoid ( pavimentos, scuamos ) , reprezint 45% dintre cazuriadenocarcinomul reprezint 25% dintre cazuricarcinomul nedifereniat, cu celule mari reprezint 10% dintre cazuricarcinomul adenoscuamoscarcinomul nedifereniat cu celule mici reprezint 20% dintre cazuri.

Clasificarea OMS a tumorilor epiteliale maligne pulmonare ( 1999) :

Leziuni preinvazive : displazia pavimentoashiperplazia adenomatoashiperplazia idiopatic difuz a celulelor neuroendocrineTumori epiteliale malignecarcinom epidermoidpapilarcu celule clarecu celule micibazaloidcarcinom cu celule mici * combinat- adenocarcinom acinarpapilarbronhioloalveolarcarcinom solid cu formare de mucincu subtipuri mixtealte - carcinom cu celule mari carcinom neuroendocrin cu celule maricarcinom limfoepiteliom- likecarcinom cu celule clarecarcinom cu celule mari cu fenotip rabdoidcarcinom adenoscuamoscarcinoame cu elemente pleomorfe, sarcomatoide sau sarcomatoasecarcinoame cu celule fuziforme i/sau gigantecarcinosarcomulblastomul pulmonartumora carcinoidcarcinoidul tipiccarcinoidul atipiccarcinoame de tip gland salivarcarcinom mucoepidermoidcarcinom adenoid chistic - carcinom neclasificat

Modalitile de extensie a carcinomului bronhopulmonar sunt :

prin contiguitate, spre mediastin, pleur, perete toracicpe cale limfatic pe cale hematogenpe cale endobronicExtinderea pe cale limfatic descrie 4 categorii: N0 fr adenopatii regionale N1 adenopatie peribronic i/sau hilar homolateral N2 adenopatie mediastinal i/sau subcarinar homolateral N3 adenopatie mediastinal sau hilar contralateral , adenopatie scalenic sau supraclavicular homolateral sau contralateral

PREZENTARE CLINIC Exist o serie de semne de suspiciune , respectiv simptome caracteristice pentru boal. Semnele de suspiciune sunt :pacient fumtorvrsta peste 35 40 de anituse recent sau modificarea caracterului tuseispute hemoptoiceepisoade pneumonice repetate

Clinica Simptomatologia caracteristic depinde de localizarea tumorii, gradul de extindere, prezena sau absena metastazelor, prezena sau absena sindroamelor paraneoplazice. n funcie de localizarea tumorii descriem forme centrale sau periferice. Simptomatologia n formele centrale este dominat de tuse cu hemoptizii, dispnee, disfuncie respiratorie, episoade de pneumonie obstructiv. n formele periferice, evoluia este lent, simptomele fiind reprezentate de durere, dispnee, tuse seac, eventual abces pulmonar. n funcie de extinderea n torace, descriem disfagie n compresia/ interesarea esofagian, dispnee n pareza de frenic, disfonia n pareza de recurent, sindroame de compresiune de ven cav superioar, sindrom Pancoast ( dureri n umr), sindrom Claude Bernard Horner ( interesarea simpaticului cervical). Mai putem ntlni simptome cardiace ( n interesarea cordului) , de tipul aritmiilor sau fenomenelor de insuficien cardiac, sau colecii pleurale. n situaia prezenei unor metastaze extratoracice vor fi prezente semne de hipertensiune intracranian ( secundare determinrilor n SNC), simptome hepatice ( icter, insuficien hepatic n metastazele hepatice), fracturi osoase, pancitopenie ( n determinrile medulare), sindrom asteno- adinamic ( metastaze n suprarenal). Mai pot fi prezente metastaze n pri moi, sau n plmnul contralateral.

Sindroamele paraneoplazicesunt uneori primul semn de boal, alteori mimeaz metastazele. Sunt reprezentate de :simptome sistemice : anorexie, caexie, febr, semne de imunodeficiensimptome endocrine: hipercalcemie ( secreie ectopic de PTH), sindrom Cushing ( secreie ectopic de ACTH), hiposodemie ( secreie inadecvat de ADH)simptomatologie locomotorie : osteoartropatia hipertroficsimptomatologie neurologic : neuropatii periferice, degenerare cortical sau cerebeloas, polimiozit, miopatiitulburri de coagulare : tromboflebite migratorii, coagulare intravascular diseminat, endocardit trombozantmanifestri cutanate: dermatomiozit, acantosis nigricansmanifestri hematologice : anemie, leucoeritroblastozmanifestri renale : sindrom nefrotic, nefrite

DIAGNOSTIC

Examinrile paraclinice sunt utilizate n mai multe scopuri : confirmarea diagnosticului de CBP, stabilirea tipului histopatologic, realizarea unui bilan preterapeutic i a stadializrii. Examenul iniial cuprinde un examen clinic general, examenul ORL i examenul radiologic toracic. Examenul clinic general, pe lng anamnez, urmrete eventualele adenopatii, examenul toracelui, identificarea unor puncte sensibile osoase, examenul ficatului i restului abdomenului, examenul neurologic, precizarea indicelui de performan i scderii n greutate.

Ex paracliniceradiografia toracicbronhoscopia ( cu biopsie, aspirat, puncie biopsie, lavaj bronho- alveolar examen citologic de sput, markeri tumoralipuncie biopsie percutan ( sub TC)biopsii din ganglioni suspeci, sau alte formaiuni ( pri moi)toracotomie Dintre metodele paraclinice pentru precizarea extensiei, menionm: tomografia computerizat standard sau spiral toracic i abdominalmediastinoscopiatomografia cu emisie de pozitroni ( cu fluoro- 2- deoxi D-glucoz )SPECT- scan ( single photon emission CT) cu Tc99m depreotide scintigrafia osoasbiopsia medularrezonana magnetic nuclear pentru interesarea mduvei osoaserezonana magnetic nuclear cerebral

Ex de laborator

hemogramprobe hepaticeprobe renaleionogram - markeri serici enolaza neuron specific (NSE)LDHCYFRA 21- 1 , ACE, CA 19- 9

DG. CC. BROHOPULMONAR

Rgr pulmonar. CT pulmonar TU PERIFERIC TU CENTRAL(pneumonie trenant hemoptizii Opiuni Opiuni 1 Puncie percutan cu ac fin Citologia sputei2 Bronhoscopie Bronhoscopie3 Toracoscopie Puncie percutan cu ac fin 4 Toracotomie Toracotomie

DIAGNOSTIC DIFERENIAL Formele perferice ( nodulul periferic), trebuie difereniate de :metastazechiste ( hidatic, dermoid, etc.)granuloame infecioase i de alt natur leziuni tbcFormele centrale trebuie difereniate de :limfoameadenopatii din pneumoconiozetuberculozsarcoidoztumori mediastinale Formele segmentare- lobare se difereniaz de :pneumoniiinfarcte pulmonareAtelectaziiFormele cavitare se difereniaz de :abcese pulmonarecaviti tbcchiste hidatice

STADIALIZARE

Se face conform clasificrii TNM ( 1987, 1997), care se bazeaz pe criteriile T ( dimensiunea, extensia tumorii primare), N ( topografia ganglionar), M ( prezena sau absena metastazelor). Exist o stadializare clinic i una chirurgical, mai exact. Categoria T T0 fr semne de tumor primar Tx citologie pozitiv, fr tumor decelabil T1 sub 3 cm, fr extensie proximal T2 peste 3 cm, sau cu interesare de bronie principal ( la peste 2 cm de caren), sau invadeaz pleura, se asociaz cu atelectazie sau pneumonit T3 invadeaz peretele toracic, diafragmul, pericardul, pleura mediastinal, sau bronia principal ( sub 2 cm de la caren) T4 invadeaz cordul, vasele mari, traheea, esofagul, corpii vertebrali, pleura, sau noduli multipli n acelai lob Categoria N N0 fr adenopatie regional N1 adenopatie peribronic/ hilar homolateral N2 adenopatie mediastinal/ subcarinal homolateral N3 adenopatii contralaterale i la distan Categoria M M0 absena metastazelor M1 prezena metastazelor

Clasificarea stadial UICCdin 1987 este mai simpl : Stadiul I definete tumori T1- T2, N0, M0. Stadiul II definete tumori T1- T2, N1, M0. Stadiul III A definete tumori T3- N0 N1, M0, sau T1 T3, N2, M0. Stadiul III B definete tumori T1- T4, N3, M0, sau T4, orice N, M0 Stadiul IV definete tumori T1- T4, N0 N3, M1.

Formele particulare de CBP sunt reprezentate de :

carcinomul apicalnodulul solitarcarcinomul bronhiolo- alveolar

FACTORI DE PROGNOSTIC Factorii de prognostic clasici sunt ( dup De Vita) :Factori legai de pacient indicele de performansexulprezena altor boli asociate - Factori tumorali * stadiul boliiFactori serici ( LDH )Factori terapeutici ( rata de rspuns) Factorii de prognostic de generaia a doua sunt:ploidiaantigenele de grup sanguinstabilirea unei linii celulare in vitromarkerii neuroendocrinimarkerii geneticifactorii de cretereangiogeneza activ

TRATAMENTUL CC. PULMONAR NONSMALL STD I , II STD III A N0 N1 T3 N2 (mediastinoscop)Segmentectomie ? Rezecie (Chimio) Radioterapie inducie Lobectomie perete toracic eventual rezecie Pneumectomie diafragm bronie prox. Pericard Pancoast STD III B STD IV T4 N3 CT paleativ RT antalgic,decompresiv BEST SUPPORTIVE CARE Rar rezecie RT exclusiv - curativ Rar rezecie Vertebr - paleativ - meta solitare: SNC, supraren VCS CT neoadjuvant Esofag CT + RT -pleurezie -interesarea Ao, AP, cordului

CHIRURGIA SELECTAREA PACIENILOR TEHNICI CHIRURGICALE CHIRURGIE PALEATIV (obstrucie bronic, esofagian, n colecii)

RADIOTERAPIATEHNICI 3D RT RT cu neutroni Brahiterapie interstiial intraop. Brahiterapie intraluminal Hiperfracionat Cu radiosensibilizatori TOXICITATE imediat medie tardiv RT PALEATIV RT SNC (profilactic, pe meta)

CHIMIOPREVENIALA PERSOANELE CU RISC (ac.13transret)CHIMIOTERAPIA N CC. PULMONAR NON-SMALLCITOSTATICE CLASICE DOZE RSPUNS SUPRAV

CAP Ciclofosfamid 500 mg/m x 1 15 25 % Adriamicin 50 mg/m x 1 Cisplatin 50 mg/m x 1EP Etoposid 100 mg/m x 3 20 30 % Cisplatin 100 mg/m x 1CITOSTATICE RECENTE Cisplatin 120 mg/m 30 % 40 spt. Vinorelbin 30 mg/m Carboplatin 300 mg/m 62 % 12,5 luni Paclitaxel 200 mg/m Cisplatin 100 mg/m 42 % 8 luni Gemcitabin 1 g/m Irinotecan 21 %CHIMIOTERAPIA ADJUVANT N STD I, IICHIMIOTERAPIA NEOADJUVANT (INDUCIE) N STD IIIA Secvenial sau concomitent cu RT CHIMIOTERAPIA PALEATIV N STD IIIB, IV COMPARATIV CU BEST SUPPORTIVE CARE (pt cazurile avansate cu IP 3-4, numai terapie simptomatic)

inhibitorilor de tirozinkinaza, afatinib (BIBW 2992) tripleaz perioada pn la progresia canceruluipulmonar, ...

TERAPIA BIOLOGIC N CC. PULMONAR NON-SMALL

BCG, LEVAMISOL, INTERFERON (+CISPLATIN)INTERLEUKINE, Ac Mo