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CANCER DE ENDOMETRIO

TRATAMIENTO SISTEMICO

Dr. Nicolás Castagneris Esp. Oncología Clínica

Grupo Oncológico Sucre-Salvador

Objetivos (20’-30’)

• Repasar la evolución del tratamiento sistémico en cáncer de endometrio

• Evaluar la evidencia disponible acorde a los estadios

• Abordaje de histologías menos frecuentes

• Nuevos tratamientos

• Conclusiones

• Históricamente, el pilar del tratamiento sistémico se basó en Progestágenos y Doxorrubicina (epi)

• Los progestágenos fueron inicialmente utilizados a partir del año 1961, con tasas de respuesta de hasta 20%

• En 1979, se aprueba el uso de Doxorrubicina en estadios avanzados o recurrentes como monoterapia (1), con tasas de respuesta del 37% (RCc 26%)

1- Thigpen JT, 1979 2- Ball HG, 1996 3- Fleming GF, 2004

• La adición de Ciclofosfamida y Cisplatino (CAP) aumentaron las tasas de respuesta y TLP sin impacto en la SG

• En 1996, el Paclitaxel demuestra similar eficacia que adriamicina (TR 35%) como monoterapia, y agrega beneficios en SG si se combina con Cisplatino/Adriamicina pero a expensas de excesiva toxicidad (2-3)

• El esquema Carbo/Taxol clásico toma preponderancia

3- Fleming GF, 2004






• Conclusiones

ADYUVANCIA EN ESTADIOS TEMPRANOS DE ALTO RIESGO

ENFERMEDAD CONFINADA AL UTERO / TEMPRANA • BAJO RIESGO (invasion miometrial menor a 50%, bajo grado) • ALTO RIESGO (mayor al 50%, alto grado, compromiso de cervix,

histologías menos frecuentes, ILV, edad, tamaño)

ENFERMEDAD EXTRAUTERINA/AVANZADA

ENFERMEDAD METASTASICA O RECURRENTE

ADYUVANTE

“ADYUVANTE”

PALIATIVO

ESMO 2015

• N = 345

• OP: SG

• FIGO ICG3 – IIA/BG3 – III (2/3 III) Mayormente Endometroide

• CAP c/28 días (Doxorrubicina/CDDP/Ciclofosfamida) x 5 vs XRT pélvica +/- lumboaórtica

• SG a 5 años: 66% vs 69% (p=NS)

Recurrencias a distancia XRT: 21% QT: 16%

Recurrencias locales XRT: 7% QT: 11%

NS

• 385 ptes (FICO IC-II-III, todos con invasión mayor al 50%)

• CAPx3 vs XRT pélvica

• No hubo diferencias en SLE o SG

• No hubo diferencias en frecuencia de EA G3/4

SE CONCLUYE QUE TANTO LA XRT COMO LA QT SON SIMILARES EN TERMINOS DE EFICACIA

u

• N = 372 FIGO I, II, IIIA-C (excluye aquellos con compromiso retroperitoneal) y al menos un factor de riesgo para enfermedad micrometastásica: GH3, Invasión miometrial mayor 50%

• XRT pélvica +/- braquiterapia vs QT-XRT secuencial

• SLE a 5 años: 75% vs 82% (p=0.046 - HR 0.64)

• Fue presentado en Abstract y con pobre reclutamiento

NCCN 2015 : categoría 2B

• EORTC/NSGO

• N = 383

• CI: Todas las histologías, FIGO I de alto riesgo

• AHB XRT

• AHB XRT QT

• CDDP 50mg/m2 – Doxorrubicina 50 mg/m2

• 4 ciclos

• ILIADE III

• N = 156

• CI: Carcinoma Endometroide, FIGO IIB, IIIA-C), linfadenectomía opcional

• AHB XRT

• AHB QT XRT

• CDDP 50 mg/m2 – Doxorrubicina 60 mg/m2

• 3 ciclos

OP: SLP OS: SG – SCE

Enmiendas: • Elección de la secuencia • Incorporación de otros

esquemas de QT • Incorporación de FIGO II-III

SLP SG

Concluyen:

• La adición de QT a la RT mejora en forma significativa la SLP (p=0.009)

• Hay una tendencia a la mejoría en la SG (p=0.07)

• En análisis de subgrupos, el tratamiento combinado mejora la SG en histologías endometroides en forma significativa

• La sobrevida específica por cáncer es mejorada significativamente (HR 0.55 – p=0.01)

• Las otras histologías no se benefician

Críticas: • Heterogeneidad de pacientes

• Bajo reclutamiento (poder estadístico?) • Heterogeneidad de tratamientos • Linfadenectomía no estandarizada

Datos Contradictorios con la Literatura: • No hay beneficio de histologías menos

frecuentes/alto riesgo ILIADE) • La QT no disminuyo la recidiva a distancia?

ADYUVANCIA EN ESTADIOS AVANZADOS (III – IV)

• Históricamente el standad fue la radioterapia abdominal total (30 Gy / 20 fx + Boost pélvico y retroperitoneal)

• Resultados favorables en subgrupos de buen pronóstico (adenomegalia pélvica única, FIGO III por citología, enfermedad pélvica de bajo volumen) (1)

• Alta tasa de recurrencia intraabdominal y a distancia

• Cambio de paradigma con la publicación del GOG 122 (2), que favorece el uso de CDDP-Doxorrubicina con intento curativo, desestimando la RAT

1 . Nelson G, Gynecol Oncolo 1999

2 . Randall ME, JCO 2006

• 50 GOG 122

Carcinoma Uterino, todas las histologías

(FIGO III-IV), menos 2 cm residual

Cisplatino 50 mg/m2+Doxorrubicina

60 mg/m2 (max 420/m2)

8 ciclos c/3sem

Radioterapia Abdominal Total N=422

OP: SLP OS: SG

30 Gy/20Fx

AP-PA

Boost: pelvis

+/- cadenas

ganglionares

• 50 GOG 122 50% vs 38% HR 0.71 p = 0.007

55% vs 42% HR 0.68 p = 0.004

• Beneficios en SG y SLP

• Reducción en la tasa de recurrencia a distancia

• A expensas de mayor toxicidad (neurológica, hematológica, gastrointestinal, cardíaca – 8 muertes vs 5 muertes)

GOG-184 (XRT ---- QT)

Carcinoma Endometroide y otras histologías

(FIGO III-IV) N=500

R Radioterapia al volumen tumoral

Homesly HD, Epub 2009

CDDP+Doxo

(x 6 cursos)

CDDP+Doxo+Paclitaxel

(x 6 cursos)

• Ensayo negativo • Significativamente más tóxico

GOG-258 (XRT+QT ---- QT)

Carcinoma Endometroide,

reducción óptima (FIGO

III-IVa)

R

RT al volumen tumoral + CDDP días 1 y 28, seguido de Carbo AUC5/Paclitaxel

(x 4 cursos)

Carbo AUC6 + Paclitaxel 175 mg/m2

(x 6 cursos) RESULTADOS PENDIENTES

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTASICA O

RECURRENTE HORMONOTERAPIA

• Intervalo libre de enfermedad prolongado

• Enfermedad pulmonar (ESMO 2013)

1996: AM 800 mg = 160 mg/dia, TR mayores en tumores de bajo grado

1999: MP 200 mg/día es mejor que 1000 mg/dia, TR mayores en tumores de bajo grado y RP+++

2001: TAM modesta eficacia, con TR del 10%

2004: TAM + MP obtienen una TR 30%

2004: TAM alterno AM, 25% de respuestas duraderas FASE II

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTASICA O

RECURRENTE QUIMIOTERAPIA

»

» AP: Doxorrubicina 60/m2 ( x 7 ciclos )

» Cisplatino 50/m2

» TAP: Doxorrubicina 45/m2 ( x 7 ciclos )

» Cisplatino 50/m2

» Paclitaxel 160/m2 (dia 2) + Filgrastim 3-12

» OP: SG

OS: SLP – Toxicidades - TR

GOG-177

• SLP: 8.3 m vs 5.3 m (HR 0.60 p=0.001) 0.60 p=0.001)

• SG: 15.3 vs 12.3 (HR

• 0.75 p=0.037)

TR: 57% vs 34% TRC: 22% vs 7%

P=0.001

•

• MUERTES: 5 vs 0

• El triplete aumenta la sobrevida global (TR, SLP)

• Interrogantes:

1. El uso secuencial del paclitaxel podría ser igualmente efectivo y menos tóxico (solo un 25% recibió paclitaxel en la rama AP)

2. Toxicidad neurológica y muertes

3. Es necesario el uso de la antraciclina? (GOG-209 : TAP vs Carbo/Taxol)

GOG-209 (no-inferioridad)

FIGO III-IV no pasible de tto con intención curativa

o enfermedad recurrente Todas las

Histologías

R

TAP x 7 ciclos

Carbo AUC6 + Paclitaxel 175 mg/m2

X 7 ciclos

Miller D, Late-Breaking Abstract 2012

N=1200

G3-G4 TAP CP p

Discontinuación x Toxicidad

18% 12% -

Neuropatía 26% 19% 0.01

Plaquetopenia 23% 12% -

Diarrea 7% 4% -

Vómitos 6% 2% -

Neutropenia 52% 79% 0.01

Eficacia TAC CP p

SLP 14 m 14 m No inferior

SG 38 m 32 m No inferior

• El doblete con Carboplatino/Paclitaxel es igualmente efectivo y menos tóxico que el TAP

• La antraciclina no agrega beneficios

• Interrogantes:

Hay algún rol de la doxo liposomal en segunda línea? Paradigma similar al cáncer de ovario

Segunda Línea • No hay ningún tratamiento aprobado

IXAMPLE2 (Fase III-BRISTOL)

Carcinoma Endometroide

avanzado, recurrente o metastásico

> 1 línea

Ixabepilona c/3 semanas

Doxorrubicina o Paclitaxel






• Conclusiones

Clasificación Histológica

Birrer MJ, ASCO 2014

Ca Utero

Adenocarcinoma Endometrial

Tumores Mesenquimales

Tipo I

Tipo II

Carcinoma Endometroide

Carcinoma Seroso

Carcinoma de Células Claras

15%

75%

90%

10%

Histología menos frecuentes

Carcinosarcoma

Carcinosarcoma

• Se presentan con enfermedad extrauterina, masas pélvicas, ascitis

• Se recomienda la estadificación con RMN y CA125

• No esta indicado la conservación de la fertilidad

• Patrón de recidiva similar al cáncer de ovario

• Son todas consideradas de alto riesgo (salvo FIGO IA)

Birrer MJ, ASCO 2014

Carboplatino/Paclitaxel

Ifosfamida/Paclitaxel (categoría I)






• Conclusiones

Pérdida del PTEN

• 40%-80% de los carcinomas endometroides

• Silenciamiento epigenético (metilación)

• Lleva a la activación de la vía PI3K-AKT-mTOR

• 40% mutación activadora del PI3K

Inhibidores de m-TOR Agente N Instancia TR (%) BC (%) Duración

(meses)

Temsirolimus 19 1 25 82 8.7

Temsirolimus 27 2 7 51 3.5

Deferolimus 45 3 7 33 4

Everolimus 35 3 0 43 4.5

•

• OP: PFS 6 meses y TR

• Bevacizumab 15 mg/Kg

MSKCC

GOG-86P (Fase II) • Enfermedad avanzada (FIGOIVB), metastásica

o recurrente

CANCER DE ENDOMETRIO

Carboplatino/Paclitaxel/ Bevacizumab

Carboplatino/Ixabepilona/ Bevacizumab

Carboplatino/Paclitaxel/ Temsirolimus

Otros Agentes

• Inhibidores de RTK como Sunitinib, Sorafenib, Erlotinib, Gefitinib han demostrado pobres resultados

• Lapatinib y Trastuzumab en HER2+++, tampoco han sido efectivos en ensayos de fase II

• Ensayos en marcha con inhibidores del FGFR (activado en el 15% de los carcinomas endometriales)

• La combinación de progestínicos e inhibidores de mTOR






• Conclusiones

• En carcinomas endometroides tempranos (FIGO I-II), la XRT sigue siendo el tratamiento estándar en casos seleccionados

• Se aguardan resultados de la adición de quimioterapia en forma secuencial (GOG249) o concurrente y secuencial (PORTEC3)

• En estadíos avanzados (FIGOIII-IV) con citorreducción óptima, la quimioterapia “adyuvante” basada en Doxorrubicina/Cisplatino sigue siendo de elección (Carplatino/Paclitaxel??). Resta evaluar el rol de la quimioterapia asociada a la radioterapia (GOG-258)

Conclusiones (1)

Conclusiones (2) • En la enfermedad recurrente o metastásica, la

hormonoterapia con progestínicos es beneficioso en tumores de bajo grado, asintomática, RE/RP+, compromiso pulmonar y con un largo intervalo libre de enfermedad

• En este contexto, el doblete Carboplatino/Paclitaxel es no inferior y mejor tolerado que el triplete Doxo/CDDP/Paclitaxel, y se constituye como el esquema “control” en los actuales y sucesivos ensayos clínicos

• No hay ningún esquema con demostrada superioridad en segunda línea (IXAMPLE2)

Conclusiones (3)

• La quimioterapia ocupa un rol fundamental en histologías menos frecuentes, tanto en el setting adyuvante como recurrente (Ifo/Paclitaxel para carcinosarcomas)

• Nuevas estrategias con terapias blanco están en desarrollo (inhibidores de m-TOR, VEGFA, FGFR)

GRACIAS

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