aula 5 - farmacocinética 2 medicina.pdf

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+FARMACOCINÉTICA

CLÍNICA

Profa. Dra. Cristiana Lima Dora

+Processos farmacocinéticos (ADME)

Finkel, Cubeddu & Clark, Farmacologia Ilustrada 4ª Ed.

+

Farmacocinética

n O que o organismo faz sobre o fármaco

Farmacodinâmica

n O que o fármaco faz no organismo

Estabelecimento de esquemas posológicos padrões e seus ajustes em situações fisiológicas especiais e condições patológicas.

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MODELOS FARMACOCINÉTICOS n  Modelo de 1 compartimento à O corpo é visto como um único

compartimento central onde o fármaco penetra e onde ele sai

n  Modelo de 2 compartimentos à O corpo é visto como um compartimento central (sangue) e um periférico (tecidos)

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Modelos compartimentais

Modelo de 1 compartimento Modelo de 2 compartimentos

DoseVd

C

EliminaçãoKe

AbsorçãoKa Dose

V1

C1

EliminaçãoKe

AbsorçãoKa

V2

C2

K1 K2

Modelos multicompartimentais

Ka= constante absorção Vd=volume distribuição C=concentração Ke=constante de eliminação

+Conceitos Importantes

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Calcule: A depuração total da droga do organismo (CLtotal)

Cltotal = Vd X Ke

CLtotal= 50L x 0,22 h-1= 11L/h

Conceitos importantes

Dose

Vd

CLE

Biodisponibilidade√ Volume aparente de distribuição Vd

√ Tempo de meia-vida t1/2

√ Depuração (clearance) por eliminação CLE

Biodisponibilidade

Depuração

Tempo t1/2

Volume de distribuição

+Biodisponibilidade

n Fração do fármaco administrado que atinge a circulação sistêmica (F)

Proporção e velocidade do aparecimento da dose administrada do fármaco, medida da velocidade de absorção

n Biodisponibilidade = 1 quando100% da dose administrada atinge a circulação sanguínea


ASC: área sobre a curva

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Biodisponibilidade

É a quantidade relativa (F) de um fármaco que atinge a circulação sistémica na sua forma inalterada É também uma medida da velocidade de absorção

Curvas concentração sérica-tempo após uma dose por via oral

Cmax= Pico de concentração máxima

tlag = Tempo para que o fármaco seja medido

Tmax = Tempo no qual ocorre o pico da concentração máxima

AUC = Área abaixo da curva de concentraçãosangüínea (ou sérica ou plasmática)-tempo

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Area sob a curva ASC0-6h

0 1 2 3 4 5 6 7 0

1

2

3

4

5

Tempo (h)

Con

cent

raçã

o m

g/L

Área do trapézio = altura menor + altura maior x base

2

Área do triângulo = base (b) x altura (h)

2

Biodisponibilidade: F=ASCT x 100% ASCR

Biodisponibilidade Area sob a curva (ASC) 0.75-1h

0 1 2 3 4 5 6 7 0

1

2

3

4

5

Tempo (h)

Con

cen

traç

ão m

g/L

ASC0.75-1h=0.25(b) x (3.92 + 4.32) (h) 2

Cmax

tmax

Biodisponibilidade

+ Biodisponibilidade


A biodisponibilidade constitui uma medida da absorção do fármaco

Exemplo: Se administrarmos, por via oral, 5 mg de um medicamento e 1 mg alcançar a corrente sanguínea, a

biodisponibilidade deste equivale à 20%

Biodisponibilidade

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Fase Biofarmacêutica

Comprimido desintegração

Grânulos

Pequenas partículas desintegração

Fármaco em solução

Dissolução Adequada

Dissolução limitada

Suspensão

Absorção

Fármaco na circulação

1º Desintegração 2º Dissolução 3º Absorção

Vias de administração oral Biodisponibilidade oral incompleta +Biodisponibilidade oral incompleta

Profa. Eli 2012.

2. Falha de absorção

5. Metabolismo no intestino ou no fígado

Fígado

4. Ataque químico, enzimático ou ação de bactérias

1. Falha de desintegração ou dissolução

3. Motilidade TGI e tempo esvaziamento

gástrico

+Volume de distribuição

n Medida da extensão da distribuição do fármaco além do plasma.

n Volume de distribuição (Vd): medida do espaço aparente disponível no organismo para conter o fármaco

n Permite estimar onde o fármaco se distribui melhor: se no sangue ou nos tecidos

+ Volume de distribuição

Sangue Tecido

Fica principalmente no sangue: Pequeno volume de distribuição.

Distribui igualmente: Volume médio de distribuição.

Distribui muito no tecido: Grande volume de distribuição.

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+Volume de distribuição

Warfarin liga-se à albumina no sangue e permanece na circulação.

Pequeno volume de distribuição.

Quinacrina liga-se ao DNA nos tecidos, onde fica retida.

Grande volume de distribuição.

+ Volume de distribuição aparente

Vd = D Cp

Cp = a concentração plasmática do fármaco D = a quantidade total do fármaco no organismo

q é o volume necessário para o fármaco esteja distribuído homogeneamente entre o sangue e os tecidos.

q calculado para adultos de 70kg q é expresso em: litros em relação ao peso (kg)

corporal

+ Volume de distribuição

n  Vd baixo: fármaco permanece no plasma e se distribui pouco nos tecidos

n  Vd médio : distribuição similar no plasma e nos tecidos

n  Vd alto: fármaco se distribui principalmente nos tecidos, pouco permanece no plasma

Volumes de distribuição (em L, para um adulto de 70 kg)

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Exemplo

n Um fármaco é administrado na dose de 0,5 mg e possui Cp de 18,7 μg/L. Calcule o Volume de Distribuição e interprete o resultado.

Resposta! Vd=D/Cp

Vd =0,5mg/0,0187mg/L

Vd= 26,7 L

Fluido intracelular

Importância clínica?

+ Medidas de eliminação

}  Tempo de Meia-vida biológico (t 1/2)

}  Depuração ou clearance

Indicam a velocidade com que o fármaco é eliminado do organismo.

PROCESSOS CINÉTICOS

n A taxa de eliminação na concentração dos fármacos pode ser: exponencial (primeira ordem) ou linear (ordem zero)

Farmacocinética clínica

Cinética de eliminação das drogas

n A taxa de eliminação obedece cinética de 1 ordem em baixas concentrações

n Ordem zero: Relacionada principalmente com fármacos que saturam as enzimas de metabolização

n Após a saturação, pequenos aumentos na dose vão levar a grandes incrementos na concentração plasmática

PROCESSOS CINÉTICOS

Consequência clínica:

-T1/2 aumentado - Eliminação diminuída - Perigo de intoxicação

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+Tempo de Meia-vida biológico (t1/2)

}  Tempo necessário para reduzir à ½ da quantidade total do fármaco do organismo

}  t 1/2 curta pode necessitar doses mais frequentes

}  Doença hepática pode aumentar a t1/2

A meia vida é o tempo requerido para que a concentração plasmática do fármaco se reduza à metade.

50% de decréscimo (conc. = 50)

50% de decréscimo (conc. = 25)

50% de decréscimo (conc. = 12,5)

MEIA VIDA (t1/2)

Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminação estará cerca de 94% completa.

Tempo de meia vida (t1/2)

0 2 4 6 8 10

4 3 2 1 0

Con

c (m

g/l

itro

)

Tempo (horas)

C0 = 4 mg/L

t ½ = 2.3 h

Longa t ½

t ½ = 5,4 h

Curta t ½

Ineficientem. eliminada Eficientem. eliminada

Meia-vida biológica (t1/2) + Meia-vida biológica (t1/2)

Um fármaco tem uma meia-vida de 10 segundos. Você dá uma dose de 6 mg a um paciente. Após 30 segundos quanto do fármaco permanece?

Tempo Quantidade

0 seg 6 mg

10 seg 3 mg

20 seg 1.5 mg

30 seg 0.75 mg

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+Meia-vida biológica (t1/2)

n Médias do t1/2 (horas) para adultos saudáveis

+ Depuração (clearance)

}  Taxa de eliminação de um fármaco em relação à sua concentração plasmática

}  É extremamente relevante para estabelecer a

dose dos fármacos em tratamento de longo prazo

}  É expresso NORMALMENTE em L/h/70Kg

MODELOS FARMACOCINÉTICOS n  Modelo de 1 compartimento à O corpo é visto como um único

compartimento central onde o fármaco penetra e onde ele sai

n  Modelo de 2 compartimentos à O corpo é visto como um compartimento central (sangue) e um periférico (tecidos)

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Modelos compartimentais

Modelo de 1 compartimento Modelo de 2 compartimentos

DoseVd

C

EliminaçãoKe

AbsorçãoKa Dose

V1

C1

EliminaçãoKe

AbsorçãoKa

V2

C2

K1 K2

Modelos multicompartimentais

Ka= constante absorção Vd=volume distribuição C=concentração Ke=constante de eliminação

RELAÇÃO CLEARANCE, T1/2 e Vd

Cl TOTAL= Vdx Ke

Ke=0,693/T1/2

Cl TOTAL= Vdx 0,693/T1/2

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Um fármaco é mais eficaz quando a sua concentração plasmática é 5µg/ml. Se o fármaco tiver um Vd de 20 L, qual é a dose IV que produzirá o melhor efeito terapêutico

Dose = Conc x Vd = 5 mg/L x 20L = 100 mg

Vd(extrapolado)= Dose de carga/CSS

Se o mesmo fármaco tiver um tempo de meia-vida de 2 horas, qual é a sua depuração?

Problema

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Se o mesmo fármaco tiver um tempo de meia-vida de 2 horas, qual é a sua depuração?

CLtotal= ?CLtotal=Vd X Ke

Kel=0.693/t1/2

1) kel = 0.693/ t½ = 0.693/2 hr = 0.347 hr-1

2) Cl = kel x Vd

Cl = 0.347hr-1 x 20L = 6.93 L/hr

Problema Um novo antibiótico foi administrado sob a forma

de bolus numa dose de 100 mg/Kg num coelho com peso 3,5 Kg. As concentrações plasmáticas foram registadas:

Calcule: A meia-vida de eliminação t1/2 A taxa de eliminação (Ke) O volume aparente de distribuição (Vd) A depuração total da droga do organismo (CLtotal)

Tempo Concentração plasmática

(µg/ml)0

0.51234568

18.010.05.84.63.73.02.41.91.3

Exemplo:

Vd=D/Cp

PLANEJAMENTO POSOLÓGICO RACIONAL

n O fármaco deve atingir uma concentração alvo suficiente para atingir seu efeito e deve permanecer assim por algum tempo,

n Esta concentração-alvo (CA) deve estar e permanecer dentro da faixa terapêutica do medicamento.

+ Estado de equilíbrio

}  Um estado de equilíbrio (Steady State) é atingido quando a quantidade de fármaco administrado é igual à quantidade de fármaco eliminado dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nível sérico constante.

+Estado de equilíbrio e faixa terapêutica

Cinética de saturação e toxicidade dos fármacos.

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Qual a melhor posologia?

Planejamento Racional

n Saber a concentração alvo (Css)

n Saber o Vd e CL

n Escolher a via de administração

n Aplicar dose de ataque quando necessário

n Calcular dose de manutenção (INDIVIDUAL)

n Medir resposta

n Avaliar eficácia


DOSE DE ATAQUE

Utilizada em casos onde é necessário obter o efeito

terapêutico rápido

D.A = Vd x Css


n Dose de Manutenção:

n O medicamento deve gerar uma concentração plasmática dentro da faixa terapêutica

n A concentração deve estar em estado de equilíbrio dinâmico

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n Dose de manutenção:

DM=ClxCss/F

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Planeamento e optimização de regimes posológicos Nível alvo

Selecciona-se a concentração de equilíbrio desejável e calcula-se a dose necessária.

Esta é depois monitorizada no plasma.

Dose de manutenção

Frequência das doses = CSS(Alvo) x CL/F

Exemplo: A concentração alvo de teofilina na asma brônquica aguda num indivíduo de 70 Kg é

de 10 mg/L. A depuração é 0.65 mL min-1 Kg-1. O fármaco é administrado por IV. Calcule a frequência da dose.

Planeamento e optimização de regimes posológicos

Exemplo: A concentração alvo de teofilina na asma brônquica aguda

num indivíduo de 70 Kg é de 10 mg/L. A depuração é 0.65 mL min-1 Kg-1. O fármaco é administrado por IV. Calcule a frequência da dose.

Freq= 10µg/ml x 0.65 mL min-1 Kg-1 / 1Freq = 6.5 µg min-1 Kg-1

Freq = 455 µg / min = 27.3 mg/hora

Frequência das doses = CSS(Alvo) x CL/F

ou dose de manutenção

Exercício!! +

Populações especiais de pacientes

-  Crianças, -  Neonatos, -  Idosos, -  Paciente insuficiência renal -  Paciente com insuficiência

hepática, -  Gestantes.

-  Quais cuidados em relação a dose, posologia e indicação de medicações precisam ser levados em consideração??

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ü  Recém-nascidos e crianças:

ü  Tamanho menor e alto percentual de água no corpo = precisam de dosagens diferenciadas.

ü  A biotransformação do fígado é mais lenta em neonatos, mas em crianças esta taxa é aumentada;

Certas precauções e adaptações são necessárias quando se prescrevem ou administram fármacos a determinadas populações de pacientes que são

particularmente vulneráveis aos efeitos dessa forma de influência química em seus processos corporais

•  Mulheres grávidas e em período de amamentação:

Ø  Durante toda a gestação, a barreira placentária age como uma barreira entre os sistemas circulatórios da mãe da criança; essa barreira muitas vezes é deficiente.

ü  Fármacos hidro e lipossolúveis podem atravessar a barreira.

ü  Durante a amamentação, os fármacos podem passar da corrente sangüínea para o leite

ü  Isotretinoína, metotrexato, fenitoína, valproato de sódio e varfarina são teratogênicos. O etanol pode causar a síndrome alcóolica fetal.

•  Idosos: funções hepáticas e renais diminuídas. Para isto, se faz diminuição da dose ou intervalos de dose aumentados .

•  Pacientes com disfunção renal e hepática:

Doença Renal: metabolismo hepático normal, volume de distribuição normal/aumentado e eliminação prolongada: intervalo doses Doença Hepática: eliminação renal normal, volume de distribuição normal/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento: dose intervalo doses

+

Prescrições médicas e Cálculo de doses

Próxima aula

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