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74 AREA CLÍNICA

actualizaciones EN SIDA

*Servicio de Infectología. Hospital General de Agudos Juan A.Fernández. Cerviño 3356. Ciudad de Buenos Aires. Paula Castro: [email protected]

Discontinuación de la terapia demantenimiento para meningitis porcriptococo y toxoplasmosis cerebral enpacientes HIV positivos en tratamientoantirretroviral de alta eficiencia

Paula Castro*, Lorena Abusamra, Carolina Pérez,Liliana Guelfand, Héctor Pérez, Pedro Cahn.

Resumen ObjetivoObjetivoObjetivoObjetivoObjetivo: evaluar recaídas de criptococosis me-níngea (CM) y/o toxoplasmosis cerebral (TC) en pacientesHIV + en tratamiento antirretroviral de alta eficiencia, enquienes se suspendió la terapia de mantenimiento para di-chas infecciones.MétodoMétodoMétodoMétodoMétodo: trabajo retrospectivo-prospectivo descriptivo. Cri-terios de inclusión: pacientes HIV + con antecedentes decriptococosis meníngea y/o toxoplasmosis cerebral, profi-laxis secundaria para dichas infecciones por al menos 6meses, en terapia HAART estable, con recuento de CD4mayor a 100 céls/ml, carga viral mayor a 5000 copias/ml.ResultadosResultadosResultadosResultadosResultados: Ingresaron 44 pacientes y 46 interrupciones (17para CM y 29 para TC). Mediana de tiempo de seguimiento:32 meses (4-66). Durante el periodo de seguimiento no seconstataron recaídas. Se indicó reiniciar profilaxis a 3 pa-cientes por caída del CD4. Se perdió el seguimiento de 9pacientes.ConclusiónConclusiónConclusiónConclusiónConclusión: la profilaxis secundaria para criptococosis me-níngea y toxoplasmosis cerebral podría suspenderse en pa-cientes con HAART estable por más de 6 meses cuando pre-sentan recuperación inmunológica con CD4 mayor a 100.

75DISCONTINUACIÓN DE LA TERAPIA DE MANTENIMIENTO PARA MENINGITIS POR CRIPTOCOCO Y TOXOPLASMOSIS

CEREBRAL EN PACIENTES HIV POSITIVOS EN TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE ALTA EFICIENCIA

volumen 14 . número 53 . setiembre 2006

A partir de la utilización del tratamiento antirretro-viral de alta eficiencia (HAART) como estándar decuidados en pacientes infectados con HIV se obser-vó un cambio drástico en la evolución de la enfer-medad (1). El aumento en el recuento de CD4 debi-do a esta terapia tuvo un impacto significativo en laincidencia de infecciones oportunistas (IO) llevan-do a una disminución en la morbi-mortalidad ymejorando el pronóstico de estos pacientes (1, 2).

La recuperación inmunológica sostenida en res-puesta a la terapia HAART permitió modificar lasindicaciones de profilaxis primaria y, en algunoscasos, secundaria, de determinadas IO (3).

Actualmente existen datos para la discontinuaciónsegura de la profilaxis secundaria en pacientes condiagnóstico de neumonía por Pneumocystis jirove-cii (PjP) (4, 5, 6, 7, 8), Mycobacterias atípicas dise-minadas (MAC) (7, 8, 9, 10, 11) y retinitis por Cito-megalovirus (CMV) (7, 8, 10) que reciben HAARTcon recuperación inmunológica sostenida en el tiem-po. Algunos estudios sugieren suspender la terapiade mantenimiento (TM) en pacientes con toxoplas-mosis cerebral (TC) (7, 8, 10), criptococosis menín-gea (CM) (10, 12, 13, 14, 15, 16, 17) o histoplasmosisdiseminada (18, 19) quienes aumentaron el recuen-to de CD4 a más de 100 cél/ml en respuesta altratamiento antirretroviral (TARV).

En este trabajo mostramos la evolución clínica depacientes HIV positivos recibiendo terapia HAART,con antecedentes de TC o CM en los que se suspen-dió la profilaxis secundaria para dichas infeccionescuando alcanzaron un CD4 mayor a 100 cél/ml.

Materiales y métodos

Este es un estudio retrospectivo - prospectivo,descriptivo realizado en el servicio de infectologíade un hospital público de la ciudad de BuenosAires, Argentina donde se atienden más de 2.700pacientes con diagnóstico de infección por HIV.

Los criterios de inclusión fueron pacientes mayoresde 21 años de edad, HIV+, con diagnóstico previo decriptococosis meníngea y/o toxoplasmosis cerebralrecibiendo terapia de mantenimiento para dichas IOpor al menos 6 meses, recuento de CD4 por arriba de100 cél/ml, carga viral (CV) menor a 5.000 copias/mly en terapia HAART estable.

Se consideró diagnóstico definitivo de CM a pa-cientes con cultivo positivo para C.neoformans en

líquido céfalo-raquídeo (LCR) con o sin antigeno-rraquia y tinta china positivos.

Se definió diagnóstico de certeza de TC un resulta-do de PCR positivo para T.gondi de tejido cerebralobtenido por biopsia, y diagnóstico presuntivo a lospacientes con lesiones en la tomografía axial com-putada (TAC) o resonancia magnética nuclear (RMN)de cerebro compatibles con TC (es decir, lesionesmúltiples, subcorticales con refuerzo en anillo luegode la inyección de contraste EV), clínica acompañan-te y buena respuesta clínico imagenológica al trata-miento anti parasitario implementado.

El objetivo primario fue la evaluación de recaídasen los pacientes en los que se les interrumpió laterapia de mantenimiento para CM y/o TC.

Recaída se consideró a la reaparición de los signosy/o síntomas compatibles con CM o TC más:

- cultivo positivo de LCR o aumento de la antige-norraquia >1/100 después de haber descendi-do, en el caso de CM o,

- nuevas lesiones en la TAC o RMN de cerebro enlos pacientes con TC.

Los objetivos secundarios fueron: evolución de lacarga viral y CD4 en respuesta al tratamiento anti-rretroviral; necesidad de reiniciar la TM según elvalor del CD4.

Consideramos pérdida de seguimiento cuando notuvimos datos del paciente por un año.

Resultados

Hasta febrero del 2005 se incluyeron un total de 44pacientes de los cuales 2 interrumpieron terapiade mantenimiento para ambas infecciones, resul-tando en un total de 46 interrupciones (Tabla 1).

Diecisiete pacientes pertenecían al grupo CM, todoscon diagnóstico de certeza, y 29 al grupo TC, el 100%de los mismos tuvieron diagnóstico presuntivo.

La mediana de seguimiento fue de 32 meses (rangode 4 a 66 meses). La edad promedio de los pacientesfue de 33 años (rango de 25 a 53 años) y en ambosgrupos el predominio fue del sexo masculino.

La mediana del tiempo de tratamiento HAART an-tes de la discontinuación de la TM fue de 24 meses(rango 9–76 meses) en el grupo TC y de 28 meses(rango 9–62 meses) en el grupo CM.

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La mediana de recuento de CD4 basal fue de 83 cél/ml(rango 10–231 cél/ml) en el grupo CM y 60 cél/ml(rango 1–249 cél/ml) para el grupo TC y al mo-mento de la discontinuación de la TM fue de 353cél/ml (rango 198–689 cél/ml) y de 254 cél/ml(rango 150-648 cél/ml) respectivamente.

El 58% de los pacientes del grupo de CM estabanindetectables con CV <50 copias/ml en el momentode la suspensión; dentro de este grupo 2 pacientesinterrumpieron por decisión propia la TM a pesarde tener una CV >500.000 copias/ml.; con respectoal grupo TC el 82% se encontraban indetectablescon CV <50 copias/ml.

Durante el periodo de seguimiento no se constata-ron recaídas de estas infecciones oportunistas yninguno tuvo otro evento marcador de sida.

Se indicó reiniciar TM a 3 pacientes debido a lacaída en el recuento de CD4 a menos de 100 cél/ml(a uno de estos pacientes se le indicó reiniciar TMpara ambas IO) de los cuales uno había abandona-do el tratamiento HAART.

En la última visita dentro del periodo de segui-miento la mediana de recuento de CD4 fue de 580cél/ml (rango 84-835 cél/ml) para el grupo CM y de343 cél/ml (rango 54–975 cél/ml) para el grupo TC.

Durante el periodo de observación, se perdió elseguimiento de 9 pacientes; 2 pacientes presenta-ron fallo virológico con cambios en el TARV y 2pacientes abandonaron el TARV (1 de los queabandonó TARV siguió concurriendo a control sinrealizar estudios de CV ni CD4).

Al final del periodo de seguimiento el 76,9 % de lospacientes del grupo CM y el 81% del grupo TCestaban indetectables con carga viral < 50 copias/ml.

Discusión

La utilización de la terapia HAART como estándarde cuidados en pacientes con HIV ha cambiadodrásticamente el pronóstico, observándose unaimportante reducción en la incidencia de infeccio-nes oportunistas, en las tasas de mortalidad y en lanecesidad de hospitalización (1, 2).

En la era pre-HAART, luego que el pacientepresentaba alguna infección oportunista (comopor ejemplo, MAC diseminado, toxoplasmosiscerebral, meningitis por criptococo, histoplas-mosis diseminada, etc.) debían permanecer conprofilaxis secundaria de por vida para evitar lasrecaídas lo cual estaba asociado a una alta mor-talidad (17, 20).

Actualmente la reconstitución inmunológica quesigue al tratamiento antirretroviral permite la dis-continuación segura de la profilaxis tanto primariacomo secundaria de muchas de las IO más fre-cuentes como lo son la infección por MAC (7, 8, 9,10) y neumonía por P.jirovecii (4, 5, 6, 7, 8). Sedemostró que la suspensión de trimetoprima-sul-fametoxazol en los pacientes que aumentaron suCD4 por arriba de 200 cél/ml, no se asoció conmayor riesgo de neumocistosis (6). De igual for-ma, la interrupción de la TM en los individuos conesta patología con posterior recuperación inmu-nológica en respuesta al HAART, no estuvo rela-cionada con mayor riesgo de recaída.

En el caso de retinitis por CMV, se propone que lainterrupción de la terapia de mantenimiento conganciclovir podría hacerse en forma segura luegodel aumento en el CD4 a más de 100 cél/ml (7, 8,10), sin embargo Lilleri et al (21) reportaron el casode un paciente al que le discontinuaron la profi-

Tabla 1. Características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes en tratamiento HAARTque discontinuaron TM para MC y TC.

Características Meningitis por Criptococo n: 17 Toxoplasmosis Cerebral n: 29

Sexo masculino ( % ) 13 (76%) 19 (66%)

Edad promedio años a la DTM (rango) 33 (25–52) 33 (25–53)

Mediana tiempo de seguimiento, meses (rango) 32 (7-52) 31(4- 66)

Mediana recuento CD4 nadir (rango) 83 (10–231) 60 (1–249)

Mediana tiempo HAART a la discontinuación TM, meses (rango) 28 (9–62) 24 (9–76)

Mediana recuento CD4 a la discontinuación TM (rango) 353 (198–689) 254 (150–648)

Porcentaje pacientes indetectables a la discontinuación TM (n) 58,8 (10/17) 82 (24/29)

Mediana recuento CD4 en última visita (rango) 543 (84–835) 309 (54–975)

Porcentaje de pacientes indetectables en última visita (n) 76,9 (10/13) 81(18/22)

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CEREBRAL EN PACIENTES HIV POSITIVOS EN TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE ALTA EFICIENCIA


laxis secundaria para CMV y recayó a pesar detener un recuento de CD4 mayor a 300 cél/ml. Esteautor sugiere que medir la respuesta inmune es-pecífica contra CMV podría ser más útil que ladeterminación del CD4 en lo que respecta a ladecisión de la interrupción de la profilaxis secun-daria para CMV. Esto no sería útil para todas las IOya que en el caso de histoplasmosis diseminadaVail et al (22) no encontraron correlación entrerespuesta inmune específica y riesgo de recaídas.Por otro lado, Miller et al (23) no obtuvieron datosconcluyentes respecto de la respuesta linfoprolife-rativa al Cryptococcus neoformans y su evolución.

Si bien existen algunos trabajos que evalúan lasuspensión segura de la profilaxis secundaria ensujetos HIV positivos con histoplasmosis disemina-da y restauración inmune (18, 19), no hay recomen-daciones formales aún que sugieran esta estrategia.

A pesar de no contar con estudios randomizados,en las guías actuales de tratamiento de infeccio-nes oportunistas los expertos recomiendan la dis-continuación de la terapia de mantenimiento paracriptococosis meníngea y toxoplasmosis cerebralen pacientes con CD4 mayor a 100 cél/ml en formasostenida en respuesta al tratamiento antirretrovi-ral. Algunos artículos apoyan esta recomendación(7, 8, 10). Varios autores demuestran la falta derecaídas en individuos HIV+ con criptococosismeníngea quienes suspendieron la terapia demantenimiento con fluconazol una vez que consi-guieron subir su CD4 a más de 100 cél/ml.

Por otro lado, una cohorte española mostró queinterrumpir la profilaxis secundaria con pirimetami-na-sulfadiazina/clindamicina en pacientes coinfec-tados con HIV-toxoplasmosis también podría estarindicada en aquellos con recuperación inmunológi-ca cuando aumentaron su CD4 a 100 cél/ml o más.

Nuestro trabajo muestra la evolución de 44 pa-cientes a los que se les discontinuó la profilaxissecundaria con fluconazol y/o pirimetamina-sul-fadiazina/clindamicina por diagnóstico de crip-tococosis meníngea y/o toxoplasmosis cerebralrespectivamente. En nuestro grupo ningún indi-viduo presentó recaída por lo que no se planteóla medición de la respuesta inmune específicapara estos gérmenes como parámetro a teneren cuenta.

Estamos de acuerdo con el resto de los autores enque es importante monitorear de cerca a estospacientes y reinstaurar la profilaxis secundaria encuanto se observa una caída en el recuento de losCD4 por debajo del límite de seguridad. Si bien escierto que a 3 pacientes hubo que reiniciarles laterapia de mantenimiento por disminución en elrecuento de su CD4, ninguno cumplió los criteriosde recaída que planteamos al comienzo del estu-dio. Nuestros datos coinciden con los presentadosen distintas cohortes.

Es necesario realizar más estudios randomizadosque aporten datos de seguridad para poder reco-mendar con mayor fuerza la discontinuación de laterapia de mantenimiento para criptococosis me-níngea y toxoplasmosis cerebral.

Conclusión

La profilaxis secundaria para meningitis por crip-tococo y toxoplasmosis cerebral podría ser dis-continuada en forma segura en pacientes que con-siguieron un CD4 mayor o igual a 100 cél/ml enrespuesta a la terapia HAART por un período de 6meses o más.

Referencias 1. Pallela F, Delaney K, Moorman A, et

al. Declining Morbidity and MortalityAmong Patients UIT Advanced HumanImmunodeficiency Virus Infection. NEngl J Med 1998; 338: 853-60.

2. Ledergerber B, Egger M, et al. AIDS-related opportunistic illnesess occur-ring after initiation of potent antiret-roviral therapy. The Swiss HIV CohortStudy. JAMA 1999; 282: 2220-6.

3. USPHS/IDSA Guidelines for TreatingOpportinistic Infections Among HIV-Infected Adults and Adolescents.MMWR CDC 2004.

4. López Bernaldo de Quiroz J, Miro J,Peña J, et al. A Randomized Trial ofthe Discontinuation of Primary andSecondary Prophylaxis against Pneu-mocystis carinii Pneumonia after High-ly Active Antiretroviral Therapy in Pa-tients with HIV Infection. N Engl J Med2001; 344: 159-167.

5. Ledergerber B, Mocroft A, Reiss P, etal . Discontinuation of SecondaryProphylaxis against Pneumocystis car-inii Pneumonia in Patients with HIVInfection who have a Response toAntiretroviral Therapy. N Engl J Med2001; 344: 168-174.

6. Koletar SL, Heald AE, et al. A Prospec-tive Study of Discontinuing Primary andSecondary Pneumocystis carinii Proph-ylaxis after CD4 Cell Count Increase to>200 x 106/l. AIDS 2001; 15: 1509-15.

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Summary Summary Summary Summary Summary ObjetiveObjetiveObjetiveObjetiveObjetive: to evaluate relapses for cryptoccocal me-ningitis (CM) and/or cerebral toxoplasmosis (CT) in HIV-infec-ted patients treated with highly active antiretroviral therapy(HAART) who interumped the maintenance therapy for thisopportunistic infection.MethodsMethodsMethodsMethodsMethods: retrospective-prospective observational study. Inclu-sion criteria: HIV-infected patients with previous diagnosis ofcryptoccocal meningitis and/or cerebral toxoplasmosis, a CD4cell count greater than 100 cells/ml, while receiving HAART,at least 6 months of maintenance therapy and viral load grea-ter 5000 copies/ml.ResultsResultsResultsResultsResults: a total of 44 patients were included, 46 interruptionsof maintenance therapy were identified :17 for CM and 29 forCT.The median of follow-up period was 32 months (4-66). Norelapses were observed. Three patients reinitiated maintenan-ce therapy because they had CD4 cell count < 100 cels/ml. Ninepatients were lost of follow-up.ConclusionsConclusionsConclusionsConclusionsConclusions: maintenance therapy for cryptoccocal meningi-tis and cerebral toxoplasmosis can be safely discontinued inpatients receiving HAART with good inmune recovery with CD4cell count greater than 100 cells/ml.

7. Kirk O, Lundgren J, Pedersen C, et al.Can Chemoprophylaxis against Op-portunistic Infections be Discontinuedafter an Increase in CD4 Cells Inducedby Highly Active Antiretroviral Thera-py? AIDS 1999; 13: 1647-51.

8. Soriano V, Dopna C, Rodríguez-Rosa-do R, et al. Discontinuation of Sec-ondary Prophylaxis for OpportunisticInfections in HIV-Infected Patients Re-ceiving Higly Active AntiretroviralTherapy. AIDS 2000; 14: 383-6.

9. Shafran S, Mashinter L, Phillips P, etal. Successful Discontinuation of Ther-apy for Disseminated Mycobacteriumavium Complex Infection after Effec-tive Antiretroviral Therapy. Ann In-tern Med 2002; 137: 734-7.

10. Kirk O, Reiss P, Uberti-Foppa, et al.Safe Interruption of MaintenanceTherapy against Previous Infectionwith Four Common HIV-AssociatedOpportunistic Pathogens During Po-tent Antiretroviral Therapy. Ann In-tern Med 2002; 137: 239-50.

11. El-Sadr WM, Burman WJ, et al. Dis-continuation of Prophylaxis of Myco-bacterium avium Complex Disease inHIV Infected Patients who have a re-sponse to Antiretroviral Therapy. NEngl J Med 2000; 342: 1085-92.

12. Martínez E, García-Viejo M, MarcosM, et al. Discontinuation of Second-ary Prophylaxis for Cryptococcal Men-ingitis in HIV-Infected Patient Re-sponding to Highly Active Antiretro-viral Therapy. AIDS 2000; 14: 2615-7.

13. Nwokolo N, Fisher M, Gazzard B, et al.Cessation of Secondary Prophylaxisin Patients with Cryptococcosis. AIDS2001; 15: 1438-9.

14. Rollot F, Bossi P, Tubiana R, et al.Discontinuation of Secondary Proph-ylaxis against Cryptococcosis in Pa-tients with AIDS Receiving Highly Ac-tive Antiretroviral Therapy. AIDS 2001;15: 1448-9

15. Vibhagool A, Sungkanuparph S, Moot-sikapun P, et al. Discontinuation ofSecondary Prophylaxis for Cryptococ-cal Meningitis in Human Immunodefi-ciency Virus-Infected Patients Treat-ed with Highly Active AntiretroviralTherapy: A Prospective, Multicenter,Randomizes Study. Clin Infect Dis2003; 36: 1329-31.

16. Mussini C, Pezzotti P, Miró J, et al.Discontinuation of Maintenance Ther-apy for Cryptococcal Meningitis inPatients with AIDS Treated with High-ly Active Antiretroviral Therapy: AnInternational Observational Study.Clin Infect Dis 2004; 38: 565-71.

17. Sued O, Abusamra L, et al. Discontinu-ation of Maintenance Therapy for Cryp-tococcal Meningitis. Abstract of 14th In-ternational AIDS Conference. Barcelo-na Spain. International AIDS Society.

18. Godman M, Zackin R, et al. Safety ofDiscontinuation of Maintenance Ther-apy for Disseminated Histoplasmosisafter Immunologic Response to Antiret-roviral Therapy. Clin Infect Dis 2004;389: 1485-9.

19. Abusamra L, Castro P, et al. Discontin-uation of Secondary Prophylaxis for Dis-seminated Histoplasmosis in HIV-Infect-ed Patient Responding to Highly ActiveAntirretroviral Therapy (HAART). In pro-gram and abstract of International AIDSSociety 2005. Río de Janeiro.

20. Wheat J, Limjoco MT, et al. Itracona-zol Treatment of Disseminated Histo-

plasmosis in Patients with the Ac-quired Immunodeficiency Syndrome.Am J Med 1995; 98: 336-42.

21. Lillieri D, Piccinini G, Baldanti F, et al.Multiple Relapses of Human Cytome-galovirus Retinitis during HAART inan AIDS Patient with Reconstitution ofCD4 T Cell Count in the Absence ofHCMV-Specific CD4 T Cell Response.J Clin Virol 2003; 26: 95-100.

22. Vail GW, Mocherla S, Wheat LJ, et al.Cellular Immune Response in HIV-In-fected Patients with Histoplasmosis.JAIDS 2002; 29: 49-53.

23. Miller G, Puck J. In Vitro Human Lym-phocyte Responses to Cryptococcusneoformans. Evidence for Primary andSecondary Responses in Normals andInfected Subjects. J Immunol. 1984;133: 166-72.

79TMC114 (DARUNAVIR)


TMC114 (darunavir)

* Vice President Global Clinical Development, Tibotec, Meche-len, Belgica

Diego Miralles*.

Resumen Los Inhibidores de Proteasa (IP) han jugado un rolcrucial en la historia de la terapia antirretroviral. Su uso comocomponentes de terapia antirretroviral altamente activa(HAART) ha sido demostrado en la supresión virológica y enel mejoramiento significativo en lo que se refiere a morbilidady mortalidad de pacientes infectados con HIV 1 (1-3). De esemodo, los IP se han transformado en la piedra angular del tra-tamiento de drogas para HIV, ya sea como agentes de primeralínea para el tratamiento de pacientes naïve o como agentesalternativos para pacientes con virus resistentes a la terapiaantirretroviral.El surgimiento de variedades de HIV-1 resistentes a las dro-gas representa una amenaza significativa a la eficacia de laterapia antirretroviral. Esto es debido a los niveles de resis-tencia (4) crecientes y la gran resistencia cruzada que existeentre los IP actualmente disponibles, que limita el uso secuen-cial de esos agentes. El desarrollo racional de terapias nue-vas, que efectivamente suprimen la viremia y direccionan loscomplejos problemas de resistencia, ofrece una vía para laterapia de HIV (5–7). El nuevo IP, TMC114, fue diseñado paraser activo tanto contra el tipo salvaje como contra varieda-des de HIV que son resistentes a los IP actualmente disponi-bles. Un programa líder de optimización produjo una seriede compuestos de los cuales se seleccionó al TMC114 parasu desarrollo por su fármaco cinética (PK) favorable y su per-fil antiviral (6,7). Como para muchos otros IP, se demostró elmejoramiento del perfil PK y la efectividad clínica del TMC114por medio de la mejora de la fármaco cinética con ritonavirde baja dosis (RTV) (8).El presente artículo presenta una descripción general de laspropiedades químicas y farmacológicas y el desarrollo clínicodel TMC114.

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Estructura Química

El TMC114 es un IP para HIV-1 nuevo y potente quecontiene un 3(R),3a(S),6a(R)-bis- tetrahidrofura-niluretano isóstero (9,10).

A pesar de que el TMC114 comparte algunas es-tructuras similares con amprenavir, vincula aproxi-madamente 100 veces más fuerte que amprenavira la proteasa de HIV-1 (Figura 1). Esto se debe enparte a los lazos de hidrógeno formados entre elgrupo molecular bis- tetrahidrofuraniluretano isós-tero en el P2-pocket de TMC114 y la molécula deproteasa (5,7). A diferencia de los IP actualmentedisponibles, el TMC114 muestra una asociaciónrápida pero una disociación muy lenta desde laproteasa de HIV -1 de tipo salvaje (11). Otra carac-terística del TMC114 es que vincula predominan-temente dentro del volumen sustrato de consenso(la región de sitio activo de la enzima ocupado porsustratos) de proteasa de HIV-1. La forma estruc-tural de este volumen es crítica a la actividad deproteasa de HIV y cualquier mutación que afecteel ajuste del TMC114 probablemente produciríaque la enzima fuese defectuosa, por lo tanto impe-diría su replicación viral. De este modo, la confor-mación cerrada del TMC114 dentro del sitio activode la enzima, puede ser un factor importante en sugran barrera a la resistencia viral y la actividadantiviral contra el amplio rango de aislamientosresistentes a otros IP (5,12).

Actividad in-vitro

El programa de optimización líder dio como resul-tado que el TMC114 sea identificado y selecciona-do para su desarrollo basado en características PKfavorables en animales y en actividad in-vitropotente contra un panel amplio de aislamientosclínicos de HIV que representan a aquellos encon-trados en la práctica clínica. De Meyer y colegascaracterizaron la actividad antiviral del TMC114contra el tipo salvaje de HIV y resistentes al IP (13).Contra el tipo salvaje de HIV, el TMC114 tuvo unaconcentración efectiva de 50% (EC50) de 1–5nM yuna EC90 de 2.7–13nM. El TMC114 mostró no tenercito-toxicidad en concentraciones de hasta 100mM,lo que resultó en un índice de selectividad de>20,000 para el tipo salvaje de HIV. TMC114 y seisIP aprobados fueron también testeados contrauna amplia selección de varios miles de aisla-mientos clínicos de HIV que mostraron varios gra-

dos de resistencia a todos los IP comercialmentedisponibles. El TMC114 tuvo una potencia signifi-cativamente mayor contra 1.501 muestras con re-sistencia a IP que cualquier otro IP testeado (13).

El grupo M subtipo B de HIV-1 es el actualmentepredominante en los Estados Unidos y en Europa;sin embargo, existen estudios que indican que laprevalencia de grupos que no son del subtipo B ylas formas circulares recombinantes podrían al-canzar niveles significativos muy pronto (14,15).El TMC114 demostró actividad de potencia similarcontra un rango de virus recombinantes derivadosclínicamente que representan al grupo M subtiposde A hasta H de HIV, incluyendo una cantidad deformas recombinantes y el grupo O de HIV (13).

Los resultados de experimentos seleccionados invitro demostraron que el surgimiento del HIV re-sistente era mucho más lento con TMC114 que contodos los IP testeados, incluyendo amprenavir,nelfinavir, lopinavir o tipranavir (Figura 2) (13).Esto indica que existe una barrera genética incre-mentada al desarrollo de resistencia al TMC114 yun camino a la resistencia que es diferente deaquel de los IP actualmente disponibles.

Farmacocinética

La comparación de dos pruebas aleatorias de Fase Ide escala múltiple de dosis se realizó en 76 volun-tarios saludables y dio como resultado que la co-administración de TMC114 y RTV en baja dosis(TMC114/r) daba como resultado característicasmejoradas de PK comparadas con el TMC114 solo, apesar del uso de dosis más bajas de TMC114 (8). Losresultados de fármaco cinética demostraron quelos valores de Cmin y AUC24h de TMC114 se incre-mentan sustancialmente con la co-administraciónde bajas dosis de RTV. Las concentraciones másaltas de Cmin en TMC114 se obtuvieron en un totalmás bajo de dosis diarias de TMC114 con agrega-do de ritonavir.

Luego de la determinación de que la co-administra-ción de TMC114 con una baja dosis de RTV dabacomo resultado características PK y un perfil detolerabilidad más favorables, todos los demás de-sarrollos clínicos del TMC114 fueron desarrolladoscon la co-administración de una baja dosis de RTV.

Además, ante la presencia de una baja dosis deRTV, la biodisponibilidad del TMC114 en compri-



midos orales es mayor luego de la comida queluego de ayunar (16). Se recomienda por lo tantoque los comprimidos de TMC114 se tomen concomida. Ante la presencia de una baja dosis deRTV, la exposición sistémica al TMC114 se incre-menta en aproximadamente 30% cuando se tomanlos comprimidos luego de una comida que luegode ayunar (17). De manera importante, el tipo decomida consumido no afecta la exposición alTMC114. Por último, la combinación del inhibidorde la bomba de protones omeprazol (20mg dia-rios) o el antagonista del receptor H2-ranitidina(150mg dos veces al día) con TMC114/r no afecta-ron las características de PK del TMC114 luego demúltiples dosis (18).

Eficacia

La eficacia del TMC114/r ha sido estudiada enpruebas clínicas en pacientes infectados con HIVexperimentados en el tratamiento.

En una prueba temprana en ensayos de concepto,el ensayo TMC114-C207l (n=50) y luego de 14 díasde tratamiento, el TMC114/r demostró una activi-dad antiviral potente y fue activo contra las múlti-ples variedades de HIV resistentes a IP. Con poste-rioridad a ello, se llevaron a cabo los estudios dedosis a largo plazo. POWER 1 y POWER 2 (Perfor-mance Of TMC114/r When evaluated in treatment-Experienced patients with IP Resistance= Desem-peño de TMC114/r al momento de la evaluación enpacientes experimentados en tratamientos conresistencia a IP) son dos estudios internacionalesde largo plazo, aleatorios, de búsqueda de dosisen pacientes experimentados en el tratamiento.Previo a los ensayos, el 97% de los pacientes habíautilizado uno o más IP. La población de pacientesen POWER 2 estaba más avanzada en la enferme-dad que aquellos en POWER 1; los pacientesPOWER 2 tenían una infección de más largo plazo(13,2 contra 11,6 años), más bajo conteo medio deCD4 (106 contra 179 células/mm3), más alta cargaviral (CV) (69% contra 59% con >20.000 copias/mL)y una proporción más alta de pacientes tuvo >3 muta-ciones primarias de IP (66% contra 56%, IAS-USAoctubre 2004) (20,21). Además, una mayor proporciónde pacientes estaba infectado con el virus fenotípi-camente resistente a todos los IP comercialmentedisponibles al momento del estudio en POWER 2comparado con POWER 1 (71% contra 63%).Encada estudio, los pacientes recibieron un régimende antirretrovirales optimizado (OBR, compuesto

por al menos dos inhibidores de transcriptasainversa nucleósida/nucleótida [NRTIs] con o sinenfuvirtida) más una de cuatro dosis de TMC114/r(400/100mg una vez al día, 800/100mg una vez aldía, 400/100mg dos veces al día y 600/100mg dosveces al día) o IP de control seleccionados porinvestigadores. El punto final de la eficacia prima-ria fue la respuesta virológica confirmada (utili-zando un algoritmo de imputación de respuestatiempo hasta la pérdida de respuesta) definidocomo una reducción en CV de >1.0 log10 compara-do con la línea basal en la semana 24. El análisisde eficacia primaria de 24 semanas para cada unode los ensayos demostró que en estos pacientescon opciones limitadas de tratamiento, todas lasdosis de TMC114/r brindaron porcentajes de res-puesta virológicamente significativos e incremen-tos de CD4 comparados con los IP de control,donde la dosis más alta brindó la mayor eficacia(Figura 3 y 4) (21,22). Luego de 24 semanas, ladosis que brindó los mayores beneficios (600/100mg dos veces por día) fue seleccionada y secambió a todos los pacientes a esta dosis para elresto de los estudios.

Resultados del análisis primario de 24semanas de datos reunidos de 596pacientes infectados con HIV -1 enPOWER 1 y POWER 2

Los resultados de eficacia a través de los dosestudios fueron consistentes y demostraron quela dosis de TMC114/r que brindaba el mejor y máscompleto efecto antirretroviral, era 600/100mg dosveces al día. Esta dosis fue seleccionada para másestudios en los ensayos de eficacia de la Fase III enpacientes experimentados en el tratamiento (ladosis 800/100mg una vez al día está actualmenteen ensayos clínicos de Fase III en pacientes detratamiento naive). Un análisis de datos conjuntosde POWER 1 y POWER 2 (n=596) mostró que, enpacientes que recibieron TMC114/r 600/100mg dosveces al día, la proporción de pacientes que logra-ron una reducción >1 log10 en la carga viral en lasemana 24 fue de 71% comparado con 21% depacientes control. El significado del cambio deHIV RNA desde el comienzo hasta la semana 24fue –1.90 log10 copias/mL comparado con –0.49log10 copias/mL para el control de IP (quienes nocompletaron el tratamiento fueron consideradoscomo fallas de tratamiento) y el significado co-

82 AREA CLÍNICA


rrespondiente de cambios de CD4 fue de 98 célu-las/mm3 para TMC114/r contra 17 células/mm3

para los IP de control. En ambos ensayos, ocurrie-ron suspensiones antes y con más frecuencia en elgrupo control que en los grupos TMC114/r. Las dis-continuidades en el grupo control se debieron prin-cipalmente a fallos virológicos (aproximadamen-te el 50% de los casos en cada ensayo). En lasemana 24 la eficacia (supresión HIV RNA) fueanalizada de acuerdo con la susceptibilidad de lalínea de base al control de IP. Análisis multiva-riados muestran que la reducción de HIV RNAlog10 para TMC114/r 600/100mg dos veces al díafue significativamente mayor que para un con-trol IP sensible o resistente (p<0.001) (28). Elporcentaje de pacientes con HIV RNA < 50 copias/mla las 24 semanas fue de 47% y 9% en el brazoTMC114/r 600/100 mg dos veces al día (n=112) yen los brazos control, respectivamente (121).

La eficacia antiviral de darunavir fue confirmadaen un estudio donde 327 sujetos experimentadosen el tratamiento (POWER 3; mutaciones IP 3pr imar ias , conteo CD4 113/mm 3) in ic iaronTMC114/r a una dosis recomendada de 600/100 mgdos veces al día. A las 24 semanas, el 40% de esossujetos demostraron indetectabilidad a <50 co-pias/ml mientras que el cambio en HIV RNA fue–1.65 log10 (30).

En conclusión, los datos clínicos actualmente dis-ponibles sugieren que el TMC114 administradocon una baja dosis de RTV como potenciador dePK, tiene una actividad (19) antiviral potente yeficaz en el tratamiento de pacientes experimenta-dos en el tratamiento (21,22).

Toxicidad

En las 24 semanas de análisis de seguridad prima-ria de los estudios POWER 1 y 2, el TMC114/r fuegeneralmente bien tolerado y no hubo relaciónaparente entre la dosis de TMC114/r y la frecuen-cia de AEs (eventos adversos) (25). La incidenciade AEs se resume en la Tabla 1 (25,26). No seobservó relación de dosis para seguridad y tolera-bilidad de TMC114/r. El grado 2-4 más común deAEs, que ocurrió en >2% de los pacientes en cadabrazo de tratamiento fue (en orden decreciente deincidencia): dolor abdominal, constipación, dia-rrea, náuseas y vómitos (27). Un porcentaje másalto de discontinuidad en el grupo control (62%,del cual el 54% fue debido a falla virológica y 6%por AEs) comparado con grupos de TMC114/r (10%,del cual el 5% fue debido a AEs) significa que lospacientes en el grupo control tuvieron considera-blemente menos exposición al tratamiento queaquellos en los brazos de TMC114/r. Este factorobviamente puede afectar las comparaciones detoxicidad. La Tabla 2 muestra la frecuencia deanormalidades de laboratorio; el porcentaje depacientes con anormalidades hepáticas fue bajo.Asimismo, el porcentaje de pacientes con anorma-lidades de lípidos en suero fue similar a aquelobservado en el grupo control. Los estudios deFase III proveerán una comparación a largo plazocon lopinavir/r lo cual permitirá definir mejor lastoxicidades de darunavir. El perfil de seguridad delos pacientes que estaban infectados con hepatitisC o hepatitis B (31/255 de todos TMC114/r pacien-tes y 13/63 de controles) fue comparable al total dela población del estudio (25).

Tabla 1. Presencia de efectos adversos* (>1%) por lo menos grado 2§ (relacionados con la droga)

Control 600 c/12 horas 600 c/12 horas 600 c/12 horasPOWER 1&2 POWER 1&2 POWER 3 de novo

Órganos/sistemas (%) n = 124 n = 131 n = 327 n = 458

GI 8 (7) 13 (10) 30 (9) 43 (9)

Dolor abdominal 1 (1) 3 (2) 4 (1) 7 (2)

Constipación 1 (1) 3 (2) 2 (1) 5 (1)

Náusea 2 (2) 2 (2) 6 (2) 8 (2)

Diarrea 4 (3) 3 (2) 9 (3) 12 (3)

Vómitos 2 (2) 2 (2) 8 (2) 10 (2)

SNC 3 (2) 7 (5) 8 (2) 15 (3)

Cefalea 3 (2) 5 (4) 3 (1) 8 (2)

Reacciones cutáneas 3 (2) 4 (3) 8 (2) 12 (3)

*Juzgado por el investigador como posiblemente relacionado con la medicación en estudio.Excluidos EA relacionados con el laboratorio.§Dosis recomendada, TMC114/r 600/100 mg dos veces por día.



Interacciones de drogas

El metabolismo oxidativo de TMC114 en humanoses catalizado casi exclusivamente por CYP3A4.Cuando se lo administra con una baja dosis deRTV, el TMC114 es un inhibidor neto de CYP3A4 ypor lo tanto tiene el potencial para incrementar lasconcentraciones en plasma de las drogas que sonmetabolizadas primariamente por CYP3A4, lo cualpodría incrementar o prolongar sus efectos tera-péuticos y adversos. Como ocurre con otros IPadministrados con ritonavir, el TMC114 y el RTVdeberían por lo tanto no ser co-administrados condrogas altamente dependientes de CYP3A4 parasu metabolismo y para las cuales las concentra-ciones incrementadas en plasma se asocian coneventos serios o que amenazan la vida (por ejem-plo: agentes con un índice terapéutico estrecho).

Virología clínica

El factor más predictivo del resultado virológicoen los estudios POWER fue el FC (fold change, quese refiere a la relación entre la IC50 en la ceparesistentes y la cepa salvaje) para el TMC114 alcomienzo del estudio. Los determinantes de FCincrementado para TMC114 fueron investigadospor medio del análisis de la influencia del númeroy el tipo de mutaciones de proteasa en la respues-ta virológica en la semana 24, y las mutacionesque surgieron cuando ocurrió el fallo virológico enel tratamiento con TMC114. La presencia de almenos 3 de las siguientes mutaciones se asociancon una respuesta virológica reducida: 32I, 33F,47V, 50V, 54L, 54M, 76V, 84V, 89V (29). Sin embar-go, los aislamientos que portaron esas mutacio-nes tendieron a tener un número mayor de muta-ciones asociadas a la resistencia a IP comparadoscon aquellos que no presentaban dichas mutacio-nes. En general, la falla virológica al tratamientocon TMC114 en esta población de pacientes ex-

Tabla 2. Anormalidades en el laboratorio grado 2-4 (> 2%)§

Control 600 c/12 horas 600 c/12 horas 600 c/12 horasPOWER 1&2 POWER 1&2 POWER 3 de novo

Bioquímica n (%) n = 124 n = 131 n = 327 n = 458

AST 16 (13) 13 (10) 17 (5) 30 (7)

ALT 12 (10) 9 (7) 18 (6) 27 (6)

GGT 11 (9) 12 (9) 27 (8) 39 (9)

Hiperbilirubinemia 19 (15) 3 (2) 3 (1) 6 (1)

FAL 0 (0) 6 (5) 9 (3) 15 (3)

Amila pancr 11 (9) 22 (17) 35 (11) 57 (12)

Lipasa pancr 5 (4) 11 (9) 20 (6) 31 (7)

Hiperglucemia 10 (8) 3 (2) 19 (6) 22 (5)

Hipoglucemia 2 (2) 2 (2) 12 (4) 14 (3)

Colesterol total 4 (3) 12 (9) 26 (8) 38 (8)

TG 32 (26) 33 (25) 62 (19) 95 (21)

Hipoalbuminemia 2 (2) 4 (3) 14 (4) 18 (4)

Hiperuricemia 8 (7) 9 (7) 7 (2) 16 (3)

Bicarbonato 5 (4) 4 (3) 11 (3) 15 (3)

Hipocalcemia 1 (1) 0 (0) 13 (4) 13 (3)

Hiponatremia 0 (0) 1 (1) 8 (3) 9 (2)

Hematología, n (%)

Glóbulos blancos 23 (19) 20 (15) 43 (13) 63 (14)

Neutrófilos 14 (11) 9 (7) 40 (12) 49 (11)

Recuento total de neutrófilos 12 (10) 9 (7) 38 (12) 47 (10)

Linfocitos 24 (20) 6 (5) 36 (11) 42 (9)

Tiempo parcial de tromboplastina 5 (4) 10 (8) 14 (4) 24 (5)

Tiempo de protrombina 1 (1) 5 (4) 2 (1) 7 (2)

Plaquetas 2 (2) 4 (3) 9 (3) 13 (3)

§Dosis recomendada, TMC114/r 600/100 mg dos veces por día.

84 AREA CLÍNICA


perimentados, se observó sólo en pacientes con ungran número de mutaciones basales a IP (28, 29).

Las cepas observadas en fallos virológicos dondese comprobó rebote de carga viral tenían en pro-medio un incremento de FC de 8,14 para TMC114.Los aislamientos de fallos virológicos por reboteque fueron sensibles a tipranavir (TPV) al co-mienzo del estudio continuaron sensibles a TPV.Ya que la mayoría de los aislamientos basales yaeran resistentes a los otros IP actualmente apro-bados, este análisis no pudo realizarse con esosIP (28,29). En contraste, en muchos pacientes concepas resistentes a tipranavir, darunavir demos-tró potente actividad antiviral (cambio promedioen carga viral en la semana 24 de –1.38 log10).Referencia Tibotec, (data on file).

Uso durante el embarazo y lalactancia

En esta etapa no existen datos suficientes conrespecto al uso de TMC114/r en mujeres embara-zadas. Hasta que haya disponible más experienciaclínica, las mujeres con probabilidades de emba-razo no deberían tomar TMC114/r a menos queutilicen medios de anticoncepción adecuados. Lasconcentraciones de plasma de etinilestradiol pue-den reducirse debido a la inducción de su metabo-lismo por el RTV, y deben utilizarse medidas anti-conceptivas alternativas o adicionales cuando seco-administren contraceptivos orales basados enestrógeno con TMC114/r. Se está realizando ac-

tualmente una prueba para investigar el efecto deTMC114/r sobre los anticonceptivos orales.

No se conoce si el TMC114/r se excreta en la lechehumana; sin embargo, tanto por el potencial detransmisión del HIV y el potencial de AEs serios enniños lactantes, las madres infectadas con HIV-1deberían recibir instrucciones de no amamantaren caso de estar tomando TMC114/r.

Indicaciones de uso

TMC114 es un IP potente con una gran barreragenética al desarrollo de la resistencia. La eviden-cia actual muestra su eficacia antirretroviral entrepacientes infectados con HIV-1 experimentadosen el tratamiento, inlcuyendo pacientes que falla-ron una o más veces a regímenes que contienen IP.El rol potencial de TMC114/r en la administra-ción de un rango más amplio de pacientes infec-tados con HIV está siendo evaluado actualmenteen las pruebas clínicas Fase III que incluyenpacientes naive de tratamiento y pacientes ex-perimentados en el tratamiento. El Programa deAcceso Expandido (EAP) de prueba cl ínica(TMC114-C226), que comprende pacientes infec-tados con HIV-1 con fallos virológicos o intole-rancia a múltiples regimenes antirretroviralesestá en proceso actualmente. En junio de 2006,la Secretaría de Drogas y Alimentos (Food andDrug Administration) de los Estados Unidos apro-bó el TMC114 (darunavir, PREZISTATM) para usoen sujetos que han recibido previamente agen-tes antirretrovirales.



Referencias1. Gulick RM. Assessing the benefits

of antiretroviral therapy. Ann InternMed 2000;133:471–3.

2. Palella FJ Jr, Delaney KM, MoormanAC, et al. Declining morbidity andmortality among patients with ad-vanced human immunodeficiency vi-rus infection. HIV Outpatient StudyInvestigators. N Engl J Med 1998;338: 853–60.

3. Swanstrom R, Erona J. Human im-munodeficiency virus type-1 Pro-teasa Inhibitors: therapeutic suc-cesses and failures, suppressionand resistance. Pharmacol Ther2000; 86: 145–70.

4. Cane P, Chrystie I, Dunn D et al (UKGroup on Transmitted HIV Drug Re-sistance). Time trends in primaryresistance to HIV drugs in the Unit-ed Kingdom: multicentre observa-tional study. Br Med J 2005: 331:1368–1373.

5. King NM, Prabu-Jeyabalan M, Nali-vaika EA, et al. Structural and ther-modynamic basis for the binding ofTMC114, a next-generation humanimmunodeficiency virus type 1 pro-tease inhibitor. J Virol 2004; 78:12012–21.

6. Surleraux DL, Tahri A, VerschuerenWG, et al. Discovery and selectionof TMC114, a next generation HIV -1protease inhibi tor J Med Chem2005a;48:1813–22.

7. Surleraux DL, de Kock HA, Ver-schueren WG, et al. Design of HIV -1 protease inhibitor active on multi-drug-resistant virus J Med Chem2005b;48:1965–73.

8. Hoetelmans R, Van der Sandt I, DePauw M, et al. TMC114, a next gen-eration HIV protease inhibitor: Phar-macokinetics and safety followingoral administration of multiple dos-es with and without low doses ofritonavir in healthy volunteers. 12thConference on Retroviruses and Op-portunistic Infections; Boston, MA,USA; February 10–14, 2003. Ab-stract 549.

9. Koh Y, Nakata H, Maeda K, et al. Nov-el bis-tetrahydrofuranylurethane-con-taining nonpeptidic protease inhibi-tor (IP) UIC-94017 (TMC114) with po-tent activity against multi-IP-resist-ant human immunodeficiency virusin vitro. Antimicrob Agents Chemoth-er 2003;47: 3123–9.

10. Ghosh AK, Leshchenko S, NoetzelM. Stereoselective photochemical

1 , 3 - d i o x o l a n e a d d i t i o n t o 5 -alkoxymethyl-2(5H)-furanone: syn-thesis of bis-tetrahydrofuranyl lig-and for HIV protease inhibitor UIC-94017 (TMC-114). J Org Chem 2004;69: 7822–9.

11. Dierynck I, Keuleers M, De Wit M, etal. Kinetic characterization of the po-tent activity of TMC114 on wild-typeHIV -1 protease. 14th InternationalHIV Drug Resistance Workshop; Que-bec City, Canada; June 7–11, 2005.Abstract 64.

12. Tie Y, Boross IP, Wang YF, et al. Highresolution crystal structures of HIV -1 protease with a potent non-peptideinhibitor (UIC-94017) active againstmulti-drug–resistant clinical strains.J Mol Biol 2004; 338: 341–52.

13. De Meyer S, Azijn H, Surleraux D, etal. TMC114, a novel human immuno-deficiency virus type 1 protease in-hibitor active against protease in-hibitor-resistant viruses, including abroad range of clinical aislados. An-timicrob Agents Chemother 2005; 49:2314–21.

14. Balotta C, Facchi G, Violin M, et al.Increasing prevalence of non-cladeB HIV -1 strains in heterosexual menand women, as monitored by analy-sis of reverse transcriptase and pro-tease sequences. J Acquir ImmuneDefic Syndr 2001; 27: 499–505.

15. Perrin L, Kaiser L, Yerly S. Traveland the spread of HIV -1 genetic var-iants. Lancet Infect Dis 2003; 3: 22–7.

16. Hoetelmans R, Lefebvre E, van derSandt I, et al. Pharmacokinetics andeffect of food on TMC114, a potentnext generation protease inhibitor,boosted with low-dose ritonavir 5thInternational Workshop on ClinicalPharmacology of HIV Therapy; Rome,Italy; April 1–3, 2004. Abstract 5.6.

17. Sekar V, Kestens D, Guzman S, et al.The effects of different meal typeson the pharmacokinetics of TMC114tablet formulation dosed with riton-avir in healthy volunteers. 10th Eu-ropean AIDS Conference; Dublin, Ire-land; November 17"20 2005. AbstractPE4.1/1.

18. Sekar VJ, Hoetelmans R, De Marez T,et al. Pharmacokinetics of TMC114:effect of omeprazole and ranitidine.6th International Workshop on Clini-cal Pharmacology of HIV Therapy;Quebec, Canada; April 28–30, 2005.Abstract 2.10.

19. Arasteh K, Clumeck N, Pozniak A, etal. TMC114/ritonavir substitution forprotease inhibitor(s) in a non-sup-

pressive antiretroviral regimen: a 14-day proof-of-principle tr ial AIDS2005;19:943–7.

20. Johnson VA, Brun-Vezinet F, ClotetB, et al. Update of the drug resist-ance mutations in HIV -1: 2004 TopHIV Med 2004;12:119–24.

21. Katlama C, Carvalho MTM, CooperD, et al. TMC114/r outperforms in-vestigator-selected IP(s) in 3-class-experienced patients: Week 24 pri-mary analysis of POWER 1 (TMC114-C213) 3rd IAS Conference on HIVPathogenesis and Treatment; Rio deJaneiro, Brazil; July 24–27, 2005.Abstract WeOaLB0102.

22. Wilkin T, Haubrich R, Steinhart CR,et al. POWER 2 (TMC114-C202 study)Week 24 efficacy analysis. Análisisde eficacia en semana 24. 45th Inter-science Conference on Antimicrobi-al Agents and Chemotherapy; Wash-ington, DC, USA; December 16"19,2005. Abstract 2860.

23. Sekar V, De Meyer S, VangeneugdenT, et al. Pharmacokinetic/pharmaco-dynamic (PK/PD) analyses of TMC114in the POWER 1 and POWER 2 trialsin treatment-experienced HIV -infect-ed patients. 13th Conference on Ret-roviruses and Opportunistic Infec-tions; Denver, CO, USA; February 5–8, 2006. Abstract J-21.

24. Montaner J, Hill A, Smith C, et al.Predict ion of cl inical benefits ofTMC114/ritonavir from treatment ef-fects on CD4 counts and HIV RNA.10th European AIDS Conference;Dublin, Ireland; November 17"20,2005. Abstract PE18.4/4.

25. Grinsztejn B, Arasteh K, Clotet B, etal. TMC114/r well tolerated in 3-class-experienced patients: Week 24 pri-mary analysis of POWER 1 (TMC114-C213). 3rd IAS Conference on HIVPathogenesis and Treatment; Rio deJaneiro, Brazil; July 24–27, 2005. Ab-stract WePeLB6.201.

26. Berger D, Bellos N, Farthing C, et al.TMC114/r in 3-class-experienced pa-tients: 24-week primary safety anal-ysis of the POWER 2 Study (TMC114-C202). 45th Interscience Conferenceon Antimicrobial Agents and Chem-otherapy; Washington DC, USA; De-cember 16"19, 2005. Abstract H-1094.

27. Tibotec BVBA , datos en archivo.

28. De Meyer S, Hill A, De Baere I, et al.Effect of baseline susceptibility andon-treatment mutations on TMC114and control IP efficacy: preliminaryanalysis of data from IP-experiencedpatients from POWER 1 and POWER

86 AREA CLÍNICA


2 13th Conference on Retrovirusesand Opportunistic Infections; Den-ver, CO, USA; February 5–8, 2006.Abstract M-167.

29. De Meyer S, Vangeneugden T, Lefe-bvre E, Azijn H, De Baere I, Van Bae-len B, de Béthune MP. Phenotypicand genotypic determinants of re-sistance to TMC114: pooled analysisof POWER 1, 2 and 3. InternationalWorkshop on HIV Drug Resistance,June 12, 2006 Abstract 73.

30. Molina JM. 12th British HIV Associa-tion Meeting. Brighton, June 30,2006. Poster P4

Summary Protease inhibitors (PIs) have played a crucial rolein the history of antiretroviral therapy. Their use as compo-nents of highly active antiretroviral therapy (HAART) has beenshown to result in durable virologic suppression and signifi-cant improvement in the morbidity and mortality of patientsinfected with HIV 1. Thus, PIs have become cornerstones ofdrug treatment for HIV, whether as first-line agents for treat-ment-naïve patients or as alternative agents for patients witviruses resistant to antiretroviral therapy.The emergence of drug-resistant strains of HIV-1 represents asignificant threat to the efficacy of antiretroviral therapy, withincreasing levels of resistance4 and the extensive cross-resis-tance that exists between currently available PIs limiting thesequential use of these agents. The rational development ofnovel therapies, which effectively suppress viremia and ad-dress the complex problems of resistance, offers a way for-ward for HIV therapy. The novel PI, TMC114 was designed tobe active against both wild-type HIV and strains that are re-sistant to currently available PIs. A lead optimization programproduced a series of compounds, from which TMC114 wasselected for development because of its favorable pharmaco-kinetics (PK) and antiviral profile. As for many other PIs, thePK profile and clinical effectiveness of TMC114 were found tobe improved by pharmacokinetic enhancement with low-doseritonavir (RTV).This article presents an overview of the chemical and phar-macological properties and clinical development of TMC114.



Figura 1. Figura 1. Figura 1. Figura 1. Figura 1. TMC114 en el pocket vinculante del regulador de proteasa HIV-1, mostrado como diagrama de lazos.

Figura 2. Figura 2. Figura 2. Figura 2. Figura 2. Selección in vitro de HIV resistente ante la presencia de nelfinavir, amprenavir, lopinavir o TMC114. Las curvas deselección fueron normalizadas y las concentraciones iniciales de selección fueron 10, 20, 100 y 100nM para TMC114, lopinavir,amprenavir, tipranavir, amprenavir y nelfinavir, respectivamente. Cada pasaje corresponde a 3 a 4 días. Genotipos de variedadesde virus seleccionados en puntos de tiempo definidos (indicados por símbolos alargados).

INC

RE

AS

E I

N P

I S

ELE

CTI

ON

CO

NC

EN

TRA

TIO

N

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0 50 100 150 200 250 300

TMC114RTVSQVNFVAPVLPVTPVATV

1. TMC114

2. RTV

3. SQV

4. NFV

5. APV

6. LPV

7. TPV

8. ATV

1

2

3

4

5

6

7

8

PASSAGE NUMBER

88 AREA CLÍNICA


Figura 3Figura 3Figura 3Figura 3Figura 3. Cambio en HIV RNA por visita de estudio en 24 semanas para los datos conjuntos de POWER 1 y POWER 2. Este es elanálisis ITT donde los pacientes que faltan o que no completan el tratamiento son igual a fallas.

ITT NC = F

*** p<0.001 for both studies

Mea

n (+

/-SE

) cha

nge

in lo

g10

vira

l loa

d (N

C=F

)

-1.46

-1.62-1.57

-1.90

-0.48

BAS 2 4 8 12 16 20 24-3

-2

-1

0

# 400 q.d. 129 126 126 128 128 126 121 119# 800 q.d. 127 125 126 127 125 122 116 115# 400 b.i.d. 126 124 123 121 124 122 114 113# 600 b.i.d. 126 124 123 121 124 122 114 113# Control 124 117 121 122 122 122 120 123

Time (in Weeks)

400 q.d.800 q.d.400 b.i.d.600 b.i.d.Control

12

*33

*38

***43

#***45

0

20

40

60

80

100

< 50 copias/mL

400 QD800 QD400 bid600 bidControl

21

***58

***62

***65

#***70

0

20

40

60

80

100

Per

cent

Res

pons

e

Figura 4Figura 4Figura 4Figura 4Figura 4. Respuestas categóricas para >1 log de reducción de línea de fondo e indetectabilidad definida como <50 copias/ml porHIV PCR. Todas las dosis fueron superiores al IP de control y la dosis más alta de TMC114/r (600/100 mg dos veces al día) fuesuperior a la dosis más baja (400/100 mg un vez al día).

> 1 log10 Drop*P-value <0.05 in both trials when comparing with control.*** P-value <0.001 in both trials when comparing with control. # P-value <0.05 in Power2 when comparing with 400 qd

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89CRIPTOSPORIDIOSIS


*Médica Residente.Servicio de Infectología. Hospital Generalde Agudos Juan A. Fernández. Cerviño 3356. Ciudad deBuenos [email protected]

Criptosporidiosis

Valeria Fink*.

Resumen El Cryptosporidum es un parásito intracelular, ubi-cuo, que causa un cuadro de diarrea acuosa, generalmenteautolimitado en las personas inmunocompetentes, pero quepuede producir infecciones crónicas potencialmente fatales enlos huéspedes inmunocomprometidos.Descripto inicialmente hace casi 100 años, se lo relacionó conpatología en humanos hace 30 y fue con la llegada del HIV quecobró importancia al resultar una de las principales y más gra-ves infecciones oportunistas en los pacientes con SIDA. En lasúltimas dos décadas se encontró además que es uno de losprincipales responsables de brotes de diarrea relacionados conel consumo de agua potable. Las características del ooquiste yel ciclo parasitario dificultan su control a nivel sanitario. Sehan intentado múltiples tratamientos con resultados dispares.Recientemente han surgido nuevas drogas que han mostradobuena actividad frente el Cryptosporidium en varios estudios.Palabras claves: Cryptosporidium, tratamiento, HIV.

90 AREA CLÍNICA


Historia

El Cryptosporidium fue descripto por primera vezen 1907 por Tyzzer y Clarke en autopsias de estó-mago de ratones (1,2,3). La infección en humanosfue reconocida aproximadamente 70 años mástarde, en 1976 por Nime, en un adulto inmunocom-prometido y un niño inmunocompetente (2,3,4).Desde entonces hasta la llegada del sida se habíanreportados sólo ocho casos en humanos, 6 enpacientes inmunosuprimidos (2). A partir de la eradel HIV, la criptosporidiosis ha sido reconocidacomo una causa de diarrea severa que puede com-prometer la vida (2,3).

Entre los años 1980 y 1993, se reconocieron tresgrandes entidades en relación al Cryptosporidium:

1) Causa frecuente y seria de brotes o casos espo-rádicos de diarrea en humanos y en ciertosmamíferos.

2) Responsable de enfermedad potencialmentemortal en personas con sida.

3) La causa de diarrea relacionada al agua másseria y difícil de controlar en Estados Unidos (2)tras un brote que afectó a más de 400.000 per-sonas en el sur de Milwakee en 1993 (5).

Cryptosporidium

Cryptosporidium es un parásito intracelular ubi-cuo que pertenece al filum Apicomplexa, claseEsporozoasida, subclase Coccidiasina, ordenEucoccidiida, suborden Eimeriina, Familia Cryp-tosporiidae (1) Se han descripto más de 20 espe-cies diferentes (3). Cryptosporidium parvum esla especie más frecuente en humanos (3,4). Exis-ten dos tipo distintos de C. parvum: tipo 1 ohumano (C. hominis) y tipo 2 o bovino (4). Otrasespecies descriptas como patógenos humanosson C. felis, C. muris y C. meleagridis, principal-mente en inmunocomprometidos (3,4). Estudiosbiológicos, genéticos y de RNA ribosomal sugie-ren que las tres especies más grandes, "gástri-cas" (C. muris, C. serpentis, C. baileyi) son dis-tintas de las pequeñas, "intestinales" (C. par-vum, C. felis, C. meleagridis, y posiblemente C.saurophilum y C. nasorum) (3).

Ciclo del parásito

Al igual que otros coccidios, el Cryptosporidiumtiene un ciclo de vida monoxénico, que se com-pleta principalmente en el tubo digestivo de unsólo huésped (1).

La infección comienza con la ingesta del ooquis-te (2). Cuando éste alcanza la porción proximaldel intestino delgado, estimulada por enzimasproteolíticas y sales biliares, se produce la ex-quistación de cuatro esporozoítos infectantes.Éstos ingresan al borde luminal del epitelio (ri-bete en cepillo) y ocurre la esquizogonia (repro-ducción asexuada) desarrollándose merozoítos(merogonia) capaces de tener replicación sexua-da y asexuada.

Este proceso se lleva a cabo dentro de la mem-brana celular pero a nivel extracitoplasmático(2,4). Los organismos del género Cryptospori-dium infectan los enterocitos (y otras célulasepiteliales) y se desarrollan dentro de una va-cuola apical que está protegida por la membranaplasmática de la célula (6). Esto es una caracte-rística única, distinta de otros coccidios, dondeel parásito genera un nicho entre la membranacelular y el citoplasma donde se desarrolla. Aúnno están claros los mecanismos de este procesoni las implicancias para el parásito (1).

Las etapas asexuadas se producen en ciclos ypueden diseminar la infección al epitelio conti-guo (6). Luego de dos generaciones de merogo-nias, los merozoítos de las segunda merogoniaforman las etapas sexuadas, los macro y micro-gametos (1). Éstos al unirse forman un cigotoque se rodea de la pared quística (6). Algunosformarán los quistes de paredes finas (la mino-ría) que puede esporularse y continuar la infec-ción en el mismo huésped (autoinfección) mien-tras que la mayoría formarán los quistes de pa-red gruesa y serán excretados. Generalmente nose produce infección sistémica, el compromisobiliar o respiratorio ocurriría a través de la su-perficie luminal (2).

La ID50 (dosis infectiva 50) varía entre 9-1042ooquistes, dependiendo del aislamiento (7). Lacantidad de ooquistes necesaria para producir lainfección (ID50) se estimó en una mediana 132(Estudio realizado con C. parvum en un estudiode voluntarios en Iowa, EEUU) (1,2). Sin embar-go se han producido infecciones con sólo 30 yhasta 1 ooquiste (2,3) (Figura 1).

91CRIPTOSPORIDIOSIS


Figura 1. Ciclo del parásito.

Quiste de pared fina

Quiste de pared gruesa

enterocito

enterocito

Exquistación: se liberan esporozoítos

autoinfección

liberación de merozoítos tipo I

Ooquiste

enterocito

liberación de merozoítos tipo II

enterocito

Microgametocitos Macrogametocitos

Cigoto

92 AREA CLÍNICA


Fisiopatología de la infección

El Cryptosporidium afecta sólo el epitelio superfi-cial. A nivel gastrointestinal, se producen variasalteraciones histológicas que incluyen atrofia ve-llositaria e hiperplasia de las criptas, generalmen-te acompañado de un infiltrado inflamatorio mixtoen la lámina propia. La diarrea inducida por esteparásito se asocia a la alteración de la absorciónintestinal y estimulación de la secreción. Los me-canismos moleculares a través de los cuales seproduce la enfermedad no son bien conocidos. Seha detectado una actividad tipo enterotoxina enheces pero hasta el momento no se ha podidoaislar esta sustancia (4).

Se cree que la infección se origina en el intestinodelgado, pudiendo luego permanecer localizada odiseminarse a todo el intestino. Cuanto más proxi-mal es la ubicación, mayor será la severidad de ladiarrea (1).

El parásito

Ciertas características de este parásito son muyimportantes al considerar la epidemiología y sutransmisión; la mayoría relacionadas con elooquiste.

+ Baja dosis infectante (3): se requieren pocosquistes viables para iniciar una infección (8).

+ Resistencia del ooquiste: resiste a la cloración,la iodación y relativamente a los ácidos entreotros tratamientos del agua (3,8). Además so-brevive en el medio ambiente por largos perío-dos de tiempo. Los lugares frescos y húmedosfavorecen su viabilidad (hay una pequeña pro-porción de los quistes que sobreviven hasta 6meses en agua estancada) (8).

+ Tamaño: es muy pequeño (4-6 mm), lo cualdificulta el tratamiento de filtración en los pro-cesos de potabilización del agua (3,8).

+ Capacidad infectante al momento de alcanzarlas heces, además del largo tiempo que el hués-ped continúa eliminando parásitos luego de laresolución de los síntomas (3).

+ Gran número de quistes eliminados (8): en per-sonas con manifestaciones clínicas se liberan>1010 quistes de C. parvum (1). Los animalesinfectados también eliminan gran número deparásitos (8).

+ Potencial zoonótico de algunas especies deCryptosporidium. Si bien la mayoría de los ca-sos son por C. hominis (C. parvum tipo 1),existen reportes de casos esporádicos de otrasespecies de Cryptosporidium que involucranespecies que afectan a distintos animales (3).

Breve referencia inmunológica

Tanto la inmunidad humoral como celular estáninvolucradas en la resolución de esta enfermedady la resistencia a futuras infecciones. La resisten-cia adquirida a la infección por Cryptosporidiumdepende de los linfocitos T Rc ab, teniendo los CD4un rol protectivo. Se ha visto anticuerpos de tipoIgG, IgM, IgA e IgE en suero obtenido de pacientescon infección aguda o en fase convaleciente (4).

Los anticuerpos específicos no tienen un rol im-portante en la limitación de la infección pero po-drían tener un papel en la protección en los casosde reinfección (1).

Epidemiología

Actualmente la criptosporidiosis se ha reportadoen más de 40 países, tanto en personas inmuno-competentes como en inmunocomprometidos (3).Hasta el año 2000, se denunciaron más de 3.000casos al CDC (Centro de Control de Enfermedades)de Estados Unidos de Norteamérica ubicando estaenfermedad entre las 20 enfermedades notifica-bles más comunes en ese país (9).

Se estima que produce entre un 5 a 10% de lasdiarreas en inmunocompetentes a nivel mun-dial (10). En una revisión de Adal et al publicadaen el año 1995, que comprendió más de 70 estu-dios en países desarrollados y en vías de desarro-llo en personas inmunocompetentes, se observóque el 6,1% y el 2,1% de las personas con diarreaen países en desarrollo y desarrollados respecti-vamente, contra 1,5% y 0,15% en los controles,tenían infección por Cryptosporidium. En los suje-tos HIV positivos con diarrea los valores aumenta-ban a 24% y 14% vs 5% y 0% respectivamente (3).

Estudios serológicos en los EE.UU. estiman que el20% de las personas han tenido alguna infecciónpor Cryptosporidium hacia la adultez temprana (3).En países en vías de desarrollo se calcula que más

93CRIPTOSPORIDIOSIS


del 30% de la población ha sido infectada por esteparásito en algún momento, siendo este valormucho más alto en algunas zonas (11). En áreasrurales de China este valor asciende al 65% enniños de 8-10 años y en el norte de Brasil, en unafavela se ha visto hasta el 90% de seropositividadal año de vida (3).

La diarrea ha sido reportada en aproximadamentela mitad de los pacientes con sida en Norteaméricay el valor alcanzaría la totalidad en los países envías de desarrollo, produciendo un alto impactoen la morbimortalidad y afectando la calidad devida (10). La prevalencia de criptosporidiosis enpacientes con sida es de un 5-15% en países desa-rrollados (1). En EE.UU. se estima que un 3-4% dela población pediátrica con HIV tiene criptospori-diosis, resultando este porcentaje mayor en otraszonas (7).

Cryptosporidium está considerado por la OPS unode los agentes potenciales de bioterrorismo en elhemisferio occidental (12).

Transmisión

La transmisión se produce por la vía fecal-oral, yasea de forma directa o indirecta a través de aguacontaminada o comida lavada con ese agua. Losefluentes humanos son probablemente la fuenteprincipal de contaminación del ambiente y la su-perficie del agua (1).

Existen diversas fuentes de origen del parásito.

La contaminación del agua potable posiblementesea la forma más frecuente de transmisión, ya seaa través de agua potable clorada o por los efluen-tes. Se han registrado numerosos brotes de dia-rrea por Cryptosporidium que demuestran la im-portancia de este tipo de transmisión (3).

Las piletas de natación y recreación son tambiénuna fuente de contagio dado que la cloración noelimina los quistes y además suele haber acciden-tes fecales relacionados con niños pequeños queusan pañales y personas con problemas de incon-tinencia (3).

Se han registrado brotes relacionados con la co-mida a través de leche mal pasteurizada, vegeta-les crudos e incluso ensaladas condimentadas convinagre de sidra (relacionado con la incapacidadde eliminar totalmente al patógeno del ácido).

Existen casos de transmisión interhumana a nivelde convivientes con infectados, personal de saluden contacto con pacientes afectados y exposiciónsexual. No se ha documentado transmisión inter-humana aérea (3).

Se han relacionado casos de criptosporidiosisbovina (C. parvum tipo 2) a la exposición a gana-do, a través de leche mal pasteurizada y vinagre desidra (3).

Algunos insectos como moscas y cucarachas hansido sugeridos como posibles vectores (3).

Las personas con mayor riesgo de infectarse conCryptosporidium son (13):

+ Niños en guarderías.

+ Trabajadores del cuidado de los niños.

+ Padres de niños infectados.

+ Viajeros.

+ Mochileros, acampantes que beben agua nopotabilizada.

+ Nadadores.

+ Gente que bebe agua de tanques poco profun-dos, no protegidos.

+ Gente que traga agua de fuentes contamina-das.

En un estudio que evaluó los factores de riesgopara adquirir criptosporidiosis en forma esporádi-ca (no considera brotes ni personas inmunocom-prometidas) se encontró que los viajes internacio-nales, el contacto con niños pequeños con diarrea(< 11 años), el contacto con ganado y el nado enaguas frescas eran las situaciones que se relacio-naban con riesgo de adquirir este parásito (9).

El CDC recomienda que los pacientes HIV positi-vos no beban agua de ríos y arroyos e incluso enalgunas áreas hiervan el agua corriente (14).

Clínica

Las manifestaciones clínicas varían de acuerdo alhuésped.

C. parvum produce diarrea acuosa, generalmen-te autolimitada en personas inmunocompeten-tes, que en su mayor parte cursan infeccionesasintomáticas. El inicio de los síntomas varíaentre 3-7 días, dependiendo de las característi-cas del huésped (edad, anticuerpos maternos,

94 AREA CLÍNICA


exposición previa, dosis infectante) y del parási-to (carga parasitaria, especie y genotipo, origende los ooquistes) (1).

La severidad varía de acuerdo a dichos paráme-tros y al sitio de la infección. Como se planteóanteriormente, es mayor cuanto más proximal esla ubicación. Puede provocar también un cuadrode diarrea intermitente o ser incluso asintomático.

En los inmunocompetentes generalmente dura1-2 semanas (13).

Puede causar cuadros de severa deshidratación ypérdida de peso en los cuadros que se prolonganmás de siete días. En los casos graves puedeproducirse malabsorción e incluso maldigestión,dado que además de las alteraciones estructura-les de la membrana se asocia la pérdida de enzi-mas digestivas (1).

Personas HIV +

La criptosporidiosis se considera una de las infec-ciones oportunistas más serias y es un marcadorde severo deterioro inmunológico, por lo que lacriptosporidiosis es una indicación de inicio deHAART (1) Es una de las causas parasitarias másfrecuentes de diarrea en HIV, ya sea por C. hominiscomo por otras especies zoonóticas (C. felis, C.canis) (15). Los pacientes con menos de 150 CD4/ mlexpuestos al C. parvum desarrollan una infecciónpersistente que puede durar varios meses y hastaaños. La diarrea puede ser tan severa que compro-meta la vida de la persona (1).

Se presenta con una diarrea acuosa persistente,no sanguinolenta, acompañada de dolor abdomi-nal, cansancio, vómitos, anorexia, pérdida depeso. En los niños es frecuente la fiebre y losvómitos. La diarrea crónica en este grupo puedeprovocar malnutrición, importante pérdida de flui-dos con la consecuente deshidratación, e inclusola muerte (7).

El parásito puede migrar a las vías biliares produ-ciendo colecistitis alitiásica y colangitis esclero-sante. Se presenta con fiebre y dolor en hipocon-drio derecho (7). Puede existir diarrea o no, siendolos vómitos y las náuseas bastante frecuentes. Enel compromiso biliar suele haber una carga para-sitaria mayor (11). Existe también el compromisorespiratorio y la infección diseminada en niñosinmunocomprometidos (7).

Niños malnutridos

Hay varios reportes que indican que los niñosmalnutridos tienen mayor posibilidad de desarro-llar diarrea persistente. En un estudio en niños enun hospital de Uganda se observó fuerte correla-ción entre la distribución etaria de la diarrea y lapresencia de C. parvum, entre los 3 y 36 meses deedad, a partir de la cual la incidencia de diarrea yC. parvum, disminuía ostensiblemente. En el mis-mo estudio los niños con diarrea persistente te-nían mayor prevalencia de C. parvum que los ni-ños con diarrea aguda (31% vs 22%) así como losque tenían bajo peso que los niños en buen estadonutricional (1).

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en el hallazgo de ooquis-tes intactos en las heces (1). Las muestras demateria fecal se concentran usando las técnicasde flotación en sacarosa o el método de formali-na- etil- acetato (7). Los primeros métodos utili-zados, basados en la ácido- alcohol resistencia(Kinyoun/Ziehl-Nielsen modificado) continúansiendo los más rápidos, permitiendo obtener undiagnóstico en 15 minutos. Son además el están-dar utilizado en la mayoría de las instituciones denuestro país. Se observa el ooquiste, de 3-5 mm,redondo y teñido de rojo rodeado de un anilloretráctil y a veces se observan 2-4 núcleos. Otrosmétodos incluyen técnicas de ELISA (detección deantígenos en materia fecal) e inmunofluorescen-cia directa e indirecta (a partir de anticuerposmonoclonales para tinción de ooquistes). Estaspruebas, de estar disponibles, se preferirían portener mayor especificidad y sensibilidad, sin em-bargo son técnicas costosas y complejas, accesi-bles en pocos establecimientos (1,7).

Se recomienda obtener al menos 3 muestras demateria fecal dado que la excreción de quistespuede ser intermitente. Además se pueden identi-ficar los quistes en otras muestras como biopsiasy fluidos intestinales (7).

Para poder determinar la posible fuente y el riesgopara el humano así como el genotipo sólo puedenayudar las técnicas moleculares, incluyendo PCR.Por ejemplo a partir de un estudio realizado utili-zando la técnica de nested-PCR se pudo demostrarla fuente común de infecciones en niños de una

95CRIPTOSPORIDIOSIS


escuela que habían visitado una granja (6). Actual-mente se encuentran disponibles únicamente enlaboratorios de investigación (1,6,7).

Otras pruebas en estudio son: la cuantificación deooquistes por citometría de flujo y un sistema dedetección colorimétrico para infección de Cryp-tosporidium en cultivos celulares asociada a hibri-dización de RNA (6).

En los pacientes con diarrea crónica y estudiosnegativos se debe considerar la endoscopía di-gestiva (7).

Diagnósticos diferenciales

Los diagnósticos diferenciales de la diarrea porCryptosporidium son otros agentes causales dediarrea persistente (> 7 días), pricipalmente Giar-dia lamblia, Cyclospora cayetanensis, Isosporabelli. En caso de pacientes con sida deben consi-derarse también Microsporidium, citomegalovi-rus y Mycobacterium avium complex (16).

Al microscopio óptico (MO), la Cyclospora se veparecida al Cryptosporidium pero es de mayortamaño (8-10 mm). I. belli es aún más grande,20-30 x 10-20 mm, siendo también positiva enZiehl-Nielsen y Kinyoun. Microsporidium, encambio, tiene esporos muy pequeños (1-2mm),siendo la microscopía electrónica de elección eneste último (10).

Tratamiento

En ausencia de tratamiento específico, las inter-venciones en cuestiones de salud pública hanmostrado ser importantes en la reducción de laexposición al parásito. El advenimiento de la tera-pia antirretroviral de alta eficacia (HAART) ha re-ducido la incidencia de la enfermedad en pacien-tes HIV positivos (8).

Manejo de la infección

El tratamiento de la criptosporidiosis se puede abor-dar desde distintos puntos. Por un lado, el manejosintomático y de las alteraciones a nivel hidroelec-

trolítico son fundamentales y muchas veces sufi-cientes en los pacientes inmunocompetentes (1).

1) Drogas antiparasitarias

La espiramicina por vía oral fue una de las primerasdrogas en ser utilizada con algún éxito anecdótico ysin estudios clínicos controlados en pacientes HIVpositivos (8).

Se realizaron algunos estudios con azitromicinaobservándose buena respuesta clínica tras 7 días deeste antibiótico en 13 pacientes HIV positivos peroen la mayoría de los casos había persistencia de laexcreción de ooquistes a las 2 semanas. Existieronotros estudios con esta droga, algunos con resulta-dos favorables pero otros no hallaron buena res-puesta clínica (8).

Se postuló la claritromicina como agente profilácticoal igual que la rifabutina con resultados dispares (8).

La paromomicina, aminoglucósido de pobre absor-ción en la pared intestinal, ha sido utilizada comoagente de primera línea en la criptosporidiosis. Enun estudio de White se reportó una reducción signi-ficativa en la frecuencia de las deposiciones y laexcreción de ooquistes durante el tratamiento mien-tras que Hewitt no encontró diferencias en términosde diarrea, peso o excreción de quistes (8). Unestudio prospectivo de más de 30 pacientes HIVpositivos con criptosporidiosis mostró que la paro-momicina llevó a disminuir la diarrea y establizar elpeso en un 48%. Otros estudios no mostraron dife-rencias. Se cree que parte del problema podría ser ladosis utilizada (17).

La Food and Drug Administration (FDA) aprobó suuso para amebiasis (14).

Uno de los nuevos agentes disponibles es la nita-zoxanida, un antiparasitario sintético nitrotiazólico,de administración oral. Su modo de acción se rela-cionaría con la inhibición de la piruvato/ ferredoxinaoxidorreductasa (8).

Dosis hasta 4 g han sido bien toleradas (8). Unestudio realizado en Egipto por Rossignol et al enadultos inmunocompetentes utilizó 500 mg denitazoxanida dos veces al día durante 3 días conrespuesta clínica y microbiológica a los 3-4 días.El estudio evaluó 90 pacientes los cuales fueronrandomizados a nitazoxanida o placebo. La tasade respuesta clínica fue de un 96% en los pacien-tes con tratamiento y del 41% en la rama control(p< 0.0001). El primer grupo mostró también la

96 AREA CLÍNICA


ausencia de ooquistes en 2 muestras post trata-miento de materia fecal en un 93% contra 37% enla rama placebo (18). En otro estudio fueron ran-domizados 50 niños HIV positivos y 50 HIV negati-vos para recibir nitazoxanida (100mg 2 veces al díapor 3 días). Se observó buena respuesta en losniños HIV negativos pero no se evidenció lo mis-mo en los pacientes HIV positivos (7,8). Se realizóen este último grupo un segundo curso de trata-miento y se observó resolución de la diarrea en lamayoría (8). Se han realizado estudios con nita-zoxanida en pacientes HIV positivos con trata-mientos de 7 días de duración que mostraron unaimportante reducción en la excreción de ooquistesy resolución de la diarrea. Sin embargo los mejo-res resultados se vieron en pacientes con más de50 CD4 (17). En un estudio en Méjico, en adultosinfectados con HIV se administró tratamiento dosveces al día por 14 días evidenciándose 67% derespuesta en quienes habían recibido 1000mg/dosis y 63% en quienes recibieron 500mg/dosis(7). Esta droga tendría también efecto sobre otrascausas de diarrea en pacientes HIV, como el Clos-tridium difficile (19).

Su uso está aprobado por la FDA para la criptospo-ridiosis en pacientes inmunocompetentes (14).

Otros agentes que se han probado son atovaquone,diclazuril, letaruzil sin buenos resultados. Se han in-tentado algunas combinaciones como azitromicinacon paromomicina y praziquantel con azitromicina (8).

2) HAART

En los pacientes HIV positivos el tratamientode elección es el HAART, cuyo objetivo es la

reconstitución inmunológica. Actúa de manerapreventiva pero también como profilaxis se-cundaria una vez establecida la infección (8,17).

Otro punto interesante es el hecho que losinhibidores de proteasa parecen producir invitro una reducción de la invasión de las célu-las del huésped y desarrollo del parásito. Esfundamental la recuperación de células CD4 ysería más importante la recuperación de estoslinfocitos a nivel local en la mucosa gastroin-testinal (8).

Conclusión

El Cryptosporidium continúa hoy siendo un pro-blema a nivel sanitario mundial, afectando paí-ses tanto desarrollados como subdesarrollados,como una de las principales causas en las dia-rreas relacionadas con contaminación de agua.Las poblaciones inmunosuprimidas, en particu-lar los pacientes HIV positivos, resultan las másafectadas con cuadros de diarrea crónica quepueden llevar a desnutrición severa e, incluso,la muerte. El HAART y la reconstitución inmuneconsecuente han demostrado ser la mejor op-ción disponible hasta el momento. Los trata-mientos antiparasitarios disponibles hasta elmomento no han mostrado resultados clarossobre la efectividad. Algunas nuevas drogashan surgido en los últimos tiempos, entre ellasla nitazoxanida, que ya ha demostrado eficaciaen personas inmunocompetentes y posiblemen-te en inmunocomprometidos.

97CRIPTOSPORIDIOSIS


Referencias1. Tzipori S, Ward H. Cryptosporidio-

sis: biology, pathogenesis and dis-ease. Microbes and Infection 2002;4: 1047-1058.

2. Guerrant R. Cryptosporidiosis: anemerging highly infectious threat.Emerging Infectious Diseases 1997;3 (1): 51-57.

3. Dillingham R, Lima A, Guerrant R.Cryptosporidiosis: epidemiology andimpact. Microbes and Infection 2002;4: 1059-1066.

4. Chen X et al. Cryptosporidiosis. NEJM2002; 346 (22): 1723-1731.

5. Mac Kenzie W et al. A massive out-break in Milwaukee of Cryptosporid-ium infection transmitted through thePublic Water Supply. NEJM 1994; 331:161-167.

6. Chappell C, Okhuysen P. Cryptosporid-iosis. Current Opinion in InfectiousDiseases 2002; 15: 523- 527.

7. Benson C et al. Treating OpportunisticInfections among HIV-Infected Adultsand Adolescents: Recommendationsfrom CDC, the National Institutes of

Health, and the HIV Medicine Associa-tion/Infectious Diseases Society ofAmerica. Clinical Infectious Diseases2005; 40: S131-235.

8. Smith H, Corcoran G. New drugs andtreatment for cryptosporidiosis. Cur-rent Opinion in Infectious Diseases2004; 17: 557- 564.

9. Roy S et al. Risk factors for sporadiccryptosporidiosis among immuno-competent persons in the UnitedStates from 1999 to 2001. Journal ofClinical Microbiology 2004; 42 (7):2944- 2951.

10. Cohen J et al. Infectious diarrhea inhuman immunodeficiency virus. Gas-troenterology Clinics of North Ameri-ca 2001; 30(3): 637-64.

11. Montero J et al. Biliary cryptosporidi-osis: current concepts. Infections inMedicine 2001; 18 (6): 305-311.

12. Bioterrorism-The Threat in the West-ern Hemisphere. 13th InteramericanMeeting, at the Ministerial level, onhealth and agriculture. 24-25 April2003, Agenda Provisional, Item 12 enhttp://www.paho.org/english/ad/dpc/vp/rimsa13-18-e.pdf.

Summary Summary Summary Summary Summary Cryptosporidium is an ubiquitous intracellular par-asite that causes watery diarrhea, usually autolimitated inimmunocompetent people, but can be life- threatening in im-munocompromised hosts.It was described for the first time almost 100 years ago andwas related to human pathology 30 years ago. With the ad-vent of HIV cryptosporidiosis became important as it appearedas one of the most severe opportunistic diseases in patientswith AIDS. In the last two decades it turned out to be one ofthe main agents responsible for waterborne diarrhea out-breaks. Oocysts´ and parasite cycle´s characteristics makehealth control policies difficult. Many treatments were triedwith varied results. New drugs have recently shown good ac-tivity against Cryptosporidium in clinical trials.Clues: Cryptosporidium, treatment, HIV

13. CDC Fact Sheet Cryptosporidium In-fection (última revision Septiembre2004) en www.cdc.gov/ncidod/dpd/p a r a s i t e s / c r y p t o s p o r i d i o s i s /default.htm.

14. Morpeth S et al. Diarrhea in patientswith AIDS. Current Treatment Optionsin Gastroenterology 2006; 9: 23-37.

15. Forrest G. Gastrointestinal Infectionsin Immunocompromised Hosts. Cur-rent Opinion in Gastroenterology;2004; 20(1):16-21.

16. Guerrant et al. Practice Guidelines forthe Management of Infectious Diarrhea.Clin Infect Dis 2001; 32: 331-351.

17. Zardi E, Picardi A, Afeltra A. Treatmentof cryptosporidiosis in immunocom-promised hosts, still an open ques-tion. Chemotherapy 2005; 51: 193-196.

18. Rossignol J et al. Effect of Nitazoxani-da in Diarrhea and Enteritis Caused byCryptosporidium species. Clinical Gas-troenterology and Hepatology 2006;4: 320- 324.

19. Bartlett J. New drugs for Clostrid-ium difficile infection. CID 2006; 43:428- 430.

98 AREA PSICOSOCIAL


Investigación en calidad de vidarelacionada con la salud en niños yadolescentes con infección por HIV-sida:sus comienzos en Argentina

Mariana Roizen*, Julia Redondo†, María A. Bordatto‡, Debbie Indyk§

*Pediatra. Becaria del Comité de Calidad de Vida y Saluddel Hospital Nacional de Pediatría Prof. Dr J. P. Garrahan†Pediatra. Asistente de Clínica integrante del EquipoInterdisciplinario de Atención de pacientes con infecciónpor HIV y SIDA, e integrante del Comité de Calidad deVida y Salud del Hospital Nacional de Pediatría Prof. DrJ. P. Garrahan.‡Psiquiatra infantil, Asistente del Servicio de SaludMental, integrante del Equipo Interdisciplinario deAtención de pacientes con infección por HIV y SIDA y delComité de Calidad de Vida y Salud del Hospital Nacionalde Pediatría Prof. Dr J. P. Garrahan.§PhD. in Sociology, Mount Sinai, School of Medicine,Member of Fogarty Program, NYC.Correspondencia: Dra. Julia Redondo – Hospital Nacionalde Pediatría Prof. Dr J. P. Garrahan – Combate de losPozos 1884 - Capital Federal – TE: 4308-4300.E-mail: [email protected]

Resumen IntroducciónIntroducciónIntroducciónIntroducciónIntroducción: La calidad de vida relacionada con lasalud (CVRS) es un indicador útil en el seguimiento de niños yadolescentes con enfermedades crónicas, especialmente enniños con HIV-sida donde impactan múltiples factores. El obje-tivo de este estudio es mostrar la experiencia de participaciónde un grupo de niños con HIV en la validación local de un ins-trumento genérico para medir CVRS. Material y métodosMaterial y métodosMaterial y métodosMaterial y métodosMaterial y métodos: Des-criptivo y transversal; un único operador efectuó la adminis-tración del cuestionario genérico PedsQL 4.0 y demás instru-mentos utilizados para su validación a niños y/o adolescentesque asistían al Consultorio de seguimiento de HIV, y a uno desus padres. Se evaluó factibilidad según tiempo y ayuda re-queridos para el llenado del cuestionario y dificultades encon-tradas. También se recolectaron características sociodemográ-ficas y médicas del niño y su familia y opiniones sobre la expe-riencia. ResultadosResultadosResultadosResultadosResultados. Se incluyeron 57 familias (15% del total dela validación). Niños: edad 8±4 años (2-17), 84% escolaridadapropiada. Familias: 4±2 (2 a 10) convivientes en el hogar, am-bos padres presentes 32%, ninguno 35%. 61%bajo línea de pobreza, 25% con necesidadesbásicas insatisfechas. Enfermedad: tiempo deevolución 99±49 meses (24-204), representa-ción de todos los estadios del CDC. Factibili-dad: 95,5% de los niños y todos los padrespudieron completar el cuestionario, la mayo-ría con poca ayuda, escasas dificultades, yen el tiempo recomendado. Opiniones: Muybuen recibimiento general. Conclusiones:Conclusiones:Conclusiones:Conclusiones:Conclusiones:Existe necesidad de indagar CVRS en las fa-milias entrevistadas. El instrumento genéri-co validado localmente es apto para ser uti-lizado en los niños y adolescentes con HIV-sida de nuestro medio.

99INVESTIGACIÓN EN CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CON

INFECCIÓN POR HIV-SIDA: SUS COMIENZOS EN ARGENTINA


Introducción

En el año 1981 se informaron los primeros casosde sida en Estados Unidos (1) y a partir de esemomento se produjo el reconocimiento de nue-vos casos en todo el planeta. Años más tardecomenzó a describirse la enfermedad en niños,hijos de mujeres infectadas, constituyéndose enun nuevo grupo portador de la enfermedad. Estogeneró por un lado líneas de investigación y asis-tencia para la prevención de la transmisión verti-cal y por otro, la necesidad de la creación deprogramas asistenciales destinados a estos niñosy adolescentes, dentro de las instituciones deatención pediátrica.

En Argentina los primeros casos de sida en adul-tos se informaron en el año 1982, y en niños en elaño 1986 (2). En la actualidad, el 97% de los casos(3) se asocian a transmisión vertical.

Desde el año 1989 existe en nuestro hospital unEquipo de Atención de pacientes con infecciónpor HIV y sida, siendo atendidos actualmenteaproximadamente 600 niños, la mayoría segui-dos desde su primera infancia.

Durante todos estos años los pacientes han tran-sitado distintas etapas de su desarrollo y de suenfermedad, y muchos han debido atravesar tam-bién eventos dolorosos, comunes en estas fami-lias, como son la muerte de uno o ambos padresy/o hermanos infectados o la necesidad de que-dar en manos de adultos por fuera del núcleofamiliar primario.

Por otro lado las medidas terapéuticas han varia-do, el conocimiento de la enfermedad ha aumen-tado, ha mejorado notablemente el pronósticopero también se ha complejizado el tratamiento yse han agregado nuevos efectos indeseables.

Gracias a la incorporación de las novedades tera-péuticas actualmente el sida ha dejado de ser unaenfermedad terminal para transformarse en unaenfermedad crónica, y han surgido por ello nue-vas necesidades y problemas.

Entre los objetivos principales del Equipo se en-cuentra el intentar dar respuesta a las necesida-des que estos niños y sus familias plantean, bus-cando la mejor calidad de vida posible en cadaetapa de la vida de los pacientes y de los conoci-mientos sobre el tema. Sin embargo, hasta ahorano se había podido acceder a una evaluaciónformal de este aspecto en nuestros pacientes ni

de los resultados de nuestras intervenciones so-bre el mismo.

La Calidad de Vida relacionada a la Salud (CVRS)es un indicador, relativamente nuevo, que inten-ta mostrar el impacto que tiene la salud y laenfermedad y/o sus tratamientos sobre la cali-dad de vida de un individuo, visto desde supropia perspectiva (4).

Se describen múltiples utilidades del indicadorCVRS: para uso asistencial, para medir y estable-cer la efectividad de la atención brindada, paraaportar conocimiento en futuras propuestas oestrategias, para evaluar el impacto de nuevasintervenciones (5, 6, 7).

Este indicador es especialmente útil para las po-blaciones de niños y adolescentes con enferme-dades crónicas y, por sus características, se en-cuentra en un lugar estratégico para el monitoreode la evolución del paciente, midiendo el cambioen la calidad de vida tanto por la evolución de lapropia enfermedad y/o por su tratamiento, comopor su consecuencia en las distintas etapas porlas que atraviesa el niño o adolescente.

En este sentido, la población de niños y adoles-centes con HIV presenta múltiples factores quepueden influir en su calidad de vida, y van desdela misma enfermedad, las infecciones oportunis-tas, el tratamiento, los efectos adversos asocia-dos, hasta la complejidad de las familias a las quepertenecen. Un indicador que mida el impacto delconjunto de todos estos factores sobre el niñopermitiría una mayor claridad tanto para el mane-jo asistencial como para la evaluación y modifica-ción de los tratamientos y programas destinadosa la atención de estos pacientes.

La CVRS se mide por medio de escalas. En Argen-tina no se disponía de ningún instrumento valida-do localmente para su medición en la poblaciónpediátrica. Luego de una rigurosa búsqueda, elComité de Calidad de Vida y Salud del HospitalNacional de Pediatría Garrahan (8), eligió un ins-trumento denominado PedsQL™ 4.0 (Generic CoreScale). Este cuestionario fue desarrollado origi-nalmente por James Varni en Estados Unidos enlos ´90, traducido a varios idiomas, y validadopara su uso en una amplia variedad de enferme-dades crónicas (9, 10, 11, 12, 13, 14).

El PedsQL fue entonces adaptado al español ar-gentino siguiendo las normas de adaptación trans-cultural de instrumentos de CVRS y acaba de

100 AREA PSICOSOCIAL


finalizarse el proceso de validación local del ins-trumento. Este proceso se realizó con 6 grupos deniños y adolescentes de nuestro hospital (HIV-sida, EPOC posviral, Cardiopatías congénitas, In-suficiencia Renal Crónica, Cáncer, Transplante decélulas progenitoras hematopoyéticas) y con ni-ños sanos.

El objetivo de este trabajo es mostrar la experien-cia de la participación de un grupo de niños yadolescentes con infección por el HIV dentro delproyecto general de validación de un instrumen-to para medir CVRS en nuestro medio, considera-do como el primer paso para su introducción en laatención de esta población.

Materiales y métodos

Población

Se incluyeron en el estudio niños y/o adolescen-tes entre 2 y 18 años, atendidos por el Equipo deSeguimiento de HIV de nuestro hospital, quienesfueron invitados a participar del mismo cuandoconcurrían a los controles programados con elclínico o el infectólogo de cabecera. Podían parti-cipar activamente uno de los padres o tutores detodos los niños y/o adolescentes incluidos y todoslos niños mayores de 5 años y/o adolescentes.

Fueron excluidos aquellos pacientes que no cum-plían con el criterio de estabilidad clínica en elúltimo mes (entendida como ausencia de desme-joría y/o complicación aguda relacionada o nocon su enfermedad de base), que presentabanotra enfermedad previa o asociada y/o que nocontaban con habilidades cognitivas suficientespara completar el cuestionario.

Se solicitó consentimiento informado firmado porpadre o tutor a cargo, y asentimiento de los ado-lescentes. El estudio fue aprobado por el Comitéde Ética y el Comité de Docencia e Investigaciónde nuestro hospital y subsidiado por el Consejode Investigación del Gobierno de la Ciudad deBuenos Aires.

Diseño y plan de análisis

Mediante un diseño transversal un único opera-dor efectuó la administración del PedsQL 4.0 y

demás instrumentos utilizados en la validación alas familias entrevistadas que cumplían con loscriterios de inclusión en forma consecutiva.

Para establecer las características de administra-ción y factibilidad en el uso del Peds QL se regis-tró en todos los casos: tiempo requerido para elllenado, ayuda requerida, dificultades con el for-mato del cuestionario y la comprensión de cadauno de los 23 ítem que lo conforman.

Junto con la administración del cuestionario, serecolectaron las características sociodemográfi-cas y médicas del niño y su familia: edad, sexo,nivel de educación, clasificación de la infecciónpor HIV según el CDC (15), tiempo de evolución dela enfermedad, educación de la madre, padre ocuidador a cargo, nivel de pobreza (medida segúnel acceso a la Canasta Básica Total y la CanastaBásica Alimentaria y por la presencia de Necesi-dades básicas insatisfechas -INDEC- (16) y siste-ma de cobertura en salud).

También se registraron las opiniones de los pa-dres y los chicos sobre la experiencia del llenadodel cuestionario (dificultades, molestia, aburri-miento, pensamiento sobre aspectos no pensa-dos previamente), sobre la importancia adjudica-da a los aspectos indagados y sobre los aspectosno indagados que les resultarían importantes deser preguntados.

La evaluación de las propiedades psicométricasdel instrumento (confiabilidad y validez de cons-trucción) fue diseñada para el grupo general deenfermos crónicos incluido por lo que no se dis-cutirán en este trabajo.

Análisis

El almacenamiento y procesamiento de los datosse realizó con el programa estadístico SPSS10.0para Windows.

Se describen las características sociodemográfi-cas y de factibilidad de uso del PedsQL de lasfamilias incluidas del grupo HIV y luego se com-paran con las de los demás grupos.

Se describen las opiniones y preferencias de losniños con HIV y sus padres.

Para explorar la comparaciones, se utilizó test det para muestras independientes o Chi cuadradosegún correspondiera, considerando un valor dep ≤0,05 como significativo.




Resultados

Características de la población de niños HIVincluída

En el proyecto se incluyeron en total 389 familias,de las cuales 57 (15%) correspondían a niños oadolescentes con HIV. En este grupo, el cuidador acargo respondedor del cuestionario fue la madreen el 49% de los casos, el padre en el 14% y otroadulto en el 37%.

La edad promedio de los niños de este grupoincluidos en el estudio fue de 8 ±4 años (rango de2-17), con similar distribución en los 4 gruposetáreos correspondientes a las versiones de laescala a validarse (2 a 4 años: 13 familias, 5 a 7a:15, 8 a 12a: 17, 13 a 18a:12), con predominio delsexo femenino (fem: 63%, masc: 37%).

Las familias incluidas tenían un promedio de 4 ±2convivientes en el hogar (rango 2 a 10) y el niñoconvivía con ambos padres biológicos en el 32%de los casos, con uno sólo de ellos en el 33% y conninguno de los 2 en el 35%.

En cuanto al nivel socioeconómico de estas fami-lias, según el INDEC, se dividía en un 24% deindigentes, un 39% pobre, y sólo un 39% no pobre(por encima de la CBF). Por otro lado, el 24,6% delas mismas tenían las necesidades básicas insatis-fechas, en su mayoría debido a hacinamiento ocondiciones de la vivienda.

En relación al grado de educación formal alcanza-do, los niños y/o adolescentes concurrían todos a laescuela o colegio excepto 2 (3,5%), presentandosólo 9 (15,8%) escolaridad no apropiada según co-rrespondía por la edad. En relación a los cuidadoresa cargo encuestados, sólo 7 (el 12,3%) tenía un nivelde instrucción inferior a primaria completa.

Todos los datos recién descriptos eran similares alos del resto de la población incluida, excepto elpredominio de sexo (en el grupo general el predo-minio era masculino, con el 58% de los casos) y lapresencia de los padres (en el grupo general, esta-ban presentes ambos padres en el 74% de loscasos y sólo en el 4% ninguno).

En relación a la enfermedad, el promedio de tiem-po de evolución de la misma era de 99±49 meses(rango 24-204), lo que generalmente coincidía conla edad ya que se trataba, en el 97% de los casos,de infecciones adquiridas por vía vertical. Como

puede observarse en la figura 1, hubo representa-tividad de todos los estadios clínicos según laclasificación del CDC.

Factibilidad

Todos los niños o adolescentes con HIV excepto 2(4,5%), y la totalidad de padres o tutores fueroncapaces de completar el cuestionario PedsQL.

De los encuestados que sí pudieron completar laescala, la mayoría pudo hacerlo con mínima oninguna ayuda (84% de los niños y 95% de lospadres), con escasas dificultades con el formato yla compresión de las preguntas, y en solo 5 minu-tos, tiempo recomendado por los autores del ins-trumento (niños: rango 2-15´, padres: 2-14´).

El resto de los niños y sus familias encuestadaspresentaron similares características con res-pecto a la administración del cuestionario ex-cepto que el grupo de niños y adolescentes conotras enfermedades requirió significativamen-te más tiempo para el llenado (6 minutos, rango2-28´, p: 0.037).

Opiniones

Se observó un muy buen recibimiento por parte delas familias del grupo de niños con HIV tanto de laexperiencia de participar en el estudio en general(sólo 1 madre no aceptó) como del instrumentoPedsQL en particular. Para la mayoría de los en-cuestados las preguntas fueron fáciles de contes-tar (niños 98%, padres 100%), el formato del cues-tionario impresionó amigable (niños 93%, padres97%), y el cuestionario no generó molestia (sólo

Figura 1: Población incluida según la clasificación del CDC.

32

6

18

4

2

6

16

0

5

10

15

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Núm

ero

de c

aso s

a1 a3 b1 b2 b3 c1 c2 c3



en 2 niños y 1 padre) ni resultó aburrido (niños95%, padres 100%).

La pregunta que para los 2 niños resultó molestafue la referida a si otros niños se burlaban de ellos,y la del padre sobre si su hijo no podía hacer cosasque otros niños sí podían hacer. Asimismo, todaslas preguntas que tanto padres como niños refe-rían como no pensadas previamente pertenecían alos aspectos emocionales y sociales.

Por otro lado, cuando se les pidió la opinión sobrela importancia de lo preguntado, la mayoría deniños y padres (95 y 100% respectivamente) res-pondió positivamente.

Todas las opiniones de este grupo fueron simila-res a las del grupo de familias de niños sin infec-ción HIV evaluados, excepto cuando se indagósobre la importancia relativa de cada uno de los 4aspectos, y donde los 2 grupos respondieron enlas proporciones que se muestran en la tabla 1.

Tabla 1: Opinión de las familias de niños con infección HIVy con otras enfermedades

Respondedor Opinión de las familias Opinión de las familiasde niños con infección HIV de niños con otras

enfermedades

Niños todos son importantes 44,5% todos son importantes 47%

escolar 20% escolar 14,5%

emocional 15,5% emocional 17%

social 11% social 10%

físico 9% físico 11%

Padres todos son importantes 63% todos son importantes 57%

emocional 16% escolar 18,5%

físico 9% emocional 9,5%

social 7% social 8%

escolar 5% físico 7%

Propiedades psicométricas del cuestionarioPedsQL

Las propiedades psicométricas del instrumentoevaluado no pueden describirse para el grupo HIVen forma individual, ya que no lo permite ni eldiseño ni el número.

Podemos decir que en el grupo general de niñoscon enfermedades crónicas estudiado el instru-mento PedsQL 4.0 presentó buenas propiedadespsicométricas (para información general de la ex-periencia de validación remitirse a los autores,datos presentados para publicación).

En cuanto a los datos descriptivos encontrados enlos distintos programas donde se realizó la expe-riencia de validación podemos destacar, como seobserva en la tabla 2, que las puntuaciones totalesmostraron diferencias significativas entre los pro-gramas, donde los niños con HIV y sus padresmostraron las puntuaciones más elevados (es de-cir, referían mejor CVRS) junto con los cardiópatasy los receptores de transplante de médula ósea.Esta diferencia en la puntuación total estaba de-terminaba por las diferencias en la dimensión físi-ca y se perdían en la psicosocial (unión de aspec-tos emocionales, sociales y escolares) donde nose encontraron diferencias entre los grupos.

Discusión

Cada enfermedad crónica presenta característicasque le son propias y otras que son compartidascon el grupo general de enfermedades crónicas.Dentro de las características particulares, en la

Tabla 2: Descripción de las escalas del PedsQL 4.0 según programa de pertenencia.

Puntuación TMO EPOC HIV Oncol. IRC C.C. f P*Media± DS Media± DS Media± DS Media± DS Media± DS Media± DS

Niños Total 71,64±17,13 58,54±15,8 71,31±17,07 65.16±15,45 65,29±19,96 68,98±15,22 3,25 0,008

Física 74,24±17,08 58,16±19,84 74,58±18,05 60,98±19,44 67,17±1,32 72,03±15,84 5,12 <0,001

PsicoSocial 70,10±18,51 58,76±16,43 69,52±17,69 67,57± 6,46 64,07± 7,45 67,32± 7,04 2,10 NS1

Padres Total 75,46±15,99 69,61±18,29 79,32±13,3 71,39±14,79 66,92± 18,8 74,61±13,52 3,43 0.005

Física 77,13±17.44 67,85±23 83,98±14,23 69,92±18,82 66,83±26,28 79,49±15,78 6,52 <0,001

PsicoSocial 74,46±17,89 70,38±18,47 76,74±14,77 72,24±16,34 66,93±16,53 71,57±14,02 1,81 NS1

1NS: no significativo, p>0.05. * Análisis de varianzas (ANOVA). Nota: Valores mayores indican mejor CVRS (rango 0-100).

TMO: Transplante de médula ósea. EPOC: Enfermedad pulmonar crónica posviral. Oncol: enfermedades neoplásicos.

IRC: Insuficiencia Renal Crónica que requiere diálisis o transplante. C.C.: Cardiopatías congénitas.




infección con HIV-sida cobra gran importancia eldifícil aspecto familiar y social, en algunas opor-tunidades más que la misma enfermedad. Comoprofesionales que atendemos al grupo de pa-cientes con esta enfermedad, esta singularidadnos implica la necesidad de ser ávidos en inda-gar la repercusión de estas dificultades y en laprevención y detección de nuevas que puedan irapareciendo. Asimismo, a veces estos mismosaspectos conflictivos, muchas veces tambiéndificultan la comunicación entre el grupo de sa-lud y las familias.

La participación de un grupo de nuestros pacien-tes HIV-sida en este estudio de validación permitiómostrar que, a pesar de las diferencias menciona-das, las familias de nuestra subpoblación presen-tan similitudes con el resto de los grupos de enfer-mos crónicos, tanto en la factibilidad para el usode un instrumento para medir calidad de vidacomo en la importancia y necesidad de este tipo depropuestas.

Asimismo, al realizar la comparación de las pun-tuaciones con el resto de las entidades clínicas,llamativamente observamos que en nuestros ni-ños el impacto psicosocial tampoco muestra dife-rencias con el resto. Sin embargo, estos datosforman parte de la validación del instrumento porlo que no pueden obtenerse aún conclusionessobre la calidad de vida de los encuestados.

Para concluir, podemos decir que contamos conun instrumento disponible para medir CVRS ennuestros pacientes y que los mismos tienen tanto

necesidad como condiciones para utilizarlo. Restaahora el mayor desafío: comenzar a utilizar laescala, escuchar todo lo que los niños y sus padrestienen para decir, seguir investigando nuevos ins-trumentos específicos para su condición (comple-mentarios del genérico), y aplicar los resultadosdel indicador para la optimización de su atención.

Financiación

Este estudio forma parte del estudio general devalidación local del instrumento genérico de CVRSPedsQL 4.0, el que fue financiado por una beca deinvestigación otorgada a la Dra. Mariana Roizenpor el Consejo de Investigación en Salud del Go-bierno de la Ciudad de Buenos Aires.

La Dra. Julia Redondo se entrenó en el temaCalidad de Vida en niños y adolescentes con in-fección por HIV y sida gracias al Subsidio deFogarty International Training Program #5D43TW0010137. Dicho entrenamiento estuvo coordi-nado por la Soc. Debbie Indyk, PhD. in Sociology,Mount Sinai, School of Medicine, Member of Fo-garty Program, NYC.

Agradecimiento

A la valiosa colaboración de la Dras. Rosa Bolognay Deborah Mecikovsky. Al Comité de Calidad deVida del Hospital de Pediatría Garrahan desdedonde surgió este proyecto. Y muy especialmentea nuestros pacientes y sus familiares que colabo-raron con entusiasmo y con sus opiniones en surealización.

Referencias1. Centres for Disease Control and Pre-

vention. Pneumocystis pneumonia-Los Angeles. MMWR Morb MortalWkly Rep. 1981;30:250-252.

2. Boletín del Programa Nacional de Sida,Ministerio de Salud y Medio Ambi-ente. Octubre 2004

3. Ministerio de Salud. Unidad Coordina-dora Ejecutora VIH/SIDA y ETS. Bo-letín sobre SIDA, Rep. Argentina, AñoVIII N° 20, Junio 2001

4. Eiser C, Morse R. Quality of life meas-ures in chronic diseases of childhood.Health Technol Asses 2001;5(4):1-157.

5. Rajmil L., Estrada MD, Herdman M.Calidad de vida relacionada con lasalud (CVRS) en la infancia y la adoles-cencia: revisión de la bibliografía y delos instrumentos adaptados en España.Gac. Sanit. 2001;15 (Supl. 4): 34-43.

6. Eiser C, Morse R. A review of meas-ures of quality of life for children withchronic illness. Arch Dis Child. 2001;84:205-11

7. Wallander J L, Schmitt M, Koot H M.Quality of life measurement in chil-dren and adolescents: issues, instru-ments and applications. J Clin Psy-chol 2201; 57(4):571-85).

8. Comité de Calidad de Vida Relaciona-da a la Salud. Calidad de vida rela-cionada a salud. Medicina Infantil2004;IX (4):301-305.

9. Varni J. W., Seid M., Kurtin PS. PedsQL4.0TM : reliability and validity of thePediatric Quality of the Life InventoryTM version 4.0 generic core scales in



healthy and patient populations. Med-ical Care 2001; 39: 800-812

10. Eiser C., Vance Y. H., Horne B. Thevalue of the PedsQL TM in assessingquality of life in survivors of child-hood cancer. Child: Care, Health &Developement, 2003; 29, 2: 95-102

11. Powers S. W., Patton S.R.. Quality oflife in childhood migraines: Clinicalimpact and comparison to otherchronic illnes. Pediatrics 2003: 112 (1).

12. Felder-Puig R, Frey E., Proksh K.. Val-idation of the German version of thePediatric Quality of Life Inventory TM

(PedsQL TM) in childhood cancer pa-

tients off treatment and children withepilepsy. Quality of Life Research2004;13: 223-234.

13. Bastiaansen D., Koot H. M, FerdinandR. Quality of life in chidren withpsyquiatric Disorders: Self-, Parent,and Clinician Report. J. Am. Acad.Child. Adolesc. Psychiatry, 2004; 43(2): 221-230

14. Varni J. W., Burwinkle T. M., RapoffM., et al. The PedsQL in Pediatric Asth-ma: Reliability and Valudity of thePediatric Quality of Life InventoryGeneric Core Scales and Asthma Mod-ule. J. Behav. Med., June 2004; 27 (3):297-318.

15. Centres for Disease Control and Pre-vention. 1994 Revised classificationsystem for human immunodeficiencyvirus infection in children less than 13years of age; oficial autorices adden-da: Human immunodeficiency virusinfection codes and oficial guidelinesfor coding and reporting ICD-9-CM.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1994;43(RR-12):1-19

16. Instituto Nacional de Estadísticas yCensos . Datos d isponib les v íawww.indec.mecon.gov.ar

SummaryIntroduction:Introduction:Introduction:Introduction:Introduction: Health-related quality of life (HRQQL) is a usefulindicator in the follow-up of children and adolescents withchronic diseases, especially HIV-AIDS, where multiple factorscome to play. The aim of this study is to show the experienceof a group of children infected with HIV who participated inthe local validation of a generic instrument to measure HRQOL.Material and Methods:Material and Methods:Material and Methods:Material and Methods:Material and Methods: Descriptive and cross-section study;one operator administered the PedsQL 4.0 Generic Core Scalesquestionnaire and other instruments used for its validation tochildren and/or adolescents who came for their regular HIVfollow-up interviews and to one of their parents. Feasibilityaccording to time and help required to fill the forms and thedifficulties encountered were evaluated. Socio-demographicand medical data about the children and their families, andopinions about the experience were also collected.Results:Results:Results:Results:Results: 57 families (15% of the total number for validation)were included. Children: age 8 ±4 years (2-17); 84% with ap-propriate schooling. Families: 4±2 (2-10) members of the samehousehold; 32% with both parents present; 35% with no par-ent present. Sixty-one percent lived under poverty line; 25%had unsatisfied basic needs. Disease: time of evolution 99±49months (24-204); all CDC stages were represented. Feasibility:95.5% of children and all parents could complete the ques-tionnaire; most of them without requiring much help; few dif-ficulties were encountered and completion was achieved atrecommended time. Opinions: The questionnaire was in gen-eral very well received.Conclusions:Conclusions:Conclusions:Conclusions:Conclusions: There existed a need to explore HRQQL in thefamilies interviewed. The generic tool locally validated hasproved to be applicable in children and adolescents with HIV-AIDS in our health care setting.

73CAMBIOS EN LAS ALTERACIONES MORFOLÓGICAS Y METABÓLICAS TRAS LA SUSTITUCIÓN DE INHIBIDORES

DE PROTEASA O DE ANÁLOGOS DE LA TIMIDINA


Pedro Cahn Argentina, Presidente.Julio Montaner Canadá, Presidente electo.

Ian Weller Inglaterra, Tesorero.Helene Gayle EE.UU., Último Presidente.

Craig McClure Suiza, Director Ejecutivo de la IAS.

El Dr. Pedro Cahn asumió la presidenciade la Sociedad Internacional de Sida (IAS)

El 18 de Agosto asumieron las nuevas autoridades del Consejo de Gobierno de la SociedadInternacional de Sida (IAS, por sus siglas en inglés), entre ellas el nuevo presidente. Por primera

vez es elegido por sus pares, para cumplir con dicha responsabilidad, un científico perteneciente aun país en desarrollo. El Dr. Pedro Cahn es el Presidente y Director Científico de Fundación Huéspedy Jefe de Infectología del Hospital General de Agudos Juan A. Fernández. También cabe señalar que

el Dr. Héctor Pérez cofundador de Fundación Huésped, actual Secretario de su Consejo deAdministración y Director Adjunto de Actualizaciones en sida, fue electo para integrar la Región 4de América Latina y el Caribe. Dicho Consejo de Gobierno quedó constituido de la siguiente forma:

Región 4: América Latina y el CaribeRicardo Díaz, Brasil.

Ivette Lorenzana de Rivera, Honduras.Héctor Pérez, Argentina.

Celso Ramos Filho, Brasil.Luis Soto-Ramírez, México.

Región 5: Asia e Islas del Pacífico

Dennis Altman, Australia.Aikichi Iwamoto, Japón.

Sukhontha Kongsin, Tailandia.Najmus Sadiq, Bangladesh.

NM Samuel, India.

Región 1: EE.UU. y CanadáJoel Gallant, EE.UU.

Scott Hammer, EE.UU.Diane Havlir, EE.UU.Cheryl Smith, EE.UU.

Sharon Walmsley, Canadá.

Región 2: Europa

Françoise Barré-Sinoussi, Francia.Bonaventura Clotet, España.

Jaap Goudsmit, Holanda.Michel Kazatchkine, Francia.

Peter Reiss, Holanda.

Región 3: África

Hoosen Coovadia, África del Sur.Elly Katabira, Uganda.

Viola Onwuliri, Nigeria.Sheila Tlou, Botswana.

Alan Whiteside, África del Sur.

area clÍnica discontinuación de la terapia de ... · criptococo y toxoplasmosis cerebral en...

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