ANTIHISTAMÍNICOS H1Ph.D. Randolph Alonso

Antihistamínicos

•Son fármacos que se usan para contrarrestar o bloquear los efectos causados en el organismo por la liberación de histamina.

Antihistamínicos tipo H1.

• Efectos de los antihistamínicos tipo H1.•

1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos de la histamina.• 2.-Efectos sobre el SNC. • Depresor. • Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son

útiles si el mareo ya esta presente).• 3. Acción anticolinérgica• Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a

la acetilcolina en los nervios periféricos, es decir producen efectos semejantes a los de la atropina.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 4.-Acción antiadrenérgica.

• Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero efecto de bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 5.-Acción anestésica local.

• La difenhidramina y la prometacina principalmente, pero en realidad la mayoría de los antihistamínicos pueden producir anestesia local debido a que bloquean los canales del Na en la célula.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 6.-Acción antiserotoninérgica. Algunos antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina pueden bloquear a los receptores de la serotonina.

Antihistamínicos

• La histamina es una amina primaria derivada del imidazol.

•• La mayor fuente de histamina en el cuerpo

humano son los mastocitos.

• Esta se almacena en forma inactiva dentro de los gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos circulantes.

Tautómeros de la Histamina

El mono y el dicatión son considerados formas biológicamente activas, la especie no protonada, es la que atraviesa las membranas.

4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y piridina análogos agonista de la histamina.

Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista.

Grupo-Me en posición alfa reduce el tautomerismo, aumenta la selectividad por el receptor H3

Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por el grupo α-metil → H3.

Conformación anti o trans → H1 y H2

La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las células mastocitos y basófilos por descarboxilación enzimática.

Alergeno - Antígeno → IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) → FcRI receptor ( superficie de la célula Mastocito) → dimerización IgE-Fc (alergeno) → exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas).

• Tipos de receptores histamínicos

Receptores H1

•Están en el músculo liso bronquial, gastrointestinal y en el cerebro.

Receptores H2

•Presentes en la mucosa gástrica, útero y cerebro.

•Aumentan también la permeabilidad vascular y estimulan la secreción ácida gástrica.

Receptores H3•Están en el cerebro y en el músculo liso bronquial. Son responsables de vasodilatación cerebral y podrían estar implicados en un sistema de retroalimentación o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia síntesis y liberación desde las terminaciones nerviosas

QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS

• Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.

N

NH

NH2

Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1

• 1ª GENERACIÓN

• 2ª GENERACIÓN

• Seguimos la próxima Clase

• Recuerden que este tema requiere 10 horas de estudio independiente

• Las horas de consulta son los Jueves de 9:00 a 10:00 am.

1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS

•DIFENHIDRAMINA

•DIMENHIDRINATO

•CLORFENIRAMINA

•HIDROXICINA

•PROMETAZINA

•KETOTIFENO

NO CH3

CH3

Características Estructurales

• Las características estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado históricamente para clasificarlos en seis grupos químicos:

» etilendiaminas» etanolaminas» alquilaminas » fenotiazinas » piperazinas » piperidinas

Etilendiaminas primera generación H1.

Sedante a nivel del SNC

Etanolaminas o aminoalquiléter → difenhidramina, vida ½ , Efecto anticolinérgico → taquicardiaSedante a nivel del SNC → sueño

Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina

Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastinaRR>SS >R,S > S,R enantiómeros

Alcanos y alquenos antihistamínicos

ampliamente utilizados →

Piperazinas

Piperazinas están relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas benziléter → Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y vómitos.

Ciclizina y meclizina → Efecto Teratogénico ratones, en humano ()

Hidroxizina ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido Cetirizina II Generación, Sedante a nivel del SNC

Antihistamínicos tricíclicos Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o mas átomos de C efecto antipsicótico

Antihistamínicos tricíclicos

Nuevos Antagonistas

• Varios de los nuevos antagonistas de los receptores H1 son piperidinas o al menos

poseen anillos piperidínicos

Antihistamínicos• Los antihistamínicos de primera

generación contienen anillos aromáticos y sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BHE)

NO CH3

CH3

Difenilhidramina

Antihistamínicos• Esto ha intentado evitarse suprimiendo o

añadiendo radicales en la estructura molecular. Así, terfenadina precisa su estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE.

NOH OH

CH3

CH3CH3

Terfenadina

Antihistamínicos

• El grupo etilamina, común a los antihistamínicos, también es compartido por muchos anticolinérgicos y bloqueantes adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que en muchos pacientes resultan indeseables, aunque también se han utilizado con fines terapéuticos

Antihistamínicos

NO CH3

CH3

• La acción antiemética de muchos antihistamínicos (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinérgicas centrales

difenhidramina

ON

CH3

CH3

N

NNH

N

Cl

CH3

CH3

O

O

dimenhidrinato

Antihistamínicos

• Con algunos antihistamínicos, tales como ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se produce, además, un incremento del apetito, que se ha atribuido a una acción anti-serotoninérgica.

N

CH3

ciproheptadina

N

N

NH

N

F

O

CH3

astemizol

N

N O

OH

Cl

O

cetirizina

Antihistamínicos

• Este efecto indeseable, que está bien establecido para ciproheptadina, sobre todo, se ha utilizado a menudo en "reconstituyentes"

N

CH3

ciproheptadina

2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS

• LORATADINA

• CETIRIZINA

• EBASTINA

• EPINASTINA

• TERFENADINA

• ASTEMIZOL

Segunda generación

Loratadina

• La loratadina y su metabolito descarboetoxiloratadina inhiben la liberación de triptasa y α2-macroglobulina, interleucina 6 (IL-6) e IL-8, leucotrienos y prostaglandina D2 (PGD2) y la expresión de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la superficie de células epiteliales.

N

N

O O

Cl

CH3

Loratadina

Loratadina

LORATADINE

N

N

O O

Cl

CH3

Síntesis Loratadina

N

O

H

N

Cl

N+

Cl

OH

a b,c d,e

Reactivos: (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate, NaOMe, DMF, 35°, then 0.5 h at rt; (b) 5% Pd-C, EtOAc; (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60°; (d) DMS, 80°, 3 h; (e) H2O, NaCN, 20 h, rt;

Síntesis Loratadina

Reactivos: (f) NaOH, EtOH, reflux; (g) SOCI2, PhH, reflux, 1.5 h; (h) CS2, AICl3, 19 h, rt; (i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux 6 h; (j) c.H2SO4, 2 h, rt;

N

Cl

N

CH3

NCl

N

OO

CH3

k

8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine

Síntesis Loratadina

Reactivos: (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2 h

Metabolismo de LoratadinaMetabolismo vía procesos oxidativos y no hidrólisis directa.No [ ] SNC metabolitoNo afecta canal K células cardíacas

Antihistamínicos• Loratadina tiene un radical éster carboxietil

para limitar su distribución en el SNC

N

N

O O

Cl

CH3

Loratadina

Cetirizina

• La cetirizina reduce la atracción de las células inflamatorias tras la provocación con antígeno e inhibe la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en la superficie de células epiteliales. También podría bloquear la producción de leucotrienos (LTC4) inducida por antígeno.

N

N O

OH

Cl

O

cetirizina

Cetirizina Zyrtec

CETIRIZINE

N

N O

OH

Cl

O

Interacciona con Fármacos Anti-colinergico y depresores del sistema nervioso central

NH

NH

Cl

Cl

N

NH

Cl

+N

N

Cl

O

O

OH

a b,c

Síntesis Cetirizina

Reactivos: (a) dioxane, 7 h, reflux; (b) Na2CO3, xylene, 40 h, reflux; (c) 1 N KOH in EtOH, reflux, 1 h

Metabolismo del Hidroxizina a Cetirizina

Altamente selectivo H1, no cardiotóxico, Sedante a nivel del SNC (II generación)

Terfenadina• La terfenadina inhibe los productos

de activación de eosinófilo, así como la expresión de ICAM-1 de superficie, y puede inhibir la liberación de leucotrienos, basófilos y eosinófilos.

NOH OH

CH3

CH3CH3

Terfenadina

Terfenadina

NOH OH

CH3

CH3CH3

TERFENADINE

N

O

O

CH3 N

OH

Cl

Cl

O

+

CH3

CH3

CH3

O

CH3 CH3

CH3

Cl

+

NH

OH

a b

c

d

diphenyl(piperidin-4-yl)methanol

Síntesis Terfenadina

Reacctivos: (a) PhMgBr, Et20, -20°, 45 min then reflux 1 h; (b) PtO2, MeOH, H2, 3-4 atm.; (c) AICla; (d) KHCOa, KI, PhMe, reflux, 60 h:

NOH

O

CH3

CH3CH3

NOH

OH

CH3

CH3CH3

e

TERFENADINE

Síntesis Terfenadina

Reacctivos: (e) KOH, MeOH, KBH4, 0°, 1 h.

Terfenadina metabolitoTerfenadina → Fexofenadina→ No arritmias

Astemizol (HISMANAL)

• Retirado del Mercado US por producir prolongación de las arritmias ventriculares, debido a sus metabolitos, además el rango de seguridad es muy estrecho.

• El astemizol no se ha relacionado con somnolencia, aunque sí con ganancias de peso

Astemizol

ASTEMIZOLE

N

N

NH

N

F

O

CH3

N O

O

CH3

NH2

N O

O

CH3

NS

+

NH2

NH2

a b

ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate

ethyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate

2-aminophenylamine

Síntesis Astemizol

Reacctivos: (a) NaOH, H2O, CS2, CICO2Et, 10° then 60°, 2 h; (b) EtOH, rt, 16 h;

Síntesis Astemizol

Reacctivos: (c) Mel, EtOH, reflux 8 h; (d) p-F- C6H4CH2Br, Na2COS, DMF, 70°.

N

NH N O

O

CH3

NH

F

N

NH N

NH

F

O

CH3

e,f

ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate

OCH3

OS

O

OCH3

2-(4-methoxyphenyl)ethyl methanesulfonateSíntesis Astemizol

Reacctivo: (e) 48% HBr, reflux 3 h; (f) p-MeO-C6H4(CH2)20Ms, Na2COS, DMF, 16 h, 70°.

Metabolismo del AstemizolMetabolismo del Astemizol 4-aminopiperidina, tóxico cardiovascular Norastemizol es el metabolito activo seguro.

Azelastina• La azelastina tópica, inicialmente estudiada como

un antihistamínico "de acción dual" de perfil clínico similar a ketotifeno u oxatomida, también parece disminuir el infiltrado eosinófilo y la expresión de ICAM-1 de superficie en células epiteliales nasales.

N

N

NO

Cl

CH3

azelastina

AstelinÃ? Nasal Spray contains 0.1% azelastine hydrochloride in an aqueous solution at pH 6.8 ± 0.3. It also contains benzalkonium chloride (125 mcg/mL), edetate disodium, hypromellose, citric acid, dibasic sodium phosphate, sodium chloride, and purified water.

Azelastina•Clinical interaction studies with the known CYP3A4 inhibitor erythromycin failed to demonstrate a pharmacokinetic interaction.

•Cimetidine (400 mg twice daily), a nonspecific P450 inhibitor, raised orally administered mean azelastine (4 mg twice daily) concentrations by approximately 65%.

•Ketoconazole (200 mg twice daily for seven days) interfered with the measurement of azelastine plasma concentrations; however, no effects on QTc were observed.

N

N

NO

Cl

CH3

Ebastina

• La ebastina podría tener un efecto antagonista sobre la liberación inducida por IgE de prostaglandina D2 y leucotrieno C4/D422.

O N

O

CH3

CH3

CH3

ebastina