quelle surveillance après éradication virale c
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Quelle surveillance après éradication virale C ?
T.Fontanges
Le contexte
• Patient traité et guéri de son affection virale C par les traitements comportant de l’IFN ou depuis quelques années des Antiviraux Directs
• 2 problématiques :
Le risque d’une possible ré-infection
Le risque des conséquences d’une fibrose hépatique après souvent de nombreuses années exposition au VHC
la qualité de vie après élimination virale?
• Amélioration de nombreux paramètres (appréciation par le questionnaire SF36) en particulier l’asthénie, le sommeil
• Amélioration progressive des troubles cognitifs
4
4,5
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6,5
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S4 Fin detraitement
12 sem.suivi
24 sem.suivi
Sc
ore
CL
DQ
-VH
C
• Évaluation chez des patients non cirrhotiques, cirrhotiques compensés et décompensés• 1 701 patients inclus dans les études de phase III ASTRAL 1 à 4
• 4 questionnaires de qualité de vie validés : SF 36, CLDQ-HCV,FACIT-F, WPAI:SHP
➜ Amélioration des scores de qualité de vie pendant et après le traitement plus marquée chez les cirrhotiques décompensés
➜ RBV associée à une moindre amélioration pendant le traitement
Évolution de la qualité de vie après traitement BV
AASLD 2016 - D’après Younossi ZM et al., abstr. 23, actualisé
Évolution du score CLDQ*-HCV pendant et après le traitement
SOF/VELSOF/VEL + RBV
4
4,5
5
5,5
6
6,5
7
S4 Fin detraitement
12 sem.suivi
24 sem.suivi
Sc
ore
CL
DQ
-VH
C
Pas de cirrhoseCirrhose compenséeCirrhose décompensée
Préthérapeutique, non cirrhotiquePréthérapeutique, cirrhose compenséePréthérapeutique, cirrhose décompensée* Chronic Liver Disease questionnaire.
48,5
49,0
49,5
50,0
50,5
51,0
51,5
52,0
52,5
53,0
0 24 48 72 96 120 144
Sc
ore
de
qu
ali
té d
e v
ie
Semaines
• Évaluation à long terme de la qualité de vie après RVS chez 3 486 patients issus des études basés sur le sofosbuvir
• Évaluation par SF36 toutes les 24 semaines
➜ Les patients présentant avant le traitement une dépression, de la fatigue, des insomnies, un diabète ou une cirrhose ont une amélioration plus importante de la qualité de vie après traitement
➜ L’amélioration de la qualité de vie observée après RVS est maintenue à long terme
L’amélioration de la qualité de vie obtenue après RVS est durable dans le temps !vie obtenue après RVS est durable dans le temps
AASLD 2017 - D’après Younossi ZM et al., abstr. 64, actualisé
0 2 4 6 8 10
Fonctionnement physique
Rôle physique
Douleur
Santé générale
Vitalité
Vie sociale
Émotion
Santé mentale
Registre S144
p < 0,0005
Changements depuis le début du traitement
Entrée dans le registre
RVS12
Fin du traitement
PhysiqueMental
NA—VHC—RMR—111—oct17—NR—A—DLU oct18
• Incidence cumulée de réinfection en fonction du type de clairance et de l’UDIV
• Facteurs associés à la réinfection • Clairance spontanée – HR = 2,71(2,0-3,68)
• Co-infection VIH – HR = 2,25 (1,78-2,85)
• UDIV – HR = 1,53 (1,21-1,92)
• Impact des traitements substitutifs sur la réinfection : HR : 0,73 (0,54-0,98)
Réinfection VHC chez les usagers de drogue : impact de l’usage de drogue et de la substitution
AASLD 2015 - D’après Islam N et al., abstr. 60, actualisé
0
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0,3
0,4
0 5 10 15 20
Inc
ide
nc
e c
um
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Suivi (années)
Incidence cumulée en fonction de la clairance
Clairance spontanéeRVS
0
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Inc
ide
nc
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um
ulé
e
Suivi (années)
Incidence cumulée en fonction de l’UDIV
UDINonOui
• Le taux d’incidence de la réinfection après clairance spontanée :
2,8 /100 personnes.année dans la population générale et de 3,53 (3,29-3,79) chez les usagers de drogue. L’incidence cumulée était de 9 % à 5ans, 14 % à 10 ans et 19 % à 15 ans.
• le taux d’incidence de la réinfection après eradication VHC :
1,00 /100 personnes.année dans la population générale et de 2,11(1,66-2,65) chez les usagers de drogue. L’incidence cumulée chez lesusagers de drogues intraveineuse (UDIV) était de 9 % à 5 ans, 16 % à 10ans et 24 % à 15 ans.
Comment suivre le patient guéri?
Education thérapeutique
Après RVS, les patients qui ont des PRATIQUES À RISQUE
(usagers de drogues actifs, comportements sexuels à risque)
doivent être informés du RISQUE DE RÉINFECTION et
bénéficier d’une recherche au moins ANNUELLE d’ARN viral C
Risque de réinfection 1-5% par an
Recommandations AFEF Mars 2017
Le suivi de la maladie hépatique
• Etudes consensuelles montrant une amélioration lente mais certaine de la fibrose , amélioration dépendant de la sévérité de la fibrose qui conditionne le risque d’apparition du CHC
Il est essentiel lors de la prise initiale du patient (ou à la fin du traitement):
- de définir la sévérité de la fibrose
- d’apprécier à ce moment puis au cours du suivi le poids des co-morbiditésdans l’hépatopathie virale guérie
Bilan précis lors de la prise en charge du patient• Interrogatoire :consommation d’ alcool, de cannabis , BMI, activité physique ,
pathologies métaboliques associées (diabète ++, dyslipémie)
• Evaluer la fibrose :quels moyens utiliser ?
« idéal » Fibroscan® couplé ou non à un test sanguin (VCTE®, Actitest-Fibrotest®)
• …. Penser aussi au Fib 4 !
Age (année) x ASAT________
Plaquettes (109/l) x ALT(UI)
• Nécessité d’une certaine pertinence pour être sûr d’avoir une évaluation fiable (IQR pour le Fibroscan ®, piège des tests biologiques..)
• 56 280 patients issus de la cohorte des Vétérans (Fib4 < 3,25 ; n = 15 054)
Impact de la RVS sur la survie et sur le risque de CHC
AASLD 2017 - D’après Backus LI et al., abstr. 78, actualisé
20
40
60
80
100
0 0,5 1 1,5 2
Ta
ux
de
su
rvie
(%
)
Temps depuis la fin du traitement (années)
Survie globale
RVSÉchec du traitement
Log rankp < 0,001
1 06713 992
92312 939
6509 521
3265 437
1051875
70
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100
0 0,5 1 1,5 2
Ta
ux
de
su
rvie
sa
ns
CH
C (
%)
Temps depuis la fin du traitement (années)
Survie sans carcinome hépatocellulaire
RVSÉchec du traitement
Log rankp < 0,001
87113 153
84413 070
65010 759
4257 482
1813 588
0
20
40
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0 3 6 9 12
Sa
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(%
)
Suivi (années)
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20
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60
80
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0 3 6 9 12
Sa
ns
cir
rho
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(%
)
Suivi (années)
0
20
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60
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0 3 6 9 12
Sa
ns
cir
rho
se
(%
)
Suivi (années)
• Étude rétrospective à partir d’une cohorte barcelonaise de 3 726 patients VHC
• 998 patients, fibrose F0-F2à la biopsie hépatique (NT 207, NR 269, RVS 522)
• Appariement selon l'âge de 370 patients avec RVS et de 370 patients NR et NT
EASL 2017 - D’après Puigvehi M et al., abstr. FRI-191, actualisé
Impact de la RVS sur la morbidité et la survie Impact de la RVS sur la morbidité et la survie chez les patients avec fibrose minime ou modérée
Probabilité de survie sans cirrhose en fonction de la SVR
Fibrose modérée F2 (n = 120)
Absence de fibrose ou fibrose minime F0-1 (n = 620)
Délai médian avant la cirrhose : 5,5 ans si F2Survie en fonction de la SVR
Log rank : p < 0,001
0
20
40
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0 3 6 9 12
Sa
ns
cir
rho
se
(%
)
Suivi (années)
RVSNT/NR
RVSNT/NR
Log rank : p < 0,001
Log rank : p = 0,001 Log rank : p < 0,001
NT : non traités ; NR : non répondeurs.
➜Les patients F2 évoluent vers la cirrhose en l’absence de traitement
➜Cette progression a un impact sur la mortalité après 6 ans de suivi
➡
Incidence de CHC de novo après RVS Facteurs de risque de CHC en analyse multi variée
➔ Dans une large cohorte de patients suivis 135 semaines après RVS, le CHC de novo était rare
➔ La cirrhose, le génotype 3, l’âge > 60 ans, l’albumine et les plaquettes étaient indépendamment associés à l’apparition d’un CHC de novo
Variable Comparaison HR (IC 95 %) p
Age, années > vs < 60 2,4 (1,5-3,7) < 0,001
Sexe Homme vs femme 1,9 (1,1-3,2) 0,02
Classe Child-Pugh A vs sans cirrhose 7,8 (3,3-18,4) < 0,001
B vs sans cirrhose 15,9 (5,8-44,2) < 0,001
C vs sans cirrhose 9,7 (2,2-42,9) 0,003
B/C vs sans cirrhose 12,4 (4,0-38,3) < 0,001
Génotype VHC 3 vs autres 2,3 (1,4-3,9) 0,002
Traitement VHC En échec vs naïf 2,0 (1,2-3,3) 0,01
Plaquettes avant traitement, x 103/µl < vs > 150 1,8 (1,0-3,2) 0,01
Albumine avant traitement, g/dl < 3,5 vs > 3,5 2,3 (1,3-3,9) 0,004
Reddy KR, Etats Unis, AASLD 2018, Abs. 635 actualisé
Nahon et al. Gastroenterology 2017
0
2
4
6
8
10
0 90 80 270 360 450 540
Suivi (jours à partir du traitement par AVD)
F3
Child-Pugh A
Child-Pugh B
0
IncidenceF3 0,23 % patients.année ; IC95 : 0,01-1,27C-P A 1,64 % patients.année ; IC95 : 1,14-2,28C-P B 2,92 % patients.année ; IC95 : 1,07-6,36
• Étude prospective de la base de données italienne NAVIGATORE (3 075 patients) • Analyse de l’incidence du CHC après traitement par AVD
• Recherche de facteurs prédictifs
• Caractéristiques phénotypiques : délai de survenue et critères d’agressivité
• 63 % d’hommes, âge moyen 58 ans, 62 % G1, 17 % G3, 28 % F3 et 72 % F4
CHC après Incidence de CHC fonction de la gravité de la cirrhose après RVS : pas plus fréquents mais peut-être plus agressifs (1)
AASLD 2016 - D’après Romano A et al., abstr. 19, actualisé
Incidence du CHC après traitement : 1,6 %/an
Bénéfices de l’éradication virale C en cas d’HTP
Nahon et al. Gastroenterology 2017 Thabut et al. EASL 2016
Quels patients VHC surveiller pour le CHC après viro-suppresion ?
* Recommandations AFEF, 2016 Comme n’importe quelle ccirrhose !
Attention à ce type de situation la plus délicate !!
Petta et al, Gastroenterology 2015
Bénéfice de la RVS sur la maladie cardiovasculaire :méta-analyse
Bénéfices cliniques survie
Nahon et al. Gastroenterology 2017
Rechute de la vascularite à cryoglobuline après éradication du VHC par AAD
• 1 019 patients VHC+ avec cryoglobulinémie symptomatique issus de 2 centres égyptiens, un centre français et un centre italien étaient traités par AVD. 100 % des malades ont présenté une RVS
• Après un suivi de 24 mois, 116 patients (11,38 %) ont présenté une rechute clinique et sérologique à cryoglobuline
Hegazy MT, Egypte, AASLD 2019, Abs. 1557 actualisé
Manifestations cliniques (n = 116) n (%)
Purpura 102 (87,9)
Néphropathie 98 (84,4)
Neuropathie périphérique 88 (75,8)
Arthralgie/arthrite 8 (6,9)
Lymphome 3 (2,5)
Ulcère cutané 3 (2,5)
31
Conclusions
Van der Meer AJ.J Hepatol 2016
Chang. J Antimicrob Chemother 2012
Après guérison virologique d’une hépatite C parvenue ou non au stade de cirrhose compensée : •↘ complications hépatiques •décompensation •progression de l’HTP •CHC •↘ évènements extra hépatiques •cardio-vasculaire •↘ mortalité(s) globale, spécifique liée au foie et non spécifique
Le bénéfice de l’éradication virale C n’est pas significativement différent en fonction de la nature du traitement anti-viral→ Pas de surisque de CHC « de novo » après traitement par AAD (EBM IIb)
Take Home Message
• Savoir rester attentif lors de la prise en charge initiale du patient car c’est à ce moment là que tout se décide !!!
• Quelle belle aventure depuis la bithérapie pégylée ! …mais attention on connait beaucoup moins nos patients : moins de fidélisation
• Le partenariat avec celui-ci est donc absolument nécessaire (« éducation thérapeutique ») pour bien expliquer la rigueur à suivre !
Le traitement par AAD améliore la survie des patients ayant une cirrhose décompensée
• Cohorte prospective HEPATHER (2012-2015)
• 699 patients avec ATCD de décompensation : 571 traités par AAD, 128 non traités pour le VHC
• Suivi médian 37 mois
• RVS : 86 % (84 % chez les patients CP-C et/ou MELD > 20)
Pageaux GP , France, AASLD 2019, Abs. 1524 actualisé
➔ Le traitement par AAD diminue le risque de mortalité (HR ajustée = 0,44 ; IC 95 % : 0,26-0,74) mais ne réduit pas de façon significative le risque de CHC ou de transplantation hépatique
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
bab
ilité
de
su
rvie
Mois
Sans AAD
AAD+
541571
241545
145507
99475
67439
54391
45343
31284
21165
1567
0 20 40 60
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Inci
de
nce
cu
mu
lée
Sans AAD
AAD+
Gray’s test p = 0,0003
Décès Incidence cumulée événements
22
La guérison du VHC réduit le risque de rupture de VO (1)• Etude rétrospective de cohorte des vétérans aux Etats-Unis
• 33 582 patients traités par AAD entre 2013-2015
Moon AM, Etats-Unis, AASLD 2019, Abs. 149 actualisé
1,26 /100 patient-année
0,46 /100 patient-année
3,2 %
1,4 %3,1 ans
2,5 ans
+AAD/sans RVSn = 3 584 (11 %)
+AAD/RVSn = 29 998 (89 %)
Rupture de VO (%)
0 0,5 1,0
0,66 (0,52-0,83)
REF
Odds ratio ajusté
23
La guérison du VHC réduit le risque de rupture de VO (2)
Moon AM, Etats-Unis, AASLD 2019, Abs. 149 actualisé
➔ La guérison du VHC est associée à une réduction du risque du rupture de VO chez les patients avec ou sans cirrhose
Incidence cumulée de rupture de VO
0 1 2 3 4
0,00
0,04
0,08
0,12
Année depuis le début de traitement
Sans RVS
RVS
Cirrhose
Risque ratio ajusté = 0,73 (IC 95 % : 0,57-0,93)Risque ratio ajusté = 0,33 (IC 95 % : 0,17-0,65)
0 1 2 3 4
0,00
0,04
0,08
0,12Sans RVS
RVS
Sans cirrhose
Année depuis le début de traitement
24
Les AAD améliorent la survie des patients ayant présenté une réponse complète après traitement d’un CHC (4)• Parmi les patients traités par AAD, les patients avec RVS avaient une mortalité plus faible par rapport aux patients sans RVS : HR = 0,27 (IC 95 % : 0,13-0,57)
• Les patients traités par AAD avaient une mortalité abaissée par rapport aux patients non traités par AAD : HR = 0,29 (IC 95 % : 0,18-0,47)
• Il n’existait pas de modification du risque de mortalité chez les patients traités par AAD sans RVS : HR = 1,13 (IC 95 % : 0,55-2,33)
➔ Un traitement par AAD doit être systématiquement proposé aux patients ayant un CHC traité efficacement
➔ Cette étude démontre que le bénéfice des AAD est lié à l’éradication du virus
➔ Ce travail apporte des arguments supplémentaires pour mettre un terme à cette controverse bien inutile sur l’utilisation des AAD chez les patients ayant développé un CHC
Singal AG, Etats-Unis, AASLD 2019, Abs. 199 actualisé
29
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