Glycoprotein

• Gp120

Immunité anti-virale

Introduction• Virus: petits parasites intracellulaires qui

envahissent les cellules et se multiplient à l’intérieur. – Une courte période extracellulaire, avant d’infecter les

cellules, – Une période intracellulaire plus longue pendant laquelle

se produit la replication.

• Le système immunitaire peut se défendre contre les virus dans ces deux phases de leur cycle– Mécanismes effecteurs non-spécifiques – Mécanismes effecteurs spécifiques.

Mécanismes de l’immunité anti virale

• Immunité innée : – Étanchéité des muqueuses– Chaleur– Interférons– Cellules NK

• Immunité cognitive– Anticorps (IgA + IgG)– Lymphocytes T cytotoxiques

Cinétique infection et défenses immunitaires

Les Interférons• L’infection virale des cellules stimule la production

d’interférons – Les interférons de "type I" produits de façon non-

spécifique par beaucoup de cellules en réponse à une infection virale sont différents

– De l’interféron-gamma cytokine produite par les lymphocytes T CD4+ et CD8+ en réponse à une stimulation antigénique.

• Les interférons de type I conduisent à un état antiviral caractérisé par – Une inhibition de la replication virale et de la prolifération

cellulaire, – Une augmentation de la capacité des cellules natural killer à

lyser les cellules infectées par les virus.

IFNs• Interféron (IFN)

– Décrit il y a plus de 50 ans par Isaacs and Lindeman – substance produite après stimulation de cellules par des virus, – Ayant la capacité de protéger ces cellules de l’infection viral

• Interférons: une activité antivirale non spécifique d’un virus. Cette activité nécessite la synthèse de RNA et de protéines.

• 3 principaux IFNs humains: IFN-alpha, IFN-bêta, and IFN-gamma. – IFN-alpha, IFN-beta, et IFN-delta sont aussi appelés Type-1

interferon.– Interferon-gamma est désigné sous le terme de Type-2 interferon.

– Autres noms: leukocyte interferon (interferon-alpha), fibroblast interferon (interferon-beta), et interferon immun (interferon-gamma).

Activités des IFNs• Propriétés reconnues pour les

interférons – 1) antiviral, – 2) antiprolifératif, – 3) régulateur de différenciation, – 4) modulateur de métabolisme lipidique,– 5) inhibiteur d’angiogénèse, – 6) antitumoral, et – 7) immunorégulateur.

Actions Immunologiques des interférons

– Activation monocytes et macrophages – Augmentation expression MHC class I (IFN-alpha

and IFN-beta) – Augmentation expression MHC class II (IFN-

gamma) – Augmentation activité natural-killer (NK) cell – Stimulation prolifération et différenciation des

cellules B – Augmentation activité cellules T cytotoxiques

• IFN-γ est un immunomodulateur puissant• IFN-α est un agent antitumoral in vivo.

Cellules NK

• Une sous population de lymphocytes du sang et des tissus, qui ne possède pas de récepteurs spécifiques de l’antigène (TcR ou BCR).

• Phénotypiquement, les cellules NK n’expriment pas les marqueurs de surface caractéristiques définissant les lymphocytes T et B, et représentent une lignée distincte.

• Marqueurs CD16, CD56, CD57

NK Cells• Les cellules NK cells reconnaissent et lysent

les cellules infectées par les virus et certaines cellules tumorales.

• Principal avantage: pas de délai d’expansion clonale des NK cells pour être actives, versus antigen-specific T et B lymphocytes. – effective early in the course of viral infection, – may limit the spread of infection during this early

stage, – while antigen-specific lymphocytes are being

recruited and clonally expanded.

Cellules NK

• Reconnaissent les cellules nucléées :– Signal d’activation

• Reconnaissent une molécule du MHC de Classe I:– Signal d’inhibition : pas de lyse

• Les cellules infectées par les virus expriment moins de CMH de classe I pour échapper aux CTL

• Elles sont plus facilement tuées par les NK, elles mêmes activées par l’Interféron gamma

Mécanismes• Rejet• Cancer• Virus

Modes d’action

cinétique

Immunité humorale : anticorps• Anticorps cytotoxiques

– Reconnaissent des antigènes viraux sur les cellules infectées

– Activent le complément– Activent l’ADCC des

cellules NK– Facilitent la phagocytose

des macrophages

Opsonisation, ADCC (Antibody dependant cell cytotoxicity)

• Les anticorps spécifiques des virus agissent comme opsonines et augmentent la phagocytose des particules virales

• Les protéines virales sont exprimées à la surface des cellules infectées. – Cibles des anticorps spécifiques, – Lyse de la cellules médiée par le complément, – Lyse par ADCC

Opsonisation des bactéries Phagocytose facilitée par les FcR

ADCC : Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity - NK et Macrophages via les FcR

Immunité humorale : anticorps• Anticorps

neutralisants:– Efficaces AVANT la

pénétration des virus dans les cellules infectées

– Sauf dans le cas des IgA secrétoires

Neutralisation virale

Ac Neutralisants• Anticorps qui se lient au virus (enveloppe

virale ou protéine de la capside qui bloquent la liaison et l’entrée du virus dans la cellule.

• IgG, IgM• Les IgA des muqueuses (voir plus haut)

• Tous les anticorps ne sont pas protecteurs,• Dans certains cas, les anticorps facilitent

l’entrée du virus via le Fc récepteur(Acs facilitants)

Anticorps Antiviraux• Pendant une infection virale, l’anticorps est

surtout actif en phase précoce avant l’entrée du virus dans la cellule cible.

• Les anticorps sont peu efficace an cas d’infection primaire, du fait du délai à obtenir la réponse immunitaire.

• Les anticorps préformés neutralisants sont une forme d’immunité humorale protective très efficace contre les infections virales– Efficacité des vaccinations antivirales.– Durée très prolongée des réponses

Genèse des anticorps antiviraux

• Captation des virus par des cellules présentatrices d’antigène– Cellules dendritiques– Lymphocytes B

• Apprêtement classique d’antigènes exogènes

• Expression de peptides viraux sur les molécules de classe II

Expression membranaire de la molécule de Classe II et du peptide : présentation de l’antigène

Endocytose

Lysosome

Phagolysosome

•dégradation de la chaîne invariante•élimination de CLIP•fixation du peptide dans le sillon

Vésicule post-golgienne :molécule de classe II complète avec chaîne invariante (CD74)

Antigène

Réponse immunitaire classique• Reconnaissance des peptides par des

lymphocytes T CD4• Prolifération et différenciation• Production de cytokines et de second

signaux permettant l’activation des lymphocytes B

• Prolifération et différenciation

IL-1

LymphocyteT activé

Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire

Prolifération clonale : plasmocytes

et cellules B mémoire

Lymphocyte B

Lymphocyte T

CPA

LymphocyteB activé

IL-4, IL-5, IL-10

IL-6

Réponse immunitaire cytotoxique

• Génération de lymphocytes T cytotoxiques : CTL

• Cellules CD8+• Productrices de perforines et granzymes

induisant la lyse cellulaire par apoptose• Détruisent les cellules infectées

• Toutes les réponses ne sont pas bénéfiques à l’hôte (hépatite fulminante)

Génération des CTL• Nécessite l’expression de peptides

viraux sur les molécules de classe I de la cellule infectée

• • et de classe II d’une cellule

présentatrice d’antigène

Antigène cytosolique

Antigène ubiquitinylé

Protéasome

Tap1Tap2

Fixation du peptide dans le sillon

Expression membranaire de la molécule de Classe I et du peptide : présentation de l’antigène

Chaîne α et sachaperonine :la calnexine

Pliage de la chaîne αet fixation de laβ2 microglobuline

IL-1

LymphocyteT activé

Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire

Prolifération clonale : plasmocytes

et cellules B mémoire

Lymphocyte B

Lymphocyte T

CPA

LymphocyteB activé

IL-4, IL-5, IL-10

IL-6

CTL, NK and viral clearance

cinétique

Stratégies virales contre le système

immunitaire

• CMV : expression de « faux » CMH I• EBV : secrétion de « fausse » IL-10

• HIV…… le plus rusé!!

Réponse immune anti-HIV• Production d’anticorps spécifiques du virus, certains neutralisants.

• Forte réponse CTL virus spécifique (associée à la baisse initiale de la charge virale), mais incapable d’éliminer le virus

• Diminution progressive du nombre des cellules CD4+ T

Comment HIV échappe à la réponse immune

• « variation antigénique" – capacité à muter des épitopes clés reconnus par la réponse immunitaire.– épitopes T et B dans l’infection HIV.

• Latence virale: HIV peut exister dans une cellules infectée sous forme de provirus - le virus existe dans la cellule sans replication (très peu d’Ag viraux sont exprimés par la cellule)

• HIV infecte préférentiellement des cellules du système immunitaire– L’hôte détruit progressivement son propre système

immunitaire,• L’infection HIV modifie les équilibres Th1 and Th2 et

favorise la susceptibilité à des germes intracellulaires.

HIV… DC, porte d’entrée de l’infection

HIV: cinétique virus et réponses

HIV infectionstoryhoursdaysweeksyears

Nuit américaine…• À Nancy et à Wuhan

Dendritiques et CTL• Deux cas de figure

– Rencontre pre CTL/Dentritique + CD40• Génération d’une cellule non tueuse productrice

d’interféron gamma– Rencontre pre CTL/Dendritique+CD40/CD4

• Prolifération et génération de cellules tueuses ET productrices d’interféron gamma

MHCICD40/40L MHCI

CD40/40L

MHC IISeconds signaux

IL-2

IFN-gammaPas de lyse Prolifération

IFN-gammaLYSE

Les cellules dendritiques peuvent-elles exprimer des antigènes viraux dans des

molécules de classe I?

• OUI • Si elles sont infectées elles-mêmes

– Récepteurs membranaires• Si elles acquièrent des antigènes

cytosoliques– Phagocytose d’exosomes de cellules

infectées