Les hépatites d’étiologie virale

Les virus

Hépatite

A

Hépatite

B

Hépatite

C

Hépatite

D

Hépatite E

ARN

ADN

ARN

ARN

ARN

Génome Enveloppe

Picornaviridae

Hepadnaviridae

Flaviviridae

Satellite apparenté

aux viroïdes

Hepatite E virus

Virus Famille

Non

Oui, AgHBs

Oui

Oui, dérive

de celle du HBV

Non

Les hépatites virales - pathogenèse

• Inflammation du foie liée à la réponse immune secondaire à l’agression virale.

• Nécrose hépatocytaire souvent associés, parfois expliqués par le rôle cytopathogène direct du virus

Les hépatites virales - épidémiologie

• Voie entérale ou féco-orale : HAV et HEV

• Voie parentérale : HCV, HBV et le HDV.+ hépatite G, TTV, autres …

• Voies sexuelle et materno-néonatale : HBV.

Les hépatites virales de transmission féco-orale

• Hépatite A

• Hépatite E

Virus de l’Hépatite A : classification

• Famille :

Picornaviridae

• Genre :

Hepatovirus

Aucune communauté antigénique avec d’autres virus hépatiques

Un seul sérotype.

Virus de l’Hépatite A : caractéristiques

• Structure et composition– virus non enveloppés.– Capside icosaédrique.– Taille : 27 nm.– Génome :

ARN simple brin positif

• Résistance physico-chimique– Très résistant (>entérovirus) à la chaleur, à l'éther à 10 % et

aux doses de chlore utilisées pour la chloration habituelle des eaux de boissons

Celles des entérovirus, mais faible homologie génétique

• Multiplication sur cellules : non

Virus de l’Hépatite A : épidémiologie• Transmission féco-orale

Virus de l’Hépatite A : épidémiologie

• En zone tempérée : cas sporadiques, grande contagiosité. • Dans les zones tropicales et subtropicales : enfants très précocement infectés.

• Zone de diffusion

Virus de l’Hépatite A : pouvoir pathogène

Virus de l’Hépatite A : pouvoir pathogène

• Période d’incubation : en moyenne 30 jours (extrêmes 15-50 jours)

• Expression clinique influencée par l'âge du sujet : – Enfants : formes inapparentes ou pseudo-grippales – Adultes : formes ictériques plus fréquentes, asthéniantes

Groupes d’âge < 6 ans 6-14 ans 15-39 ans 40 ans

Formes ictériques < 10% 40% - 50% 70% - 80%

Mortalité 0,1 % 0,3 % 2,1 %

• Complications :

hépatite fulminante, hépatite cholestatique

pas de risque de cirrhose ou d’hépatocarcinome

Virus de l’Hépatite A : diagnostic biologique

• Diagnostic direct– Détection des antigènes (ELISA) ou du génome (PCR). Mais en

pratique courante cette recherche est sans intérêt

• Sérologie : IgM

Virus de l’Hépatite A : prévention

• Mesures d’hygiène universelles :– primordial mais ne suffit pas

• Vaccination :– Vaccin inactivé bien toléré et très efficace

– 2 administrations à 6 mois d’intervalle + rappel tous les 10 ans

Virus de l’Hépatite E

Virus de l’Hépatite E : classification• En attente de classification

Relations phylogénétiques entre virus ARN positifs

Virus de l’Hépatite E : classification

Relations phylogénétiques entre isolats de virus de l’hépatite E

Virus de l’Hépatite E : caractéristiques

• Structure et composition– virus non enveloppés.– Capside icosaédrique.– Taille : 27 à 30 nm.

– Génome :

ARN simple brin positif

• Résistance physico-chimique– Résistant, mais supporte mal les cycles de congélation-

décongélation

Virus de l’Hépatite E : le génome

Virus de l’Hépatite E : multiplication

Virus de l’Hépatite E : épidémiologie• Transmission féco-orale

Transmission inter-humaine peu importante

Possibilité de transmission de virus animaux (porc) à l’homme

Virus de l’Hépatite E : épidémiologie

Zone de diffusion

Virus de l’Hépatite E : pouvoir pathogène

• Forme classique ictérique– Incubation : 40 jours. – Ictère  fréquemment associé à malaise, anorexie, nausées et

vomissements– Biologie : cholestase et une cytolyse.

• Particulièrement grave chez la femme enceinte

Virus de l’Hépatite E : pouvoir pathogène

• Comparaison des 2 virus responsables d’hépatite aiguë à transmission entérique

HAV HEV

Fréquence chez l’adulte faible élevée

diffusion familiale élevée(35%) faible

Mortalité faible <0,02% non négligeable 2-3%

mortalité chezla femme enceinte

faible très élevé (20%)*

Virus de l’Hépatite E : diagnostic biologique

• Diagnostic direct– Détection du génome (PCR) : plasma ou selles

• Sérologie : recherche d’anticorps notamment IgM

Virus de l’Hépatite E : prévention

• Respect des mesures d'hygiène universelles.

• L’immunisation passive par administration d’immunoglobulines spécifiques s’est révélée inefficace

• Vaccination : – Plusieurs « candidats » vaccins sont en cours d’évaluation

(phase 1). Il s’agit de vaccins sous-unitaires correspondants à une protéine recombinante codée par l’ORF2.

Virus de l’Hépatite C

• Classification et structure– Famille : Flaviviridae.– Genre : Hepacivirus.– Génome : ARN monocaténaire de polarité positive.– Capside de symétrie indéterminée.– Enveloppe lipidique avec deux protéines E1 et E2.– Diamètre : 55 à 65 nm.

Virus de l’Hépatite C : le génome

Virus de l’Hépatite C : le génome

Virus de l’Hépatite C : variabilité génétique

1

2

3

4

10

5

6

7

9

8

3

6

types sous-types• Régions hypervariables :

HVR1(partie N terminale de E2)

• Variabilité du génome viral chez un malade au cours de l'évolution de son infection : « quasi espèce »

• Cette variabilité pourrait jouer un rôle important dans l'établissement de– l'infection chronique– la résistance à l’IFN

• Génotypes 1, 2 et 3 les plus fréquents dans les pays industrialisés

Tropisme - Multiplication

• Récepteurs : pas complètement identifiés.

• Deux protéines jouent un rôle important dans l’internalisation du virus.

– La protéine CD81. Protéine impliquée dans l'adhésion cellulaire, l'activation, la prolifération et la différenciation des cellules B, T et autres types cellulaires.

– Le récepteur des LDLs. Celui‑ci pourrait permettre une internalisation du virus par l'intermédiaire de VLDLs ou de LDLs présentes à la surface de la particule virale et potentiellement conduire à l'initiation d'un cycle infectieux du HCV.

Multiplication

• Réplication du génome par l’ARN pol ARN dép en brins d'ARN(-)• ARN(-) matrice pour la synthèse des nouveaux génomes.

• Les étapes terminales du cycle sont mal connues

• l'ARN génomique est traduit en une polyprotéine qui sera clivée par des protéases cellulaires (protéines de structure) et virales (protéines non structurales).

Virus de l’Hépatite C : épidémiologierépartition mondiale

Génotypes

1, 2, 3

1, 2, 3

4

1, 2, 3, 5

1, 21, 2, 6

1, 2

En France:

1b (40-50%)1a (15-25%)3a (15-25%)2 (10%)4 (5)%

>10%

2,5-1O%

1-2,5%

<1%

Prévalence2003

Virus de l’Hépatite C : épidémiologiemodes de contamination

• Transfusion sanguine (génotype 1b) : contrôles des dons• Toxicomanie intraveineuse (génotype 3a).

– 70% des 5 à 6000 nouveaux cas annuels• Transmission nosocomiale

– Hémodialyse,soins dentaires, investigations invasives, acupuncture

– Tatouages, piercing…• Autres modes de transmission

– Transmission sexuelle : peu probable– Transmission « intra-familiale »

• Transmission mère-enfant – Mères infectées par le HIV, la transmission du HCV est fréquente

(20%), indépendante de celle du HIV. – Mères non infectées par le HIV, le risque de transmission mère-

enfant du HCV apparaît faible, de l'ordre de 3%– Le risque de transmission est d'autant plus élevé que la charge

virale est élevée chez la mère.

Virus de l’Hépatite C : épidémiologiegroupes à risque

• LesTransfusés et les hémophiles ont été très exposés.

• Les hémodialysés:– les multiples transfusions– la transmission "nosocomiale" au cours des séances

d'hémodialyse.

• Les transplantés d'organes.

• Les toxicomanes intraveineux : prévalence très élevée, souvent en plus multi-infectés.

Virus de l’Hépatite C : pathologie

• Infection aiguë – Souvent asymptomatique ou symptomatologie atypique.– Elévation des transaminases.

• Infection chronique– Asthénie, une élévation des ALAT des anticorps anti-HCV.– Parfois ALAT normales alors que la biopsie montre des lésions

hépatiques.– Très souvent, examen clinique normal.– Le risque de développer une cirrhose est important– Augmenté avec l’intoxication alcoolique ou l’infection par HBV– Cette cirrhose est souvent asymptomatique.

• Manifestations extra-hépatiques – Les anomalies immunologiques extra-hépatiques :

cryoglobulinémie– maladies auto-immunes– Porphyrie cutanée tardive.

Virus de l’Hépatite C : diagnostic indirect

• Tests de dépistage – Test ELISA avec immunocapture et révélation colorimétrique.

• • Tests de validation

– Technique immunoblot utilisant l’immunoenzymologie pour la révélation.

– Meilleure spécificité que les tests ELISA.– Abandonné dans le cadre du diagnostic, uniquement dans le

dépistage des dons sanguins pour éliminer les résultats qui pourraient être faussement positifs

Hybridation sur membrane et puces

Génotypage du VHC par hybridation sur membrane après PCR :

Les bandes sont interprétées à l’aide d’un calque.Dans ce cas, le patient est porteur d'un VHC de génotype 1, de sous-type b, plus volontiers résistant au traitement anti-VHC.

Les "puces"permettront elles aussi la détection d’acides nucléiques viraux mutés.

Virus de l’Hépatite C : diagnostic indirect

• Les tests sérologiques ne permettent que la mise en évidence d'anticorps et ne sont donc pas le reflet direct de l'infection.

• Certaines situations rendent compte de ce problème : – une infection aiguë avec apparition d'anticorps

retardée (fenêtre sérologique)– une infection guérie peut s'accompagner d'anticorps.

La détection de l'ARN viral est le seul moyen de faire le diagnostic direct d'une infection active.

Virus de l’Hépatite C : diagnostic direct

• Ces techniques permettent de savoir :– si un patient (anti-HCV + , transaminases normales) est

virémique; – si les thérapeutiques antivirales sont efficaces

• Techniques– Méthodes de quantification de l'ARN viral

• ADN branchés

• RT-PCR

• PCR temps réel

– Techniques de génotypage:– Détection des antigène HVC

Virus de l’Hépatite C : indications du diagnostic direct

1. anticorps anti-HCV + en dépistage et validation avec transaminases normales, comme examen préalable à biopsie hépatique.

2. tests de dépistage douteux (DO limite ou discordance entre 2 tests)

3. Diagnostic des hépatites aiguës et chroniques non A non B sans anticorps anti-HCV détectable surtout chez les patients immunodéprimés.

4. Bilan pré thérapeutique et suivi des traitements par l'IFN. Elément pronostic.

5. Recherche de l'ARN viral chez des patients ayant des manifestations dysimmunitaires pouvant être liées à une infection par le HCV ou ayant d’autres causes d’élévation des ALAT (alcool etc..)

6. Chez la femme enceinte trouvée anti-HCV positive (quantification) lors d’un examen systématique, afin d’évaluer le risque de transmission à l’enfant (en théorie nul s’il n’existe pas de réplication chez la mère)

Virus de l’Hépatite C : Traitement

• Bithérapie interféron-ribavirine

• Réponse au traitement– Réponse au traitement : environ 50%– 35% non répondeurs– 15% partiellement répondeurs

• Facteurs prédictifs de réponse au traitement:– Charge virale élevée non ou mauvaise réponse– Certains génotypes: 1 non ou mauvaise réponse– Génotypes 2 et 3 : meilleure réponse

Virus de l’Hépatite C : algoritme de prise en charge

Virus de l’Hépatite C : prévention

• Dépistage systématique sang, tissus ou organes pour transplantation

• Dépistage systématique dans la population

• Prévention chez les personnes à risque

Virus de l’Hépatite BClassification et structure

• Famille : Hepadnaviridae. – Les sérotypes :adr, ayr,

adw,ayw– 7 génotypes : A,B,C,D,E,F et

G

• Structure– Génome : ADN circulaire

partiellement double brin – entouré d’une capside et

d’une enveloppe.

Virus de l’Hépatite BStructure

Virus de l’Hépatite B : le génome

Organisation:3200 nucléotidesChevauchement des gènes dans 4 phases: Nucléocapside : C et préCPolymérase : PEnveloppe : préS1, préS2, SProtéine transactivatrice : X

Virus de l’Hépatite B : les protéines• Protéines d'enveloppe composées de 3 formes:

– Protéine majeure ou petite protéine : Elle porte l’Ag HBs (les anticorps Ac anti-HBs sont protecteurs).

– Protéine moyenne : 2 formes glycosylée ou non : gp34 et p31.– Grande protéine : Cette région interviendrait dans la fixation du

virus sur son récepteur in vivo. Des anticorps monoclonaux anti-préS1 bloquent la pénétration du virus.

– Ces 3 protéines ont en commun la séquence en acides aminés de la petite protéine S et sont donc toutes porteuses de l'Ag HBs.

• La protéine de capside C et l‘Ag HBe• La polymérase virale• La protéine X :

– associée à la cancérogénèse liée au HBV par une activité de transactivation et des interactions possibles avec d'une part la p53 et d'autre part le système de réparation-excision des nucléotides

Virus de l’Hépatite B : multiplication

• Le brin (-) de l'ADN est transcrit par l'ARN polymérase II de la cellule hôte en 2 catégories d'ARN:

• RNA prégénomique 2 fonctions :– ARN messager pour une polymérase (protéine P) possède une activité

de réverse transcriptase et les protéines de la capside virale. – Matrice pour la réplication (action de la réverse transcriptase)

• RNAm plus courts qui sont traduits pour la synthèse des protéines d'enveloppe (AgHBs: protéine S, préS1 et préS2) et la protéine X.

Virus de l’Hépatite B : multiplication

ARN viralpré génomique

Virus de l’Hépatite B : épidémiologie

Virus de l’Hépatite B : épidémiologie

• Mode de transmission– Sexuel– Parentérale– Périnatale :

• Mères Ag HBs +• Mode de transmission le plus fréquent dans les

zones d’endémie élevée

Virus de l’Hépatite B: pathologie

• Période d’incubation : 60-90 j (45j)• Formes symptômatiques : 20%

(ictère) enfants 30%-50%

• Hépatite fulminante: 0.5%-1%• Infection chronique : <5 ans : 30%-90%

>5 ans : 2%-10% • Mortalité induite par

l’hépatite chronique: 15%-25%• Carcinome hépatique

Hépatite chronique

• Rare chez l’adulte immunocompétent• Fréquente chez le petit enfant.• Répartie en 3 phases :

– Le virus persiste dans l’organisme et se multiplie dans le foie après la primo-infection.

– Réponse immunitaire cytolytique– Cirrhose et complications (dont carcinome hépatocellulaire).

Les trois phase de l’hépatite chronique

Infections symptomatiques

Infections chroniques

Age à l’infection

Infec

tion

s s

ymp

tom

atiq

ue

s (%)

0 1-6 mois 7-12 mois 1-4 années Adultesadolescents

0

20

40

60

80

100100

80

60

40

20

0

Risque d’évolution vers l’hépatite chronique selon l’âgeIn

fec

tio

n

ch

ron

iqu

e(%

)

Evolution des marqueurs de l’hépatite B

IgM anti-HBc

Total anti-HBc

HBsAg

Aiguë(6 mois)

HBeAg

Chronique(années)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52annéessemaines

Titre

Progression vers l’Hepatite chronique à virus B

Evolution des infections à Hépatite B virus

Virus de l’Hépatite D

Virus de l’Hépatite D

Virus de l’Hépatite B: prévention et traitement

• Traitement– Interféron– Lamivudine

• Analogue nucléosidique inhibiteur de la reverse transcriptase

• Prévention– Vaccination– Dépistage systématique

Virus de l’Hépatite D