nf 1’li hastalarda mental gelişim ve İlişkili sorunlarnf 1’li hastalarda mental gelişim ve...
Post on 22-Feb-2020
6 Views
Preview:
TRANSCRIPT
NF 1’li Hastalarda Mental Gelişim ve İlişkili Sorunlar
Dr. Gülşen Köse
Sağlık Bilimleri Üniversitesi Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi
NF1
• Genetik hastalıklarda sinyal yolundaki değişikliklerin plastisitede oluşturduğu bozulma, klinikde bilişsel fonksiyonlarda ortaya çıkar.
• Bu durum tek-gen hastalıklarından en sık NF-1 de dikkati çeker.
• Onkojenik-NF1 geninin ürünü nörofibromindir.
• Nörofibromin;sinaptik plastisitenin düzenlenmesi ve sinyal dönüştürülmesinde, hafıza ve öğrenmede önemli rol oynar.
Nörofibromatosis Tip1 (NF-1)
• Öğrenme güçlüğü:% 50
• Mental retardasyon:% 4.8-8 (IQ<70)(toplumdan %2 fazla)* • % 18-38**
• Nöbet:% 6-10
• Malign Tümör % 16-26 • *Ferner ve ark. J Med Genet.1996
• ** Mautner ve ark. J med Genet 2010 ,Descheemaeker ve ark. Am J Med Genet A 2004
Bilişsel bozukluk Öğrenme bozukluğu
Dil bozuklukları DEH Otizm
%4.8-8 %30-70 %27-48 %33-70 %17
Hildegard K-S. Hum Genet. 2017
Bilişsel bozukluklar
Daha fazla görülen NF1 mikrodelesyon grubunda;
• Dismorfik yüz bulguları,
• Yaşa göre kısa boy
• Bilişsel fonksiyonlarda önemli gerilik
NF1
• NF1 mikrodelesyonlu hastaların %30-70’inde öğrenme güçlüğü ve motor koordinasyon bozukluğu vardır.
• Hastaların IQ’su normal yada normale yakın olsada başarı ve performans düşüklüğü tanımlanmıştır.
• NF tip 1’li %90 dan fazla hastanın okul döneminde bilişsel rehabilitasyon,akademik destek veya davranış tedavisine ihtiyacı vardır.
NF1
• NF’li çocuklarda oluşabilecek riskler bilinmesine rağmen; kimde nörolojik problem oluşacak ve nasıl gelişecek, prognozun nasıl olacağı belirlemek mümkün değil.
• Aynı ailede bile farklı tablo mümkün
• Sistematik çalışmalarda ağır MR olup delesyonu tanımlanmamışlar var.
• IQ 70-85 arasıda katılınca %18-38 oluyor.
NF-1
• NF-1 ‘li hastalarda öğrenme güçlüğünün daha çok çocukluk çağında problem olduğu gösterilmiş.
• Okul başarısızlıklığı olarak görülüyor.
• Okul çağındaki başarısızlık 1/3 oranında yetişkin çağda problem olmaktan çıkıyor*
• Desmurget ve ark. Exp Brain Res.2000
NF1(intrajenik)
• OMG gen oligodendrosit miyelin glikoproteinini oluşturur.
• Sinaptik plastisite regülasyonu ve yapısal değişiklikler üzerinde etkilidir.
• İntrajenik NF1 mutasyonunda %50 oranında bilişsel yavaşlama,hafıza bozuklukları, stratejik problem çözümünde zorlanma, visuo-spasiyal bozukluk ve motor koordinasyon bozuklukları bildirilmiş.
Fare modeli Davranış fenotipi Karşılık hastabulgusu
çalışma
Nf1+/- Suda şaşırma Çevreden korkma Taraf reaksiyon zamanı Hareket engellenmesi
(Visual-spasiyal )özel öğrenme güçlüğü
Silvave ark.1997 Cui ve ark.2008 Li ve ark.2005
Nf 1 23a-/- Suda şaşırma Etrafını şaşırma Rota kaybı
(visual-spasiyal) özel öğrenme güçlüğü Motor defisit
Costa ve ark.2001
NF 1flax+;synl-cre Bozuk davranış paterni
Özel öğrenme güçlüğü
Cui ve ark.2008
Nf1 flax+;Dlx5 6-cre Gizli parkurda suda şaşırma
Özel öğrenme güçlüğü
Cui ve ark. 2008
Shilyansky ve ark. Annu. Rev Neurosci.2010
Nörofibromin
• Nörofibromin Ras aktivasyon zamanının azalması ve kısalmasında önemli anahtar rolünü üstlenmiştir.*
• Nörofibromin yetişkin nöronlarda NMDA res. üzerinden growth faktör reseptörlerini düzenliyor.Hastalarda farklı yanıtların olması nörofibrominden daha çok hücreye Ca++ girişinin seviyesi ilgilidir.Bu reseptör davranışla en çok da işlevsel hafıza ile ilişkilidir**.
• *Cichowski ve ark. Genes. Dev. 2003
• **Bannerman ve ark.J.Neurosci.2008
Nörofibromin
Nörofibromin varlığında ;
• Fare deneylerinde GABA inhibisyonunda artış olduğu ve NMDA reseptörlerini bozulduğu gösterilmiş*.
• Fare deneylerinde SPECT’te amigdaledeki mikroglial hücre artışı ve hiperpefüzyonun görülmesi öğrenme güçlüğünün nedeni gibi görülmüş**.
• *Costa RM.Trends Mol Med 2003
• **Apostolova I.ve ark.J.of Cerebral Blood Flow & Met.2015
Nörofibromin
• Neurofibromin, sinaptogenesisi düzenler. VCP(valosin kontrol eden protein) ile birlikte çalışarak dendiritik spinlerin dansitesini kontrol ediyor.
• Wang H F ve ark. The J of Clinical Investigation 121(12)December 2011
Nörofibromin &Bilişsel fonksiyon ilişkisi
• 1.Ras-GAP:İsoenzim I ve II.Nöron ve glialarda:memelilerde nöronal fonksiyonların regülasyonu sağlar
• 2.Dopamin regülasyonu
• 3.Adenil siklaz aktivasyonun azalması(sineklerde ve drosopfilyalarda) serotonin ve histamin reseptörleri üzerinden uyku bozuklukları ve günlük döngünün bozulmasına neden oluyor
NF1
• Özel ve yüksek bilişsel fonksiyonlarda bozukluk var
• Deneysel çalışmalarda davranış bozukluklarının gen modifikasyonu ile değiştiği gösterilebiliyor*. Ancak olgu çalışmalarında bu fark yok**. Burada genin kendinde değil ekspresyonunda fark var.
• *Easton ve ark.Am J human Genet.1993,
• **Sabbagh ve ark.Hum. Mol. Genet.2009
Öğrenme güçlüğü
• %80-90 dan fazla
• Mental fonksiyonlarda ve güncel başarılarda eksikliğe bağlı • Matematik(diskalkulü) • Okuma(disleksia)(alıcı-verici),kelime hazinesi • Yazma • Nonverbal öğrenme(Visuo-spasiyal ve spasiyal) • Planlama
• İşlevsel hafıza
• Bilişsel kıvraklık
• İnhibitor kontrol konularında eksiklik mevcut.
DSM-IV e göre
NF1 in Bilişsel Fonksiyon Bozukluğunda Cinsiyet • NF 1’li fare çalışmalarında: Öğrenme ve hafıza bozukluğu sadece
erkeklerde bulunmuş.
• Coude FX ve ark. Behav Genet 2006
NF&Cinsiyet
• Öğrenme güçlüğü daha çok kızlarda tedavi gerektirmesine rağmen erkeklerde daha sık oluyor.
• Statin tedavisi farelerde faydalı • Coude FX ve ark. Behav Genet 2006
NF1 de eğitimdeki sorunlar
• %40 hastada akademik başarısızlık mevcut. • Dikkat
• Planlama
• Yetenek organizasyonu
• Sosyal gelişim • Sarsaklık
• Çekingenlik
NF’li hastalarda
Hastalarda;
• Otizm, MR ve epilepsi ile birlikte
• DE ise öğrenme güçlüğü ile birlikte görülmekte.
DE’nin patofizyolojisi
• NF’li çocuklarda:İnf. Oksipital girusda, oksipital serebellum ve fusiform girusda,pre-supplementer motor alanda, inferior frontal girusda aktivasyon azalması gibi bir çok kortikal alanda anormal kortikal patern vardır.
• Sağ IFG’nin aktivasyonu hızlı reaksiyon zamanı ile ilgilidir ve NF1 de bu alan DE‘den sorumludur.
• Pride NA. Cortex 2017
DEH
• Dikkatsizlik
• Huzursuzluk
• Dürtüsellik
• Özel fonksiyon bozuklukları
• Duygusal kontrolsüzlük
DSM-5
NF-1
• Öğrenme kapasitesi adölasan yada genç erişkin döneminde iyileşme gösterebilir.Bu iyileşme MRG’deki T2 hiperintensite ile paralellik gösterir:
• Korteks
• Bazal ganglionlar ve talamus,
• Hipokampus,
• Beyin sapı,
• Serebellum,
• İnternal kapsül
• Payne JM ve ark.Am.J of Med. Genet A 2014
Dikkat Eksikliği Hiperaktivite(DEH)
• NF 1’li çocuklarda DEH’ li olsun yada olmasın temel fonksiyon bozuklukları oluşur*.
• Dikkat Eksikliği(DE) olan hastalar Nogo hatalarında artış ve refleks parçalarında azalma gösterirken NF1 +DE li hastalar erken algılama ürünlerinde diğerlerinden farklılık gösterir.Sonuçta NF 1+DE ile DE çok benziyor**.
• *Payne JM. Dev. Med.Child Neurol. 2012
• **Blusche A ve ark. Sci Rep 2017
Tedavi
• Erken Tanı
• Çevre Şartları (Aile)
• Özel Eğitim
• İlaç tedavisi
Nörolojik bozukluk& ilaçla tedavisi
• 1. Dopamin seviyesinin artması
• 2.Ras inhibisyonu*
• *Mainberger F. BMC Neurology 2013
Metilfenidat
Statinler
• Statinlerden biri olan Lovastain visuospasiyal öğrenmede etkili bulunmamış.
• Payne JM. Ve ark. Neurology.2016
İlaç Yaş aralığı İnk. kriterleri Tedavi süresi Ölçüm Sonuç
MF 10.7 DEH 12 ay TOVA,CBCL Dikkatte düzelme
S 8-16 yok 12 hf. Stroop CWT,Rey CFT,JLQ
Plasebo ile aynı
L 10-17 IQ>80,Öğrenme güç.
12 hf. Tea-Ch, CVLT Verbal ve nonverbal hafızada iyileşme
L 19-44 Psikotropik ted. yok
4 g TAP;TMS-Pas/SICI Snaptik plastisitede artış
S 8-16 Stimülan ted. yok 12 ay Plasebo ile aynı
MF 7-13 IQ:N, DE,Okul problemi
4 hf. sCPRS,CTRS,STAIc Dikkatte düzelme
MF:Metilfenidat L:Lovastatin
S:Simvastatin
Akılda tutulması gerekenler
• NF-1 li hastalarda MR ‘den daha önemli olan sorun öğrenme güçlüğüdür
• Hastalardaki bu sorunlardan nörofibromin sorumludur.
• Nörofibromin sinapslar üzerine etkisini Ras sistemi, dopamin seviyesi üzerinden gösterir
• Hastaların 1/3 ü yetişkin çağda bu konuda iyi hale gelirler.
• Tedavide eğitim ve ilaç seçenekleri değerlendirilmelidir.
top related