lasten pneumokokkirokottamisen vaikuttavuus väestötasolla

Lasten pneumokokkirokottamisen vaikuttavuus väestötasolla

Arto Palmu

Kliinisten tutkimusten yksikkö/

Rokotusten ja immuunisuojan osasto, Tampere

Sidonnaisuusilmoitus

• FinIP-rokotetutkimus on THL:n toteuttama yhteisrahoitteinen tutkimus, jonka suurin rahoittaja on GSK Biologicals.

• A Palmu

– FinIP-rokotetutkimuksen tutkija ja pääkoordinaattori (co-investigator)

– On saanut kokouspalkkioita ja matkakuluja seuraavilta rokotevalmistajilta GSK, Merck, Sanofi-Pasteur

• Viimeisin vuonna 2011

3.10.2014 2

Rokottamisen eri vaikutukset yksilössä ja yhteisössä

Ei-rokotettu lapsi Rokotettu lapsi Yhteisö Kotitalous

Ei-rokotettu lapsi kotitaloudessa

Väestö A (EI rokotusta) Väestö B (Rokotettu)

Kokonaisv. (total)

Epäsuora (indirect)

Suora (direct)

Ohjelman kokonaisvaikutus

(suorat ja epäsuorat)

Suora (direct)

Esityksen sisältö

• FinIP-rokotetutkimus

– PCV10-vaikuttavuustutkimus lapsilla 2009-2012

• Suomen kansallinen rokotusohjelma, PCV10

• Aikuisten suositukset

3.10.2014 Esityksen nimi / Tekijä 4

Streptococcus pneumoniae (Pnc)

• Aivokalvontulehdus

• Sepsis, bakteremia

• Keuhkokuume

• Poskiontelotulehdus

• Välikorvatulehdus

• Kantajuus merkittävä tartuntojen kannalta

Vakavuus Yleisyys

5 3.10.2014 5

Pneumokokkirokotteet

6 3.10.2014

Pneumokokkirokotteet

• Pneumovax (Sanofi Pasteur MSD)

– Polysakkaridirokote, jossa 23 yleisintä pneumokokkityyppiä

– Ei toimi pienillä lapsilla, vain yli 2-vuotiaille (riskiryhmille)

• Prevenar (ja Prevenar 13) (Wyeth/Pfizer)

• Konjugaattirokote (PCV), jossa 7 (13) yleisintä pnc-tyyppiä

– PCV7 myyntilupa 2000 USAssa, 2001 EUssa 2 kk – 5 v ikäisille lapsille

– PCV13 v. 2010 2 kk – 5 v ikäisille lapsille, sittemmin myös 5-17 v.

– PCV13 v. 2011 50 vuotta täyttäneille, 2013 myös 18-49 v. IPD:n ehkäisyyn

• Synflorix (GSK) lapsille (Suomen ohjelmassa)

– Konjugaattirokote, jossa 10 yleisintä pneumokokkityyppiä

– Myyntilupa EU:ssa 3/2009 alkaen, nyt 2 kk – 5 v ikäisille lapsille

3.10.2014 7

Pneumokokkikonjugaattirokotteet (PCV)

• sisältävät 7-13 serotyypin kapselipolysakkaridia

liitettynä

• kantajaproteiiniin – CRM197 (difteriatoksiinin myrkytön muunnos), Pfizer

– Haemophilus influenzaen D-proteiini, T-, ja D-toksoidit, GSK

– MSD kehittää omaa rokotetta (PCV15, CRM197)

• rokoteserotyypit – PCV7: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

– PCV10: PCV7 + 1, 5, 7F

– PCV13: PCV10 + 3, 6A, 19A

• Ikäriippuvainen annostus: 3+1 tai 2+1 pikkuvauvoille, muille vähemmän, toistaiseksi ei tehostesuosituksia – Suoja pitää saada varhaisella iällä!

8 3.10.2014

Määritelmät

• Rokotetyypit (vaccine types, VT)

– Pneumokokkiserotyypit, joiden antigeenit rokotteessa, esim. 19F (yhteensä 7/10/13)

• Rokotteen sukulaistyypit (vaccine-related types, VRT)

– serotyypit, jotka kuuluvat samaan seroryhmään kuin rokotetyypit, esim. 19A (PCV10)

• Muut serotyypit (non-vaccine types/other serotypes, NVT)

– Serotyypit, jotka eivät kuulu ym. ryhmiin, esim. 22F

• Suora vaikutus

– Rokotevaikutus, joka nähdään rokotetuissa yksilöissä

• Epäsuora vaikutus (=laumasuoja)

– Rokotevaikutus, joka nähdään tartuntojen vähenemisen seurauksena

– Näkyy myös EI-rokotetuissa yksilöissä, esim. ikääntyneissä

• Korvautuminen (replacement)

– Lisääntynyt tautitaakka muiden pneumokokki-serotyyppien lisääntymisen seurauksena

– Suora ja epäsuora

3.10.2014 9

Kokeelliset tutkimukset: FinIP-tutkimus

Finnish Invasive Pneumococcal disease

vaccine effectiveness trial (FinIP)

3.10.2014 10

11 11

FinIP-tutkimuksen tavoitteet

• Kerätä näyttöä pneumokokkirokotteen vaikuttavuudesta rokotetuilla lapsilla

– vakavaa pneumokokkitautia,

– keuhkokuumetta ja

– välikorvatulehduksia vastaan

• Arvioida rokotusohjelman vaikutuksia väestötasolla rokottamattomilla henkilöillä (epäsuora vaikutus)

– vakavaa pneumokokkitautia,

– keuhkokuumetta ja

– välikorvatulehduksia vastaan

• Selvittää paras rokoteannosten lkm alle 7 kk ikäisillä

– 2+1 vai 3+1

3.10.2014 11

12 12

FinIP-tutkimus

• Satunnaistettu ja sokkoutettu pneumokokkirokotetutkimus alle 19 kk ikäisillä lapsilla

– Lapsille annettu joko pneumokokki- tai vertailurokotetta

– Aluesatunnaistettu, 78 klusteria • kunnittain/neuvolapiireittäin joko PCV- tai vertailurokote kaikilla lapsilla

• Kaksi kolmasosaa PCV-alueita (n=52)

– Sokkoutus = ei tietoa kumpaa rokotetta annettu

• Rokotteina

– Pneumokokkirokote PCV10, PHiD-CV

• Synflorix

– Vertailurokotteena

• Engerix B = hepatiitti B –virusrokote (alle 1 vuoden iässä mukaan tulleet)

• Havrix = hepatiitti A –virusrokote (yli 1-vuotiaana mukaan tulleet)

3.10.2014 12

13 13

Tutkimuksen toteutus 2009-2012

• Toimeksiantajana GSK

• Toteutus neuvoloissa valtakunnallisesti

– 139 terveyskeskusta, 77 % väestöstä

– 650 neuvolaa

– >2000 terveydenhoitajaa

• TaY:n Rokotetutkimuskeskuksen rinnakkaistutkimus – AOM, kantajuus, immuunivasteet, turvallisuus

– Yli 6000 lasta

• Tutkimuksessa yhteensä yli 47 000 lasta

3.10.2014 13

14 14

Vaikuttavuuden seuranta rekistereistä

• THL:n tartuntatautirekisteri

– Vakavat pneumokokki-taudit

• THL:n hoitorekisteri

– Vakavat pneumokokki-taudit

– Keuhkokuume

– Tärykalvoputkitukset

• KELAn korvausrekisterit

– Antibioottihoidot hengitystietulehduksiin

– Tärykalvoputkitukset

Seuranta jatkuu aina vuoteen 2018 asti

3.10.2014 14

The disease burden caused by S. pneumoniae in infants and the vaccine preventable disease incidences (VPDI)

Outcomes

VE

3+1 95% CIs

VE 2+1

95% CIs

VE 3+1/2+1

95% CIs

Incidence per 100 000

Control 3+1/2+1

VPDI per 100 000

Contribution

of all VPDI

reduction

Contribution

of all health

care cost

reduction

IPD (invasive

pneumococcal

disease) 1

100% 88 to 100

88% 55 to 98

94% 77 to 99

80 75 0.6% 4.3%

Non-laboratory-

confirmed IPD 2

38% 13 to 56

62%

43 to 75

50% 32 to 63

422 207 1.5% 11.8%

Pneumonia3 25% 3 to 42

27% 5 to 44

26% 8 to 41

1262 341 2.5% 13.9%

Tympanostomy

tube placement4

14% -4 to 29

13% -5 to 28

13% -2 to 26

7887 1100 8.1% 31.6%

Antimicrobial

purchases 5

8% -1 to 15

8% 0 to 15

8% 1 to 14

154900 11800 87.3% 38.4%

3.10.2014 15

VE, Vaccine Effectiveness; CI, Confidence Interval; VPDI, Vaccine-Preventable Disease Incidence;

IPD, Invasive Pneumococcal Disease; AOM, Acute Otitis Media 1Palmu et al. Lancet 2013, 2Palmu et al. Lancet Resp Med 2014, 3Kilpi et al. ESPID2013, 4Palmu et al. OtitisMedia2013, 5Palmu et al. Lancet Inf

Dis 2014

KRAR PCV hankintakriteerit v2

NNV = 1/VPDI, Number Needed to Vaccinate,

Number of children needed to be vaccinated to prevent

one outcome episode during the two-year follow-up

NNV = 667

NNV = 242

NNV = 147

NNV = 46

NNV = 5

NNV = 4 to prevent any outcome

3.10.2014 16

Disease burden and vaccine-preventable disease incidence (VPDI) in children vaccinated in infancy. Graphics based on true incidences.

VPDI

VPDI

VPDI

VPDI

VPDI

VPDI

VPDI

VPDI

Laboratory confirmed IPD

Non-laboratory-confirmed IPD

Pneumonia

Tympanostomy tube placement

Antimicrobial purchases

VaccinePreventableDiseaseIncidence

mild

all health care costs

severe

Health care costs related to the different outcomes and vaccine-preventable disease costs (VPDC) in children vaccinated in infancy

17

Antimicrobial purchases

Tympanostomytube placement

Pneumonia

IPD and non-confirmed IPD

VPDC

VPDC

VPDC

VPDC

VPDC

19A IPD

3.10.2014

Pneumokokkirokote Suomen kansalliseen ohjelmaan 1.9.2010

• Rokotusten aloitus 1.9.2010

– 3 kuukauden ikäisille

• syntymäaika 1.6.2010 tai myöhemmin

– 3 annoksen sarja: 3, 5 ja 12 kk iässä (2+1)

• Kilpailutuksen perusteella valittu GSK:n Synflorix-rokote (PCV10)

• Rokotuskattavuus arviolta 90-95 %

Kansallisen rokotusohjelman vaikuttavuus vakavaan pneumokokkitautiin (IPD)

Vakavan pneumokokkitaudin (IPD) ilmaantuvuus Suomessa serotyyppi- ja ikäryhmittäin, lähde www.thl.fi

Vakavan pneumokokkitaudin (IPD) ilmaantuvuus Suomessa serotyyppi- ja ikäryhmittäin, lähde www.thl.fi

Vakavan pneumokokkitaudin (IPD) ilmaantuvuus Suomessa serotyyppi- ja ikäryhmittäin, lähde www.thl.fi

Vakavan pneumokokkitaudin (IPD) ilmaantuvuus Suomessa serotyyppi- ja ikäryhmittäin, lähde www.thl.fi

Vakavan pneumokokkitaudin (IPD) ilmaantuvuus Suomessa serotyyppi- ja ikäryhmittäin, lähde www.thl.fi

Vakavan pneumokokkitaudin (IPD) ilmaantuvuus Suomessa serotyyppi- ja ikäryhmittäin, lähde www.thl.fi

25

N=161

N=58

N=55

N=43

-40.2%

+34.4%

N.S.

Vertailu 7/2012-6/2013

vs. 7/2006-6/2009

Methods: Study design for estimating the impact of PCV in vaccine-eligible children

• Cohorts for comparison

– Target cohort: children eligible for NVP (born June 1, 2010 or later)

• Note: includes also those that declined from PCV

– Two season- and age-matched reference cohorts before the NVP introduction

• Disease incidence rates based on register data

– National Infectious Disease Register

• IPD cases for each cohort by birth date and sample date

– Population Register

• Population denominators for target and reference birth cohorts

PCV10 direct impact on IPD 26

Population-based cohort study:

Three-year follow-up post-NVP (Sep 2010-Aug 2013)

Methods: Target and reference cohorts

27

Age (

yea

rs)

Age:

3-38 months

Year

Target cohort 2010 to 2013

Reference cohort 2003 to 2006

Reference cohort 2005 to 2008

Fin

IP

NV

P

Results: incidence rates/100 000 person-years of IPD in target and reference cohorts

PCV10 direct impact on IPD 28

Reference

cohorts

combined (Follow-up yrs

526020)

Target

cohort 2010-

2013 (Follow-

up yrs

272049)

Relative rate

reduction (95%CI):

Target vs. ref.

cohorts combined

PCV10 serotypes 47.3 4.0 92 (85 to 96)

PCV10-related serotypes 9.1 2.2 76 (48 to 91)

• 19A 6.3 1.5 77 (41 to 93)

• 6A/C 2.1 0.0 100 (23 to 100)

Non-PCV10 serotypes 3.8 6.2 -64 (-214 to 15)

Any culture confirmed 62.9 12.9 80 (72 to 86)

All these are unvaccinated children (until end of 8/2013)

Epäsuora vaikutus lasten vakava pneumokokkitauti (IPD),

kohorttianalyysi

Methods: unvaccinated cohorts for comparison

May 2013 PCV10 indirect impact on IPD in Finland, Jokinen et. al. ESPID 2013 30

Results: incidence rates/100 000 person-years of IPD in target and reference cohorts

May 2013 PCV10 indirect impact on IPD in Finland, Jokinen et. al. ESPID 2013 31

Cohort Reference

cohort

Jan’02-May’04

(N=135,837)

Reference

cohort

Jan’04-May’06

(N=139,767)

Target

Cohort

Jan’08- May’10

(N=114,912)

Rate

reduction

(95%CI):

Target vs.

ref. cohorts

combined

Rate

reduction

(95%CI):

Target vs.

ref. cohorts

combined

Year of

obser-

vation

2005

(Aged

1-4 yrs)

2006

(Aged

2-5 yrs)

2007

(Aged

1-4 yrs)

2008

(Aged

2-5 yrs)

2011

(Aged

1-4 yrs)

2012

(Aged

2-5 yrs)

2011 versus

2005 &

2007

2012 versus

2006 &

2008

All IPD

45.6

21.3

52.2

23.6

42.6

11.3

13

(-20, 38) 50

(12, 74)

PCV10

serotypes

36.1

16.2

42.2

17.9

30.5

9.6

22

(-13,48)

44

(-4, 72)

PCV10

related*

5.9

4.4

8.6

2.1

7.0

1.7

4

(-110,60)

47

(-107, 92)

* PCV10-related types: serotypes belonging to the same serogroup as PCV10-types

Entä vaikutukset muihin pneumokokkitauteihin?

• Ensimmäiset tulokset IPD-epäilyjä (ISPPD2014) ja keuhkokuumetta (ICAAC 2014) vastaan esitetty

– Suora vaikutus rokotusohjelman kohdeväestössä

• Muiden vastemuuttujien osalta rekisteritietojen keräys työn alla

– Mikrobilääkehoidot, tärykalvoputkitukset

– Suora ja epäsuora vaikutus

3.10.2014 KRAR PCV hankintakriteerit v2 32

PCV10-vaikuttavuus keuhkokuumeeseen kansallisessa rokotusohjelmassa (ICAAC 2014)

3.10.2014 KRAR PCV hankintakriteerit v2 33

Table 2. Episodes of register-based pneumonia with the impact of the PCV-NVP in before-after design of season and age-matched cohorts Number of episodes Episodes per

1000 person-years

Relative Rate

Reduction,

(%)

Vaccine-

Preventable

Disease Incidence

Endpoint definition NVP-eligible,

Follow-up

164 156 years

Before NVP,

Follow-up

319 335 years

NVP-

eligible

Before

NVP

point

estimate

95% CI Reduction per

1000 person-years

Hospital-diagnosed pneumonia, HDP* 1532 3271 9.3 10.2 9 3-14 0.9 (0.3-1.5)

Hospital-treated primary pneumonia, HTPP** 717 1682 4.4 5.3 17 10-24 0.9 (0.5-1.3)

* Any of the following ICD-10 codes in any discharge notifications: J10.0, J11.0, J12 to J18, J85.1 or J86 ** Any of the ICD-10 codes as above entered as primary discharge diagnosis after in-patient hospitalization

PCV10 impact findings from Finland (infants)

3.10.2014 34

Direct impact in

vaccinated

Indirect impact in

non-vaccinated

Outcome FinIP trial

2+1/3+1

Finnish

NVP 2+1

FinIP trial

2+1/3+1

Finnish

NVP 2+1

Laboratory-confirmed IPD +++ +++ + + (children)

+ (adults)

+/- (elderly)

Non-laboratory-confirmed IPD +++ ++ +/-

Radiologically confirmed hospital-

diagnosed pneumonia (WHO)

+++ NA NA NA

Hospital-diagnosed pneumonia ++ +

Tympanostomy tube placement +

Outpatient antimicrobial purchases +

NP carriage, vaccine types ++ +

Aikuisväestön/ikääntyneiden suositukset?

• THL:n suositus (tarkastelun alla)

• Pneumokokkikonjugaattirokote PCV13 eli Prevenar 13

– Rokotetta suositellaan lisäksi 5 vuotta täyttäneille ja aikuisille, joilla on sairautensa tai lääkityksensä vuoksi erityisen suuri riski saada vakava pneumokokki-infektio tai siihen liittyvä komplikaatio

– Rokotetta voidaan käyttää myös terveille lapsille ja aikuisille

•

• Pneumokokkipolysakkaridirokote, PPV23 eli Pneumovax

– Rokotetta voidaan harkinnan mukaan käyttää riskiryhmiin kuuluville 5 vuotta täyttäneille lapsille ja aikuisille

• Mukaan lukien kaikki 65 vuotta täyttäneet

3.10.2014 Esityksen nimi / Tekijä 35

Suositukseen vaikuttavia seikkoja

• PCV13

+ Vähentää myös keuhkokuumetta (CAPITA-tutkimus, Hollanti)

+ Yksi annos riittää pitkäaikaiseen suojaan (?)

– Ei vaikutusta kuolleisuuteen

– Lasten ohjelma vähentää rokotetyyppien aiheuttamaa tautia, jotka häviävät ajan myötä

– Hinta (86€/annos)

? PCV13-rokotteen lisätyypit?

? Vaikutus monisairailla ja immunosuppressoiduilla?

• PPV23

+ Laaja serotyyppikattavuus

+ Halvempi (40€/annos)

– Ei vaikutusta keuhkokuumeeseen, ainoastaan vakavaan pneumokokkitautiin (IPD)

– Vaikutus lyhytaikainen, ei väestötason vaikutuksia 30 vuoden aikana

? Rokoteannoksen ajoitus?

? Tehosteet?

3.10.2014 36

Rahoitusmahdollisuudet?

• Rokotehankinnat Suomessa 20 milj. euroa/vuosi

• PCV13 kaikille 65-69 v:

– vähintään 14 miljoonaa 1. vuosi, sitten noin 3 miljoonaa per vuosi

• PPV23 kaikille 65+:

– vähintään 7 miljoonaa 1. vuosi, sitten noin 1,5 miljoonaa per vuosi

• Molemmat

– vähintään 21 miljoonaa 1. vuosi, sitten noin 4,5 miljoonaa per vuosi

3.10.2014 Esityksen nimi / Tekijä 37

Yhteenveto

• FinIP-rokotetutkimus on varmistanut PCV10-rokotteen erinomaisen vaikuttavuuden

– 2+1-aikataulu toimii yhtä hyvin kuin 3+1

• Pneumokokkikonjugaattirokotusohjelma 3 kuukauden ikäisille lapsille alkanut syyskuussa 2010

– Näyttö vakavaa tautia vastaan vakuuttava

• Pikkulasten rokotusohjelma vaikuttaa myös epäsuorasti rokottamattoman väestön IPD-taakkaan (laumavaikutus)

• Epäsuoran vaikutuksen (rokotetyypit häviävät) ja korvautumisen vuoksi (muut rokotetyypit yleistyvät) lapsilla käytettävä rokote soveltuu huonosti ikääntyneiden tautitaakan vähentämiseen

• SUOMESSA MAAILMAN PARAS NÄYTTÖ UUSIEN PCV-ROKOTTEIDEN VAIKUTTAVUUDESTA!

38 3.10.2014