amadim farmacología clínica dra. cleva villanueva

FARMACOLOGÍA CLÍNICAGUADALUPE CLEVA VILLANUEVA LOPEZ

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA, IPN

Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Estudio de drogas en humanos


OBJETIVOS DE LA


Optimizar el conocimiento y uso de las drogas que ya existen

Descubrir, desarrollar y evaluar nuevas drogas

Definir las bases de la VARIABILIDAD en la respuesta terapéutica y toxicidad a drogas

NO es terapéutica


OBJETIVOS DE LA


Optimizar el conocimiento y uso de las drogas que ya existen

Descubrir, desarrollar y evaluar nuevas drogas

Definir las bases de la VARIABILIDADen la respuesta terapéutica y toxicidad a drogas

NO es terapéutica


Toxicidad y reacciones adversas

a drogas

Se requiere el desarrollo de drogas que

sean EFECTIVAS y SEGURAS

Análisis del riesgo/beneficio


Farmacología clínica

VARIABILIDAD

REACCIÓN ADVERSA A DROGAS


FUENTES DE VARIABILIDAD EN

LA RESPUESTA A FÁRMACOS


Variabilidad farmacocinética/genética

Citocromo p450 2D6

Ausente en el 7% de la población

caucásica

Hiperactivo en el 30% de población de

Africa oriental

Cataliza el metabolismo de propafenona,

codeina, beta bloqueadores,

antidepresivos tricíclicos, tamoxifeno

Inhibido por quinidina, paroxetina,

sertralina


Farmacogenómica

Mutación puntual

Single nucleotide polymorphism


Mutación puntual

Polimorfismo por inserción o deleción


Evolución de la filtración glomerular en pacientes con diabetes tipo I e insuficiencia renal y polimorfismo de ECA. Tratamiento con inhibidores de ECA y diuréticos

Parving HH, Kidney Int 2001;60:2041Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Copyright ©2003 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.

Palmer, B. R. et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:729-736

Kaplan-Meier survival curves for the three angiotensin-converting enzyme genotype groups

DD

ID

II

Mortality after myocardial infarction


Medición de niveles

plasmáticos de drogas


¿Cuándo medir los niveles

plasmáticos de drogas? Indice terapéutico bajo

Relación directa entre la concentración

plasmática y el efecto

Farmacocinética muy variable entre

individuos

Necesidad de vigilar el apego

Evaluación de toxicidad

Evaluación de pérdida de efectividad

Ajuste de dosisDra. Guadalupe Cleva Villanueva López

Factores que influyen en la toxicidad

de digitálicos

riesgo con enfermedad coronaria,

hipoxemia, hipokalemia, hipomagnesemia

evidencia electrocardiográfica de

toxicidad si está tomando otros

antiarrítmicos junto con el digitálico


Guía tradicional en niveles

plasmáticos de digitálicos

Rango terapéutico: 0.8 – 1.6 ng/ml

Niveles posiblemente tóxicos:

1.6 – 3 ng/ml

Niveles probablemente tóxicos:

> 3ng/ml


Caso clínico (1981)

Paciente de 39 años internado para

reemplazo valvular por estenosis mitral

Insuficiencia renal crónica por nefritis

intersticial. En hemodiálisis

Después del reemplazo mitral se digitaliza

15 días después se interna por astenia y

fatiga intensa

Muere al día siguiente después de dosis

de digital. Niveles de 6.9 ng/ml


Caso clínico (1981)

Paciente de 39 años internado para

reemplazo valvular por estenosis mitral

Insuficiencia renal crónica por

nefritis intersticial. En hemodiálisis

Después del reemplazo mitral se digitaliza

15 días después se interna por astenia y

fatiga intensa

Muere al día siguiente después de dosis

de digital. Niveles de 6.9 ng/ml


Toxicidad y reacciones adversas

a drogas

Se requiere el desarrollo de drogas que

sean EFECTIVAS y SEGURAS

Análisis del riesgo/beneficio


Aceptada por la FDA como inmunomodulador

Uso en eritema nodoso y mieloma múltiple

Estricto uso de anticonceptivos


Factores que contribuyen a los

efectos adversos a drogas

Polifarmacia interacción inapropiada

Objetivos terapéuticos imprecisos

Falla en la identificación del efecto

adverso

Conocimiento inadecuado de la

farmacología


Características de la mayoría de los

efectos adversos a drogas

La mayoría NO son causados por drogas

nuevas

La mayoría NO son reacciones

idiosincráticas

Cerca del 80% se deben a error en la

dosificación


Reacción adversa a drogas severa

Requiere período prolongado de

hospitalización

Produce discapacidad permanente

Produce la muerte


El ensayo clínico

1747 James Lind, efectos de cítricos en escorbuto

1870 Lister, reducción de mortalidad en amputaciones con antisépticos

1931 Amberson, primer ensayo clínico aleatorizado (ciego simple, antisépticos en tuberculosis)

1946 Bradford, tabla de números aleatorios, efecto de STZ en tuberculosis. SIN consentimiento informado

1972 se utiliza placebo para evaluar la efectividad de antihistamínicos catarro común


El ensayo clínico

Evaluación científica de la seguridad y

efectividad de un nuevo tratamiento

médico, nueva indicación terapéutica o

dispositivo en humanos voluntarios


Nuevo tratamiento


Nueva indicación terapéutica


Plaquetas

(60 mg)

Endotelio,

300 mg


Nuevo dispositivo

Emilio Sacristán, UAM- Iztapalapa

César González, EMGS, ESM

Cleva Villanueva, ESM

Espectroscopía de impedancia


González CA, Kaneko T, Villanueva C, et al. Rev Snd

Mil Mex 2004; 58:404-410


Importancia del ensayo clínico

Aseguran la aplicación de tratamientos

SEGUROS Y EFECTIVOS

Tratamientos más seguros y efectivos que

los que hay en el mercado

Nuevos usos de medicamentos

Medicamentos para condiciones

patológicas para las que no existía

tratamiento


Riesgos del ensayo clínico

Efectos colaterales desconocidos (Talidomida)

Efectos por variabilidad genética (hiperreactividad bronquial con inhibidores de la ECA)

Riesgo de sólo recibir placebo

Período de lavado del tratamiento

TODO DEBE EXPLICARSE EN LA CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO


8. 5 AÑOS


El ensayo clínico puede puede

detenerse en cualquier fase si se

observan evidencias que

justifiquen la decisión


Fase 1. 20-80 sujetos

Primera aplicación en humano

Voluntarios sanos (excepción, anticancerígenos)

Objetivos:

1. Seguridad y farmacocinética

2. Escalamiento de dosis para buscar efectos tóxicos

3. En algunos casos efectividad

4. Relación estructura actividad

5. Mecanismo de acción en humanos


Fase 1

Dosis inicial: 1-2% dosis farmacológicamente activa en la especie más sensible

Dosis máxima: 10-16% de la dosis límite para toxicidad

Farmacocinética (8-10 sujetos) dosis única, posteriormente dosis múltiple para analizar acumulación

Farmacodinamia (8-20 sujetos) dosis máxima tolerada

Biodisponibilidad (concentración plasmática y excreción urinaria), bioequivalencia (genéricos intercambiables)


Fase 2 (algunos cientos de sujetos

enfermos)

Datos preliminares de efectividad

Determinación de efectos colaterales y

riesgos a corto plazo

Monitoreo muy cercano

Dosis escalonada o de titulación

Dosis fija

Puede utilizarse placebo si es ético


Fase 3 (cientos a miles de pacientes)

Después de la primera evidencia

preliminar de efectividad

Objetivo: obtener evidencia definitiva o

confirmatoria de la efectividad

Obtener información adicional de

seguridad, efectividad, toxidiad,

farmacogenómica

Dan bases para la extrapolación a

población general


Fase 3

Muy importante:

1. Criterios de selección

2. Aleatorización adecuada (criterios de

Jaddad)

3. Cálculo del tamaño de la muestra


Fase 4. Post-marketing

Más conocimiento sobre seguridad y

efectos del fármaco

Riesgos y beneficios a largo plazo

Efectividad a gran escala

Farmacogenómica


DIFERENCIA ENTRE

FARMACOLOGÍA BÁSICA Y

CLÍNICA


VARIABILIDAD


Guadalue ClevaVillanueva López

Escuela Superior de Medicina, IPN

Posgrado e Investigación

5729 6000 ext 62806 o 62793

[email protected]

GRACIAS


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