akut lösemiler

17.11.2014

1

Akut Lösemiler

Akut Lösemiler

• Hematopoetik kök hücrenin klonal malign hastalığıdır.

• Hematopoetik kök hücreden çıkarak lösemik hücreler kontrolsuz çoğalır.

• Akut Lenfoblastik

• Akut Myeloblastik lösemi olarak iki grupta incelenir.

Sıklık

• Erişkinde akut lösemi insidansı yıl başına 100000de 3,5 olgu

• Akut lösemiler insan kanserlerinin %10

• Erişkinde 35 yaş altı kanserden ölümlerin en önde gelen nedeni

• Çocukluk çağının tersine AML daha sık görülür.

Age-Specific Incidence Rates for AML

0

5

10

15

20

25

30

35

00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

Ave

rag

e A

nnua

l R

ate

per

100

,000

Male

Female

All persons

NCI SEER Program, 1995-1999.

Age (yrs)

1995-1998

Etyoloji

• Halen neden tam olarak bilinmiyor.

• Hiroshima ve Nagazaki atom bombaları sonrasında lösemi bildirilmiştir.

• Her hangi bir nedenle radyoterapi uygulananlarda

• Benzen ve kimyasal lökomojenlere maruziyet

• Fenil butazon, arsenik, kloramfenikol maruziyeti, önce Kİ aplazisi sonra lösemi

• Kemoterapötik ajanlar özellikle alkile edici ajanlar, Alınan total doz önemli

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

tipdersnotlari.wordpress.com

17.11.2014

2

Etyoloji

• Alkile edici ajanlar ile RT kombine edilmesi Özellikle Hodgkin hastalığı tedavisi sonrasında

• Tedavi ile ilişkili akut lösemilerin de novo AL göre prognozu kötü

• Hayvan modellerinde RNA virusleri gösterilmiş. İnsanda olasılık olarak düşünülebilir.

• Konjenital faktörler, immun yetmezlikler, Çocukluk akut lösemilerinde

Çevresel Faktörler

• Radyasyon

• Benzen

• Alkile edici ajanlar

• Sitotoksik ajanlar

• Fenilbutazon

Edinsel Hastalıklar

• Klonal hematopoetik hastalıklar KML, myelofibrosis, PV, PT,

• PNH,

• AA,

• AIDS

• Akkiz sideroblastik anemi

Kalıtsal Hastalıklar

• İdantik ikizler

• Down sendromu

• Ataksia telenjiektazia

• Wiskott-Aldrich Sendromu

• Diskeratosis konjenita

• Kombine immun yetmezlik sendromu

• Trizomi D

Onkogenler

• Proto onkogenler hücre proliferasyonundan sorumludur.

• Bu genlerin mutasyonu veya amplifikasyonu hayvanlarda tümörlere neden olmaktadır.

• İlk olarak tek hücrede ptoto onkogende kritik bir mutasyon klonal hematopoeze neden olur. %80 kromozomal translokasyon gelişir. İki genin fuzyonu sonucu oluşan fuzyon proteini kodlanır.

• Bu protein normal yapıda değildir.Malign transformasyona neden olur.

• RAS geninde mutasyon AML de en sık görülen• P53, retinoblastom geni üzerinden karsinogenez

başlayabilir.

Figure 21-04

Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

3

Pluripotent Kök Hücre

Lenfoid Kök Hücre

Myeloid Hematopoetik

Kök Hücre

GFSitokin

GFSitokin

NötrofilMonosit

Bazofil

Eo

Megakaryosit

Eritrosit

T

B

Erken progenitörGeç progenitör

HEMATOPOEZ

Figure 21-01


Myeloid Gelişim

Myeloblast

Promyelosit

Stab

Metamyelosit

Myelosit

Segment

ALL

• L1 ====Küçük hücreli

• L2 ====Büyük hücreli heterojen

• L3 ====Büyük hücreli Homojen

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

4

AML

• M0 ====Minimal diferansiye %3-5

• M1 ====Olgun Olmayan %15-20

• M2 ====Olgun %25-30

• M3 ====A. Promyelositik %5-20

• M4 ====A. Myelomonositik %20-30

• M5 ====A. Monoblastik %2-9

• M6 ====A.Eritrolösemi %3-5

• M7 ====A. Megakaryositik %3-12

AML

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

5

AML

• Çoğu hasta ilerleyici halsizlik, enfeksiyona eğilim, kanama eğilimi ile baş vurur.

• BK sıklıkla yüksek sayıda ancak N/düşük olabilir.

• Mutlaka periferde blast olması gerekmez. Lösemi tanısı Kİ de blast gösterilmesi ile olur.

• Anemi mevcuttur.

• Trombositopeni sık, peteşi, purpura, yaygın ekimoz, GİS kanama ile başvururlar.

• SSS kanaması olabilir. Fatal seyreder. Yüksek BK sayısı ile başvuranlarda görülür.

• DİK yaygın peteşi, gingival kanama ile başvurabilirler.M3

Figure 60-07


AML M5 pulmoner lökostazBK 150000/mm3

AML

• Monositik, myelomonositik lösemide ekstrameduller tutulum, gingival hiperplazi, deri tutulumu, meningeal tutulum, kitle tümörü şeklinde kloroma (Granulositik sarkom)

• PY: eritrositlerde, granulositlerde, trombositlerde displazik değişiklikler

• Önemlisi PY da tipik blast varlığı

• Kİ selluler ve blastik hücreler ile infiltre

• Nadiren Kİ hiposelluler olabilir. Tanıda zorlığa sebep olur.

AML

• LDH, ürik asid ↑ Lösemik blastların turnoverlarının çok hızlı olmasına bağlı

• Elektrolit inbalansı: Hipokalemi, hipofosfatemi, psödohiperkalemi BK↑

• AML klasik sınıflaması Perifer ve Kİ deki blastların morfolojik ve histokimyasal özelliklerine göre yapılır.

• Yeni teknolojiler; flow sitometri, sitogenetik analiz, molekuler ileri tanı yöntemleri== Prognoz ve tedavinin yönlendirilmesi açısından önemli

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

6

AML Sitokimyasal boya

• Enzimatik olanlar: Peroksidaz, Esteraz, kloroasetatesteraz, nonspesifik esteraz

• Non enzimatik olanlar: Sudan Black Periodik Asit Schiff PAS

• Peroksidaz=== AML

• Esteraz===Monositik komponent

Akut Lösemi Sitokimyasal ÖzellikAML ALL

• Peroksidaz Poz.

M0, M6, M7 Neg

• Sudan Black Poz

• Non spesifik

Esteraz Poz

M4, M5, M6, M7 Poz

• PAS Neg

M6,M7 Poz

• Neg

• Neg

• Neg

• Poz

Akut Lösemi Immunolojik Belirteçler

• B CD19, CD20, CD21, CD22, CD23,

• T CD1, Cd2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8

• Lenfoid TdT• Myeloid CD13, CD33, CD11b, CD15• Monositik CD14, CD11b

• Eritroid Glikoforin A• MegakaryositikCD41, Cd61Bağımsız• HLA-DR HLA class II• CD45 Lökosit common antijen• CD34 Stem cell antijen• CD10 Common ALL antijen CALLA

SitogenetikAML ALL

• t(8;21) M2

• t(15;17) M3

• İnv 16 M4eo

• Monozomi 7

• Trizomi 8

• Monozomi 5

• t(9;22) erişkin %15-20

• t(1;19) Pre B ALL

• t(8;14) ALL L3

• Hiperdiploidi

• t (4;11) pre-pre B ALL

AML immunofenotip

• Tipik olarak CD13, CD33 pozitif

• M0,M5 sitokimyasal tetkikleri neg olabilir.

• Lenfoid ve myeloid belirteçler birlikte gösterilebilir.tip

dersno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

7

AML

• M0 ====Minimal diferansiye %3-5

• M1 ====Olgun Olmayan %15-20

• M2 ====Olgun %25-30

• M3 ====A. Promyelositik %5-20

• M4 ====A. Myelomonositik %20-30

• M5 ====A. Monoblastik %2-9

• M6 ====A.Eritrolösemi %3-5

• M7 ====A. Megakaryositik %3-12

AML Mo

• Minimal diferansiye

• %5 i oluşturur.

• ALL L2 ile karışır.

• Tanıda zorluk mevcut

Mo

AML M1

• Olgun olmayan

• %20 si

• %3 fazlası peroksidaz Poz.

• Sitoplazmik granul Yok/az

M1

M2

• Olgun AML

• %30, En sık görülen

• Azurofil granul

• Auer cisimciği

• t(8;21)

M2

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

8

Lowenberg, B. et al. N Engl J Med 1999;341:1051-1062

Cytologic Findings in Bone Marrow Specimens and Peripheral-Blood Smears from a Patient with Subtype M2 AML and the t(8;21)(q22;q22) Translocation.

AML M3

• Erişkin AML %5-10

• Sitoplazmada yoğun granul, Faggot hücreleri

• MPO kuvvetli poz.

• Genç yaşlarda

• DİK Prokoagulan maddeler nedeni ile

• Destek gerekir. TDP, trombosit

t (15;17) AML M3

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

9

Akut promyelositik lösemi M3

• Remisyon induksiyon diğer AML tiplerinden farklılık arz eder.

• M3 all transretinoik asit tedavisine ATRA hassastır.ATRA hassasiyeti tamamı ile özel t(15;17) bağlıdır.

• ATRA differansiye edici ajandır.

• Tek başına kemoterapiye göre etkisi çok daha iyi

• ATRA tek veya kemoterapi ile kombine edilebilir.

• Molekuler hedef translokasyon ve dolayısı ile PML-RARα fuzyon geni

Arsenik trioksit

• ATRA dirençli

• Refrakter olgularda arsenik trioksit kullanılmaktadır.

AML M4 Myelomonositik

M4 M4eo

AML M4

• Aml olgularının %10-15

• Monositik hücreler non eritroid serinin %20 sinden fazla olmalıdır.

• Kİ de blast sayısı non eritroid hücrelerin %30 fazla

• Esteraz Poz.

• Ekstameduller tutulum sık

• İdrarda, serumda lizozim enzimi artmıştır.

• HSM sık,SSS tutulumu sık

• AMl M4eo Inversiyon 16 İYİ prognoz

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

10

AML M5

AML M5a

• Non eritroid hücrelerin %80 fazlası monoblast

• M5a az diferansiye Monoblastik

• Non-spesifik esteraz poz.

• Çekirdekte kıvrım

• Lizozim aktivitesi

• Gingiva, cilt, göz bulguları

• SSS tutulumu

• HSM sık

• DİK

• BK yüksek bulunur

M5a

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

11

M5b

• Monoblast %80 den az.

• Geri kalanlar monosit, promonosit

M5b

AML M6 Eritrolösemi

• AML lerin % 5i

• Sekonder AML lerde sık

• Di Guglielmo denir.

• Coombs Poz., hipergammaglobulinemi, ANA poz., immunolojik bulgular

• Çekirdekli hücrelerin %50 den fazlası eritroid, Non-eritroid hücrelerin %30 dan fazlası blast

• Diseritropoez,megaloblastik değ.

• Ringed sideroblast poz.

• PY: eritroblast

• Glikoforin Poz.

• Pas poz.

• AT da MDS önemli

M6

AML M7 Megakaryositik Lösemi

• % 5den az

• Down sendromunda

• Orta ileri yaşta

• Pansitopeni

• Myelofibrosis

• Kİ de %30 fazla megakaryoblast

• Dry tap

• CD41, 61 poz.M7

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

12

AML Prognostik Faktörler

• Kötü karyotip

• 60 yaş üzeri

• Kötü performans status

• Multidrug rezistans Çoğul ilaç direnci

• Tanıda yüksek BK sayısı

AML Tedavi

• Amaç mümkün en kısa zamanda tümör yükünü azaltmaktır.

• Lökosit sayısı çok yüksek olanlarda lökostaz sendromu olabilir. Pulmoner infiltrat, SSS delirium,görme bozuklukları, priapizm,

• Yoğun hidrasyon

• Lökoferez

• Hidroksiurea

AML Tedavi

• Tmör lizis sendromu: Kemoterapi ile oluşan hızlı hücre yıkımı sonucu ortaya çıkar.

• Hiperürisemi, hiperfosfatemi, hiperkalemi, hipokalsemi

• Tetani,kas krampları,kardiak aritmi

• Kemoterapi öncesi iyi hidrasyon, ürik asid için allopurinol

• Sıkı elektrolit, böbrek fonk. Takibi

• İnsulin/glukoz, alkalizasyon,

• Gerekirse dializ

AML Tedavi

• İlk hücum tedavisi: İnduksiyon: 3-7 tedavisi

• Sitozin Arabinozid 100-200 mg/m2 7 gün

• Antrasiklin:x3gün Daunorubisin,veya idarubisin,veya mitoxantron

• Remisyon induksiyon ile 1012- 109indirilir.

• Tam remisyon: Nötrofiller: 1000↑, Hb: 10gr ↑, Trombosit: 100000 ↑, Periferde blast yok, Kİ de blast %5 altında Bu tedavi ile 40 yaş altında %65

AML Tedavi

• Daha iyi yanıt almak amacıyla 2. induksiyon uygulanabilir.

• Remisyon sonrası Konsolidasyon tedavisi Tek veya antrasiklini yüksek doz Ara-C

• Sadece kemoterapi uygulananlarda 5 yılda lösemisiz yaşam %30

• KİT ile %65

• 1. tam remisyonda HLA uygun donorden allojeneik KİT en iyi tedavi yaklaşımı.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

13

AML İyi Prognoz• T(15;17), inv16, t(8;21)

• De-novo AML

• 60 yaştan genç

• BK 100000 az

• FAB sınıfı: M1, M2, M4eo, M3

• Auer cisimciği varlığı

• Albumin normal

• Kreatinin normal

• Blast çoğalma hızı düşük

• Fibrinojen 250mg yüksek

• Tek induksiyon ile TR elde etme

ALL

• L1 ====Küçük hücreli

• L2 ====Büyük hücreli heterojen

• L3 ====Büyük hücreli Homojen

ALL L1 Küçük lenfoblast, sitoplazma dar,Çocuk ALL

ALL L2 erişkin ALL 2/3, L1 den büyük, Nukleol belirgin, azurofil granul

PeriferKemik İliği

ALL L3 %1-3, Burkitt lenfoma lösemik form, nukleol belirdin, Matur B

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

14

ALL İmmunolojik Sınıflama

• B/T kökenlerine göre

• B===Natür B ve B hücre prekursör ( pre-preB ALL, Common ALL, Pre-B)

• B belirteçleri==CD 19, CD 10

• T Belirteçleri==CD 7

• T ALL daha yüksek BK sayısı,organomegeli, mediastinal kitle ile başvurur.

ALL Semptomatoloji

• Ani başlangıç,

• anemi semptomları,

• kanamalar,

• kemik eklem ağrıları,

• sternal duyarlılık,

• ateş,LAP, HSM,

• ürat nefropatisi,

• SSS tutulumu Baş ağrısı, bulantı, çift görme

ALL Laboratuvar

• Genellikle NN tipte anemi

• BK sayısı N/↑/↓, Trombopeni

• PY== Blast Alösemik lösemi Blast yok

• Kİ==Hiperselluler,

• ALL== Peroksidaz Neg, Sudan Black Neg, PAS Poz,

• T ALL Asif fosfataz Poz.

• Hiperurisemi, Hipokalemi, LDH ↑,

ALL Ph t(9;22)

9

22

Ayırıcı Tanı

• Çocukluk ALL, Kitle tümörleri ile Rabdomyosarkom, nöroblastom

• EBV, CMV viral enfeksiyonlar Kİ==Normal

• Lenfoblastik lenfoma. PY da blast yok, tip

dersno

tlari.wor

dpress

.com


17.11.2014

15

Tedavi

• Hedef tam remisyondur.• Plan: Remisyon Induksiyon

SSS proflaksisiKonsolidasyonİdame tedavisi

• Remisyon ınduksiyon standart tedavisi yok• Genellikle: Prednizon, vinkristin, antrasiklin, L-

Asparaginaz• Remisyon??== Blast sayısı %5↓,Periferde blast yok,

Hb: 10↑, trombosit 100000 ↑, Elde edildi ise ileri aşamalara geçilir.

ALL Tedavi

• SSS proflaksisi: Standart doz ilaçlar kan beyin bariyerini geçemez. Kraniel ışınlama yada intra tekal methotrexate

• Konsolidasyon: Standart tedavi rejimi yok Yüksek doz Ara-C, etoposid, antrasiklinler ile kombinasyon, yüksek doz MTX

• İdame: MTX, 6-merkaptopurin, 2 yıl devam, erkekelerde 3 yıla uzatılır.

ALL Tedavi KİT

• Allojeneik KİT; Düşük riskli erişkin ALL kemoterapi ile sağ kalım %50, Tx ertelenebilir.

• Yüksek riskli olgularda Ph poz. İlk remisyonda tx önerilir.

• Otolog KİT; Kemoterapiye üstünlüğü tartışmalı

• Rölaps olgularda: Yeniden remisyon elde etmek zor. Allo KİT, Otolog, Akraba dışı KİT

Yeni yaklaşım

• Ph pos ALL de rutin ALL tedavisine

• TK inhibitörleri

• imatinib,

• Dasatinib eklenebilir.

ALL Prognoz

• Yeni tanı çocuklarda %95 tam remisyon, ortalama %70• Erişkin ALL kötü prognoz kriterleri mevcut.hastalıktan tam

kurtulma: %30-40• Prognoz kriterleri; BK 30000 ↓

1yaş↓, 10yaş↑, 50yaş ↑Ph kromozomu, t(4;11)L2, L3Hiperdiploidi√

Erkek olmaTanıda anemi olmamasıMassif LAP, organomegaliCALLA √, pre-pre B-ALL, T-

ALL, My+ALLRemisyona girme süresi: 4

ha.adan kısa √

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com


akut lösemiler

Documents