244979168 curs 1 farmacocinetica

8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica

1/20

NOŢIUNI DEFARMACOCINETICĂ

GENERALĂ ci

ti

ci+1

ti+1 t


2/20

NOŢIUNI INTRODUCTIVE

Definiţie: Farmacocinetica evaluează modificările cantitativesi calitative, pe care le suferă întimp substanta medicamentoasă, în funcţie de doză şi calea deadministrare în procesele de

absorbţie, distribuţie, metabolizare (biotransformare) şi eliminare.

• procesele din etapele ADME(absorbţie, distribuţie, metabolizare,eliminare) presupun trecereamembranelor biologice


3/20

TRECEREA PRIN MEMBRANE

BIOLOGICE (I)

• 1972 – Singer &

Nicholson – structură bifosfolipidicăde 80-100 Å în “mozaic fluid”;• matrice pentru enzime,

farmacoreceptori şi alte proteine funcţionale şi

structurale.

• factori dependenţi de membrană • conţinutul lipidic , starea fiziologică sau patologică a

membranei,• prezenţa porilor ,• existenţa unor, sisteme speciale de transport.

• factori dependenţi de medicamente

• masa moleculară, • structura chimică • constanta de ionizare-pKa).

• factori dependenţi de mediul de pe cele două feţe ale

membranei • pH-ul,

• legarea de proteine,• vascularizaţia,


4/20

TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE

(II) – procese de TRANSPORT PASIV

• intervine în cazul moleculelor cu dimensiuni mici şi hidrosolubile,astfel ele sunt dizolvate în apă şi trec prin pori (8Å) împreună cu apa(mecanism – diferenţa de presiune hidrostatică sau osmotică);• moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au undiametru mai mare al porilor (60-80Å) - factor limitant: legarea deproteinele plasmatice

Filtrarea

•are loc datorită diferentei deconcentraţie la nivelul celor două feţe

ale membranei;• în sensul gradientului de concentraţie ;• viteza de difuziune depinde dediferenţa de concentraţie;

Difuziunea simplă(pasivă)

!

Depinde de :• LIPOSOLUBILITATE;

• GRAD DE IONIZARE;• LEGARE DE PROTEINE

Difuziunea facilitată

(pasivă)

• implică untransportor specific,dar fără consumenergetic;


5/20

TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (III) – procese de TRANSPORT ACTIV

• are loc împotriva gradientului de concentraţie;• necesită consum energetic (hidroliza ATP);• are specificitate sterică;• exemple: hexozele şi aminoacizii (transportori specifici în

SNC), pompa de iod (în tiroidă)

Transport activ

(pompe)

ALTE PROCESE DETRANSPORT SPECIALIZAT

Transport prin ionipereche

• compuşii cuaternari de amoniu;• formare complexe (ioni pereche)cu compuşi endogeni (mucina)

absorbabile prin difuziune;

Pinocitoza • înglobarea de către celule a unor picături care conţin substaţa dizolvată ;• picătura este înconjurată de o porţiune demembrană formând o veziculă, care apoi sedetaşează în citoplasmă;• ex: vitamine liposolubile;


6/20

PRINCIPALELE PROCESE

FARMACOCINETICE (I)

• bsorbţie

• istribuţie

• Metabolizare

• Eliminare

bsorbţia

• pătrunderea de la locul de

administrare în mediul intern alorganismului (procesul prin caresubstanţa activă ajunge încirculaţia sanguină);• depinde de 3 factori esenţialicare caracterizează medicamentul:

• LIPOSOLUBILITATE;• GRAD DE IONIZARE;• LEGARE DE PROTEINE

• LIPOSOLUBIL (coeficient de repartiţie octanol/apă);

• NEIONIZAT (depinde de pH şi pKa);• NELEGAT de PROTEINE (condiţionează mărimea moleculei)

MEDICAMENT

ORGANISM

• Calea de administrare;

•Mărimea suprafeţei de contact cumedicamentul;•Circulaţia sangvină locală;•Funcţia fiziologică a suprafeţei de contact;•Modificări patologice (inflamaţie, leziuni);•Timpul de contact cu membranele

absorbante.


7/20

• pH acid (1-2);• enzime proteolitice (pepsina);• prezenţa alimentelor;• suprafaţă de absorbţie de cca.0,15 m2;

• se absorb substanţele medicamentoase liposolubile şi cele neionizate (cu caracter acid) ;• administrarea de antiacide,alcalinizarea mediului reducabsorbţia substanţelor acide;

• unele substanţe sunt degradate înmediu acid (ex: benzilpenicilina).

Condiţii existente:

ABSORBŢIA DIN STOMAC


8/20

ABSORBŢIA DIN INTESTIN


• pH variabil de-a lungul intestinului (slab acid înduoden 4,8-7.0 şi slab alcalin în jejun 7.5-8) ;• suprafaţa mare de absorbţie (100 m2)• vascularizaţia bogată;• prezenţa unor sisteme solubilizante, respectivmecanisme transportoare specializate;• enzime proteolitice, săruri biliare;• prezenţa alimentelor;

• se absorb substanţele

medicamentoase liposolubile şi celeneionizate (atât cu caracter slab acid,cât şi slab bazic) ;• nu se absorb în formă nedegradată substanţele cu structură proteică;• absorbţia are loc la nivelul sistemului

port hepatic efectul primului pasajhepatic!!


9/20

ABSORBŢIA DIN RECT

• se absorb substanţele medicamentoase liposolubile şi celeneionizate (atât cu caracter slab acid,cât şi slab bazic) ;• forme farmaceutice specifice(supozitoare, clisme)

• efecte sistemice sau locale;

• se pot administra medicamente cândcalea orală nu este disponibilă ;

• evită parţial primul pasaj hepatic!!;

Avantaje:

Dezvantaje:

• absorbţie variabilă (inegală şi incompletă) ;


10/20

ABSORBŢIA BUCALĂ şi SUBLINGUALĂ


• suprafaţa mică de absorbţie (0,02 m2)• vascularizaţia foarte bogată;

• se absorb substanţele medicamentoase foarte liposolubile şi neionizate şi active la doze mici ;• efect prompt!;• evită efectul primului pasaj hepatic!!

• se pot administra: nitroglicerină, hormoni(metiltestosteron, izoprenalină etc.)


11/20


12/20

ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR prin inhalaţie

• uz local (antiastmatice, mucolitice);• uz sistemic (anestezice generale inhalatorii)


13/20

CĂI ARTIFICIALE DE ADMINISTRARE AMEDICAMENTELOR

Căi intravasculare

Căi extravasculare

• calea intravenoasă (i.v.);• calea intraarterială (i.a).

• calea intramusculară (i.m.);• calea subcutanată (s.c);

• calea intradermică

(i.derm.);• calea intraarticulară;• calea intrarahidiană;• calea intraperitoneală;• calea intrapleurală etc.


14/20

PRINCIPALELE PROCESE

FARMACOCINETICE (II)

• bsorbţie

• istribuţie

• Metabolizare

• Eliminare

istribuţia

• transportul medicamentelor în

sânge şi difuziunea în ţesuturi;

FACTORII CARECONDIŢIONEAZĂ

DISTRIBUŢIA:

0

d

c

QV

• cantitatea demedicament administrată intravenos (Q)

• concentraţia plasmatică

în mg/l (c0);

•intravasculară: Vd 3 l sau 0,041 l/kg;

•extracelulară: Vd 12 l sau 0,16-0,18l/kg;

•intracelulară (Vd 42 l sau 0,61l/kg);

• există substanţe care au un volum dedistribuţie foarte mare (600-1200 l!) –

afinitate superioară pentru proteineletisulare faţă de cele plasmatice;

Raportul dintre solubilitatea în apă şi lipidepH-ul local

Procesele de transport activ

Permeabilitatea capilară (capilare hepatice, capilareglomerulare)


15/20

istribuţia

M P MP+ k

1

k2

M -moleculele libere de medicament;

P -moleculele de proteină (albuminele serice, alfa1-acidglicoproteina, lipoproteinele);

MP -complex format medicament-proteină;

k1 - constanta de asociere;

k2 - constanta de disociere.

LEGAREA DEPROTEINELEPLASMATICE:

• Procentul de fixare - reprezintă raportuldintre fracţia liberă şi cantitatea totală demedicament din plasmă; f n – fracţia liberă saunelegată (singura activă farmacodinamic);

• Forma legată (de proteinele plasmatice) -este inactivă, deoarece moleculele demedicament în această formă nu vor puteatrece prin membrane;

ia totalãconcentrat

nelegat uluimedicament iaconcentrat fn

Interacţiuni de deplasare;• la administrarea mai multor medicamente înprocesul de legare de proteinele plasmatice,acestea pot intra în competiţie pentru acelaşi loc de legare, având loc "interacţiuni dedeplasare“ creşterea acţiunii farmacodinamice;

• ex. AINS + anticoagulante orale; AINS +

antidiabetice orale


16/20

DISTRIBUŢIA înteritorii speciale:

• formată din celule endoteliale, puţin permeabile;•prezența joncțiunilor strânse și deadeziune

•lipsa fenestrațiilor •lipsa vacuolelor de pinocitoză

• obstrucția spațiului intercelular;• caracteristica esenţială a substanţelor

care trec BHE: LIPOFILIA;• sisteme de transport activ pentru hexoze,aminoacizi;

• membrană lipidică cu pori largi, carepermite trecerea unor medicamente de

la mamă la făt determinând apariţia unornivele tisulare de medicament la făt carepot avea uneori consecinţe teratogene

Bariera hemato-encefalică

(bariera sânge-creier)

Bariera feto-placentară


17/20

Metabolizarea(biotransformarea)

• o etapă prin care organismultransformă unii compuşi deprovenienţă exogenă, printr-un lanţ de reacţii biochimice, catalizate

enzimatic, în compuşi inactivi, cu ohidrosolubilitate mai accentuată;

• consecinţă:• modificarea structurii chimice amoleculei medicamentoase

(liposolubil hidrosolubil);

• detoxifiere (compuşi mai uşor

de eliminat)

LOCALIZARE:• ficat;• alte organe şi ţesuturi (pereteintestinal, rinichi, sânge)

PROCESE METABOLICE:Metaboliţi primari

cu grupări hidrofile Medicament

liposolubil

Metaboliţi finali

conjugaţi, intenshidrosolubili

Reacţiile fazei I

Hidrolize

Oxidări

Reduceri Conjugări Reacţiile fazei II (sintetice)

(non-sintetice)

reacţiile non-sintetice (reacţiile fazei I) –aparsau sunt evidenţiate grupări funcţionale care

conferă un grad de polaritate metabolituluiprimarreacţiile de sinteză (reacţiille fazei a II-a) –metaboliţii primari sunt conjugaţi cu substraturiendogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare,

glutation-conjugare, sulfoconjugare, metilare),


18/20

Metabolizarea(biotransformarea)

Factorii care influenţeazămetabolizarea :

• structura chimică a medicamentului;• specia;• starea fiziologică particulară;• vârsta;• fluxul sanguin hepatic;• inducţia şi inhibiţia enzimatică.

TIPURI DE ENZIME CAREmetabolizează

medicamentele:

ENZIME MICROZOMIALE (OFMM –

oxidaze cu funcţii mixtemicrozomiale):

ENZIME NEMICROZOMIALE:

• localizare: microzomii hepatici (facparte din sistemul enzimatic al

citocromului P450);

• specificitate: lipsa specificităţii desubstrat (metabolizează xenobiotice custructuri extrem de diferite);

• sunt INDUCTIBILE (rata sintezei lorcreşte sub acţiunea unor inductorienzimatici);

• catalizează mai ales reacţii de oxidare(dar şi reducere sau glucuronoconjugare)

• localizare: enzime libere (plasmă, ficat, alte ţesuturi);• specificitate: specificităţii desubstrat (sunt enzime ale

metabolismului intermediar – metabolizează compuşi endogeni şi substanţe cu structură asemănătoare acestora);

• NU sunt inductibile; • catalizează mai ales reacţii de oxidare,hidroliză, decarboxilare.


19/20

• inactivarea substanţei ;

• activarea biologică a substanţei - în acest caz se administrează unpro-drug (compus inactiv) care în organism se transformă într-un produsactiv terapeutic

• creşterea efectulu i terapeutic;

• obţinerea unor metaboliţi act iv i din punct de vedere farmacodinamic;

• obţinerea metaboliţilor cu alt efect terapeu tic ;

• obţinerea metaboliţilor tox ic i ;

• obţinerea de compuşi tox ic i - când se administrează un compus inactivcare prin metabolizare duce la compus toxic (ex: parationul)

Metabolizarea(biotransformarea) CONSECINŢELE METABOLIZĂRII

MEDICAMENTELOR


20/20

INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ÎN CADRUL PROCESULUI DEBIOTRANSFORMARE

INDUCŢIA ENZIMATICĂ INHIBIŢIA ENZIMATICĂ

• proces metabolic care constă înstimularea sintezei unor enzime cu rol în

metabolizarea medicamentelor sub

acţiunea unei substanţe exogene numită induc tor enzimat ic ;

• viteza de metabolizare amedicamentelor;

•

concentraţia plasmatică a

acestora ineficacitate terapeutică,

necesitatea măririi dozei de

medicament pentru a obţine acelaşi efect terapeutic;

• caracteristici:• este dependent de specie;• este dependent de doza administrată a substanţei inductoare;

• este variabil ca durată (lentreversibil);

• inductori enzimatici: barbituricele(fenobarbital) rifampicina carbamazepina

• fenomen de sens opus inducţiei subacţiunea unei substanţe exogene numită inductor enzimat ic (pr in inhib i t ie

competitivă sau necompetitivă);

• viteza de metabolizare amedicamentelor;

• concentraţia plasmatică aacestora risc de toxicitate la doze

teraputice ;

• inhibitori enzimatici: imidazoliiantifungici (ketoconazol), eritromicina,

cimetidina

244979168 curs 1 farmacocinetica

Documents