P. GaucherandP. RothP. Audra

Echo T1 CN Marqueurs sériquesT1-T2

Age maternelATCD

Echo T2

CONSEIL

Caryotype?

DÉPISTAGE DE LA TRISOMIE 21

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LE PASSÉ

LE PRÉSENT

LE FUTUR

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Incidence 1,3/1000 = 1/770

augmente avec l’âge maternel

1990 = caryotype pour AM ≥ 38 ans

mais 2/3 T21 naissent de ♀ < 35 ans

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Down’s Pregnancy Distribution (1995 #’s)w

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Nouvelles méthodes de dépistage

- marqueurs sériques maternels

- échographie du 1er trimestre

Mais : . Nombre important de caryotypes

. Indépendance des dépistageséchographique et biochimique

. Morbidité maternelle accrue

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RAPPORT DE VRAISEMBLANCE = RV = LR

Se V+

1-Sp F+

Théorèmes de Bayle

1-Se F-

Sp V-

RV = =

RV ⊝ = =

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Différence RV (probabilité) et concept de chances

Probabilité = chances/(chances + 1)

Probabilités Chances

Pile ou face 50 % 1/1, 1 contre 1, 1

Dé à 6 faces 16,6 % 1/5, 1 contre 5, 20 %

Autre 1 pour 250 1 contre 249

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Risque InitialAM

AG

ATCD

Chromosome

ECHO 12SA

CN

Malformations

Autres signesD’appel (HK,OPN, DV, …)

R1

R2

R3

MS T1

MS T2

R4

R5

ECHO T2R6R7

Defect majeurDefect mineur

Risque combinéRI x RV1x RV2 x … RV7 =

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Risque initial (= RI)

Age maternel

Age gestationnel

ATCD familiaux

ATCD personnels

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Age maternel

RI

Age paternel ? > 50 ans, x2 risque AM ?

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Age gestationnel

RI

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ATCD familiaux

T21 LIBRE RI 0 %

Transloc. Robertsonienne 14-21 12 % si femme

0,5 % si homme

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ATCD personnels

Enfant trisomique

RI + 0,75 %

FCS à répétition ? Carence en folates ?...

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AM + AG

Pertes fœtales T21

10 à 40 SA = 36 %

12 à 40 SA = 30 %

14 à 40 SA = 25 %

16 à 40 SA = 20 %

+ 0,75 % si ATCD Tri 21

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ÉCHOGRAPHIE T1

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20000 embryonsCaryotype normal

104 TRI 21

Pandya , Nicolaides 1995

Clarté de nuque

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Critères de mesure

10 commandements 8

- LCC entre 45 et 84 mm

(11 SA 14 SA)

- VH-VB

- coupe sagittale de la LCC

- 75 % de l’image

- ≠ amnios

- position des calipers

- plusieurs mesures. La plus élevée

- ni flexion-ni extension

contrôle F.M.F. score de Herman

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95e p SNIDJERS, NICOLAIDES 1998

96127 grossesses monofoetales

326 T21 Prévalence 3,4 ‰

Caryotype Total CN>95ep Risque combiné

AM x CN > 1/300

_______________________________________________________

Normal 95476 4,4 % 8,3 %

_______________________________________________________

T 21 326 71,8 % 82 %

_______________________________________________________

Autres 325

_______________________________________________________

96127 4,9 % 8,8 %

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dNT (mm) T 21(%) Normal (%) LR (RV)n = 104 n = 20217

______________________________________________________________- 8,1 47,99 0,17

0- 0,4 10,5 37,05 0,280,5- 0,9 10,5 11,56 0,911- 1,4 9,3 2,06 4,511,5- 1,9 11,6 0,77 15,062- 2,4 10,5 0,23 45,652,5- 2,9 9,3 0,13 71,54≥ 3 30,2 0,21 143,81

Écart à la médianePANDYA 1995

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MoM HERMAN 2002

LCC mm 38 …. 60 ….. 84Médiane CNmm 1,09 …. 1,56 ….. 1,98________________________________________________________

1 0,19 0,17 0,17

1,6 1,05

2,3 1,09

2,8 85 1,05

3,9 85 85 8,8

5mm 85 85 85

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Plusieurs problèmes :- variations du calcul de risque entre « dNT » et « MoM »

MoM sur-estime LR ou RV à 10 SAsous estime LR ou RV à 14 SA

AG CN dNT MoM. Risque Risque

j mm mm dNT MoM

77 2,2 1 1,79 1/156 1/136

84 2,6 1 1,73 1/156 1/191

91 2,8 1 1,63 1/156 1/278

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- Variation de la CN avec l’AG

= ou

Caryotype aNal 56 % 44 %

Caryotype Nal 25 % 75 %

ZOPPI 2003

.

. Durée de la CN augmente si anomalie

morphologique FUKADA 2002

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- CN anglaise ≠ CN française

. méthodes de mesure différentes

. médianes des opérateurs français différentes

formation théorique et pratique

indispensable et individualisée

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- Date optimale ?

. Se avec l’AG 11 SA 12 SA 13 SA

(5% F+) 74 % 67 % 44 %

SPENCER 1999

. CN plus difficile à mesurer si LCC ≥ 70 mm

. Dispersion des résultats des logiciels si LCC ≥65mm

Se

Sp ??

12 SA 3j max

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Autres données de l’écho T1

HK

60 % d’anomalieschromosomiques

Os du nez ?

Variations ethniques importantes

Autres malformationsHoloprosencéphalieOmphalocèleMégavessie

RCIU précoce Ductus

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MS T2 - 14 SA 17 SA + 6 j

- AFP (0,66 MoM)

βHCG, totale ou fraction libre (2,2 MoM)

E3

- 1/250

Taux de détection 65 %

F+ 5 %

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10 000

(10 T21)

500 9500à risque non à risque

PLA

493 7 9497 3

N x T21 Nx T21

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Prévalence = 0,1 %

Se = 70 % Sp = 95 %

F - = 30 % F+ = 5 %

VP - = 99,9 % VP+ = 1,4 %

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Marqueurs sériques maternels(Patientes de moins de 38 ans)

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Nb laboratoires 52 60 62 69 72 70 72

Nb patientes 372 236 465 526 515 118 541 067 551 929 574324 571200

Taux de couverture 53,8 % 67,2 % 74,4 % 78,2 % 76 % 78 % 78 %

Nb patientes avecrisque > 1/250

22 647(6,08 %)

31 674(6,8 %)

33 376(6,48 %)

36 183(6,69 %)

34 862(6,32 %)

37 749(6,57 %)

39700

(6,95 %)

Total trisomies 21 443 486 489 442 366 454 505

Prévalence trisomie 21 1/840 1/958 1/1051 1/1224 1/1508 11265 1/1131

Nb trisomies 21 avecrisque > 1/250

318 346 359 328 251 361 369

Taux dépistage T21 72 % 71,2 % 73,27 % 75 % 69 % 79 % 73 %

VPP marqueurssériques

1 sur 71 1 sur 91 1 sur 93 1 sur 102 1 sur 139 1 sur 105 1 sur 107

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Combinaison CN- MST2

F+ Se

CN ≥ 3mm 2 % 58 %

CN > 95ep 5 % 75 %

MST2 Bitest > 1/250 3,4 % 60 %

AM x MST2 x RVCN > 1/250 2,8 % 90 %

AUDIBERT 2001

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MS T1

PAPP-A

= Avenir βHCG libre

Taux de détection 63 %

F + 5 %

Étude multicentrique française en cours

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Étude Rennaise 2005

T1 = CN + AM + MST1 / T2 = MST2 (dt AM)

11 SA 13 SA + 6j 14 SA 17 SA + 6j

1/270 1/250

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T1 T2

SN 20 % 60 %

SP 97 % 91 %

VPP 1,8 % 1,6 %

VPN 99,9 % 99,9 %

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Combinaison MS T1- CN

βHCG libre = médiane T21 = 2,15 MoMPAPP-A = médiane T21 = 0,51 MoM

% détection___________________________________________

11 SA 12 SA 13 SA toutes

semaines

βHCG libre 28 24 40 33PAPP-A 46 38 24 38CN 74 67 44 64AM et ΒHCG libre 46AM et PAPP-A 48AM et CN 73AM + β libre + PAPP-A 67AM + CN + β libre 81AM + CN + PAPPA 82AM + CN + PAPP-A + β libre 89

SPENCER 1999

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SPENCER 2003

OSCAR

11 105 G simples 10-14 SA 25 T21 1/444

1 hConseil génétiqueBilan sanguin ( 30’ )Echo CN ( 20’)Conseil / risque combiné

577 (5,2%) risque > 1/300

23% refus de caryotype77% caryotype 97% PVC

2,9 % PLA à 16 SA

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Se = T 21 : 92% (23/25)

T 18-13-Turner = 100%

CN seule = 76 %

MST1 seuls = 68 %

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T1 pour T21 = CN + MST1

Diagnostic par PVC :

+ précoce

+ rapide

- dangereux

que PLA

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Impérieuse nécessité d’un contrôle de qualité de la CN

Intégrer le CQ anglais

CQ national

CQ régional

CQ personnel

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Le décret de 1997 sur les MST2 ne sera pas modifié

tant que le CQ de la CN ne sera pas organisé

Propositions actuelles :

2005-2006 = CN et MST2

2007 = CN- MST1

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VILLE 2003

MULLER 2003

5694 G. simples 26 T21

CN seule = Se 64 % F+ = 6%CN + MST1 = Se 81% F+ = 4,5 %

15700 G. simples

CN + PAPP-A : Se 83 % F+ = 2,6 %

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Échographie T2

Malformations

Signes d’appel de T21

Hypoplasie des OPN PyélectasieNuque > 5mm Foyers H + intra cardiaquePetit humérus Intestin H + échogènePetit fémur Défect majeur

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%T21 N RV + RV- RV isolé

___________________________________________________OPN < 2,5mm 62 1,2 50,5 0,38 6,2

___________________________________________________Nuque > 5mm 33,5 0,6 53,05 0,67 9,8Humérus court 33,4 1,5 22,76 0,68 4,1Fémur court 41,4 5,2 7,94 0,62 1,6Pyélectasie 17,6 2,6 6,77 0,85 1,0Foyers H+ IC 28,2 4,4 6,41 0,75 1,1Intestin H+ 13,3 0,6 21,17 0,87 3,0Defect majeur 21,4 0,65 32,96 0,79 5,2

Echo Nale 25,7 86,5 0,3

CICERO NICOLAIDES 2003

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Patiente 25ans, 20 SA Risque = 1/1000

H+ écho C isolé : RV =1,1

1,1 = 6,41 x 0,67 x 0,68 x 0,62 x 0,85 x 0,87 x 0,79

Risque = 1,1/1000 = 1/909

pyélectasie isolée RV = 1,0

Risque = 1/1000

H+ écho C + pyélectasie

RV = 6,41 x 6,77 x 0,67 x 0,68 x 0,62 x 0,87 x 0,79 = 8,42

Risque = 8,42 / 1000 = 1/ 119

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Circonstances de diagnostic de T21

- CN seule = 48 %

- AM élevé = 39,3 %

- MST2 seuls = 20,4 %

- Echo T1 + T2 = 6,6 %

- ATCD = 6,6 %

DEKINDT 2004

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Réflexions personnelles…

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Critères OMS du dépistage :

- pathologie suffisamment fréquente

- test diagnostic derrière le test de dépistage

- prise en charge définie et efficace des casdiagnostiqués

- information des patients des enjeux du dépistage

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Enquête M.P. FERNANDEZ

Dépistage :

Jugé positif : 20 %Progrès. Liberté. Choix. Chance. Compassion…

Jugé neutre : 34 %Médico-légal. Information. Obligation légale. StagnationPrudence …

Jugé négatif : 46 %Eugénisme. Angoisse. Danger. Peur …

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« Dépistage de masse banalisé »

« Pratique peu acceptable sur le plan éthique »

« Information avant les tests insuffisante »

« Pas de respect de l’autonomie des patientes »

« Médecin prestataire de service »

« Contraire aux idées médicales dans 50 % »…

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Véritable malaise médical

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« 28 % seulement des patientes ont compris lestenants et aboutissants des examens de dépistageet consenti pleinement à la pratique de ces deuxexamens »

R. Favre 2003

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Registre humain, non professionnel

Faible acceptation sociale de la trisomie 21 en France

Banalisation du dépistage de la T21

Information aux parents

…. et aux médecins

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Faute de savoir soigner ou prendre en charge les

trisomiques 21, nous proposons de les supprimer

? ? ? ?

« Optimiser le dépistage de la Trisomie 21. Pour

faire quoi ? Pour l’IMG »

Danielle Moyse

Morzine 2005

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A l’échelon individuel

Bénéfices :

- éviter la souffrance pour la famille de lanaissance d’un enfant T21

- éviter la « souffrance » éventuelle de l’enfantpuis adulte T21

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Risques :

- Trop de faux positifs des testsangoisse maternellepertes fœtales

- Peu ou pas de solutions thérapeutiquesaide insuffisante de la sociététaux important d’IMGdanger physique de l’IMGdanger psychologique de l’IMG

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A l’échelon de la société

Bénéfices :

coût du handicap

Risques :

coût du dépistagecoût des IMG

Avantage économiquequelle prise en chargeeugénisme ?

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Raha SHOJAI

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YANG 2002

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Affections responsables de décès

YANG 2002

SMOR 95 % IC

Cardiopathies 29,1 27-31

Démence 21,1 19,6-22,7

Hypothyroïdie 20,3 18,5-22,3

Épilepsie 7,8 7,4-8,2

Infectionsrespiratoires

7,6 7,4-7,9

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Amélioration du pronostic des cardiopathies

. 100 cas de 1990 à 1997

. 50 CAV, 24 CIV, 8 CIA, 3 CA, 7 combinées

. Correction complète dans 93 %

. Mortalité 6 %

MALEC 99

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Collège Canadien 2004

T21 sans cardiopathie :

53 % des équipes obstétricales sont hostiles à

l’IMG au-delà du seuil de viabilité quelque soit

leur rapport avec la religion

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Intérêt d’une éducation précoce

. Marche : 16-24 mois vs 32-50 mois

. Premiers mots : 24-36 mois vs 4-5 ans

. Propreté

. Autonomie vers 5 ans

CUNNIGHAM 1996

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Score de popularité en classe primaire

DEGRÉPOPULARITÉ

DOWN

N = 16

TÉMOINS

N = 226

Élevé 1 (6 %) 41 (18 %)

Moyen 13 (81 %) 148 (66 %)

Bas 2 (13 %) 37 (17 %)

LAWS 96

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Intégration scolaire en primaire

. 60 % partagent leur repas avec un enfant trisomique

. 75 % acceptent de jouer avec un enfant trisomique

. 45 % d’accord pour les inviter à la maison

LAWS 1996

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Diminution des taux de divorces, dépressions, anxiétés

CUNNINGHAM 1996

Diminution du stress parental lié à l’acceptabilité duhandicap

chez 30 parents californiens ayant 1 enfanttrisomique

vs 30 parents dont l’enfant à un RM d’autrecause

RICCI 2003

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Analyse des brochures d’information

80 brochures sur les marqueurs sériques

1/3 ne mentionnaient pas les signes cliniques de T21

Aspect social < 10 % de l’espace

BRYANT 2001

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La vie avec un Handicap

Cour des Comptes – Juin 2003

. 72 laboratoires de diagnostic

. 100 centres de conseil génétique

. 98 millions d’euros pour le dépistage

. … mais seulement 6 projets de recherche

Cour des Comptes 2003

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Un double langage ?

Devenir à 30 mois de 283 prématurés nés à 25 SA

Other

disability

25% Severe

disability

23%

Died

2%

No data

1%No disability

49%

19 % severe delayed development

10 % neuromotor disability

2 % blind

8 % hear loss

WOOD 2000

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« Nous sommes bisomiques

certains d’entre nous sont trisomiques »

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« D’un côté

naissent les personnes handicapées

De l’autre

un nombre très restreint de solutionsadaptées à leurs spécificités

Au milieu

la Mère, le Père, la Fratrie »

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« Qui perd gagne d’autres choses »

« Plus n’est pas forcément synonyme de mieux »

« Combien sommes-nous étouffés par les normesl’énorme ? »

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Pistes évolutives

- amélioration des pratiques

- amélioration de la relation avec « les parentsdu patient »

- élargir le débat à la société

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CONCLUSIONS

- Amélioration de la performance du dépistage de

la T21

- Complémentarité dans l’efficacité de l’échographie

et des MS

- Avenir = CN + MST1

- Diagnostic par PVC

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Les buts du diagnostic prénatal ?

Suppression des T21

Faute de pouvoir les

soigner

. Prévoir un traitementà la naissance. Améliorer l’accueildu nouveau-né endifficulté. Traiter et guérir despatients in utero

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« Que serait un monde où la traque de l’anomalie

serait la règle ? »

Danielle Moyse

Morzine 2005

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