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" Trombocitopenia Imune Primária:

Avanços no Tratamento "

Dr. João Carlos de Campos

Guerra

Programa de Hematologia e TMO - HIAE

PluripotentStem Cell

Myeloid Stem Cell

CFU-GEMM

BFU-E BFU-Meg CFU-GM

CFU-G

B Stem Cell T Stem Cell

Pre B Cell Prothymocyte

CFU-Bas CFU-Mast

CFU-M CFU-Eo

CFU-E CFU-Meg Myeloblast Monoblast Myeloblast Myeloblast B Lymphoblast

Proerytoblast

Erythrocyte

Megakaryocyte NeutrophilicMyelocyte

Promonocyte EosinophilicMyelocyte

BasophilicMyelocyte

Platelets Neutrophil Monocyte Eosinophil Basophil B Cell T Cell

Macrophage Mast Cell Plasma Cell

T Lymphoblast

Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 69

Trombopoiese

Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 71

Trombopoiese

Outras Causas

Transfusão MaciçaHiperesplenismo

Destruição Produção

Deficiência da MO

Eritropoiese Ineficaz Não Imunológica

Imunológica

Aplasia

QT

RT

Infecção

Toxina

Drogas

Infiltração

Anemia Megaloblástica

CIVD

PTT

SHU

Vasculites

CEC

Drogas

(TIH)

Alo

Imune

Auto Imune

P Neonatal

PPT

PTI

LES

LP

HIV

HCV

TROMBOCITOPENIA

Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.

TrombocitopeniasHereditárias

Trombocitopenia ImuneDiagnóstico de exclusão

Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia

Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias

Exame físico normal exceto sinais de sangramento

PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Infecção

Trombocitopenia Imune secundária

Auto-imune:

Lupus (LES)

Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI)

Dç. Tireoidiana Imune (Graves)

Sindrome de Evans

Dçs. Linfoproliferativas:

LLC LÑH Macroglobulinemia de

Waldenstron

Infecções:

HIV HCV H.Pylori Dengue

A prevalência de hepatite C (HCV) em pacientes adultos com trombocitopenia imune crônica (PTI).

Hematology 2008 ASH Education Program Book

Os potenciais mecanismos de trombocitopenia induzida pelo Helicobacter pylori.

Cazzola et al


Proporção de Helicobacter pylori (HP), HP-positivos e negativos de pacientes adultos com PTI alcançar uma

resposta na contagem de plaquetas.


Does Helicobacter pylori Eradication therapy Result in a Platelet count Improvement in Adults with Immune Thrombocytopenic Purpura Regardless of H pylori Infection ? ASH Evidence-based review 2008

Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com Plaquetopenia

Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)

Patologias Encontradas Qde %

D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária 509 48,2

D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática 548 51,8

Total 1.057 100,0

J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro, , C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003


Patologias Encontradas nos Pacientes Com PlaquetopeniaCHSP Jan/1997 à Mar/2004

48%

52%

D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática

Fonte: Centro de Hematologia de São PauloTotal de Casos: 1.057


Distribuição das Causas das PatologiasCHSP Jan/1997 à Mar/2004

548

175

77 69 56 6539 15 13

0

100

200

300

400

500

600

PT

I

Faix

a d

eN

orm

alid

ade

A E

scl

are

cer

HC

V

Ou

tras

Erro

Lab

ora

tori

al

Hip

ere

sp

len

ism

o

Art

efa

to E

DT

A HIV

Causas

Qd

e C

aso

s

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0%

Qde

%

Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo

Total de Casos: 1.057

Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003


Percentual de Causas das PatologiasCHSP Jan/97 à Mar/2004

HCV7%

Artefato EDTA1%

HIV1%

PTI52%

Hiperesplenismo4%

Outras5% Erro Laboratorial

6%

Faixa de Normalidade

17%

A Esclarecer7%



Distribuição de Pacientes em Função da Idade e da PatologiaCHSP Jan/1997 à Mar/2004

0

20

40

60

80

100

120

140

0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >70

Faixa Etária (em anos)

Qd

e C

aso

s D69.3 - Púrpura Trombocitopênica Idiopática

D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária



Distribuição Percentual de Causas por SexoCHSP Jan/1997 à Mar/2004

16,8

6,5

2,8 2,81,3 2,5 2,1

0,5 0,8

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

Causas

Pe

rce

ntu

al

% Masc

% Fem


Total de Casos: 1.057


Detalhamento das Outras Causas


Causa Original QdeOutras - Anticoagulante circulante 3Outras - Anticoagulante Lupico 4Outras - Bernard-Soulier 4Outras - CA 1Outras - Causa mecânica 1Outras - Dç reumatica 8Outras - DHA 10Outras - Hepatopatia 6Outras - Medicamento(AINH) 1Outras - medicamentos (cloranfenicol) 1Outras - PTT 7Outras - Sd.Antifosfolípides 2Outras - Virose 8TOTAL 56

Detalhe da Causa "Outras"CHSP Jan/1997 à Mar/2004

5%7%7%2%

2%

14%

17%

11%

13%

4%

14%

2% 2%Outras - Anticoagulante circulante

Outras - Anticoagulante Lupico

Outras - Bernard-Soulier

Outras - CA

Outras - Causa mecânica

Outras - Dç reumatica

Outras - DHA

Outras - Hepatopatia

Outras - Medicamento(AINH)

Outras - medicamentos (clornfenicol)

Outras - PTT

Outras - Sd.Antifosfolípides

Outras - Virose

Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Total de Casos: 56


Anticorpo anti-plaquetas

Método por imunofluorescência indireta

Método Direto por Citometria de Fluxo


Método por imunofluorescência indiretaMétodo Direto por Citometria de Fluxo

Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas (Método Direto)

Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia.Amostra: 10 ml de sangue em EDTA.Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter.Material:

- Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641);- CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416);- Tampão PBS-EDTA.

Método:As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de Fluxo.

João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.

Controle Negativo

Plaquetas – 375.000/mm³

0.114

1.47

CSM/20 anos (Masc.)


CSM

2.58

5.95

AVS/31 anos (Fem.)


AVS

Distribuição por Resultado Obtido


Distribuição Por Resultado ObtidoCHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004

55%40%

5%

Negativo

Positivo

Duvidoso


Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos

Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.


Distribuição percentual por Diagnóstico e Resultado

Distribuição Por Diagnóstico e ResultadoCHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004

05

1015202530354045

PTI

Faixa

de

norm

alida

de HCV

Hepat

opat

ia

Artefa

to E

DTA

Hipere

sple

nism

o

Hepat

ite B HIV

Diagnóstico

Qu

an

tid

ad

e

Negativo

Positivo

Duvidoso


Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos

Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.

A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente.

A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior

frequência no sexo Feminino , em crianças entre 1 a 10 anos

e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da

literatura.

Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por

15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz

questionar os valores de normalidade para contagem de

plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios.

Conclusão

A análise microscópica do “esfregaço à fresco” (sem

anticoagulante) é importante na identificação de

pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações

morfológicas das linhagens hematopoiéticas.

O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo,

para confirmar PTI e importante, quando negativo, para

descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de

normalidade).

Conclusão

References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59. 4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.

As plaquetas são prematuramente destruídas sendo fagocitadas no

baço

Os receptores Fc dos macrófagos

ligam-se a anticorpos na superfície das

plaquetas

Autoanticorpos (imunoglobulinas

) revestem a superfície das

plaquetas

Produção inadequada das Plaquetas1-4

Destruição das Plaquetas1,2

Patogênese da PTI

O “turnover” das plaquetas pode estar diminuído,

mesmo com níveis de TPO

normais

Os megacariócitos

são destruído ou apresentam maturação

prejudicada

Autoanticorpos se ligam a

megacariócitos na medula

óssea.

MO – PTI X 10

Achados Clínicos e Evolução da PTI

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.

Adultos1-5

Crônica na maioria dos pacientesGeralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%)

Não possue relação direta com outras patologias

Frequentemente após infecção viral ou imunização

Remissão espontânea <10% Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas

Refratário em 30 – 50%Refratário em 15 – 30%

Mortalidade 8 -16% (refratário);5% de hemorragia fatal (aguda)

Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo

Crianças1-5

TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2

References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.

RISCO DE HEMORRAGIA

NÚ

ME

RO

DE

PL

AQ

UE

TAS

20–50,000/mm3

10–20,000/mm3

<10,000/mm3

50 10 15 25

5%

10%

21%

20

Sinais e sintomas de trombocitopenia

Purpura (manchas roxas)—equimoses nas pernas

1 cm 2 cm 3 cmEscala atual:Petequias

RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa

Sangramento anormal de mucosa

Sangramento anormal e hemorragia

Sinais e sintomas de trombocitopenia

PTI – TRATAMENTO

QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?

Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq.> 30.000/mm3

Drogas de 1a linha: Corticosteróides Imunoglobulina Anti-D Ig

Tto. de 2a linha: Esplenectomia

Pacientes refratários: Rituximab

Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol

Novas terapias: Receptores agonistas de trombopoetina

PTI – TRATAMENTO ADULTO

• Corticoesteróides: Prednisona (1mg/kg/dia): 60 - 85% resposta, < 20% se mantem em 1 ano5-7. Dexametasona 40 mg VO – 4 dias, < 50% se mantem em 6 meses2.

• IgIV 400mg/kg/dia x 5 (1g/kg x 2): > 75% resposta (mas transitório, <10% se mantem) 5-7. Pacientes com pobre resposta a IgIV podem ter alguma doença mediada por célula T1.

• Anti-RhD (50 - 75mcg/kg): Provavelmente tem resposta similar ao IVIG, Hemólise imune, Custo reduzido versus IgIV5-7.


1.Olsson et al. Nat Med 2003. 2.Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: 831. 3.Godeau et al., Blood 2008; 112; 999. 4.Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: 930. 5.Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 6.Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 7.Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.

• Esplenectomia Laparoscopica: Normalização inicial das plaquetas em 75 – 85% dos casos, porém 25 a 50% de recaída em 5 -10 anos5-7 .

• Rituximab: dose convencional 40% dos pacientes tiveram uma boa resposta em 1 ano, com apenas 30% exibindo uma resposta completa (plaquetas> 150 x 109 / L)3. Com dose reduzida (piloto 28 pacts), 100 mg por semana 4 x , 75% dos pacientes obtiveram uma resposta parcial ou completa , sendo que 35% apresentaram resposta completa4.

• Danazol, vincristina, azathioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, MMF, etc5-7.


1.Olsson et al. Nat Med 2003. 2.Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: 831. 3.Godeau et al., Blood 2008; 112; 999. 4.Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: 930. 5.Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 6.Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 7.Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.

International consensus report on the investigation and management of primary

immune thrombocytopeniaDrew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5

Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17

Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21

BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2

International consensus report on the investigation and management of primaryimmune thrombocytopenia

Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11

Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21

BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2

DISORDERS OF PLATELET NUMBER OR FUNCTION POSTER III ASH - 2009

Abstract 3522: Time to Splenectomy Failure in Patients with Recurrent or Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura.Gregory Cheng et al.

CONCLUSION: This retrospective analysis demonstrates that success of splenectomy appears to diminish over time. In patients requiring further ITP treatment, most splenectomized patients who relapse do so within 5 years. The treatment of chronic ITP has advanced as more data on the safety and efficacy of new medications like the thrombopoietin receptor agonists have become available. As physicians and patients become more familiar with the risks and benefits of all treatments, options other than splenectomy may be preferred for certain patients.

Disorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP

EHA - 2010

Abstract 0603: EFFICACY OF RITUXIMAB IN COMBINATION WITH DEXAMETHASONE VS DEXAMETHASONE IN NEWLY DIAGNOSED PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA – AN INTERIM ANALYSIS OF A PROSPECTIVE RANDOMISED STUDYAuthorGudbrandsdottir, S, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark(P)

Conclusion:

HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)

Disorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP

EHA - 2010

Abstract 0604: RESULTS OF BONE MARROW EXAMINATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC IDIOPATHIC (IMMUNE) THROMBOCYTOPENIC PURPURA TREATED WITH ELTROMBOPAG FOR MORE THAN ONE YEAR. Bussel, James, Weill Medical College of Cornell University, New York, United States of America(P)

Conclusion: Patients treated with eltrombopag ≥1 year

– No evidence of clinically relevant increases in bone marrow abnormalities or clinical findings typically associated with myelofibrosis based on blood smears and bone marrow biopsy data

HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)

0796 - PROLONGED RESPONSE TO ELTROMBOPAG IN PATIENTS WITH CHRONIC IMMUNE THROMBOCYTOPENIAG. Cheng1*, H. Frederiksen2, K. Bakshi3, C. Bailey3, A. Brainsky3

1Prince of Wales Hospital, Shatin, China; 2Odense University Hospital,Odense, Denmark; 3GlaxoSmithKline, Collegeville, United States of

America

Aim: To evaluate prolonged platelet responses to eltrombopag in theEXTEND study.

Methods: Patients in EXTEND had received eltrombopag or placeboin one of the following studies: two 6-week phase 2 and phase3 studies (TRA100773A/B), a 6-month phase 3 study (RAISE), ora phase 3 study of intermittent treatment (REPEAT). Dosing inEXTEND is individualized according to platelet counts with a goal ofmaintaining platelets 50,000/mL and <200,000/mL while minimizingthe use of concomitant ITP medications. Patients remain in the studyuntil withdrawal or commercial availability of eltrombopag. An adhocanalysis was conducted to evaluate the proportion of patients inEXTEND who experienced a prolonged response, defined as a plateletcount 50,000/mL that was sustained for 12 weeks after the last doseof eltrombopag, without any rescue therapies.

EHA - 2011

Novos Agentes Trombopoiéticos - PTI

AMG531 (Romiplostim) - 10 µg/Kg/dose IV/SC uma vez por semana Aprovado pelo FDA para PTI, estudos para plaquetopenia em SMD e pós QT

ELTROMBOPAG – 50 mg VO diário Aprovado pelo FDA e ANVISA para PTI e estudos para plaquetopenia

em HCV e SMD

AKR-501 – 100 mg VO diário

SB-559448

O Papel da TPO na Trombopoiese

Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:746-754.

O que é Trombopoetina ?

Uma potente citocina endógena1,2

O principal regulador fisiológico da produção de plaquetas1,2

Influencia a proliferação e diferenciação dos megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea2-4

Produzida pelo fígado, Rins e Medula Óssea

Seus níveis são regulados pelo receptor c-mpl3 Receptor Trombopoetina (TPO-R) Localizado na superfície da stem cells, células

progenitoras e megacariócitos

References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21:3158-3167. 2. Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100:3457-3469. 3. Wolber E-M, Jelkmann W. News Physiol Sci. 2002;17:6-10. 4. Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:746-754.

O nível de TPO está reduzida na PTI ?

Kuwana 2005

Próxima geração de agonistas do receptor da TPO

Componentes não-imunogênicos que estimulam a produção de plaquetas pela ligação no receptor da TPO em um dos dois sítios1:

Sítio de ligação da TPO1,2

– Sítio de ligação para TPO peptídeo mimético e para anticorpos agonistas da TPO

Domínio transmembrana do receptor da TPO2 – Sítio de ligação para TPO não peptídeos

mimético disponível em apresentação oral– Podem complementar ao invés de competir

com a TPO endógena1

1. KUTER, DJ. Blood, 109(11): 4607–16, 2007; 2. BUSSEL, JB. et al. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

JAK2 Kinase

STAT RAS/RAF

MEK

MAPK/ERK

PI3K

TPOBinding site

NUCLEUS

Cell Membrane

AKT

TPOR

Transmembrane domain

Resumo da experiência clínica com eltrombopag

Desenho Estudo Descrição Desfecho primárioNo. de pacientes

recebendo eltrombopag

Duplo-cego, randomizado

, placebo controlado

773A (Phase II) N=117

Estudo de escala de doses30, 50 e 75 mg por 6 semanas†‡

Aumenta a contagem de plaquetas 50 Gi/L 88

773B* (Phase III)

N=114

Tratamento a curto prazoDose inicial de 50 mg por 6 semanas†§

Aumenta a contagem de plaquetas 50 Gi/L 76

RAISE* (Phase III)

N=197

Tratamento a longo prazoDose inicial de 50 mg por 6 meses†§

Probabilidade de atingir a contagem de

plaquetas 50400 Gi/L 135

Abertos

REPEAT (Phase II)

N=66

Doses intermitentes Dose inicial de 50 mg por 3 x 6 ciclos §

Proporção de pacientes que alcançaram a

contagem de plaquetas 50 Gi/L e 2x o valor inicial no ciclo 2 ou 3

66

EXTEND (Phase III)

N=299 (Dec 08)

Tratamento a longo prazo/segurançaDose inicial de 50 mg por >6 meses§

Segurança e eficácia a longo prazo

207‖

(em andamento)

Observacional

LENS(Phase III)

Segurança ocular a longo prazoPacientes tratados nos estudos de fase

II/III

Longo prazo de segurança ocularno que

diz respeito a alterações na lente

Em andamento

*Estudos de submissão pivotal; † Todos os pacientes foram autorizados a receberem tratamento padrão; ‡Escala de dosa – eltrombopag 30, 50 e 75 mg; §eltrombopag 50 mg; ‖150 dos pacientes EXTEND foram previamente expoxtos ao eltrombopag (57 tiveram a primeiro exposição no EXTEND)

www.gsk-clinicalstudyregister.com

eltrombopag estimula a diferenciação do megacariócito

Células primárias da medula óssea

CD34+ à CD41+ células, 10 dias

28. ERICKSON-MILLER, CL. et al. Discovery and characterization of a selective, nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist. Exp Hematol, 33(1): 85–93, 2005.

eltrombopag (μM)

TPOmax= concentração máxima de trombopoetina

Função plaquetária

Estudos in vitro e in vivo mostraram que eltrombopag estimula o sinal plaquetário com pouco ou nenhum efeito na função geral plaquetária31

ERHARDT, JA. et al. Comparative analyses of the small molecule thrombopoietin receptor agonist eltrombopag and thrombopoietin on in vitro platelet function. Exp Hematol, 37(9): 1030-37, 2009.

Farmacodinâmica 24

Estudo clínico de fase I

Resposta plaquetária em homens sadios após a administração de eltrombopag oral (1 vez por dia) durante 10 dias

Cinética da resposta plaquetária em homens sadios após 10 dias de administração oral de eltrombopag 75 mg

• 24.JENKINS, JM. et al. Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood, 109: 4739–41, 2007.

Estudo TRA100773A

• Este estudo de variação de dose do eltrombopag mostrou que a dose diária de 50 ou 75 mg é um tratamento de curto-prazo efetivo para PTI crônica20

• 70% dos pacientes que receberam eltrombopag 50 mg e 81% dos pacientes que receberam eltrombopag 75 mg responderam à medicação20

• A dose inicial recomendada foi de 50 mg uma vez ao dia, que poderia ser aumentada para 75 mg diários20

20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

Interações alimentares

• Administração concomitante de eltrombopag e alimentos com altas concentrações de cálcio ou antiácidos contendo alumínio e magnésio resulta em redução da biodisponibilidade sistêmica

34.WILLIAMS, DD. et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, open-label, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther, 31(4): 764–76, 2009.

Biodisponibilidade de eltrombopag em pacientes sadios (n=18) que receberam um alto teor de gordura e cálcio no almoço foi reduzida (AUC0–∞) em 59% e Cmax em 65% comparados com pacientes em jejum

Resumo: Características e propriedades do eltrombopag

eltrombopag

Indicação Adultos com PTI crônica com resposta insuficiente ao tratamento com corticóides, imunoglobulinas ou esplenectomia

Mecanismo de ação Agonista não peptídico do receptor de TPO, estimula a diferenciação e a proliferação de células da linhagem megacariocítica e resulta no aumento na contagem de plaquetas

Dose Dose inicial: 50 mg/diaDose máxima: 75 mg/dia

Freqüência 1 vez ao dia

Via de administração

Oral

Tempo para atingir a concentração máxima

2–6 h (plasma)

Meia-vida 26–35 h (plasma)

Eventos adversos mais freqüentes

Náusea, diarréia, dor de cabeça, fatiga

GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009.

Estudo fase II de eltrombopag no tratamento de púrpura

trombocitopênica idiopática crônica (ITP): TRA100773A


Desenho do estudo

Pacientes com TPI <30,000/μL

Placebo

75 mg eltrombopag

N=29

N=28

Randomização

1:1:1:1

Screening

Período de tratamento: 6-semanas

Objetivo: Verificar se eltrombopag poderia

seguramente aumentar a contagem de plaquetas em

adultos com PTI

30 mg eltrombopagN=30

50 mg eltrombopagN=30

Estudo fase II, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado para examinar tratamento com eltrombopag oral uma vez ao dia


Desenho do estudo (cont.)

• A randomização foi estratificada de acordo com a medicação concomitante (sim ou não), esplenectomia (sim ou não) e contagem de plaquetas inicial (>15,000 por milímetro cúbico vs ≤15,000 por milímetro cúbico

• Para reduzir o risco de trombocitose, o tratamento foi descontinuado quando a contagem de plaquetas excedeu 200.000 por milímetro cúbico


Desfechos do estudo

• Desfecho primário – Contagem de plaquetas de ≥50,000/μL no 43º dia do estudo

• Desfechos secundários – Segurança e tolerabilidade

– Sinais de sangramento (escala de sangramento WHO)

– Níveis de trombopoietina

– Qualidade de vida

WHO=World Health Organisation


Características demográficas dos pacientes

Placebo (n=29)

eltrombopagTotal (n=114)

p valor30 mg (n=30) 50 mg (n=30) 75 mg (n=28)

Idade (anos) Média (faixa),

42 (18–85) 51 (23–79) 45 (23–81) 55 (18–85) 50 (18–85) 0.04*†

Sexo Mulheres, n (%)

16 (55) 16 (53) 21 (70) 20 (71) 73 (62) 0.33‡

Homens 13 (45) 14 (47) 9 (30) 8 (29) 44 (38)

Variáveis de estratificação

Esplenectomia

14 (48) 15 (50) 15 (50) 11 (39) 55 (47) 0.82‡

Terapia concomitante*

6 (21) 10 (33) 12 (40) 10 (36) 38 (32) 0.43‡

Contagem de plaquetas inicial ≤15,000/µL

14 (48) 15 (50) 12 (40) 15 (54) 56 (48) 0.82‡

Terapia prévia

≥1 28 (97) 29 (97) 30 (100) 26 (93) 113 (97)

0.52‡‖≥2 21 (72) 26 (87) 24 (80) 16 (57) 87 (74)

≥3 14 (48) 17 (57) 18 (60) 11 (39) 60 (51)

≥4 12 (41) 12 (40) 12 (40) 6 (21) 42 (36)

*Baseado no teste Kruskall–Wallis em todos os grupos de tratamento; †Significância em 5%‡Baseado no teste chi-square em todos os grupos de tratamento; §Raça foi auto-referida; ¶p valor foi baseado na compração entre brancos e negros;‖p valor foi baseado na proporção de pacientes que receberam pelo menos um tratamento prévio em todos os grupos do estudo


eltrombopag aumentou a contagem de plaquetas em >80% dos pacientes (p<0.001 versus placebo)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PBO 30 mg 50 mg 75 mgResp

on

ders

(%

) (≥

50

Gi/

L)

*1-sided p valor. OR=odds ratio

p=0.07OR=3.09

(0.69, 13.75)

p<0.001*OR=21.96

(4.72, 102.23)

p<0.001*OR=38.82

(7.62, 197.73)

11% 28%70% 81%


Eventos adversos ocorrendo em ≥5% dos pacientes independente da causa

Evento adverso, n (%) Placebo (n=29)eltrombopag

30 mg (n=30) 50 mg (n=30) 75 mg (n=28)

Qualquer evento adverso* 17 (59) 14 (47) 14 (47) 17 (61)

Dor de cabeça 6 (21) 4 (13) 3 (10) 6 (21)

Fadiga 5 (17) – 1 3 2 (7)

Epistaxe – 4 13 – –

Artralgia 3 (10) 1 (3) – –

Elevação da aminotransferase aspartato – 1 (3) – 2 (7)

Constipação 2 (7) 1 (3) – 2 (7)

Rash 1 (3) 1 (3) – 2 (7)

Anemia 2 (7) 1 (3) 1 (3) 1 (4)

Diarréia 2 (7) – – 1 (4)

Edema periférico 2 (7) – 1 (3) 1 (4)

Distúrbios do paladar 2 (7) – – 1 (4)

Distensão abdominal 2 (7) 1 (3) – –

Hemorróida 2 (7) – – –

Dor nas extremidades 1 (3) 2 (7) – –

*Número total de pacientes com pelo menos um evento


Eventos adversos graus 3 e 4 independente da causa

Evento adverso, n (%)* Placebo (n=29)eltrombopag

30 mg (n=30) 50 mg (n=30) 75 mg (n=28)

Qualquer evento adverso de grau 3 ou 4 4 (14) 2 (7) 4 (13) 3 (11)

Náusea 1 (3) – – –

Vômito 1 (3) – – –

Gastroenterite 1 (3) – – –

Hepatite tóxica 1 (3) – – –

Ruptura da veia varicosa 1 (3) – – –

Convulsão 1 (3) – – –

Dores – 1 (3) – –

Pneumoniti – 1 (3) – –

Hemorragia retal – – 1 (3) –

Herpes zoster – – 1 (3) –

Trombocitopenia – – 1 (3) –

Pneumonia – – 1 (3) –

Hepatite – – 1 (3) –

Insuficiência renal – – 1 (3) –

DPOC – – 1 (3)

Dedo em gatilho – – – 1 (3)

hemorragia – – – 1 (3)

Rash – – – 1 (3)

*Os pacientes podem ter tido mais de um evento


Eventos adversos sérios relacionados à medicação em estudo

Evento adverso, n (%) Placebo (n=29)

eltrombopag30 mg (n=30)

50 mg (n=30)

75 mg (n=28)

EASs não fatais 2 (7) – 2 (7) 1 (4)

Hepatite tóxica 1 (3) – – –

Convulsão 1 (3) – – –

Hepatite – – 1 (3) –

Insuficiência renal – – 1 (3) –

Urticária – – – 1 (4)

EASs fatais – – 2 (7) –

TEV – – 1 (3) –

Embolia Pulmonar – – 1 (3) –


Estudo fase III de eltrombopag no tratamento de púrpura

trombocitopênica idiopática crônica (PTI):TRA100773B

25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

Pacientes PTI ≥1 tratamento

prévio,<30.000/μL

Tratamento padrão +

placebo


50 mg eltrombopag

N=38

N=76

Randomização

2:1

Seleção

período de tratamento: 6 semanas

Desenho do estudo

• Fase III, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado

Objetivos:

• Avaliar a eficácia e a segurança do eltrombopag (50 mg)

• Explorar a eficácia da dose aumetada para 75 mg (se necessário)


Desenho do estudo

• Pacientes randomizados 2:1 para receber tratamento padrão mais eltrombopag 50 mg ou placebo, uma vez ao dia por 6 semanas

• Randomização estratificada por

– Status de esplenectomia– Uso de terapia concomitante– Contagem de plaquetas inicial ≤15,000/µL

• A dose de eltrombopag poderia ser aumentada de 50 para 75 mg após 3 semanas em pacientes cuja contagem de plaquetas fosse menor que 50.000/μL

• Tratamento foi interrompido nos pacientes que alcançaram a contagem de plaquetas acima de 200.000/μL


Desfechos do estudo

• Desfecho primário– Proporção de pacientes com contagem de plaquetas 50,000/µL após 6

semanas de tratamento

• Desfechos secundários – Contagem de plaquetas

– Probabilidade de responder durante a 2ª e 6ª semanas

– Proporção de pacientes com contagem de plaquetas 50,000/µL e pelo menos o dobro da contagem inicial

– Incidência de sintomas hemorrágicos

– Segurança e tolerabilidade


Fluxo dos participantes

114 pacientes randomizados

38 receberam placebo

76 receberam 50 mg eltrombopag

34 tiveram dose aumentada para 75

mg

8 não completaram o tratamento

• 1 contagem de plaquetas >200,000/μL

• 3 falta de eficácia• 2 eventos adversos*• 1 Ig-IV antes da

necessidade de cirurgia

• 1 protocolo violado 30 completaram o tratamento

38 incluídos na análise de

eficácia

6 respoderam ao placebo

52 completaram o tratamento

74 incluídos na análise de

eficácia

43 responderam à medicação

24 não completaram o

tratamento

• 18 contagem de

plaquetas

>200,000/μL

• 3 eventos adversos*

• 2 protocolos violado

• 1 excluído


Características demográficas e do paciente

Placebo (n=38) eltrombopag (n=76) Total (n=114)

Idade (anos)

Média (faixa) 51 (21–79) 47 (19–84) 48 (19–84)

Média (SD) 48 (16) 51 (17) 50 (17)

Sexo Mulheres 27 (71%) 43 (57%) 70 (61%)

Homens 11 (29%) 33 (43%) 44 (39%)

Variáveis de estratificaçãio

Esplenectomia 14 (37%) 31 (41%) 45 (39%)

Terapia concomitante*

17 (45%) 32 (42%) 49 (43%)

Contagem de plaquetas inicial ≤15,000/µL

17 (45%) 38 (50%) 55 (48%)

Terapia prévia

≥1 38 (100%) 76 (100%) 114 (100%)

≥2 26 (68%) 56 (74%) 82 (72%)

≥3 16 (42%) 42 (55%) 58 (51%)

≥4 9 (24%) 30 (39%) 39 (34%)

≥5 7 (18%) 16 (21%) 23 (20%)

Os dados são em porcentagem (%) exceto a indicção; *Dois pacientes reduziram a dose a medicação concomitante (prednisona e micofenolato, respectivamente) enquanto receberam eltrombopag; SD=desvio padrão; ITP=púrpura trombocitopênica idiopática


Proporção de respostas maiores com eltrombopag do que com placebo

0

20

40

60

80

100

Pac

ien

tes

qu

e re

sp

on

dera

m (

%)

Placebo

eltrombopag 50 mg

p<0.0001† OR=9.61

(95% IC: 3.31, 27.86)

*Contagem de plaquetas inicial <30,000/µL; †Indica significância de 5% (2-sided) nível de significância; Análise de regressão logística ajustada para a randomização das variáveis de estratificação; OR=odds ratio; IC=intervalo de confiança

59%16%


eltrombopag produz aumentos sustentáveis na contagem de plaquetas

Os dados são (A) mediana (intervalo interquartil) e (B) alterações médias (95%) intervalo de confiança; FU=acompanhamento

Contagem de plaquetas média (A) e alterações médias na contagem de plaquetas (B) durante a visita


Contagem de plaquetas inicial 30,000/µL; PTI=púrpura trombocitpênica idiopática

Resposta ao eltrombopag visto independente da contagem inicial de plaquetas, status de esplenectomia ou resposta prévia ao

tratamento


Avaliação do risco de hemorragia com eltrombopag

• O risco relativo de hemorragia no 43º dia foi 73% menor com eltrombopag comparado com placebo (p=0.029)

* Níveis de sangramento da Organização Mundial de Saúde 1–4; OR=odds ratio; IC=intervalo de confiança


Eventos adversos ocorrendo em >1% dos pacientes independente da causa

Evento adverso, n (%) Placebo (n=38) eltrombopag (n=76)

Qualquer evento adverso 14 (37) 45 (59)

Hemorragia* 5 (13) 7 (9)

Dor de cabeça 4 (11) 6 (8)

Nasofaringite 3 (8) 5 (7)

Náusea – 6 (8)

Diarréia 1 (3) 4 (5)

Aumento de proteínas totais 1 (3) 3 (4)

Vômito – 4 (5)

Artralgia 1 (3) 2 (3)

Fadiga – 3 (4)

Mialgia – 3 (4)

Distensão abdominal 1 (3) 1 (1)

Dor na parte superior do abdomen 1 (3) 1 (1)

*Todos os eventos de sangramento foram incluídos


Eventos adversos sérios relacionados à medicação em estudo

Evento adverso, n (%) Placebo (n=38) eltrombopag (n=76)

EASs não fatais 1 (3) –

Hemorragia gastrointestinal

1 (3) –

Hemorragia cerebral 1 (3) –

Hematúria 1 (3) –

EASs fatais – –

*Todos os eventos de sangramento foram incluídos


Eventos adversos de interesse especial independente da causa

Qualquer evento adverso, n (%) Placebon=38

eltrombopagn=76

Hemorragia* 5 (13) 7 (9)

Catarata 1 (3) 3 (4)

Eventos hepatobiliares† 1 (3) 6 (8)

Eventos tromboembólicos – –

Diminuição transitória na contagem de plaquetas 5 (13) 8 (11)

*Investigator-reported AEs; †Significantly (p<0.001) reduced in the eltrombopag treatment arm; ‡defined as increases in aspartate or aminotransferases, bilirubin or alkaline phosphatase; AE=adverse event

*Todos os relatos de hemorragia foram incluídos; †definido como aumento do aspartato ou aminotransferase alanina, bilirrubina ou fosfatase alcalina


RAndomized placebo-controlled ITP Study with eltrombopag

(RAISE, TRA102537)

37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.


50 mg eltrombopag

Desenho do estudo

• Adultos com PTI crônica com contagem de plaquetas <30,000/µL e ≥1 com terapia(s) prévia(s) para PTI foram selecionados. Pacientes randomizados foram estratificados por:

• Status da esplenectomia• Terapia de manutenção concomitante• Contagem de plaquetas inicial ≤15,000/µL

Pacientes com PTI,

<30,000/μL Tratamento padrão+

placebo

N=135

N=62

Randomização

2:1

Seleção

Período de tratamento: 6 meses

Objetivo: avaliar a segurança e a eficácia do eltrombopag


Dosagem

• Os pacientes iniciaram tratamento com eltrombopag 50 mg (ou placebo correspondente) uma vez ao dia

• A dose foi individualizada baseada na resposta plaquetária de cada paciente, de 25 mg a um máximo de 75 mg uma vez ao dia ou com menor frquencia

• Os pacientes poderiam reduzir a medicação concomitante e receber terapia de resgate como ditado pelo padrão local de tratamento


Desfechos do estudo

• Desfecho primário– A probabilidade de responder com uma contagem de plaquetas entre

50,000 e 400,000/µL durante o período de 6 meses de tratamento em pacientes que recebem eltrombopag em relação ao placebo

• Desfechos secundários – Incidência e gravidade dos sintomas hemorrágicos – Proporção de pacientes com uma redução do uso de medicação

concomitante desde o início– Parâmetros de segurança e tolerabilidade incluindo eventos adversos

reportados e testes clínicos laboratoriais – A capacidade do eltrombopag de prevenir o uso de medicação de resgate– Impacto do eltrombopag na qualidade de vida


Características iniciais e demográficas

Características Placebon=62

eltrombopagn=135

Idade média (faixa), anos 52.5 (18–77) 47.0 (18–85)

Sexo, n (%) Mulheres 43 (69) 93 (69)

Homens 19 (31) 42 (31)

Variáveis de estratificação , n (%)

Contagem de plaquetas 15,000/µL

30 (48) 67 (50)

Medicação concomitante 31 (50) 63 (47)

Esplenectomia 21 (34) 50 (37)

Terapias prévias, n (%)

≥1 62 (100) 135 (100)

≥2 50 (81) 105 (78)

≥3 32 (52) 75 (56)

≥4 20 (32) 51 (38)

≥5 11 (18) 35 (26)

PTI=púrpura trombocitopênica idiopática


Probabilidade de resposta* 8 vezes melhor com eltrombopag do que com placebo

Contagem de plaquetas subiu para 36.000/L após 1 semana no grupo eltrombopag

*Contagem de plaquetas 50,000 to 400,000/µL; IC=intervalo de confiança; BL=valor inicial


81

18

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Placebo (n=39) Eltrombopag (n=95)

Resp

onde

rs (%

)

Resposta plaquetária geral

Análise post-hoc de pacientes que completaram 6 meses de tratamento e atingiram resposta geral definida como elevação na contagem de plaquetas ≥50.000 e ≤400.000 μL por no mínimo 4

semanas consecutivas.

38.STASI, R. et al. Durable and overall platelet responses in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during long-term treatment with oral eltrombopag by splenectomy status: the RAISE study. Haematologica , 94(Suppl 2): abs. 231, 2009.

60

100

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Placebo (n=39) Eltrombopag (n=95)

Resp

onde

rs (%

)

Resposta plaquetária duradoura

Análise post-hoc de pacientes que atingiram resposta duradoura definida como elevação na contagem de plaquetas ≥50.000 e

≤400.000 μL por pelo menos 6 das últimas 8 semanas de um período de 6 meses de tratamento.


Resposta geral e duradoura atingida independentemente do status da

esplenectomia

Resposta plaquetária geral e duradoura em pacientes que completaram 6 meses de tratamento

(análise post-hoc).


Pacientes responderam ao eltrombopag independentemente do status da

esplenectomia.

BL=valor inicial


eltrombopag reduziu sangramento em pacientes com PTI

• 76% de redução na probabilidade de sangramento (p<0.001)

WHO=World Health Organization

WHO graus de escala de sangramento 1–4


eltrombopag reduziu o sangramento clinicamente significativo

• 65% redução na probabilidade de sangramento clinicamente significativo (p<0.001)

WHO=World Health Organization

WHO graus de escala de sangramento 2–4


eltrombopag pode permitir a redução ou a descontinuação da terapia concomitamte em

pacientes com PTI *

32

59

0

20

40

60

80

Reduced/discontinued ≥1baseline ITP medication

Perc

enta

ge o

f pati

ents

Placebo Eltrombopag

P =

Razão de risco =3.10 (95% IC=1.24–7.75)

*A maioria das medicações concomitantes para PTI são os corticóides; IC=intervalo de confiança; PTI=púrpura trombocitopenica idiopática


Avaliação do eltrombopag com relação a qualidade de vida do paciente

39. PROVAN, D. et al. Improvement in fatigue and health-related quality of life (HRQOL) with long-term eltrombopag therapy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: results of phase 3, double-blind study(RAISE). Haematologica , 94(Suppl 2): abs. 233, 2009.

Resultado reportado de um paciente: instrumento e domínio

Efeito médio de eltrombopag vs placebo na mudança da pontuação da linha de base

(ITT população)

Mudança de score estimada 95% IC p valor

SF-36v2

Função física 2.8 -1.1, 6.7 0.154

Papel da função física 5.4 0.5, 10.3 0.030

Dor corporal 5.1 -0.5, 10.6 0.074

Saúde geral 2.4 -1.6, 6.5 0.243

Vitalidade 3.9 0.1, 7.7 0.045

Função social 4.1 -0.6, 8.9 0.089

Papel emocional 5.4 0.8, 10.1 0.023

Saúde mental 2.5 -0.9, 6.0 0.154

Resumo do componente físico 1.3 -0.2, 2.9 0.092

Resumo do componente mental 2.1 0.2, 4.0 0.030

FACIT-Fatiga 1.6 -0.2, 3.5 0.082

FACT-Th (6 itens selecionados) 1.5 0.5, 2.5 0.004

ITT= intent to treat (intenção detratar); IC=intervalo de confiança; SF-36=Short-Form 36; FACT-Functional Assessment of Cancer Therapy (Avaliação Funcional da Terapia do Câncer);FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (Avaliação Funcional da Terapia de Doenças Crônicas)

Resumo dos eventos adversos

Eventos adversos, n (%)Placebon=61

eltrombopagn=135

Qualquer EA independente da causa Dor de cabeça Diarréia Náusea Nasofaringite Infecção do trato respiratório superior Fadiga Dor nas extremidades Epitasis Tonturas Edema periférico

56 (92) 20 (33) 6 (10) 4 (7)8 (13)7 (11)8 (13)6 (10) 6 (10)6 (10)6 (10)

118 (87) 41 (30)17 (13)16 (12)14 (10)14 (10)13 (10)9 (7)7 (5)5 (4)2 (1)

Qualquer EA relacionado com a medicação em estudo

18 (30) 48 (36)

Qualquer EA sério 11 (18) 15 (11)

Mortes 1 (2) 0

EA= EVENTO ADVERSO



Evento adverso*, n (%) Placebon=61

eltrombopagn=135

EAs Totais 56 (92) 118 (87)

EAs hemorrágicos Hemorragia durante a terapia Hemorragia grave durante a terapia Hemorragia pós-terapiaHemorragia grave pós-terapia

19 (31)4 (7)6 (10)1 (2)

26 (19)1 (<1)†

6 (4)2 (1)

EAs tromboembólicos (em terapia) – 3 (2)

EAs hepatobiliares (em terapia)‡ 4 (7) 17 (13)

Catarata 6 (10) 10 (7)

Tumores malignos 1 (2) 1 (<1)

Formação de reticulina na medula óssea – –

Diminuição transitória na contagem de plaquetas 4 (7) 9 (7)

*Investigador relatou EAs; †Significativamente (p=0.033) reduzido no braço do tratamento com eltrombopag; ‡definido como aumento do aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; EA=evento adverso


eltrombopag eXTENded Dosing (EXTEND, TRA105325)

40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.

Desenho do estudo

• Em andamento, aberto, Estudo de extensão fase III Objetivo: – Avaliar a segurança e eficácia de eltrombopag a longo-prazo em

pacientes com PTI crônica que completaram previamente os ensaios referentes ao eltrombopag.

A Números indicam as metas de contadem de plaquetas para cada estágio.


Dosagem

• Pacientes iniciaram com uma dosagem de eltrombopag 50 mg uma vez ao dia

• Após 22 dias, ajustes de dose de 25 a 75 mg uma vez ao dia ou menos foram permitidos para manter a contagem de plaquetas entre 50.000 e 400.000/μL

• Corticóides concomitante ou azatioprina numa dose estável por ≥1 mês e ciclosporina A, micofenolato de mofetil ou danazol numa dose estável por ≥3 meses foram permitidas


Desfechos do estudo

• Desfecho primário– Parâmetros de segurança e tolerabilidade, incluindo testes clínicos laboratoriais,

exames oculares e frequência de todos os eventos adversos

• Desfechos secundários incluídos:– Proporção de pacientes que alcançaram contagem de plaquetas ≥50.000/μL pelo

menos uma vez durante o tratamento– Durabilidade da contagem elevada de plaquetas durante o tratamento – Definido como contagem de plaquetas ≥50.000/μL e pelo menos o dobro do valor de

base por ≥6 das últimas 8 semanas nos primeiros 6 meses do estudo EXTEND– Resposta plaquetária geral

• Definido como resposta duradoura mais resposta transitória (contagem de plaquetas ≥50,000/μL e pelo menos o dobro do valor de base por ≥4 semanas consecutivas em qualquer momento durante os 6 primeiros meses do estudo EXTEND)

• Incidência e gravidade dos sintomas de sangramento mensurado pela escala de sangramento da Organização Mundial de Saúde


Características iniciais e demográficas

Característicaseltrombopag

n=207

Idade média (intervalo), anos 50 (18–86)

Mulheres, n (%) 138 (67)

Contagem de plaquetas, n (%) <30,000/μL 30,000–50,000/μL >50,000/μL

145 (70)37 (18)25 (12)

Medicação concomitante, n (%)* 69 (33)

Esplenectomia, n (%) 82 (40)

≥3 terapias prévias para PTI, n (%) 119 (57)

*Incluiu prednisona, prednisolona, danazol, azatioprina, dexametasona, ácido micifenólico e oximetolona; PTI =púrpura trombocitopênica idiopática

40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008. 41.FOGARTY, P. et al. Oral Eltrombopag Treatment Reduces the Need for Concomitant Medications in Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Blood, 112(11): abs. 3424, 2008.

Respostas ao eltrombopag são mantidas durante todo o tratamento

• Contagem média de plaquetas alcançou ≥72,000/μL na segunda semana

• Elevações contínuas para ≥50,000/μL e pelo menos 2x do valor inicial foram mantidas por pelo menos 10 semanas e 25 semanas em 35 e 24% dos pacientes, respectivamente.

aLinha pontilhada indica 50,000 plaquetas/μL; barras de erro representam os valores do 25th e 75th quartis; BL=valor inicial


Efeitos do eltrombopag se mostram independentes dos fatores de estratificação iniciais

Esplenectomizados (n=75)

Não-Esplenectomizados

(n=122)

Total (N=201)*

Elevação na contagem de plaquetas, n (%)

≥50,000/μL pelo menos 1 vez 64 (81) 95 (78) 159 (79)

>400,000/μL pelo menos 1 vez 20 (25) 12 (10) 32 (16)

Durabilidade da elevação na contagem de plaquetas durante os 6 primeiros meses do estudo

Pacientes recebendo a medicação em estudo por 6 meses, n

35 39 74

Pacientes sem mediçação de resgate (Linha de base–Mês 6)†, n

30 38 68

Resposta plaquetária duradoura, n (%)

17 (57) 21 (55) 38 (56)

Resposta plaquetária geral, n (%)

25 (83) 31 (82) 56 (82)

*Seis pacientes não tiveram uma pós consulta inicial e não foram avaliados quanto à eficácia; †Denominador para o cálculo da resposta plaquetária geral e duradoura.


Eventos hemorrágicos foram reduzidos com o tratamento com eltrombopag

BL= baseline (valor inicial)


Redução ou descontinuação de medicações concomitantes

Pacientes recebendo medicações de referência para PTI N=69

Tentativa de reduzir ou diminuir a medicação de referência para PTI, n (%)

33 (48)

Permanentemente interrompido ou teve uma redução sustentada*, n (%)

23 (70)

Durante 24 semanas*† , n (%) 15 (65)

Permanentemente interrompido 1 medicação de referência*, n (%)

20 (61)

Permanentemente interrompido todas as medicções de referência*, n (%)

18 (55)

*Exclui os pacientes que necessitaram de medicação de resgate posterior (aumento da dose da medicação de referência concomitante, nova medicação para PTI, transfusão de plaquetas, esplenectomia); † Denominador são os 23 pacientes que interromperam permanentemente ou tiveram uma redução sustentada dos medicamentos de referência para PTI; PTI = púrpura trombocitopênica idiopática

41.FOGARTY, P. et al. Oral Eltrombopag Treatment Reduces the Need for Concomitant Medications in Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Blood, 112(11): abs. 3424, 2008.

Eventos adversos em ≥ 5% dos pacientes independente da causa

Evento adverso, n (%) N=207

Qualquer EA 150 (72)

Dor de cabeça 32 (15)

Infecção do trato respiratório superior 27 (13)

Diarréia 20 (10)

Nasofaringite 18 (9)

Artralgia 17 (8)

Fatiga 14 (7)

Náusea 14 (7)

Epistaxe 13 (6)

Insônia 11 (5)

Anemia 10 (5)

Dor nas costas 10 (5)

Qualque EA relacionado à medicação em estudo

51 (25)

Qualquer EA sério 17 (8)EA= EVENTO ADVERSO

40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3432, 2008.


Eventos adversos, n (%) N=207

Hemorragia 30 (14)

Eventos hepatobiliares* 15 (7)

Tromboembólico 7 (3)

Fibras de reticulina 0

Catarata (incidência e/ou piora) 4 (2)

Tumores malignos 0

Qualquer grau de EAs de interesse especial durante o tratamento de mais de 30 dias

* Definido como aumento do aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; EA = Evento Adverso

40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3432, 2008.

Repeat ExPosure to eltrombopag in Adults with idiopathic

Thrombocytopenic purpura (REPEAT, TRA108057)

42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.

Desenho do estudo

• Multicêntrico, aberto, Fase II, estudo de dose repetida

• Objetivo: avaliar a consistência de resposta e segurança de doses repetidas de eltrombopag ao longo de 6 semanas com intervalos de parada de 4 semanas em pacientes com PTI crônica.

PTI = Púrpura Trombocitopênica Idiopática


Dosagem

• A dose inicial de eltrombopag foi 50 mg

• A dose poderia ser aumentada para 75 mg após o 22º dia caso a contagem de plaquetas fosse <50,000/μL por 2 semanas consecutivas

• Os aumentos de dose foram mantidos através dos ciclos de tratamento subsequentes – A diminuição da dose não foi permitida

• O período fora da terapia era iniciado caso a contagem de plaquetas fosse >200,000/μL

• O próximo ciclo de tratamento foi iniciado quando a contagem de plaquetas era <20,000/μL antes do final de 4 semanas fora do período de tratamento


Desfechos do estudo

• Consistência (durabilidade) da resposta foi definida como a proporção de pacientes que responderam ao tratamento com eltrombopag nos Ciclos 2 ou 3 seguido da resposta no Ciclo 1– Resposta dentro do Ciclo foi definida como contagem de

plaquetas ≥50,000/μL e pelo menos o dobro da contagem de plaquetas inicial após ≥42 dias de administração de eltrombopag

• Segurança e tolerabilidade foram avaliados através de eventos adversos reportados e testes clínicos laboratoriais


Características clínicas iniciais e demográficas do paciente

Características eltrombopag (n=66)

Idade média (faixa), anos 51 (20–79)

Mulheres, n (%) 45 (68)

Contagem inicial de plaquetas, n (%)

<20,000/μL 4 (6)

20,000 to 30,000/μL 29 (44)

>30,000 to 50,000/μL 31 (47)

>50,000/μL 2 (3)

Uso da medicação concomitante = sim, n (%)

22 (33)

Esplenectomia = sim, n (%) 20 (30)


lmv73109

as in other slides, I would remove race and add it to the note page. Instead expand on prior medications ...number of ....Add footnote to which one were the most common concomitant ITP meds.

O uso intermitente e repetido de eltrombopag produziu respostas consistentes em

pacientes com PTI crônica

Contagem média de plaquetas por visita nos Ciclos 1, 2 e 3

On, on-therapy period (no período de tratamento); Off, off-therapy period (fora do período de tratamento); As barras de erro representam o percentual 25th e 75th percentual para cada grupo de tratamento


Pacientes apresentaram menos hemorragia após o tratamento com eltrombopag

aWHO bleeding scale grades 1–4; bWHO bleeding scale grades 2–4; WHO= World Health Organization

Incidência de hemorragia durante os ciclos 1, 2 e 3


Avaliação do risco de alterações hemostáticas durante os procedimentos médicos

• A análise foi conduzida para determinar se o tratamento com eltrombopag poderia permitir os pacientes com PTI a se submeterem a procedimentos sem hemorragia ou terapia para PTI adicional

• Sete pacientes foram submetidos ao desafio hemostático e todos foram controlados com sucesso sem terapia de resgate e hemorragia inesperada – 2 pacientes tiveram colonoscopia – 2 pacientes tiveram problema dentários – 1 paciente teve cirurgia endoscópica e cateterismo cardíaco – 1 paciente foi submetido à ressecação transuretral da próstata – 1 paciente teve polipectomia no cólon

51.TARANTINO, M. et al. Oral eltrombopag helps chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (itp) patients to undergo procedures without bleeding or additional treatment to raise platelet counts. Haematologica , 93(1): abs. 0296 , 2008.

Eventos adversos mais comuns independente da causa

Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Todos os ciclos

Evento adverso, n (%)On

(N=66)

Off(N=65

)

On(N=55

)

Off(N=55

)

On(N=51

)

Off(N=51

)

On(N=66

)

Off(N=65

)

Qualquer EA independente da causa Dor de cabeça Diarréia Fadiga Nasofaringite Artralgia Náusea Vômito Dor nas costas Insônia Dor nas extremidades Infecção do trato respiratório superior

29 (44)9 (14)5 (8)

–2 (3)3 (5)2 (3)1 (2)2 (3)1 (2)1 (2)2 (3)

25 (38)–

2 (3)1 (2)3 (5)

–1 (2)1 (2)1 (2)1 (2)2 (3)

–

23 (42)9 (16)1 (2)2 (4)2 (4)

–2 (4)2 (4)

01 (2)

–1 (2)

19 (35)3 (5)

–3 (5)1 (2)1 (2)1 (2)

–4 (7)1 (2)

––

25 (49)4 (8)1 (2)4 (8)3 (6)1 (2)

–1 (2)1 (2)1 (2)2 (4)1 (2)

23 (45)5 (10)2 (4)3 (6)2 (4)

––––––

3 (6)

45 (68) 14 (21) 7 (11) 6 (9)6 (9) 4 (6) 4 (6) 4 (6)3 (5)3 (5)3 (5)3 (5)

14 (63) 5 (8)4 (6) 6 (9)6 (9) 1 (2) 2 (3)1 (2)5 (8)1 (2)2 (3)3 (5)

EA = Evento Adverso


Eventos adversos

Evento adverso, n (%) N=66

Hemorragia 6 (9)

Diminuição transitória de plaquetas*

8 (12)

Tromboembólicos –

Eventos hepatobiliares† 3 (5)

Catarata (incidência e/ou piora) 1 (2)‡

* Contagem de plaquetas <10,000/μL e pelo menos 10,000/μL abaixo da linha de base de 4 semanas após descontinuação de eltrombopag; † definido como aumento no aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; ‡um paciente apresentou piora da catarata; EA=evento adverso


Administração de eltrombopag – Segundo aprovação ANVISA

• A dose inicial recomendada de eltrombopag é 50 mg uma vez ao dia– Se a contagem de plaquetas é menor que 50,000/L após 2 a 3

semanas, a dose pode ser aumentada para o máximo de 75 mg uma vez ao dia

– Pacientes com descendência asiática ou que possuam insuficiência hepática devem receber uma dose inicial de 25 mg/dia

• A dose deve ser ajustada para alcançar e manter a contagem de plaquetas ≥50,000/L

• eltrombopag deve ser administrado uma vez ao dia, por via oral, de estômago vazio– Pode ser 1 hora antes ou 2 horas após as refeições

33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009.

Interações alimentares e medicamentosas com eltrombopag

• eltrombopag apresenta atividade quelante frente a cátions polivantes (e.g. ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selênio, zinco)33,34

– Para evitar redução significativa na absorção, eltrombopag deve ser administrado pelo menos 4 horas antes ou depois de quaisquer produtos contendo estes cátions, como antiácidos, laticínios ou suplementos minerais33,34

• eltrombopag deve ser utilizado com alimentos contendo pouco(<50 mg) ou preferencialmente nenhum cálcio34

• Quando eltrombopag é administrado juntamente com rosuvastatina, uma dose reduzida de rosuvastatina deve ser considerada e deve ser feito monitoramento33

33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009. 34.WILLIAMS, DD. et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, open-label, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther, 31(4): 764–76, 2009.

Evitando interações alimentares potenciais com eltrombopag

• Os seguintes alimentos devem ser evitados 4 horas antes e após a administração de eltrombopag:– Laticínios, como manteiga, queijo, iogurte e sorvetes– Leite, milkshakes ou bebida lácteas – Bebidas e alimentos enriquecidos com cálcio, como

por exemplo, alguns tipos de sucos, cereais e barras de cereais

– Antiácidos, medicamentos e suplementos que contenham cálcio, alumínio, ferro, magnésio, selênio ou zinco, incluindo alguns medicamentos OTC, minerais, multivitamínicos e shakes protéicos

27. Adaptado a partir de Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.

Esquemas de dose matinal e vespertino

Esquema Matinal• Permite que pacientes

tenham almoço e refeição noturna normais

Esquema vespertino • Permite que pacientes

tenham café da manhã normal na manhã seguinte

27. Adaptado a partir de Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.

Conveniência do tratamento oral

• Estudos em oncologia demonstram a preferência dos pacientes por terapia oral sobre terapia intravenosa43–45

• eltrombopag é administrado oralmente, uma vez ao dia33 respeitando a programação da dieta do paciente27

• eltrombopag está disponível em duas apresentações (25 e 50 mg), facilitando a dose para atender às necessidades individuais dos pacientes27

27.Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto. 33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009. 43.AISNER, J. Overview of the changing paradigm in cancer treatment: oral chemotherapy. Am J Health Syst Pharm, 64(9): S4–7, 2007. 44.TWELVES ,C. et al. A randomised cross-over trial comparing patient preference for oral capecitabine and 5-fluorouracil/leucovorin regimens In patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol, 17(2): 239–45, 2006. 45.FINDLAY, M. et al. Effective oral chemotherapy for breast cancer: pillars of strength. Ann Oncol, 19(2): 212–22, 2008.

Tratamento em populações especiais

• Modificação de dose em pacientes com disfunção hepática:– Exposição sistêmica ao eltrombopag é aumentada

em pacientes com insuficiência hepática branda ou moderada a severa, 41 e 80–93% de aumento em AUCinf, respectivamente

– Uma dose inicial de 25 mg/dia deve ser usada em pacientes com insuficiência hepática moderada a severa

• Monitoramento de pacientes com insuficiência renal– Segurança e eficácia de eltrombopag não foram

estabelecidas– Monitoramento da segurança e da resposta

plaquetária é recomendado em pacientes com insuficiência renal

27.Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.

Segurança em populações especiais

• Formação de reticulina e risco de fibrose na medula óssea – Agonistas do receptor de

Trombopoietina (TPO), incluindo eltrombopag, podem aumentar o risco de desenvolvimento ou progressão das fibras de reticulina da medula óssea46

• Eventos Trombóticos/tromboembólicos:– Precaução deve ser tomada ao

administrar eltrombopag em pacientes com fatores de risco para tromboembolismo46

• Toxicidade hepática– Eltrombopag pode estar

associado à toxicidade hepática: 10% dos pacientes apresentam anormalidades de enzimas hepáticas (≤ Grau 2)33

– Apenas 1% dos pacientes interrompem o tratamento em função destas anormalidades33

• Cataratas– Reportada em 5 e 3% dos

pacientes com eltrombopag e placebo, respectivamente2

– Monitoramento é recomendado46

46.Revolade® (eltrombopag olamina). UK Prescribing Information. Disponível em: <http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/22949/SPC/Revolade/>. Acesso em: 26 jul. 2010. 47.GOLDENBERG, MM. Pharmaceutical approval update. Pharmacy and Therapeutics, 34(1): 26–50, 2009.

Segurança em populações especiais (2)

• Neoplasias hematológicas – Há um risco teórico de aumento de neoplasias

hematológicas e progressão da neoplasia em pacientes com neoplasia pré-existente ou síndrome mielodisplásica47

• Gravidez e lactação– Não há dados sobre uso de eltrombopag em

mulheres grávidas ou em lactação46

46.Revolade® (eltrombopag olamina). UK Prescribing Information. Disponível em: <http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/22949/SPC/Revolade/>. Acesso em: 26 jul. 2010. 47.GOLDENBERG, MM. Pharmaceutical approval update. Pharmacy and Therapeutics, 34(1): 26–50, 2009.

Curso Educacional Teórico - Prático de Hemostasia e Trombose International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)

VI Simpósio Sobre Trombose e Hemostasia

Hospital Israelita Albert Einstein - HIAE ABRIL 19 - 21 de 2012, Sao Paulo, Brasil

Apóio: Educational Committee of the ISTH

Organização: Educational Committee of the ISTH, Comité Educacional del Grupo CLAHT, CLAHT - Brasil, GETH , Departamento de Patología Clínica – HIAE, Programa de Hematologia - HIAE e Comitê de Hemostasia – ABHH

Coordenadores : Dr. Joao Carlos de Campos Guerra - CLAHTDra.Joyce M. Annichino Bizzacchi - ABHHDr. Francisco Humberto Maffei - GEHTDr. Raul Altman (Argentina) – ISTH - America latina

ISTH Advisory Member:Frits Rosendaal (The Netherlands)

Comitê Científico: Convidados Estrangeiros: Dr. Raul Altman Dr. Fritz Rosendal Dr. Raul Altman Dr. Uri SeligsonDr. João Carlos de Campos Guerra Dra. Alicia BlancoDr. Marjorie Paris ColombiniDr. Nelson HamerchlakDra.Joyce M. Annichino BizzacchiDra. Vânia MorelliDr. Francisco Humberto MaffeiDr. Cyrillo Cavalheiro FilhoDr. Edison F. de PaivaDra. Andrea Kondo Apóio Institucional: ABHH, SBACV, SBPC

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DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA

OBRIGADO

" trombocitopenia imune primária: avanços no tratamento " dr. joão carlos de campos...

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