ASOCIEREA URTICARIEI CRONICE CU TIROIDITA AUTOIMUNA

SCOP evaluarea eficientei terapiei cu Hidroxiclorochina sau Dapsona la pacientii cu urticarie cronica asociata cu tiroidita autoimuna

METODE analiza retrospectiva a datelor a 220 pacienti internati in clinica noastra in perioada ianuarie 2006 ianuarie 2008, care prezentau istoric de urticarie de > 6 saptamani, cu exacerbari de 2/> ori pe saptamana, urticarie asociata sau nu cu angioedem.

ETIOLOGIA UC/ANGIOEDEMULUI

PLAN DE INVESTIGATII: anamneza amanuntita si examen fizic analize uzuale de laborator

A. Autoimuna tiroidita autoimuna: ATPO, TSH, ecografie tir. B. Idiopatica C. Fizicala 1. Dermografism 2. Colinergica 3. Anafilaxia indusa de efort 4. Intarziata de presiune 5. Solara 6. La frig 7. Vibratorie 8. Aquagenica D. Indusa probabil de CI 1. Afectiune tiroidiana 2. Urticaria vasculitica 3. Asociata neoplaziilor 4. Asociata bolilor de tes. conj. E. Reactii de hipersensibilitate 1. Medicamente 2. Alimente atopie, alergie la alimente: teste cutanate la pneumalergeni, IgE total, IgE specifice parazitoze: Ag Giardia, Ac antiToxoplasma gondi, Ac antiToxocara canis infectii bacteriene cronice: Ac antiH. pylori / biospie de mucoasa gastrica, ecografie abdominala, urocultura, exudat nazal, faringian, consult stomatologic infectii virale cronice: AgHbs, Ac antiHCV, EBV boli de tesut conjunctiv / vasculita: probe de inflamatie, ANA / ansamblul de autoanticorpi intalniti in LES, C3, C4, CH50, biopsie cutanata hepatita autoimuna: probe functionale hepatice, autoanticorpi neoplazii (limfoame Hodgkiniene si neHodgkiniene): HG completa, VSH

SELECTIA PACIENTILOR Din cei 220 pacienti, au fost identificati 16 pacienti cu urmatoarele caracteristici: urticarie cronica idiopatica activa rezistenta la tratamentul antihistaminic 4 pacienti (25%) au prezentat si angioedem F/M = 16/0 varsta > 18, varsta medie = 40 ani durata bolii cuprinsa intre 5 luni si 26 ani (durata medie a bolii = 3.5 ani) au fost excluse prin investigatii corespunzatoare cauzele cunoscute de urticarie cronica, precum alergie la alimente, intoleranta la aditivi alimentari, infectii, boli sistemice sau factori fizici toti acesti pacienti au prezentat valori crescute ale ATPO (interval cuprins intre 5.7 si > 4320 UI/ml, valoarea medie = 636 UI/ml) in ceea ce priveste functia tiroidei, 4 pacienti au fost diagnosticati cu hipotiroidie, 1 pacient cu hipertiroidie, in timp ce restul 11 pacienti s-au dovedit a fi eutiroidieni

TRATAMENT

continuarea tratamentul antihistaminic (asociere de antihistaminice H1 nesedative antihistaminic H1 sedativ seara) corticoterapie p.o. in cura scurta in vederea obtinerii controlului exacerbarilor severe tratament cu hormoni tiroidieni la pacientii cu functie tiroidiana anormala terapie imunomodulatoare: - Hidroxiclorochina 200 mg/zi, 7 zile, apoi 400 mg/zi sub controlul HG, testelor functionale hepatice si consult oftalmologic periodic - Dapsona 50 mg/zi, 7 zile, apoi 100 mg/zi sub controlul HG si probelor functionale hepatice la cei cu activitate enzimatica a G6PDH in limite normaleEVOLUTIE

s-a obtinut remisiune clinica completa la toti pacientii dupa o perioada medie de 4 saptamani in cazul ambelor tratamente imunomodulatorii administrate s-a observat, de asemenea, o scadere a titrului ATPO, in paralel cu ameliorarea clinica tratamentul cu Hidroxiclorochina a fost in 2 cazuri ineficient, fiind inlocuit dupa aprox. 8 sapt cu Dapsona, care a dus la controlul bolii nu au fost raportate reactii adverse nu s-au inregistrat recurente in perioada de urmarire de aprox. 6 luni

DEFINITIEUrticaria cronica este definita prin aparitia zilnica sau aproape zilnica timp de minim 6 sapt. de leziuni maculopapuloase intens pruriginoase generalizate tranzitorii (leziunile individuale persista < 24 h), insotite sau nu de angioedem. In functie de frecventa de aparitie a leziunilor, urticaria cronica poate fi clasificata in: forme continue (leziunile apar zilnic) forme recurente (leziunile apar la interval de zile sau saptamani) data fiind tendinta urticariei acute intermitente sa persiste luni/ani, cu toate ca exista intervale lungi fara simptome, aceasta forma imita clinic urticaria cronica

ETIOLOGIEA. Idiopatica B. Fizicala 1. Dermografism 2. Colinergica 3. Anafilaxia indusa de efort 4. Intarziata de presiune 5. Solara 6. La frig 7. Vibratorie 8. Aquagenica D. Autoimuna 1. Afectiune tiroidiana 2. Urticaria vasculitica 3. Asociata neoplaziilor: mai ales limfoame 4. Asociata bolilor de tes. conj.: LES, vasculite, PR, sd. Sjogren, hepatita, b. serului F. Reactii de hipersensibilitate 1. Medicamente: AINS, narcotice, IEC, PCN, sulfamide, sedative, tranchilizante, diuretice 2. Alimente: nuci, peste, oua, capsuni, salicilati, tartrazina, derivati de ac. benzoic 3. Aeroalergeni: mai ales la cei cu istoric de atopie sau urticarie sezoniera G. Ocupationala: contact cu latex, medicamente, plante, animale, chimicale

C. Infectii cronice

ISTORIC

In 1983, Leznoff si Sussman au raportat ca 90 (14.4%) din 624 pacienti cu UC din Canada aveau si TA si 49 (7%) aveau disfunctie tiroidiana. Rezultatele au fost interpretate ca o asociere a 2 boli independente (spectru de afectiuni poliendocrine autoimune).Criteriile pt. dg. tiroiditei autoimune (TA) au fost: titrul Ac anti microsomali tiroidieni (TMA) 1 : 1600 sau titrul Ac anti tiroglobulina (TGA) 1 : 160 o biopsie sau un aspirat din gl tiroida ce arata infiltrare limfocitara sau o combinatie de hipotiroidism idiopatic de mai mult de 5 ani, asociat cu un titru TMA 1 : 400

In 1988, Gruber & col. au detectat Ac anti-IgE in diferite tipuri de urticarie, ce pareau a fi functionali. Au fost primii care au propus ipoteza ca acesti autoAc sunt implicati in aparitia leziunilor urticariene. In 1991, Grattan & col. au adus dovezi cu privire la existenta de Ac eliberatori de histamina anti-IgE in serul pacientilor cu urticarie cronica idiopatica si au aratat ulterior ca acesti autoAc erau predominant Ac anti-FcRI.

ETIOPATOGENIE 27% 27% din pacientii cu urticarie cronica (UCI) au Ac anti-tiroglobulina, antiantiantimicrosomali tiroidieni sau ambele tipuri (in timp ce frecventa TA este de 56% in populatia generala) 19% 19% din pacientii de mai sus au functie tiroidiana anormala 9% din pacientii cu LES au ca prima manifestare UC => ipoteza unei etiologii autoimune a UC

60% 60% din UC pot fi asociate cu fenomene autoimune: autoimune:

3540% 3540% au Ac IgG circulanti anti Fc RI 510% au Ac IgG anti IgE 10% prezenta acestor Ac se coreleaza cu activitatea bolii in practica, prezenta Ac este sugerata de pozitivitatea testului cutanat la ser autolog (TCSA)

CLINIC

durata bolii este aceeasi la pacientii cu UC autoimuna sau neautoimuna semnele clinice si simptomele sunt aceleasi, desi pot fi mai severe in UC autoimuna distributia, nr. si dimens. leziunilor sunt aceleasi pruritul are intensitate similara singura diferenta pare a fi incidenta angioedemului (69.05% pacienti cu UC autoimuna fata de 43.33% pacienti cu TCSA negativ)

DETECTAREA PACIENTILOR CU UC SI AUTOAc

1.

Teste in vivo = TCSA

dupa o pauza de 48 h de tratament antihistaminic, sangele pacientilor cu UC activa e recoltat in vacutainere sterile fara aditivi centrifugare dupa 15 min la 1250 g, 3 min. 0.05 ml ser nediluat este imediat folosit pt. testare intradermica martor negativ = 0.05 ml sol. salina se inj. in piele sanatoasa, la 5 cm distanta (poate fi folosit ca martor pozitiv histamina 10 ug/mL) se masoara 2 diametre perpendiculare ale papulelor si ariilor de edem imediat (diametre egale) si dupa 30 min. o papula rosie cu 1.5 mm > martorul negativ = TCSA pozitiv

nu se inj. serul intr-o zona ocupata recent de o papula urticariana, acel loc fiind refractar inj. serului autolog la indivizii cu dermografism determina reactii fals pozitive

DETECTAREA PACIENTILOR CU UC SI AUTOAc 2. Teste de confirmare in vitroa)

HRA (histamine release assay) investigheaza capacitatea serului pacientilor de a induce elib. histaminei (sau a altor reactanti) din bazofile de la donatori sanatosi si din mastocitele dermicebazofilele de la donatorii umani sunt tratate cu acid lactic pt. a indeparta IgE de pe suprafata acestora si a permite astfel identificarea autoAc anti-Fc RI sensibilizate la IgE pentru detectarea autoAc anti-IgE

b) autoAc pot fi detectati prin Western blot si, recent, si prin tehnica ELISA nici una dintre aceste tehnici nu diferentiaza autoAc functionali de cei nefunctionali aceste teste se efectueaza doar in cateva laboratoare specializate, sunt consumatoare de timp si nu sunt disponibile majoritatii clinicienilor

DETECTAREA PACIENTILOR CU UC SI AUTOAc

3. Alte testea)

bazopenia este o caracteristica a UC cu autoAc Sabroe & col. au raportat scaderea pana la aproape 0 a bazofilelor circulante la pacientii cu autoAc, nr. bazofilelor la pacientii cu UC fara autoAc fiind aprox. normal ex. histologic al papulelor sugereaza ca nr. bazofilelor este atat de redus datorita sechestrarii bazofilelor in pielea afectata

b)

serul pacientilor cu UC si TSCA pozitiv incubat cu bazofile de la un donator atopic determina exprimarea CD63 la suprafata bazofilelor tinta in mod similar, expresia CD203c pe bazofilele donatorului pare a se corela cu pozitivitatea TCSA Acesti markeri de activare a bazofilelor pot fi detectati prin flow citometrie. Acesta ar putea reprezenta un test screening in UC cu autoAc, dar trebuie validat in raport cu HRA.

ALTE TESTE DE LABORATOR

1.

test cu plasma autologa heparinizata => evaluarea efectului inhibitor al heparinei asupra elib. de histamina elib. inj. inj. intradermica de ser autolog proaspat, dar si ser autolog incalzit (56 C 1 h) => evaluarea dependentei de complement a elib. de histamina elib. screening pt. infectia cu H. pylori: test ureazei, examen histopatologic si pt. pylori IgG specifici anti H. pylori; exista o diferenta semnificativa statistic de pylori; prevalenta a infectiei cu H. pylori la pacientii cu UC cu sau fara TA (43.48% 43.48% fata de 23.08%) 23.08%

2.

3.

SUBTIPURI PATOGENICE DE UC: A. TCSA POZITIV 1. serul a 50% din pacientii cu TCSA pozitiv poate induce elib. in vitro de histamina din bazofilele donatorilor sanatosi mastocitele cutanate umane

datorita prezentei Ac anti-Fc RI sau, mai rar, anti-IgE => UC autoimuna 2. serul a 5-10% din pacientii cu TCSA pozitiv nu induce eliberarea de histamina din bazofilele donatorilor sanatosi induce eliberarea histamina din mastocitele cutanate

probabil datorita unui factor specific mastocitelor sau altor factori de eliberare a histaminei B. TCSA NEGATIV 3. TCSA negativ si lipsa eliberarii de histamina din bazofile si mastocite in vitro

UC fara TA: TCSA se coreleaza cu exacerbarile bolii UC si TA: pozitivitatea TCSA persista dupa remisia clinica => este cu adevarat TCSA un marker surogat al rolului autoAc anti-Fc RI and anti-IgE?

DISCUTII: inalta prevalenta a TCSA pozitiv la pacientii cu UC si TA persistenta pozitivitatii TCSA dupa remisia simptomatologiei cutanate => un factor legat de boala tiroidiana poate induce pozitivitatea TCSA

TCSA este negativ la toti pacientii cu TA fara istoric de UC => necesitatea prezentei unei anomalii la nivel cutanat pentru ca TCSA sa fie pozitiv

FACTORII CE INDUC ELIBERAREA DE HISTAMINA IN UC ASOC. CU TA

1. autoAc circulanti functionali 2. un factor eliberator de histamina specific mastocitelor 3. activarea in vivo a mastocitelor cutanate 4. activarea complementului 5. o anomalie celulara sau subcelulara, mai degraba decat umorala

FACTORII CE INDUC ELIBERAREA DE HISTAMINA IN UC ASOC. CU TA 1. autoAc circulanti functionali de tip IgG1 si IgG3 specifici bolii: a) auto IgG anti-Fc RI este implicat mai mult de un situs antigenic: tratarea cu acid lactic, care indeparteaza IgE de pe bazofilele donatorilor, creste legarea autoAc antiFc RI la unii, dar nu la toti pacientii aprox. 30% din autoAc se leaga de epitopi localizati la situsul de legare a IgE, restul reactionand cu epitopi

b) autoAc IgG anti-IgE (pot activa mastocitele si bazofilele prin legare incrucisata de Fc RI) titrului Ac IgG anti-Fc RI si anti-IgE ar putea fi implicata in remisia spontana a UC.

50% din pacientii cu UCI nu au autoAc nici impotriva Fc RI, nici impotriva IgE => este posibil sa existe si alte autoAg relevante dpdv patogenic

Ac anti-Fc RI imunoreactivi, dar nefunctionali au fost detectati in vitro in serul pacientilor cu: UCI boli autoimune: dermatomiozita si pemfigus vulgar la un nr. mic de pacienti cu urticarie fizicala la indivizi normali nu sunt eliberatori de histamina sunt predominant de tip IgG2 si IgG4 Astfel de Ac naturali nu au fost identificati decat de un singur grup de cercetatori si raman fara explicatie certa.

FACTORII CE INDUC ELIBERAREA DE HISTAMINA IN UC ASOC. CU TAc) Ac antipeptid CD23Fc RII/CD23 = glicoproteina transmembranara de 45 kDa exprimata pe LB, LT, monocite, cel. dendritice, neutrofile, plachete si eozinofile are rol in reglarea sintezei de IgE legarea IgE la Fc RII/CD23 de pe eozinofile determina cresterea migrarii eozinofilelor cresterea expresiei MA activarea acestor celule si elib. MBP => FceRII/CD23 joaca un rol pivotal in activarea eozinofilelor Serul pacientilor cu UCI react. cu un peptid ce are omologie structurala cu Fc RII/CD23. Ac antiCD23 purificati sunt capabili sa induca elib. de histamina.

histamina este elib. de bazofile si mastocite, care nu exprima CD23 dupa stimularea cel. sg. periferic cu Ac antipeptid CD23 pentru 30 min 1. eozinofilele elib. cant. mari de MBP, cu urmatoarele prop biologice: este o toxina puternica antihelmintica are prop bactericide neutralizeaza heparina (care inhiba eliberarea de histamina) creste reactivitatea bronsica si induce bronhospasm det. elib. de histamina din bazofile si mastocite (incubarea MBP cu bazofile si mastocite induce elib. de histamina in 3045 min intr-o maniera dependenta de doza) 2. monocitele elib. MCP-1 (monocyte chemoattractant protein), ce joaca un rol imp. in raspunsul inflamator datorita abilitatii de a atrage monocite si LT la locul inflamatiei si are o mare capacitate de a induce elib. de histamina din bazofile

Aproape 50% din pacientii cu UCI nu au autoAc detectabili => ipoteze: autoAc anti-Fc RI apar in maj. sau chiar in toate cazurile de UCI, dar metodele noastre de detectie nu au sensibilitatea necesara pentru a-i identifica la 50% dintre pacienti dar cresterea sensibilitatii HRA in vitro utilizand IL-3 nu creste proportia de teste pozitive substituirea bazofilelor cu mastocite umane dermice nu a dus la cresterea pozitivitatii, desi unii autori considera ca mastocitele dermice sunt mai sensibile decat bazofilele

=> probabil exista si alti mediatori circulanti in afara de autoAc

SUBTIPURI PATOGENICE DE UC: A. TCSA POZITIV 1. serul a 50% din pacientii cu TCSA pozitiv poate induce elib. in vitro de histamina din bazofilele donatorilor sanatosi mastocitele cutanate umane

datorita prezentei Ac anti-Fc RI sau, mai rar, anti-IgE => UC autoimuna 2. serul a 5-10% din pacientii cu TCSA pozitiv nu induce eliberarea de histamina din bazofilele donatorilor sanatosi induce eliberarea histamina din mastocitele cutanate

probabil datorita unui factor specific mastocitelor sau altor factori de eliberare a histaminei B. TCSA NEGATIV 3. TCSA negativ si lipsa eliberarii de histamina din bazofile si mastocite in vitro

FACTORII CE INDUC ELIBERAREA DE HISTAMINA IN UC ASOC. CU TA

2. factor eliberator de histamina specific mastocitelor: mastocitelor: = factor solubil de 30 kDa, care nu este o IgG si nu este inhibat de Fc RI uman recombinant

nu induce eliberarea de histamina din bazofilele donatorilor sanatosi induce eliberarea de histamina din mastocitele cutanate (sensibilizate) AutoAc in cant mica prezenti la suprafata mastocitelor, incapabili sa produca ei insisi degranularea acestor celule = factorul de a sensibilitatii mastocitare. mastocitare.

FACTORII CE INDUC ELIBERAREA DE HISTAMINA IN UC ASOC. CU TA

3. activare in vivo a mastocitelor cutanate la pacientii cu UC

exista un raspuns secretor de histamina in tegumentul aparent indemn al pacientilor cu UCI, care poate fi atribuit unui nivel crescut de factori eliberatori de histamina din micromediul cutanat

FACTORII CE INDUC ELIBERAREA DE HISTAMINA IN UC ASOC. CU TA

4. testele in vivo si in vitro au avut rezultate opuse la folosirea serului decomplementat; aceasta confirma importanta complementului in activitatea de eliberare de histamina a serului pacientilor cu UC

Ac anti-Fc RI si anti-IgE sunt izotipuri IgG1 si IgG3 activatoare de complement antianti=> autoAc pot induce direct eliberarea de histamina prin legarea de rec. lor, dar cant. de histamina eliberata este crescuta de activarea complementului (C5a participa direct la degranularea mastocitara la pacientii cu Ac anti-Fc RI) anti-

FACTORII CE INDUC ELIBERAREA DE HISTAMINA IN UC ASOC. CU TA

6.

Anomalia primara la unii pacienti cu UCI poate fi celulara sau subcelulara, mai degraba decat umorala. umorala. o reglare anormala a caii p21 Ras in mononuclearele din sangele periferic Aceste anomalii au fost prezente doar la pacientii cu UCI si autoAc (indicati de TCSA pozitiv). Anomalii pozitiv). similare au fost detectate la pacienti cu d.z. tip I si LES. Aceste rezultate sustin baza autoimuna a Ac LES. din UCI. UCI.

manifestarile clinice si histologice in UCI sunt similare celor din reactiile de faza tardiva => aceasta sugereaza implicarea citokinelor, chemokinelor si mediatorilor lipidici derivati din mastocite, bazofile si alte celule ce migreaza in piele in formarea si mentinerea leziunilor urticariene dar

pruritul este datorat predominant histaminei eliberate de mastocite si bazofile

=> eficienta mai mare a antihistaminicelor anti H1 in supresia pruritului decat in supresia formarii papulelor urticariene

ROLUL TSH

sistemul imun, nervos si endocrin au un set comun de hormoni, citokine si receptori, formand o bucla unica (axa neuroimunoendocrina) glanda pituitara joaca un rol unic in integrarea fiziologica a acestei axe prin producerea hormonilor trofici, ce regleaza activitatea multor tinte tisulare endocrine si neendocrine

1.

hipotalamus, hipofiza si tes. periferice poseda receptori specifici pentru o serie de citokine (IL-1, IL-2, IL-6, TNF , INF , hormoni timici, LT, PG, etc.), care sunt capabile sa moduleze secr. si elib. hormonilor: efect inhibitor TRH-TSH efect stimulator CRH-ACTH pe de alta parte, cel. imune (LT, LB, cel dendritice, monocite, timocite si splenocite) exprima receptori pentru diferite tipuri de mesageri, precum: hormoni (TRH, TSH, ACTH, GH, PRL, hormoni sexuali, corticosteroizi), neurotransmitatori, citokine, factori de crestere, care le moduleaza troficitatea si secretia de citokine mononuclearele periferice umane, monocitele, splenocitele au capacitatea de a elib. o cant. mare de TSH atunci cand sunt tratate cu TRH este dovedit efectul stimulator al TSH (dependent de doza) pe eliberarea de IL si alti mesageri de catre limfocite (IL-1, IL-2, IL-6, IL-12) si cel dendritice (mai ales IL-2), implicate in amplificarea raspunsului imun IL-2 are multiple proprietati imunoreglatorii; este cunoscuta ca factor major de crestere pt. LT, creste activitatea NK si LAK (lymphokine-actived killer)

2.

3.

4.

5.

ROLUL TSHTSH actioneaza ca o citokina activare directa a LT, LB si cel. dendritice eliberare cont. in circulatie a variate IL si citokine (mai ales IL-2) de catre cel imune atat din tes. tiroidian ILinflamat, cat si din alte tes. status inflamator in organe tinta: piele, muschi, sist. nervos, inima, articulatii, ochi, MO

=> rec pt. IL si citokine din axa SNC-hipotalamo-hipofizara sunt sediul central al unui lung feedback intre pt. SNC-hipotalamocitokine si TSH In multe boli sau situatii de stress inflamator sau neinflamator (cardiac, renal, postchirurgical) cu functie tiroidiana normala, acest feedback determina scaderea TSH si FT3 datorita FT3 inhibarii axei hipotalamohipofizotiroidiana hipotalamohipofizo stimularii in acelasi timp a axei hipotalamohipofizo-adrenala hipotalamohipofizoPe de alta parte, la pacientii care au si TA, atat hipotiroidieni, cat si eutiroidieni (cu tendinta la cresterea TSH hipotiroidism subclinic), ef. stimulator al TSH pe elib. de citokine depaseste efectul inhibitor al ef. elib. citokinelor pe TSH. Acest feedback alterat poate cauza UC si afectarea altor organe prin alterarea tolerantei TSH. imune. imune.

RELATIA UC AUTOIMUNE CU H. PYLORI

exista o diferenta semnificativa de prevalenta a inf. cu H. pylori in UCI asociata cu TA comparativ cu UCI in absenta TA fenomenul de mimetism germene-gazda ar putea fi la baza initierii si mentinerii autoimunitatii numerosi (auto)Ac cross-reactivi ar putea contribui la patogeneza afectarii gastrice si duodenale cauzate de H. pylori unele studii au aratat o legatura intre inf. cu H. pylori si o serie de boli extradigestive: sd. Sjgren, sclerodermie, purpura Henoch-Schnlein si TA Hizal & col. a descris o corelatie intre inf. cu H. pylori si TCSA pozitiv

RELATIA TA CU H. PYLORI

1. 2. 3.

exista o relatie intre TA si liniile H. pylori CagA pozitive (cytotoxin associated gene A) Ac monoclonali impotriva unei linii H. pylori CagA pozitive au reactionat cu cel. foliculare ale glandei tiroide organismele H. pylori ce poseda insula de patogenicitate CagA poarta o gena ce codifica o peroxidaza endogena. Exista o similitudine moleculara intre peroxidaza tiroidiana umana si peroxidaza H. pylori; aceasta cauzeaza cross-reactivitate imunologica si poate fi un factor implicat in dezvoltarea TA.

ESTE UC CU AUTOAc FUNCTIONALI O BOALA AUTOIMUNA?Punctele in favoarea acestei ipoteze conform criteriilor necesare in diag. unei boli autoimune (Rose si Bona, 1993):

reproducibilitatea TCSA prin transfer pasiv al serului pacientilor in pielea indivizilor normali; corelatia intre nivelul plasmatic al autoAc functionali si severitatea bolii; remisiunea bolii dupa indepartarea sau suprimarea productiei de autoAc detectarea autoAc aduce doar o dovada indirecta a etiologiei autoimune, dar exista numeroase dovezi ce sustin functionalitatea autoAc prezenti in serul pacientilor cu UC HLA DRB1*04 (DR4) si DQB1*0302 (DQ8) se asociaza puternic cu prezenta autoAc la pacientii cu UC

1.

2.

3. asocierea UC cu TA a fost de mult timp recunoscuta ca un sindrom Desi in TA Ac antitiroidieni par a nu fi patogeni si maj. acestor pacienti sunt eutrioidieni, trat cu LThyroxina este eficient in suprimarea urticariei, in paralel cu scaderea titrului Ac antitiroidieni. 4. la inceputul anilor 1970, a fost demonstrat faptul ca la pacientii cu UC elib. de histamina din bazofile este redusa de stimuli ce actioneaza via IgE De atunci, s-a aratat ca aceasta reducere a capacitatii de elib. a histaminei de catre bazofile este cel mai pronuntata la pacientii cu UCI cu autoAc. Bazofilele circulante din sg periferic sunt expuse la autoAc si, prin urmare, acest efect ar putea fi consecinta desensibilizarii caii Fc RI.

TRATAMENTUL UC CU AUTOAc

1. regim igienoditetic identificarea si indepartarea oricarui potential factor trigger: medicamentele (AINS, IEC, etc.), alcoolul, stresul, oboseala si supraincalzirea trebuie evitate dieta hipoalergenica 2. eradicarea infectiilor cronice H. pylori dupa eradicare, rata reinfectiei este mica (1 % / an) streptococi si stafilococi Yersinia Remisia UC apare in 812 sapt. dupa eradicarea infectiei. 3. tratament medicamentos

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS DE PRIMA LINIE AL UC CU AUTOAc

- terapia de prima linie e aceeasi ca in UC fara autoAc: = 2 antihistaminice H1 nesedative sau cu ef. sedativ minim

CLASA Generatia I (sedative)

EXEMPLE Clorfeniramin Hidroxizin Difenhidramina Cetirizina Loratadina Mizolastin Desloratadina Fexofenadina Cimetidina Ranitidina

DOZA ZILNICA PT. ADULTI 4 mg x 3/zi 10 25 mg x 3/zi 10 25 mg/zi 10 mg/zi 10 mg/zi 10 mg/zi 5 mg/zi 180 mg/zi 400 mg x2/zi 150 mg x2/zi

inainte de a trece la terapii de linia a doua, se poate incerca dublarea sau triplarea dozei antihistaminicelor nesedative individualizarea terapiei antihistaminice: maj. pacientilor au prurit mai intens noaptea, asadar un antihistaminic sedativ seara poate fi util asocierea antihistaminicelor H2 este rar utila

Generatia II

Generatia III

Antagonisti H2

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS DE A DOUA LINIE AL UC CU AUTOAcDenumire generica Doxepin Prednison Epinefrina Clasa ADTC Corticosteroizi Simpatomimetice Cale de adm. Oral Oral, Sc., IM IM Doza 10 - 75 mg/zi 0.5 mg/kg/zi 300 500 g Exacerbari severe Angioedem glotic sau anafilaxie HTA Tiroidita autoimuna Sensibilitate la aspirina sau urticaria presionala Infiltrate neutrofile la ex. H-P Urticarie presionala tardiva asociata Indicatii speciale / boli asociate

Nifedipina L-Thyroxin Montelukast Colchicina Sulfasalazina

Antag. canale de Ca Hormoni tiroidieni Antag. de rec. pt. LT Inh. de neutrofile Aminosalicilati

Oral Oral Oral Oral Oral

10 40 mg/zi 50 150 g/zi 10 mg/zi 0.6 1.8 mg/zi 2 4 g/zi

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS DE A DOUA LINIE AL UC CU AUTOAca) ADTC: Doxepin 1030 mg/zi, seara ADTC: 10 are afinitate de 775 ori > pt. rec. H1 decat difenhidramina pt. rec. ef. antidepresiv bine cunoscut ef. poate fi folosit cu prudenta la varstinici eficient si sigur chiar si in caz de IR usoara este metabolizat via cit.P450 si poate prelungi intervalul QTc => atentie la asocieri de cit. medicamente (macrolide, antifungice) b) stabilizatori de membrana mastocitara: ketotifen mastocitara: c) cure scurte de corticosteroizi p.o. administrati cu prudenta pt. a obtine controlul pe termen scurt al simptomelor in exacerbarile acute: pt. acute: Prednisolon 30 mg/zi, 5 zile, cu scaderea dozei in 56 zile, dupa care se continua administrarea zile, antihistaminicelor totusi, adesea trebuie adm. initial doze > 0.5 mg/kg/zi de Prednisolon adm. toate eforturile trebuie facute pentru a gasi alte terapii de linia a doua care sa controleze boala si sa inlocuiasca corticosteroizii b) antagonistii de rec. pt. leukotriene ntagonistii rec. pt. eficienti la anumite subgrupuri de pacienti: pacienti cu TSCA pozitiv si/sau intoleranta la aspirina sau pacienti: aditivi alimentari pe baza studiilor recente nu este posibil sa stabilim daca efectele benefice difera la administrarea in monoterapie sau in terapie combinata cu antihistaminice

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS DE A DOUA LINIE AL UC CU AUTOAc

c) hormoni tiroidieni: L-thyroxina

doze crescande de L-thyroxina pana la supresia totala a TSH ( un efect imunostimulant al tiroxinei monitorizare FT3, FT4, TSH, tiroglobulina (TG), ATPO, ATG si VSH ameliorarea clinica este adesea semnificativa, fiind maxima la 12 saptamani de tratament atentie la riscul de inducere a hipertiroidismului

d) blocante de canal de Ca: nifedipina

e) simpatomimetice: epinefrina 1:1000 subcutanat/IM in atacurile severe, cu laringospasm si/sau hipotensiune

f) aminosalicilati: sulfasalazina - utila in urticaria presionala tardiva pura corticodependenta

g) inhibitori ai migrarii neutrofilelor: colchicina (efectul i-a fost studiat in urticaria vasculitica, urticaria vasculitica hipocomplementemica, nu si in UCI)

h) altele: warfarina, mai ales in urticaria asociata cu angioedem stanozolol

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS DE A TREIA LINIE AL UC CU AUTOAc

= tratamentul imunomodulator Care dintre pacienti au cu adevarat UC autoimuna si, prin urmare, cele mai mari sanse sa raspunda la acest tratament? Studiile arata ca pacientii fara dovada existentei de autoAc functionali pot raspunde la imunoterapii la fel de bine ca si cei cu UC autoimuna. autoimuna. => este indicat in urmatoarele situatii: situatii: boala severa, neresponsiva la alte medicamente decat corticoizii p.o. corticodependenta cazuri exceptionale de urticarie fizicala (urticaria la frig sau urticaria solara)

Ciclosporina A este cel mai studiat tratament imunomodulator in UCI eficienta la pacientii cu UC cu sau fara autoAc: suprima pruritul si aparitia de noi leziuni urticariene in cateva zile de la inceperea administrarii inhiba elib. de histamina din bazofile dupa tratarea acestora cu serul pacientilor cu UC cu autoAc functia renala, nivelul lipidele serice si TA trebuie sa fie normale la inceperea tratamentului si monitorizate ulterior este contraindicata si la pacienti cu antecedente de cancer sau afectiuni precanceroase 2.55 mg/kg/zi (initial 5mg/kg/zi, cu scadere la 3 mg/kg/zi, 16 sapt) durata tratamentului = 34 luni in asociere cu antihistaminice H1 la oprirea tratamentuluii: 1/3 pacienti raman in remisie 1/3 pacienti au recaderi ce pot fi controlate usor cu antihistaminice la dozele conventionale 1/3 pacienti au recaderi ce necesita reluarea administrarii ciclosporinei este neclar daca poate induce remisii prelungite

Hidroxiclorochina 200 - 250 mg/zi, 3 - 9 luni inh. prod. de citokine proinflamatorii inh. replicarea ADN efect antichemotactic isi exercita efectul imunomodulator partial prin alcalinizarea componentelor vacuolare citoplasmatice, alterand clivajul peptidelor in curs de pregatire pentru legare si prezentare de catre moleculele MCH II => influenteaza manipularea autoAg potential eficace si in UC fara autoAc (reactivitatea la TSCA nu s-a corelat cu raspunsul la hidroxiclorochina) latenta intre initierea tratamentului si aparitia beneficiului clinic de 6 - 24 sapt. => succesul/insuccesul terapiei se evalueaza dupa 12 sapt. este relativ benigna comparativ cu majoritatea celorlalte terapii imunomodulatoare efectele adverse includ: diaree, cefalee, iritabilitate, psihoze, tulburari de pigmentare cutanata, retinopatie (rara la doze de maxim 6.5 mg/kg/day) monitorizarea HG, probelor functionale hepatice, CK, testarea fortei musculare si examen oftalmologic periodic

Dapsona 100 mg/zi, 6 zile/saptamana, 39 luni inhiba raspunsul neutrofilelor si posibil al eozinofilelor la stimuli chemotactici inhiba mieloperoxidaza neutrofilica (transforma peroxidul la acid hipocloros (HOCl), oxidant extrem de puternic) inhiba activ. ez. lizozomale neutrofilice stabilizeaza membranele lizozomale efectul antioxidant si prin indepartarea speciilor intermediare de oxigen reactiv generate de neutrofile ef adverse includ hemoliza, methemoglobinemie, neuropatie periferica, agranulocitoza si rar, sindromul de hipersensibilitate (hepatita, febra si eruptie) se intampla frecvent ca la pacientii cu o activitate normala a G6PDH sa se inregistreze o scadere a Hb cu pana la 2 g/dl la doze de 100 to 200 mg/day.

Studii in vitro au aratat ca aceste 2 medicamente administrate in UC autoimuna inhiba elib. de histamina indusa de serul pacientilor inhiba expresia CD63 inhiba productia de leukotriene

In UC neresponsiva la antihistaminice, se poate opta pt. un tratament sau altul si in functie de tipul celular dominant din infiltratul inflamator dermic:

1. dapsona este in mod special utila cand in infiltrat predomina neutrofilele si eozinofilele

2. glucocorticoizii si ciclosporina A pot fi mai avantajosi in infiltratele limfocitare

Nu este clar daca terapia imunomodulatoare este mai eficienta la pacienti cu UC autoimuna decat la cei cu UC neautoimuna. O metoda de laborator rapida si de incredere pt. diferentierea acestor 2 subgrupe de pacienti este necesara pentru evaluarea corecta a efectelor terapiei.

ALTE MEDICAMENTE UTILIZATE IN MONOTERAPIE / IN ASOC. CU ANTIHISTAMINICE H1

tacrolimus ciclofosfamida methotrexate, mai ales in urticaria presionala tardiva interferon inhibitori Cox-2 in caz de artrita, durere IgIV 0.4 g/kg/zi, 5 zile consecutiv pot induce remisie pe termen lung au devenit un tratament popular pt. UC f. dificila, dar este un tratament f. scump, iar protocolul optim de administrare nu a fost inca pus la punct Datele cu privinta la eficienta acestor terapii provin din raportari izolate de cazuri, serii de cazuri sau studii necontrolate. Multe din aceste medicamente au o rata crescuta a efectelor adverse si beneficiu minim => sunt rar recomandate. plasmafereza

CONCLUZII

rolul patogenic al autoAc anti-FcRI si anti-IgE in UC este probabil, dar o serie de intrebari raman fara raspuns UC cu autoAc intruneste multe, dar nu toate criteriile de boala autoimuna; factorul patogenic la pacientii fara autoAc ramane un mister detectarea pacientilor cu autoAc ramane o sarcina dificila TCSA are sensibilitate si specificitate moderate, fiind un indicator al prezentei de factori vasoactivi circulanti si nu in mod specific al prezentei de autoAc testele functionale in vitro sufera datorita variabilitatii bazofilelor de la donatori si a mastocitelor dermice testele imunologice detecteaza autoAc ce pot sa fie sau sa nu fie functionali, fiind, asadar, mai putin specifice, in plus fata de disponibilitatea redusa pentru clinician este absolut necesara dezvoltarea de teste in vitro rapide si de incredere la pacientii cu UC si TA, pozitivitatea TCSA persista dupa remisia clinica => este cu adevarat TCSA un marker surogat al rolului autoAc anti-Fc RI and anti-IgE? desi pacientii cu UC cu autoAc raspund teoretic mai bine la tratamentele imunomodulatorii sau la indepartarea autoAc prin plasmafereza, exista putine studii comparative intre raspunsul acestor pacienti si a celor fara autoAc la aceste terapii Hidroxiclorochina si Dapsona sunt metode sigure si eficiente de tratament al cazurilor severe de UC autoimuna.