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Título: Traducción y comentarios sobre el artículo “Treatment of Low-Risk Endometrial Cancer and Complex Atypical Hyperplasia With the Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Device” Nombre revisor: Ana Monfort Quintana. Hospital General Villalba.

1. - Artículo Original:

Pal N, Broaddus RR, Urbauer DL, Balakrishnan N, Milbourne A, Schmeler KM;

Meyer LA, Soliman PT, Lu KH, Ramondetta L, Bodurka DC, Westin SN. Black N.

Treatment of Low-Risk Endometrial Cancer and Complex Atypical Hyperplasia

With the Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Device. Obstet Gynecol. 2018

Jan;131(1):109-116

PMID: 29215513

2.- Resumen del Artículo: El objetivo del estudio es demostrar la eficacia del DIU LNG para el manejoconservadordelahiperplasiacomplejaatípicayCa.Endometrioenestadíosiniciales.Duranteelaño2017sediagnosticaronenUSA61.380nuevoscasosdeCa.Endometrioyseprodujeron10.920fallecimientosporCa.Endometrio.EntretodoelCa.Endometrioelsubtipohistológicomásfrecuente(80%deloscasos)fueelendometrioide.Lahiperplasiacomplejaatípica(HCA)seconsideraprecursordelmismo.Hastaun29%deloscasosnotratadosdeHCAprogresaráaCa.Endometrioyen el 46% de las pacientes histerectomizadas con diagnóstico previo de HCA y CaendometriofuerondiagnosticadasdeAdenoCa.endometriotrasestudioAPdelapieza.Lacirugíahasidoel tratamientodeelecciónenambasentidades,pero laspacientesconcomorbilidadmédicaquedesaconsejalacirugíaosindeseosgenéticoscumplidospodríansersubsidiariosdeotromanejoconservadorLa terapia hormonal con sólo estrógenos es un factor de riesgo importante paradesarrollo de HCA o Ca. Endometrio. Es bien conocido el efecto contrario de la

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progesteronaalaproliferacióndelendometriosecundarioalosestrógenosporloquelaterapiaconprogesteronapuedeserdeprimeraelecciónparaelmanejodelaHCAyCa.Endometrio.Eltratamientosistémicoconprogesteronaalcanzaunastasasderespuestadel75-85%en la HCA y del 50-75% en el Ca. Endometrio sin embargo el cumplimiento deltratamientonoes correctodebidoa losefectos secundarios comosangradovaginal,náuseas o ganancia ponderal. Por tanto el tratamiento mediante DIU LNG se hapropuestocomounaalternativaalmanejoconservadordelaHCAyCa.Endometrio.MATERIALYMÉTODO:Estudio retrospectivode seriede casos (46) que reporta las tasasde respuestas endistintos tiempos en pacientes con diagnóstico de HCA y Ca. EndometrioendometrioideGrado1ó2tratadasconDIULNGdesdeEnero2003hastaJunio2013attheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter.LaspacientesquefuerontratadaspreviamenteconProgesteronasistémicafueronexcluídas.LasindicacionesparalaimplantacióndeDIULNGfueronpredeterminadas:-HCA-Obesidadmórbida.-Múltiplepatologíamédica.-Deseosgenésicosnocumplidos-Deseodelapacientedepreservacióndeútero.Datosdemográficos,clínicosypatológicos fueronregistrados destacando el IMC, laedad,eltamañouterino,usopreviodeprogesterona(elmesprevioalaimplantacióndelDIULNG)asícomodeMetformina.Los efectos de la progesteronaexógenaquedandefinidospor la presencia de tejidoglandularatróficoypseudodecidualizacióndelestromaenlasbiopsiasrealizadasalos3y6meses.Las pacientes que presentaban enfermedad metastásica o invasión miometrialobjetivadaporTACoRMNfueronexcluidasparamanejoconservador.Las pacientes fueron controladasmediante la realización de biopsia de endometriocada 3 meses durante el primer año. Posteriormente el seguimiento fue cada 3/6meses. El DIU LNG fue reemplazado en aquéllas pacientes que continuaban con laterapiamásde5años.Losestudiosdeimagennoseindicarondeformarutinariaparaelseguimiento.Elpuntoclave primariodelestudio fue la respuestaalDIULNGa los6mesesde lainserción, basándose en las recomendaciones del National Comprehensive CancerNetworkparaelmanejoconservador.

• LarespuestacompletaaltratamientoconservadordelaHCAyCa.Endometriose define en ambos casos como la ausencia de hiperplasia o hiperplasia sinatipiaenestudiosAP.

• SedefineparaelCaEndometrio:- RespuestaparcialsilaenfermedadregresaaHiperplasiacomplejaatípica.- EnfermedadestablesilaAPdemuestrapersistenciadealgúnfocodeCa.- No respuesta si la AP demuestra ausencia de cambios o progresión de la

enfermedad.

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- ProgresiónsiseobjetivaenAPunestadíomásavanzadodeCa.• SedefineparalaHCA:- ProgresiónsiseobjetivalapresenciadecualquiergradodeCa.

Otrospuntos clavedel estudio incluyen la respuestaenotrosmomentosdel tiempo(3,9 y 12 meses, no a los 6 meses basados en las recomendaciones del NationalComprehensiveCancerNetworkparaelmanejoconservador.),lascomplicacionesylaasociacióndevariablesclinicopatológocasenloscasossinrespuestaalDIULNG.Basándoseenlaliteraturaesdeesperarunatasaderespuestadel80-90%enloscasosdeHCAydel50-60%enelCa.Endometrio.Comparan las tasasderespuestasegún factoresclínicosypatológicoscomo laedad,IMC,tamañouterinoylapresenciadeefectosdeprogesteronaexógena.Dadoelpequeñotamañomuestral(46)elestudiotienesuslimitacionesporloqueloshallazgosnegativosnodebengeneralizarse.RESULTADOSDurante el período de estudio, 2.292 pacientes fueron diagnosticadas de Ca.EndometriooHCA.55pacientesfuerontratadasconDIULNGpero9deellasfueronposteriormenteexcluidaspornocumplircriteriosdeelegibilidad.LaprimeracausadenoelegibilidadfuelaimplantacióndelDIUtraslaresolucióndelaHCA oCa. Endometrio en pacientes que habían sido tratadas previamente con otraprogesterona(6casos).Dospacientesfueronexcluidasportratamientoconcomitantecon DIU LNG y otra progesterona y una paciente fue excluida por diagnóstico APincorrecto.Eltiempomediodeseguimientofuede4.2años(3añosy7meses-12años)Enlas46pacientesquesiguieronelestudionoseobjetivóningunacomplicaciónenelmomento de la inserción del DIU. No se administraron fármacos adicionales. Sedescribieronlascaracterísticasclínicasydemográficasdelaspacientes.El IMCmediofuede45ylaedadmedia47años.LaduraciónmediadeltratamientoconelDIUfuede24meses.Lasindicacionesparalaeleccióndeltratamientoconservadorincluyenlapresenciademúltiple patología médica, obesidad mórbida (IMC>40), deseos genésicos nocumplidosopreferenciadelapaciente.

- De las 8 pacientes con Ca. Endometrioide G2 las indicaciones fueroncomorbilidad médica (1), deseos fertilidad (1), obesidad y fertilidad (3) yobesidadycomorbilidad(3)

- De las 15 pacientes que decidieron tratamiento conservador pormotivos defertilidad sólo 5 intentaron gestación y sólo una logró gestación exitosa conniñovivoencasa.

Elnúmerodepacientesquerespondieronfuede24(52%),16respuestacompletay8respuestaparcial.De las46pacientes incluidasenelestudio,32 realizaronbiopsiaalos6mesesparaprimeraevaluación:

- 15pacientes(47%)teníanHCA- 9pacientes(28%)Ca.EndometrioG1- 8pacientes(25%)Ca.EndometrioG2

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- 3pacientespresentaronprogresióndelaenfermedad.• La1ªpacientepresentabaHCAestablealos6meses,presentóCa.Endometrio

G1a los9mesesperoa los15mesesde tratamiento conDIU LNGpresentóremisióncompleta.

• La2ªpacientepresentabaHCAyCa.EndometrioG1quefuetratadaconDepotProgevera durante 1 año presentó progresión a Ca. Endometrio G2 a los 3meses de tratamiento con DIU LNG sin embargo los estudios de imagenpreoperatorio erannegativos y laAP tras histerectomía fuenegativaparaCaresidual.

• La 3ª pacientedel estudio condiagnósticodeCa. EndometrioG1presentabaenfermedadestable conprogresióna los43mesesaCa. EndometrioG2. LosestudiosdeimagennoaportabaninformaciónporIMCde74.Lahisterectomíarealizada demostró Ca. Endometrio G2 con invasión de 13 mm. RecibióposteriormenteBTy5añosdespuésestálibredeenfermedad.

Paraobservarlatendenciainicialalarespuestaeneltiempoestudianlaproporcióndenuevasrespondedorascada3mesesobservandoquelamáximarespuestaseobtienealos3y6meses.Asímismo observan la asociación de la respuesta a los 6meses con varios factoresclínicos:- PacientesnorespondedoraspresentanunaHisterometríamayorde9cm.- NodiferenciasenfuncióndeIMC,edad,paridadoraza.- Laspacientesrespondedorastienenmayorefectoporlaprogesteronaexógena

alos3y6meses.- 13pacientesque inicialmente fueron tratadas conprogesteronaprevioaDIU

LNGnohubodiferenciasenlarespuesta.- El uso concomitante de Metformina (29% respondedoras y 37% no

respondedoras)noseasociaamodificacionesenlarespuesta.DISCUSIÓN:Engeneral,elDIULNGalcanzaunatasaderespuestadel75%enpacientesconHCAyCaendometrioendometrioideenestadíosiniciales.SeobservaunatasaaltaderespuestaenpacientesconCaendometrioendometrioideG1(67%)yG2(75%)apesardelaaltaproporcióndepacientescontratamientoprevioconprogesterona.Losresultadosfueronsuperioresaloesperadoencuantoalarespuestaaltratamientoconservador. Es preciso tener presente la selección cuidadosa de las pacientescandidatas al tratamiento así como los posibles sesgos inherentes a los estudiosretrospectivos.Nohubomayor tasadecomplicacionesoefectosadversosen la terapiadeDIULNGasociados a la suspensión o incumplimiento del tratamiento. Las pacientes quecontinuaron con el tratamiento más de 23 meses demostraron alta tolerancia almismo.LastasasderespuestaalDIULNGdelestudiosonconsistentesconlastasasreportadasparatratamientosconProgesteronavíaoralconunrangoderespuestaentre60y80%

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según la literatura. Llama la atención el bajo número de pacientes con enfermedadprogresivaenelestudio.La identificación temprana de las pacientes no respondedoras tiene importanciaclínica. Se supone que un elevado IMC o un tamaño uterino elevado se asocian amenor efectividad del tratamiento local con progesterona. Se ha comprobado en elestudioquelosúterosaumentadosdetamañoseasociananorespuestaalaterapiacon DIU LNG, debido posiblemente a una subóptima implantación del DIU en lacavidad o a dosis inadecuadas de progesterona en esos úteros lo que provocaresistenciadelostejidosalaprogesterona.Sinembargoestonohasidoreportadoporlaliteraturayrequieremayorinvestigación.Inversamente no se ha encontrado asociación entre IMC elevados y ausencia derespuesta al tratamiento. Estos hallazgos también fueron reportados por Gonthiernotificando ausencia de diferencia en la tasa de respuesta o recurrencia entrepacientesobesasynoobesas.Enelestudio,elusopreviodeprogesteronanopareceafectara la respuestaalDIULNG.LatransicióndelaspacientestratadaspreviamenteconprogesteronaoralaDIULNGpuedeserunaopciónenaquéllasreaciasacirugía.En el estudio se encuentra una asociación entre los efectos de la progesteronaexógena y la ausencia de respuesta a los 6 meses. Se encuentra en la línea de loshallazgos preliminares de un estudio prospectivo que demuestra asociación entreausenciadeefectosdeprogesteronaexógenaa los3mesesyno respuestaa los12meses.La validación externa del estudio es potente. Las limitaciones del estudio son laspropias de un análisis retrospectivo. Como consecuencia del reducido número depacientes del estudio cabe la posibilidad de infra o sobreestimar los resultados.Adicionalmenteelestudioestásujetoasesgodeselección.Asímismoelestudiose fortalecedadoque la revisiónde laanatomíapatológica fuerealizadaporunpatólogoespecialistaenginecología.ElmanejoóptimodelaspacientesconHCAyCaendometrioquedeseanfertilidadenun futuro es desconocido. En la cohorte algunaspacientes intentaron gestación trascompletarel tratamiento.Laspacientesdelcentro fuerontratadasconprogesteronatrasnormalizarlabiopsiaduranteunaño,retirandoelDIUcuandolapacientedeseaintentargestación.Unavezcumplidoslosdeseosgenésicoslapacienteessometidaalmismo seguimiento que el resto de pacientes prestando atención a los síntomasindicativosderecurrencia.Ladecisiónderealizarhisterectomíaquedaaeleccióndelapacienteyelmédico. 3.- Comentario: El tratamientoconservador conDIULNGparaelmanejodeHCAyCaendometrioenestadíosprecocesresultaenunretornoalanormalidadhistologíaenlamayoríadelaspacientes.

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