tratamiento anticoagulante

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

Juan José Araya Cortés – 4° Año Medicina

Universidad de Antofagasta2014

HEMOSTASIA

Todos aquellos mecanismos que tienden a evitar la pérdida de sangre, por extravasación espontánea o por trauma abierto.

La hemostasia deriva de la adecuada interacción de tres sistemas: Hemostasia primaria (tapón hemostático primario)

Adhesión Activación Agregación (tapón plaquetario)

Hemostasia secundaria (coágulo de fibrina) Sistema fibrinolítico.

FASES DE LA HEMOSTASIA Lesión vaso

Vasoconstricción

Tapón plaquetario Formación del coágulo de fibrina

Fibrinolisis y proliferación de tejido fibroso

HEMOSTASIA

CAPACIDAD DE ORGANISMO PARA MANTENER SANGRE DENTRO DE VASOS

FENOMENOS IMPORTANTES

VASOCONSTRICCIÓN PARA DISMINUIR RIEGO SANGUÍNEO

ACTIVACIÓN: PLAQUETAS LIBERAN SEROTONINA, ADP, TROMBOXANO A2

AGREGACIÓN: FORMACIÓN DE TAPÓN PLAQUETARIO

PRODUCCIÓN MALLA DE FIBRINA

CASCADA DE COAGULACIÓ

N

VIA INTRÍNSECA

VIA EXTRÍNSECA

ADHESIÓN DE PLAQUETAS A COLÁGENO EXPUESTO

LESIÓN DE VASO

FACTORES DE LA COAGULACIÓN

ANTICOAGULACIÓN FISIOLÓGICA

Antitrombinas: (sulfato de heparano) inhibe factor IIa y Xa

Sistema de proteína C inhibe factores Va y VIIIa vitamina K dpte cofactor proteína S

Sist. fibrinolítico Plasminógeno en plasmina

degrada fibrina

ANTICOAGULANTES

DE ACCIÓN DIRECTA: Por sí solos son capaces de inhibir la cascada de la

coagulación. Directos de trombina.

ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN INDIRECTA: Interactúa con otras proteínas o actuando en otras

vías metabólicas. Alteran el funcionamiento de la cascada de la coagulación. Inhibidores mediados por Antitrombina III :

Heparina No Fraccionada Heparinas de Bajo Peso Molecular

Inhibidores de la síntesis de factores de coagulación: Derivados Dicumarol: Warfarina, Acenocumarol

HEPARINA NO FRACCIONADA

Mezcla de glicosaminoglicanos extraída del cerdo o bovino.

Existen formas comerciales con pesos moleculares entre 5 y 30 kd (media 15 kd).

Se une a antitrombina III (ATIII), produciendo un cambio conformacional que aumenta la capacidad inhibitoria de esta enzima sobre los factores de coagulación: Trombina (IIa) Xa IXa

Farmacocinética:

La vida media de la heparina depende del tamaño de las moléculas y de la dosis administrada.

El sistema es saturable, de modo que una dosis de 100 UI/kg en bolo e.v. es depurada en 1 hora, mientras una de 25 UI/ kg sólo en media hora.

Efecto anticoagulante NO lineal en dosis terapéuticas (intensidad y duración aumenta en forma desproporcionada al aumentar la dosis).

A diferencia de los anticoagulantes orales, no cruza la barrera placentaria y no se asocian a malformaciones fetales: droga de elección durante el embarazo (particularmente 1º trimestre).

Weitz, J Thromb Thrombolysis 2009


Uso clínico:

Profilaxis de enfermedad tromboembólica. Dosis pequeñas en situaciones de riesgo.

Tratamiento patología tromboembólica aguda: Sindrome Coronario Agudo: IAM, Angor Inestable. Tromboembolismo Pulmonar (TEP). Trombosis Venosa Profunda (TVP). Trombosis seno venoso. Trombosis mesentérica.


Administración:

Dosis terapéuticas: se recomienda la vía endovenosa continua con bomba de infusión. No intramuscular (hematomas)

Dosis profilácticas: se recomienda la vía subcutánea, con intervalos de administración de 8 a 12 horas, debido a que la absorción es mucho más lenta que cuando se usa por vía endovenosa.

Dosis: Profilaxis:

5000 u sc cada 8-12 hrs. Tratamiento:

SCA: Bolo 60-70 u/Kg e infusión 12-15 u/Kg/hr. ETE: Bolo 80 u/Kg e infusión 18 u/Kg/hr.


Control de terapia:

Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevención de tromboembolismo venoso, no se requiere de control.

Respuesta variable entre pacientes y de acuerdo a la dosis necesidad de monitorización: TTPA:

1.5 a 2.5 veces el valor basal


Titulación de dosis


Reacciones adversas:

Asociadas a sobredosis: Sangrado. Si el sangrado es leve basta con suspender la infusión por 1

hora, y reiniciar con una dosis más baja. Si esta complicación amenaza la vida, puede usarse el antagonista

Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de heparina).

Asociadas a uso prolongado: Osteoporosis. La heparina induce reabsorción ósea acelerada. En

general se observa luego de 3 meses de uso.

Asociadas a formación de complejos inmunes: Síndrome de trombocitopenia /trombosis y necrosis cutánea por

heparina.


Ejemplo: Mujer de 50 años, 75 Kg ingresa por TEP.

TTPA basal 30 seg. Rango 1.5 a 2.5 veces 45 – 75 seg.

Bolo inicial 80 u/Kg 6000 unidades. Infusión inicial 18 u/Kg 1350 un/hr (13.5

cc).


HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

La depolimerización química o enzimática de la heparina no fraccionada produce moléculas más pequeñas con pesos moleculares entre 1 y 10kd (media kd), denominadas heparinas de bajo peso molecular.

Tal como la heparina no fraccionada (HNF), aceleran la inhibición del factor Xa y la trombina por ATIII.

Se diferencian en que las HBPM inhiben más al factor Xa que a la trombina:

(relación de inactivación Xa: trombina = 4:1 a 2:1).

Weitz, NEJM, 1997; 337: 688


Farmacocinética:

Al ser más pequeñas que la heparina no fraccionada, las HBPM se unen menos a células y proteínas plasmáticas. Esto determina:

Mejor relación dosis-respuesta no requiere monitorización (ajuste x Kg de peso).

Menor unión a macrófagos y células endoteliales mayor vida media (Administración 1 ó 2 veces al día)

Biodisponibilidad 90% post administración sc. Otras ventajas:

Probablemente producen menos osteoporosis. Probablemente producen menos sangrado.

Limitación: excreción renal (uso contraindicado en pacientes con insuficiencia renal, Clearence < 30 ml/min).


Administración: vía subcutánea, tanto en la profilaxis como en el

tratamiento de enfermedades tromboembólicas.

Las dosis dependen del tipo específico de HBPM escogida: Dalteparina (Fragmin®) Enoxaparina:

Profiláctica: 40 – 60 mg s/c / día

Terapéutica: 1 mg/kg cada 12 horas o 1,5mg/kg/día (ETEV)

RAM: alergia a enoxaparina.


FUNDAPARINA

Análogo sintético del pentasacárido que se une a la AT.

Acción exclusiva sobre factor Xa. Vida media más larga (aprox. 17 hrs). Biodisponibilidad sc cercana al 100%. Se excreta intacta en orina

contraindicada en insuficiencia renal (Cl < 30 ml/min).

FUNDAPARINA

Weitz DS, J Thromb Thrombolysis 2010; 29:199–207

REVERSIÓN DEL EFECTO: PROTAMINA

Proteína derivada del semen de Salmón. Se une a Heparina formando una sal estable

que es rápidamente eliminada por el riñón. 1 mg neutraliza 100 u de Heparina. Efectos adversos: Bradicardia e Hipotensión

(infusión lenta). La unión de la Heparina a Protamina

también es dependiente de la longitud de las cadenas efecto parcial en HBPM (60%) y nulo en Fundaparina.

ANTICOAGULANTES ORALES (ACO)

Grupo de medicamentos anticoagulantes que deben su denominación genérica a la excelente biodisponibilidad que tienen cuando se administran por vía oral.

Los más utilizados son la warfarina y el acenocumarol (Neo-sintrom®), ambos derivados del dicumarol

Historia…

1922 Schfield postula que la muerte de ganado secundaria a hemorragias internas era debido a la ingesta de heno de trébol podrido.

En 1939 Karl Paul Link descubre el compuesto denominado Dicumarol oxidación de cumarina por parte de hongos en el heno.


Dado sus escasos efectos como raticida en 1946 desarrollan la Warfarina (Wisconsin Alumni Research Foundation).

En 1951 un recluta de marina sobrevive a un intento de suicidio con Raticida (Warfarina) lo que da pie para el inicio de numerosos estudios en humanos.


Mecanismo de acción: Inhiben el ciclo de interconversión de la vitamina K desde su

forma oxidada a la reducida.

La vitamina K reducida es el cofactor esencial para la síntesis hepática de las denominadas proteínas vitamina-K dependientes.

Por lo tanto, los ACOs inducen síntesis defectuosa de todas las proteínas Vit K dependientes:

Factores de coagulación: Protrombina VII IX X

Proteínas anticoagulantes Proteína C Proteína S ATIII


Farmacocinética: Su buena solubilidad en lípidos les permite ser absorbidos

rápida y completamente desde el tubo digestivo, y explica por qué son capaces de traspasar la barrera placentaria.

En el plasma circulan unidos a albúmina en un 98%, de la cual se liberan para entrar a los hepatocitos, donde alteran la síntesis de proteínas y son metabolizados (por oxidación).

CUMARÍNICOS: Acenocumarol (Neosintrom®) Vida media 10-24 hrs, efecto

dura 2 días. Warfarina (Coumadin®) Vida media aprox 40 hrs, efecto

dura 2-5 días.

Los residuos se eliminan por vía renal.


Uso clínico:

Prevenir la progresión o recurrencia de un evento tromboembólico (TEP, TVP).

Prevención de embolías sistémicas en pacientes con ACxFA y válvulas protésicas.


Administración: Es común controlar la terapia con un test

funcional como el tiempo de protrombina (TP) o INR.

Warfarina: 5 mg al día inicialmente x 2-3 días y luego ajuste según INR.

Acenocumarol: 4 mg al día x 2-3 días y luego ajuste según INR.

Disminuir dosis de carga en: Ancianos, pacientes enflaquecidos o con alto riesgo hemorragíparo.


El International Normalized Ratio (INR) es una forma de estandarizar los valores obtenidos a través del tiempo de protrombina. El rango normal para una persona sana es desde 0.9 hasta 1.3

El tiempo de protrombina es el tiempo que tarda el plasma en coagularse después de la adición del factor tisular. Esto mide la calidad de la vía extrínseca (así como la vía común) de la coagulación. El tiempo de protrombina puede ser prolongado, como resultado de deficiencias en vitamina K.

Un nivel de INR elevado, como INR = 5 indica que existe una alta posibilidad de sangrado, mientras que si el INR = 0,5 entonces hay una alta probabilidad de tener un coágulo

La gran mayoría de las indicaciones de anticoagulación oral requiere INR entre 2 y 3.

Algunas válvulas protésicas requieren rangos de INR un

poco mayores (2.5 – 3.5).

Ajuste de dosis en base a dosis semanal.

Control de INR 1 a 2 semanas tras ajuste de dosis y cada 4 a 5 semanas una vez que el paciente se encuentre estable (al menos 2 INR en rango).


Reacciones Adversas:

Pueden provocar alopecia y malformaciones congénitas. Hemorragias sangrado. Esta reacción adversa se

relaciona tanto con el efecto anticoagulante alcanzado, como con factores “predisponentes” del paciente:

Mayor intensidad (INR > 4). Fármacos que interfieren con la hemostasia (antiplaquetarios:

ASA). Antecedentes de hemorragia previa (principalmente

digestiva). Edad: >75 años.

ANTÍDOTO: VIT. K.


Una de las reacciones adversas más temida es la llamada necrosis cutánea por ACOs. Esta complicación ocurre habitualmente luego de 3 a 8 días de uso.

Se explica por el efecto que tiene el uso de altas dosis de carga (2 a 3 tabletas/ día) al iniciar la terapia, sobre las proteínas anticoagulantes vitamina K-dependientes (proteína C), que tienen una menor vida media que los factores de la coagulación.

Lo anterior provoca un estado de hipercoagulabilidad paradójico con trombosis de los vasos pequeños y necrosis cutánea por isquemia


Para evitar esta reacción adversa se recomienda iniciar la terapia con dosis bajas de ACO (1 tableta/día) y solaparlos con heparina.

Así, si se induce el estado hipercoagulante paradójico, éste será de menor magnitud y el paciente estará anticoagulado a través de un mecanismo diferente con la heparina.


Traslape de 4-5 días

Suspender la heparina tras 2 días de INR terapéutico (no antes del 4 - 5° día)

Uso combinado desde el inicio con TACODisminuyo días de hospitalización

Tapson, N Engl J Med 2008;358:1037-52.


GrupoINTERACCIONES

RecomendadosPotencian Inhiben

Digestivo

Antiácidos con magnesioOmeprazolParafina líquida

SucralfatoRanitidinaMetoclopramidaLoperamida

Cardiovascular

Amiodarona

QuinidinaDiuréticosHeparina

Espironolactona

Tiazidas

Verapamilo, DiltiazemNifedipino, Isosorbide, Nitroglicerina, Furosemida, Digoxina, propanolol, captopril, Losartan

Hipolipemiante Clofibrato, gemfibrozilo Colestiramina ---

Sist. Nervioso

ClorpromazinaIMAOSAntidepresivos triciclicosAntiserotoninérgicos

BarbitúricosCarbamazepinaHaloperidolFenitoina

DiazepamImipraminaLevodopa

Endocrino

EsteroidesAnabolizantesClorpropamidaTolbutamidaHipoglucemiantes oralesTiroxina

--- InsulinaGlibenclamida

GrupoINTERACCIONES

RecomendadosPotencian Inhiben

Antibióticos

ClotrimazolCefalosporinas 2ª y 3ªAminoglucosidosEritromicinaIsoniazidaKetoconazol, fluconazolSulfonamidasQuinolonas

Rifampicina

AmoxicilinaEritromicinaCloxacilinaMiconazolMebendazol

AnalgésicosAntiinflamatorios

AlopurinolAAS y salicilatosAINES

---

InmunosupresoresCiclofosfamidaMetotrexatoTamoxifeno

---

Otros AlcoholDIsulfiram

AntihistamínicosAnticonceptivos OralesVit. KXantinas

Difenhidramina

Rev Esp Cardiol. 2003;56:880-7. - Vol. 56 Núm.09 DOI: 10.1157/13051615

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

Dabigatran: Profármaco Bloquea reversiblemente sitio activo de la

TROMBINA

Rivaroxaban: Inhibidor del factor Xa No existe forma de monitorizarlos No hay antídoto específico

CONCLUSIONES

La indicación de tratamiento anticoagulante es un desafío para el médico.

Usado oportunamente y con precaución puede aportar grandes beneficios al paciente.

La adecuada consideración de los factores individuales que influencian el equilibrio riesgo/ beneficio de la terapia, hará que el médico optimice su indicación de tratamiento anticoagulante.

REFERENCIAS

Trejo, C. Anticoagulantes: Farmacología, mecanismos de acción y usos clínicos. Cuad. Cir. 2004; 18: 83-90.

Raschke R. A, Ann Intern Med 1993;119:874-881

Hirsh, CHEST 2008; 133:141S–159S

Weitz, NEJM, 1997; 337: 688

Rev Esp Cardiol. 2003;56:880-7. - Vol. 56 Núm.09 DOI: 10.1157/13051615

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