TRANSZLÁCIÓS MEDICINAA JÖVŐ ORVOSTUDOMÁNYA

2. átdolgozott kiadás

IMPRESSZUMKIADÓ:

Transzlációs Medicina Alapítvány

SZERZŐK:

Prof. Dr. Hegyi Péter, Dr. Szentesi Andrea, Dr. Erőss Bálint, Dr. Garami András, Dr. Hegyi Eszter, Erdősi Dalma, Dr. Zádori Noémi, Dr. Szakács Zsolt, Dobszai Dalma

GRAFIKA, TIPOGRÁFIA, SZERKESZTÉS:

Dr. Bachmann Erzsébet, Sipos Gábor, Kocsis Viktória, Tucsek Nikolett

NYOMDA:

Sz. K. Stúdió

SZERZŐI JOGOK:

ISBN 978-615-6242-03-7

TARTALOMJEGYZÉK1. fejezet

A TRANSZLÁCIÓS MEDICINA ALAPJAI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.1. Történeti áttekintés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.1.1. Egyirányú elmélet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.1.2. Kétirányú elmélet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.1.3. Egyirányú többlépcsős elmélet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.1.4. Jelen helyzet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.2. A transzlációs medicina elemei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

1.2.1. TM-betegellátás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

1.2.2. TM-tudomány . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.2.3. TM-tudás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.2.4. TM-kommunikáció. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

1.2.5. TM-interdiszciplináris egység . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

1.3. Magyarországi eredmények és tervek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.3.1. Tervek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.3.2. Központ típusok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.4 Irodalomjegyzék . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

2. fejezet

TM BETEGELLÁTÁS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2.1 Bevezetés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

2.2. A TM egészségügyi ellátás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.2.1. A transzlációs egészségügyi ellátás céljai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.2.2. A transzlációs egészségügyi ellátás előnyei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.2.3. Multidiszciplináris szerveződés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.2.4. Tercier ellátási szint . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.2.5. Adatgyűjtés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.3. A TM egészségügyi ellátás finanszírozása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.4. A TM egészségügyi ellátás három jól elkülöníthető progresszivitási szintje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.4.1. Alapszintű TM egészségügyi ellátó intézmény . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.4.2. Középszintű TM egészségügyi ellátó intézmény. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.4.3. Legmagasabb szintű TM egészségügyi ellátó intézmény . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3. fejezet

TM TUDOMÁNY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3.1. Transzlációs medicina a tudományban: a pozitív önmegerősítő kutatási ciklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.2. A tudományos kérdések megválaszolása (kérdésfeltevéstől a metodika kiválasztásáig) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3.3. Alapkutatás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

3.3.1. Betegség modellek állatokban . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

3.3.2. In vitro kísérletek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

3.4. Klinikai kutatás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

3.4.1. Regiszter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

3.4.2. Regiszterek indítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

3.4.3. A regiszter résztvevői . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

3.4.4. A regiszter indítás folyamata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

3.4.5. A regiszter megvalósítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

3.4.6. Összefoglalás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

3.5. Klinikai vizsgálatok. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

3.5.1. Klinikai vizsgálat fogalma, helye, jelentősége . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

3.5.2. Klinikai vizsgálatok csoportosítása, fajtái . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

3.5.3. Obszervációs vizsgálatok áttekintése: deskriptív vizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.5.3.1. Deskriptív vizsgálatok: Esettanulmány . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.5.3.2. Deskriptív vizsgálatok: Esetsorozat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.5.3.3. Deskriptív keresztmetszeti vizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.5.3.4. Deskriptív vizsgálatok: „Surveillance” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.5.4. Obszervációs vizsgálatok áttekintése: analitikus vizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3.5.4.1. Analitikus vizsgálatok: Kohorsz vizsgálat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3.5.4.2. Analitikus vizsgálatok: eset-kontroll vizsgálat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

3.5.5. Intervenciós vizsgálatok áttekintése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

3.5.5.1. Intervenciós vizsgálatok: nem-randomizált, kontrollált vizsgálat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

3.5.5.2. Intervenciós vizsgálatok: randomizált kontrollált vizsgálat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

3.5.6. Intervenciós vizsgálatok: Gyógyszerfejlesztés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

3.5.6.1. Fázis I. vizsgálat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

3.5.6.2. Fázis II. vizsgálat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

3.5.6.3. Fázis III. vizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

3.5.6.4. Fázis IV. vizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

3.5.7. Általános statisztikai leírás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

3.5.7.1. Különbségvizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

3.5.7.2. Összefüggés és függetlenség vizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

3.5.7.3. Egyéb vizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

4. fejezet

TM TUDÁS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

4.1. Bevezetés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

4.2. Az összefoglaló publikációk fő jellemzői és típusai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

4.2.1. Az áttekintő közlemény . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

4.2.1.1. Fogalma és jelentősége . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

4.2.1.2. A nem szisztematikus áttekintő közlemények típusai és jellemzői . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

4.2.2. A szisztematikus áttekintő közlemény . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

4.2.2.1. Fogalma és célja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

4.2.2.2. Módszertana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

4.2.2.3. A kérdések szerkezete és típusai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

4.2.2.4. Az adatbázisok és más adatforrások szerepe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

4.2.2.5. Szelekciós stratégiák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

4.2.2.6. Adatgyűjtés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

4.2.2.7. Torzító hatások értékelése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

4.2.3. A narratív áttekintő közlemény és a metaanalízis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

4.2.3.1. Statisztikai analízis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

4.2.3.2. Adatösszegzés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

4.2.3.3. Heterogenitás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

4.2.3.4. Alcsoportvizsgálat, metaregresszió és szenzitivitás vizsgálat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

4.2.3.5. Publikációs torzítás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

4.2.3.6. A bizonyíték minőségének értékelése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

4.2.3.7. Erősségek és gyengeségek. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

4.2.4. Irányelvek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

4.2.4.1. Fogalma és célja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

4.2.4.2. Típusai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

4.2.4.3. Határterületek és más döntéshozatalt segítő publikációk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

4.2.4.4. Bizonyíték alapú irányelvek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

4.2.4.5. Az irányelvfejlesztés résztvevői . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

4.2.4.6. Az irányelvfejlesztés folyamata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

4.2.4.7. Az összegzett evidenciaszint és az ajánlás erőssége . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

4.2.4.8. Az evidencia alapú irányelvek előnyei és hátrányai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

4.2.5. Összefoglaló tankönyvek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

4.3. Elektronikus tudástárak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

5.fejezet

TM KOMMUNIKÁCIÓ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

5.1. Bevezetés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

5.2. Orvosok, egészségügyi szakszemélyzet képzése és tájékoztatása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

5.2.1. Bizonyítékokon alapuló kezelési útmutatók . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

5.2.2. Az EBM alkalmazásának jelentősége . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

5.2.3. Szakmai továbbképzések, kurzusok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

5.3. Beteg-együttműködés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

5.3.1. A kimondott szó ereje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

5.3.2. A beteg-együttműködés szintjei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

5.3.3. Betegklubok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

5.4. Interdiszciplináris kutatástámogató csoport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

5.4.1. Biostatisztika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

5.4.2. Informatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

5.4.3. Adatmenedzsment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

5.5. Politikai döntéshozatal támogatása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

5.6. Gyógyszeripar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

5.7. Egyetemi oktatás. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

5.8. Források . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

6. fejezet

A TM INTERDISZCIPLINÁRIS KUTATÁSTÁMOGATÓ EGYSÉG SZEREPE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

6.1. A TM-interdiszciplináris kutatástámogató egység felépítése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

6.1.1. Stratégiai igazgató . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

6.1.2. Operatív igazgató . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

6.1.3. Interdiszciplináris csoportvezetők és szakmai koordinátorok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

6.1.4. Orvosszakmai csoport. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

6.1.5. Informatikai csoport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

6.1.6. Biostatisztikai csoport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

6.1.7. Adat- és betegkoordinációs csoport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

6.1.8. Egészség-gazdaságtan csoport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

6.1.9. Kommunikációs csoport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

6.1.10. Jogi csoport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

6.1.11. Személyügyi csoport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

6.1.12. Gazdasági és pályázati csoport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

6.2. A TM-interdiszciplináris egység feladatai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

6.2.1. Klinikai kutatások támogatása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

6.2.2. Metaanalízisek indítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

6.2.2.1. A folyamatban résztvevő személyek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

6.2.2.2. Szakmai támogatás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

6.2.2.3. A metaanalízis munkafolyamatai kronológiai sorrendben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

6.2.2.3.1. Kérdésfelvetés, előkeresés, protokoll . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

6.2.2.3.2. Keresés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

6.2.2.3.3. Szelekció . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

6.2.2.3.4. Adatgyűjtés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

6.2.2.3.5. Torzítás „bias” értékelés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

6.2.2.3.6. Statisztikai analízis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

6.2.2.3.7. Interpretáció, kézirat elkészítése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

6.2.2.3.8. Publikálás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

6.2.2.4. Hasznos linkek gyűjteménye . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

6.2.3. Betegregiszterek indítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

6.2.3.1. A folyamatban résztvevő személyek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

6.2.3.2. Szakmai támogatás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

6.2.3.3. A regiszter létrehozásának és működtetésének munkafolyamatai kronológiai sorrendben . . . . . . 77

6.2.3.3.1. Regiszter céljának meghatározása, döntés a regiszter elindításáról . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

6.2.3.3.2. A munka kezdete a VK-val . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

6.2.3.3.3. Az elkészült kérdőív áttekintése a különböző szakterületekkel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

6.2.3.3.4. A regiszter TM-interdiszciplináris egységen belüli végleges elfogadása . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

6.2.3.3.5. A regiszter magyarországi és/vagy nemzetközi kollégákkal történő egyeztetése . . . . . . . . . 77

6.2.3.3.6. A teljes dokumentáció véglegesítése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

6.2.3.3.7. Párhuzamosan elvégzendő . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

6.2.3.3.8. Elektronikus felület tesztelése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

6.2.3.3.9. Helyi oktatás megszervezése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

6.2.3.3.10. Betegek bevonásának helyi megszervezése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

6.2.3.3.11. Országos és nemzetközi centrumok bevonása és oktatása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

6.2.3.3.12. A regiszter havi feltöltéseinek követése és minőségi ellenőrzése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

6.2.3.3.13. Adatelemzés, kutatás és publikáció . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

6.2.4. Klinikai vizsgálatok indítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

6.2.4.1. A folyamatban résztvevő személyek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

6.2.4.2. Szakmai támogatás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

6.2.4.3. A klinikai vizsgálat létrehozásának és működtetésének munkafolyamatai kronológiai sorrendben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

6.2.4.3.1. A felvetett klinikai kérdés szakmai megvitatása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

6.2.4.3.2. Protokoll elkészítése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

6.2.4.3.3. Elemszámbecslés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

6.2.4.3.4. Végső döntés a klinikai vizsgálat indításáról . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

6.2.4.3.5. A vizsgálati protokoll megírása, kérdőívek megszerkesztése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

6.2.4.3.6. ITAB (International Trial Advisiory Board) diszkusszió . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

6.2.4.3.7. Párhuzamosan végezhető lépések . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

6.2.4.3.8. Nemzetközi regisztráció . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

6.2.4.3.9. „Pre-study” publikáció . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

6.2.4.3.10. Használati útmutatók, gyakorlati segédanyagok elkészítése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

6.2.4.3.11. A klinikai vizsgálat teszt-periódusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

6.2.4.3.12. Képzés a vizsgálat minden résztvevőjének, minden centrumban . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

6.2.4.3.13. A vizsgálat ideje alatti támogatás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

6.2.4.3.14. A vizsgálat zárása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

6.2.5. Képzések tervezése, tudományos szakmai rendezvények szervezése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

6.2.6. A transzlációs medicina program elterjesztése, központok nyitása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

10

1. fejezetHegyi Péter, Szentesi Andrea

A TRANSZLÁCIÓS MEDICINA ALAPJAI

11

1.1. Történeti áttekintésAz elmúlt évszázad legnagyobb kihívása volt annak megértése, hogy hogyan működik szervi és sejtszinten az em-beri szervezet (anatómia, fiziológia, biokémia, biofizika) majd, hogy hogyan alakulnak ki a betegségek (patológia, patofiziológia). Enélkül a tudás nélkül a klinikai tudományok természetesen nem tudtak fejlődni. Legtöbben a labo-ratóriumi kutatásokat tartották igazi tudománynak ellentétben a betegágy melletti kutatással. A XX. században a legtöbb tudományos folyóirat alapkutatási eredményeket közölt és a hatása is nagyobb volt ezeknek a folyóiratok-nak, mint a klinikaiaknak [1]. Ez a minta teljesen megváltozott a XXI. században. Ma a folyóiratok többsége klinikai orientációjú és a legnagyobb kihívás az orvostudományban az, hogy a tudományos eredményeket hogyan tudjuk felhasználni a mindennapi klinikai gyakorlatban. Az egyik legjobb példa a tudomány fejlődésének szemléltetésére az alap- és klinikai kutatási orientációjú folyóiratok impakt faktorainak időbeli változása [2] (1.1. ábra).

1.1. ábra: Alap- és klinikai kutatási folyóiratok impakt faktorai 1977-2017

Míg ez a kétirányú változás zajlott az alap- és klinikai kutatásban, egyre több erőfeszítés történt arra vonatkozó-an, hogy az alapkutatási eredmények valóban hasznosuljanak. Mind a pályázatokat elbíráló bizottságok, mind a politikai döntéshozók olyan tudományos tevékenységeket kívántak támogatni, amelyek hasznosítható alkalmazá-sokként valóban megjelennek a gyakorlatban. Ezért a pusztán alapkutatási pályázatok megnyerésének esélye drá-maian csökkent szemben azokkal a pályázatokkal, amelyeknek a hasznosíthatósága részletesen alátámasztott volt. Ennek az igénynek a kiszolgálására jött létre az 1990-es években a tudománynak egy új kategóriája, a Transzlációs Medicina (TM), nem meglepően alapkutatók kezdeményezésére. Ezzel párhuzamosan a klinikusok is rendszeresen figyelmeztettek arra, hogy klinikai kutatások nélkül az alapkutatási eredmények többségében elméletiek maradnak és nem kerülnek át a klinikai gyakorlatba [3]. Mivel különböző és egymással nem összhangban lévő definíciókat használtak a Transzlációs Medicinára, ennek rendezésére a kutatók 2000. júniusában összehívtak egy kerekasztal megbeszélést [4]. A Transzlációs Medicina gyors fejlődése miatt a definíciókat több lépésben és több munkacso-port is átdolgozta az elmúlt két évtizedben, azonban a változtatásokat főként alapkutatási szempontok vezérelték.

A korábbi elméletek 3 fő csoportját különböztethetjük meg:

12

1.1.1. Egyirányú elméletEz az elmélet a Transzlációs Medicinát a „labortól a betegágyig” egyirányú útvonalon képzeli el, ahol az alapkuta-tási felfedezések továbbfejleszthetők új gyógyszerekké, eszközökké és a betegellátásban megjelenő kezelésekké [3, 5]. Ezt az elméletet klinikusok fejlesztették ki, akik a Transzlációs Medicinát eszköznek tekintették a kutatási eredmények klinikai gyakorlatban való hasznosításában [6].

1.1.2. Kétirányú elméletA „laboratóriumtól a betegágyig és vissza a laboratóriumba” elmélet már azt is számításba vette, hogy a klinikum-ban történt megfigyelések alapját képezhetik további alapkutatásoknak [7-9]. Az alapkutatók kiemelték a klinikai tudás fontosságát és a megoldatlan klinikai kérdéseket felhasználták az alapkutatási projektek tervezésénél.

1.1.3. Egyirányú többlépcsős elméletA kutatói társadalom felismerte, hogy a molekuláris tudás betegek javára való fordítása nem valósulhat meg egyetlen lépésben. Öt fázisát határozták meg a transzlációs folyamatnak (T0-4): T0: orvosbiológiai alapkutatás T1: továbblépés a humán kutatáshoz, T2: továbblépés a betegekhez, T3: továbblépés a gyakorlati alkalmazáshoz, T4: továbblépés a széleskörű (társadalmi) hasznosításhoz. Ebben az elméletben fontos szerepet kapott a társada-lom, beleértve a betegeket, az egészséges népességet, az egészségügy minden résztvevőjét és a társadalmi szer-veket is. [10-11].

Ezen elméletek közül azonban egyik sem fedte le a teljes transzlációs körfolyamatot, amely a népességben vagy a betegágy mellett felmerülő klinikai kérdéssel kezdődik, és egy olyan használható válasszal zárul, amely emeli a kö-zösség egészségi szintjét. Ezen kívül számos lépés hiányzik a folyamatból, amely jelentősen lassítja a tudományos tudás társadalomban történő hasznosulását. Például (1) rendkívül kevés a kommunikáció a TM egyes résztvevői (orvosok, alapkutatók, gyógyszercégek, klinikai kutatók, gazdasági és politikai döntéshozók és közösségek) között [12]. (2) Néhány terület kiemeltebb, jóval nagyobb támogatásban részesül, míg más területek nem kapják meg a szükséges forrásokat és nincs lehetőségük a fejlődésre, amely szintén akadályozza a transzlációs folyamatot. (3) Az akadémiák és az egyetemek különbözőképpen és ellentmondásosan kezelik a különböző fázisokból származó eredményeket, publikációkat [13]. (4) Kevés példa akad arra, hogy interdiszciplináris csoport, köztük biostatisz-tikusok, informatikusok, klinikai kutatási adminisztrátorok, közgazdászok és etikai, valamint jogi szakértők segí-tik a kutatók munkáját a TM központokban. (5) Végül, de nem utolsó sorban hiányoznak a TM komplex oktatási anyagai is.

1.1.4. Jelen helyzetIsmert, hogy Magyarországon a betegellátás, a klinikai tudomány és oktatás nehéz, Nyugat-Európához képest elmaradott helyzetben van. A minőség monitorozása és fejlesztése nem valósul meg. A költséghatékonyság kiala-kítása és fenntartása, valamint a munkaerő megtartása komoly nehézségeket okoz. Nem véletlen, hogy az utóbbi évtizedben minden ágazatban komoly erőfeszítések történtek, hogy egyes területeket felemeljenek. A számtalan program és ráfordított milliárdok ellenére jelentős áttörés nem következett be. Ennek fő oka, hogy az országos és egyetemi programok, fejlesztések, ösztöndíjak elsősorban az egyes területeket más időpontokban és egymástól függetlenül próbálták javítani.

A Transzlációs Medicina a XXI. század áttörése az orvostudományon belül, amely javítja az egészségügyi prevenci-ót, felgyorsítja a betegségek diagnosztikáját, javítja a betegellátás minőségét és végül, de nem utolsó sorban költ-séghatékonyabbá is teszi az egészségügyi ellátást, mindezek mellett pedig megfelelő környezetet teremt magas szintű klinikai és alapkutatási tevékenységekhez is. 2016 januárjában innovatív módon a Pécsi Tudományegyetem volt az első Magyarországon, amely megteremtette ennek az új rendszernek a lehetőségét, vállalva ezzel egy tel-jesen egyedi betegellátási, oktatási és tudományos modul kifejlesztését és elindítását.

13

1.2. A transzlációs medicina elemeiA TM négy elemből (TM-betegellátás, TM-tudomány, TM-tudás, TM-kommunikáció) és az azt segítő TM-inter-diszciplináris egységből áll [1] (1.2. ábra). A tudományos kérdéseknek és aktuális kihívásoknak mindig betegágy mellett kell megszületniük. Ezt követően valamelyik tudományterületen, vagy azok kombinációjában kell a vála-szokat megtalálni. Ezt követően a válaszokat egységes tudássá kell továbbfejleszteni. Ez a bizonyítékon alapuló or-voslás („evidence based medicine”: EBM), melynek a gyakorlatban felhasználható összegzése az egyes kórképekkel kapcsolatban megfogalmazott ismeretek és iránymutatások, azaz irányelvek („EBM guideline”). Az EBM-ben ösz-szerendezett tudást oktató és szemléltető anyagok segítségével vissza kell juttatni a betegeknek, betegellátásban résztvevőknek, biztosítótársaságoknak, gazdasági vezetőknek, ipari partnereknek és politikai döntéshozóknak.

1.2. ábra: A transzlációs medicina elemei

1.2.1. TM-betegellátásAz egyik legnagyobb akadálya Magyarországon a minőségi és költséghatékony betegellátásnak a bizonyítékokon alapuló orvoslás jelentős hiánya. A nemzetközi útmutatók kevesebb, mint 5%-a érhető el magyar nyelven, az or-vosok jelentős része „egyéni” protokollt használ, mely nem költséghatékony és rosszabb gyógyulást eredményez. A heveny hasnyálmirigy-gyulladás területén országos adatokkal rendelkezünk és 2014-ben a bizonyítékokon ala-puló ajánlást is elkészítettük. Évente kb. 5050 beteg kerül diagnosztizálásra hazánkban. A munkacsoportunk által kezdeményezett és kifejlesztett akut pankreatitisz (AP) regiszterben 17 kórházból gyűjtött adatok elemzéséből tudjuk, hogy az AP ellátásban az EBM útmutatót csak az esetek felében követik (EBM adherencia=50%). Ameny-nyiben elérhetnénk a 100%-ot, akkor 25%-kal lehetne a költségeket csökkenteni (ez kb. 0.5 milliárd forint megta-karítást jelentene) és 116 emberéletet tudnánk megmenteni évente [14]. A rendőrségi adatok alapján 2017-ben 226 gyilkosság miatti haláleset volt Magyarországon, azaz, amennyiben csak két betegségcsoportban el tudnánk érni a teljes EBM adherenciát, akkor több emberéletet menthetnénk meg, mintha a rendőrség nullára csökkentené a gyilkosságok számát Magyarországon. Fontos feladata a TM-betegellátás egységeknek, hogy itt fogalmazódnak meg a tudományos kérdések, melyek továbbításra kerülnek a TM-tudomány felé.

14

A betegellátás három progresszivitási szinten történő működése javasolt:

B1 – A betegellátó központnak az adott betegségben centralizált (egy helyen történő) ellátást kell biztosítania. A központnak szorosan kell követnie az EBM ellátást, melyet az országos központ monitoroz. A regiszterekbe főál-lású adminisztrátorok viszik be az adatokat. Regiszterek, klinikai vizsgálatok működését biztosítják.

B2 – B1 + A TM-egyetemi központból orvos és/vagy orvos-PhD hallgató is segíti a betegellátó egység munkáját.

B3 – B1 + B2 és saját regisztert és/vagy klinikai vizsgálatot terveznek és működtetnek.

1.2.2. TM-tudományA XXI. század fontos kihívása, hogy a tudományos eredményeknek minél jobb hasznosíthatósága legyen. A TM- betegellátásból érkező kérdésekre a TM-tudományban végzett alap-, alkalmazott és klinikai kutatási módszerekkel lehet a válaszokat megkapni. Ebben a folyamatban szorosan együttműködnek az akadémiai és egyetemi kutató-csoportok. A TM-betegellátás és a TM-tudomány fejlesztése óriási vonzerőt jelentene a gyógyszercégeknek, mely-nek fejlesztése jelentős pénzügyi forrásokat is hozhatna Magyarországnak. A TM-tudomány eredményei komoly tudományos előrelépést jelentenének a tudományos közlemények minőségi és mennyiségi vonatkozásában is. A jelenleg is meglévő pályázati rendszerekben a tudományból érkező finanszírozáson keresztül (pl.: ÚNKP pályá-zatok) minőségi alapon növelni lehetne az egészségügyben dolgozók fizetését, ami csökkentené a paraszolvenciá-hoz való kötődést, illetve alternatívát kínálhat a magánegészségügyi ellátás elszívó hatásával szemben.

A tudomány (TUD) négy egymással összehangolt területen működne:

TUD1 – Alapkutatás, elsősorban egyetemi és akadémiai kutatóhelyeken

TUD2 – Alkalmazott kutatás gyógyszercégek és betegellátó központok összefogásában

TUD3 – Klinikai kutatás egyetemek és betegellátó központok összefogásában

TUD4 – Vegyes kutatás egyetemeken, ahol az TUD1-3 elérhető

1.2.3. TM-tudásAz egyik legnagyobb akadálya a minőségi fejlődésnek, hogy a tudományos eredmények nem kerülnek visszaforga-tásra a betegágy mellé, azaz nem hasznosulnak a betegellátásban. Komoly hiányosság, hogy a tudományos ered-mények nincsenek összefoglalva. Naponta több, mint 10000 új, lektorált tudományos közlemény jelenik meg a PubMed-en, mely összefoglalás hiányában elakad. Egyedül a hasnyálmirigy betegségekben történt meg minden nemzetközi EBM útmutató magyar nyelvre történő lefordítása.

A tudás összegzésben (T) az alábbi területeken van szükség fejlődésre:

T1 – Diszkussziók, kommentek (TM-betegellátásban résztvevők publikációi)

T2 – Összefoglaló közlemények (egyetemi alapkutatási munkacsoportok publikációi)

T3 – Tankönyvek (a szakterület országos munkacsoportjainak kiadványai)

T4 – Szisztematikus összefoglaló közlemények (egyetemi központok publikációi)

T5 – EBM útmutatók (a szakterület országos munkacsoportjainak kiadványai)

T6 – TM-Betegellátó egységek helyi protokolljainak kidolgozása (minden betegellátó egységben egyénileg lenné-nek kialakítva)

A T1-2, T4 jelentősen növelné nemzetközi publikációs teljesítményünket.

15

1.2.4. TM-kommunikációTermészetesen nem elég összefoglalni a tudást, de azt vissza is kell juttatni a terület egyes résztvevői felé. A tudás csak akkor válik hasznosíthatóvá, ha az orvosi személyzet oktatásába bekerülnek a legújabb tudás adatai (a jelen-legi orvosképzésben az előadók jelentős része 10-20 éves oktatási anyagokkal dolgozik és a tudás anyagai helyett az egyéni tapasztalatát adja át a hallgatóknak. Ezek minőségi és gazdasági kimenetele lényegesen rosszabb, mint a TM-tudás esetében. Az oktatásba természetesen az orvosok és szakszemélyzet mellett a betegeket is be kell vonni. Illetve bizonyítékon alapuló oktatási, információs anyagokat kell összeállítani a politika, biztosító, gyógyszercégek számára is.

A kommunikációs (K) útvonalakat az alábbi célcsoportok felé kellene tovább vinni:

K1 – Orvosok, szakszemélyzet

K2 – Betegek

K3 – Interdiszciplináris csoportok (Lásd következő pont)

K4 – Döntéshozók (politika, biztosítók)

K5 – Gyógyszercégek

K6 – Hallgatók, egyetemi oktatás

1.2.5. TM-interdiszciplináris egységA TM-betegellátás, TM-tudomány, TM-tudás, TM-kommunikáció hatékony működéséhez elengedhetetlen az egymást segítő, egymással szorosan együtt dolgozó szakterületek szorosan összehangolt működése, azaz az in-terdiszciplináris működés. Az informatikusok nélkülözhetetlenek a multicentrikus betegregiszterek és klinikai vizsgálatok fejlesztésben, a biostatisztikusok az adatgyűjtés tervezésében, a bejövő adatok elemzésében (működő regisztereinkben jelenleg több mint 2.6 millió adat szerepel). Az adatmenedzsment fontos résztvevői a betegbe-vonásokat segítő, adatokat feltöltő klinikai kutatási adminisztrátorok és az adatminőséget biztosító monitorok (adatellenőrök). Ma már nem elég a nagy mennyiségű adat, a minőség is elengedhetetlen a precíz következtetések levonásához. Az egészség-gazdaságtani szakértők modellezni tudják és pontos adatokkal, számításokkal alá tud-ják támasztani a rendszer működésének és a beavatkozásoknak a költséghatékonyságát. Az információ lakosság-hoz történő eljuttatása is alapvető fontosságú a prevenció növelésében, ebben segít a kommunikációs csoport. Az orvos menedzsment szakértői csoport a regiszterek, metaanalízisek és klinikai vizsgálatok tervezéséhez, kivi-telezéséhez biztosít alapvető hátteret. Az interdiszciplináris feladatok ellátásához egy központi interdiszciplináris egységre van szükség, valamint az egyetemenként létrehozott kisebb interdiszciplináris csoportokra.

Az interdiszciplináris központ az alábbi csoportokból állhat:

I1 – Informatikai csoport

I2 – Biostatisztika csoport

I3 – Orvos menedzsment csoport (koordináció)

I4 – Adat és betegkoordinációs csoport

I5 – Egészség-gazdaságtan csoport

I6 – Kommunikációs csoport

I7 – Jogi csoport

I8 – Gazdasági és humán erőforrási (HR) csoport

Az utóbbi két csoport nélkülözhetetlen az országos fejlesztéshez. Összességében csak a fenti elemek együttes működése az interdiszciplináris egységgel támogatva vezethet átfogó és egyben látványos sikerre a betegellátás, tudomány és oktatás területén.

16

1.3. Magyarországi eredmények és tervekElőször Pécsett (2016. január), majd Székesfehérváron (2018. március) nyíltak meg az első felnőtt TM egységek. 2018. októberében pedig a Heim Pál Országos Gyermekgyógyászati Intézetben megnyílt az első gyermek TM Betegellátó Központ is.

A székesfehérvári és budapesti siker jó példa arra, hogy az egyetemi egészségügyi centrumok és a kórházak szoro-sabb együttműködése mindenkinek előnyös. Munkatársaikat bekapcsoljuk a PhD képzésünkbe, szakmai segítséget biztosítunk a központok munkájához kihelyezett kollégákkal és kutatási adminisztrátorokkal, akik biztosítják a központ és az elektronikus betegregisztráció zavartalan működését. Jelenleg tárgyalások folynak egy szegedi és egy debreceni központ kialakításáról is.

1.3.1. TervekAz országos TM program háromszintű rendszert biztosítana a szerint, hogy a betegellátás, oktatás és tudomány az adott helyhez legmegfelelőbben tudjon fejlődni.

1.3.2. Központ típusokTM-ORSZÁGOS KÖZPONT (Pécs)

Feladatköre a TM-interdiszciplináris egység (IT, biostatisztika, adat- és betegkoordináció) országos hálózatának fenntartása és az egységes IT rendszer működtetése. Ezt a feladatot jelenleg a Transzlációs Medicina Alapítvány és a pécsi TM-országos központ (TMK) közösen látja el.

Feladatkörei:

• A TM-interdiszciplináris egység fenntartása

• A hálózat működtetése

• A teljes IT háttér biztosítása

• A bevitt adatok minőségi ellenőrzésének biztosítása

• EBM ellátás minőségi ellenőrzése, monitor feladatok ellátása

• Klinikai kutatási adminisztrátorok képzése

TM-EGYETEMI KÖZPONT (Pécs, Budapest, Szeged, Debrecen)

Az egyetemi központok feladatköre az 1.2. pontban részletezett rendszer minden elemének működtetése, pályá-zatok beadása, és a bilaterális kapcsolattartás a TM-betegellátó központokkal.

Minőségi kritérium, hogy ezen központoknak az adott területen az adott betegségcsoportban:

• A betegellátást központosítania kell, a betegek adatait főállású klinikai kutatási adminisztrátorokkal az adott regiszterekbe töltenie kell

• Az EBM útmutatókat magyar nyelven biztosítania kell

• Az EBM útmutatókat a társzakmákkal történő egyeztetést követően be kell tartania

• Azon területeken, ahol nincs EBM adat, vizsgálatokat kell szerveznie

• Szakmai személyzetet (PhD hallgató, orvos) kell a TM-betegellátó központ részére biztosítania

17

TM-BETEGELLÁTÓ KÖZPONT

Célunk további centrumok létrehozása az országos lefedettség elérése érdekében és a határon túli magyar or-vosok bevonása (Székesfehérvár, Szombathely, Zalaegerszeg, Miskolc, Eger, Nyíregyháza, Szolnok, Békéscsaba, Kecskemét, +3 Budapest, +4 erdélyi: Marosvásárhely, Szatmárnémeti, Csíkszereda, Sepsiszentgyörgy, +2 szlovákiai; Pozsony, Turócszentmárton). TM-betegellátó központok létrehozása elsősorban nagyobb megyei vagy budapesti kórházakban célszerű, és ezen centrumoknak a hozzájuk tartozó TM-egyetemi központtal kétoldalú kapcsolatot kell fenntartania.

Minőségi kritérium, hogy az adott területen az adott betegségcsoportban a részt vevő ellátó intézményeknek:

• A betegellátást központosítania kell

• A betegek adatait az adott regiszterekbe töltenie kell

• Az EBM útmutatókat magyar nyelven biztosítania kell

• Az EBM útmutatókat a társszakmákkal történő egyeztetést követően be kell tartania

• Részt kell vennie a TM-egyetemi központ által szervezett vizsgálatokban

Fontosnak gondoljuk az erdélyi, legnagyobb magyar lakosságú területeinek egészségügyi, egyetemi és tudomá-nyos fejlesztését is. A TM ellátási rendszerének kiterjesztése így segíthet a romániai magyar nyelvű orvosképzés fenntartásában is.

18

1.4 Irodalomjegyzék[1] Narin, F., Pinski, G., & Gee, H. H. (1976). Structure of the biomedical literature. Journal of the American society for information science, 27(1), 25-45.

[2] Hegyi, P., Petersen, O. H., Holgate, S., Erőss, B., Garami, A., Szakács, Z., ... & Monteiro, J. (2020). Academia Euro-paea Position Paper on Translational Medicine: The Cycle Model for Translating Scientific Results into Community Benefits. Journal of Clinical Medicine, 9(5), 1532.

[3] Chabner, B. A., Boral, A. L., & Multani, P. (1998). Translational research: walking the bridge between idea and cure—seventeenth Bruce F. Cain Memorial Award lecture. Cancer research, 58(19), 4211-4216.

[4] Chabner, B. A., Boral, A. L., & Multani, P. (1998). Translational research: walking the bridge between idea and cure—seventeenth Bruce F. Cain Memorial Award lecture. Cancer research, 58(19), 4211-4216.

[5] Saijo, N. (2002). Translational study in cancer research. Internal medicine, 41(10), 770-773.

[6] Woolf, S. H. (2008). The meaning of translational research and why it matters. Jama, 299(2), 211-213.

[7] Chan, J. Y., Chang, A. Y., & Chan, S. H. (2005). New insights on brain stem death: from bedside to bench. Progress in neurobiology, 77(6), 396-425.

[8] Goldblatt, E. M., & Lee, W. H. (2010). From bench to bedside: the growing use of translational research in cancer medicine. American Journal of Translational Research, 2(1), 1.

[9] Recke, A., & Ludwig, R. J. (2014). From bedside to bench–reverse translational medicine. Scientific lessons from revertant mosaicism in ‘knockout’humans. Experimental Dermatology, 23(8), 549-550.

[10] Surkis, A., Hogle, J. A., DiazGranados, D., Hunt, J. D., Mazmanian, P. E., Connors, E., ... & Aphinyanaphongs, Y. (2016). Classifying publications from the clinical and translational science award program along the translational research spectrum: a machine learning approach. Journal of Translational Medicine, 14(1), 235.

[11] Cohrs, R. J., Martin, T., Ghahramani, P., Bidaut, L., Higgins, P. J., & Shahzad, A. (2015). Translational medicine definition by the European Society for Translational Medicine.

[12] Skinner, J. S., Williams, N. A., Richmond, A., Brown, J., Strelnick, A. H., Calhoun, K., ... & Wilkins, C. H. (2018). Community experiences and perceptions of clinical and translational research and researchers. Progress in com-munity health partnerships: research, education, and action, 12(3), 263.

[13] Puljak, L., & Sapunar, D. (2017). Acceptance of a systematic review as a thesis: survey of biomedical doctoral programs in Europe. Systematic reviews, 6(1), 253.

[14] Gódi, S., Erőss, B. M., Gyömbér, Z., Szentesi, A. I., Borbásné Farkas, K., Párniczky, A., ... & Márta, K. (2018). Cent-ralized care for acute pancreatitis significantly improves outcomes. Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases, 27(2), 151-157.

19

2. fejezetErőss Bálint

TM BETEGELLÁTÁS

20

2.1 BevezetésA 20. század elején megindult jelentős orvostudományi fejlődés az ismeretek exponenciálisan gyorsuló felhalmo-zódásához vezetett. Bármely szakterületen évről évre nő a publikált kutatási eredmények száma (2.1. ábra)

2.1. ábra: A PubMed-en évente megjelenő akut koronária szindrómával foglalkozó cikkek száma azelmúlt 50 évben (1969-2019)

Ez a betegellátásban alkalmazott diagnosztikai és terápiás eszközök, gyógyszerek, beavatkozási technikák számá-nak növekedésében is jól tükröződik.

A folyamatosan bővülő ismeretanyag miatt a korábban egységes és a betegségek széles spektrumával foglalkozó szakterületek sok kisebb szakterületre tagolódtak. A múlt század közepén egységes belgyógyászat ma már számos önálló területre osztható: a teljesség igénye nélkül: kardiológia, angiológia, nefrológia, diabetológia, endokrinoló-gia, immunológia és gasztroenterológia. Napjainkban ugyanaz a trend látható ezen kisebb szakterületeken belül, ami korábban a belgyógyászattal történt. A kardiológián belül például megjelent a koronarográfi a, az elektrofi zio-lógia, a kardiológiai rehabilitáció és még egyéb szubspecialitások, ahol az egyes szakterületek művelői nem lehet-nek birtokában a kardiológia aktuális és minden részletre kiterjedő teljes ismeretanyagával.

A fentiekből következik, hogy a tudás felhalmozódásából adódó előnyöket csökkenti a betegellátás széttörede-zettsége és a korszerű ismeretanyagok terjedésének lassúsága. Például egy napi orvosi döntéseket felülíró klinikai vizsgálat eredményeinek publikálása is már akár egy évet vagy hosszabb időt vesz igénybe. Ezt követően ez az ismeretanyag a szokásos csatornákon: konferenciákon történő bemutatás, szaklapban megjelenő cikk, nemzeti és nemzetközi ajánlásokban történő megjelenés is éveket vehet igénybe. Az ajánlásokban megfogalmazott elvek a valódi, betegágy melletti gyakorlatba pedig szintén hosszú évek során kerülnek csak át.

A fenti folyamat sebességét számos faktor befolyásolja, pl. az adott betegség közegészségügyi jelentősége, epide-miológiája, akut vagy krónikus volta, a betegséggel foglalkozó szakterület érdekérvényesítési képessége, illetve a betegség gazdasági vonatkozásai (mint például a kezelés költségei, vagy a kiesett munkaórák száma stb.).

21

2.2. A TM egészségügyi ellátásA TM egészségügyi ellátás magas színvonalú betegellátást jelent, mely hasonlóan magas színvonalú klinikai ku-tatással jár együtt. A betegellátás minőségét a bizonyítékokon alapuló iránymutatások és a klinikai kutatáshoz szükséges extra személyzet (a klinikai kutatással foglalkozó orvosok, ápolók, klinikai kutatási adminisztrátorok) segítségével lehet biztosítani. Szintén elengedhetetlen a szoros együttműködés más tudományágakkal (laborató-rium, radiológia, sebészet, onkológia stb.).

2.2.1. A transzlációs egészségügyi ellátás céljaiA transzlációs egészségügyi ellátás célja a betegellátás javítása és a klinikai kutatás fejlesztése.

A transzlációs egészségügyi ellátás egy alaposan megtervezett és strukturált ellátási rendszer, amely jelentősen nö-veli a klinikai kutatás hatékonyságát és elősegíti a klinikai és az alapkutatási szakemberek közötti együtt működést.

2.2.2. A transzlációs egészségügyi ellátás előnyeiA transzlációs egészségügyi ellátás növelheti a közös klinikai és alapkutatási projektek relevanciáját, és jelentősen csökkentheti azt az időt is, amely a betegágy mellett felmerülő klinikai kérdés megválaszolásához szükséges. A TM ellátás képes maximalizálni az orvosi kutatások által nyújtott bizonyítékok szintjét is. Ennek eredményeképpen a megelőzés, a diagnosztika és a kezelés javítása révén a betegellátás biztonságosabbá és jobbá válik. A TM ellátó intézmények annak a feltételeit is biztosítják, hogy a klinikai adatok strukturált módon és szigorú módszerekkel magas minőségben kerüljenek gyűjtésre.

2.2.3. Multidiszciplináris szerveződésA transzlációs medicina betegellátási rendszerében az egyes betegségek szükségletorientált megoldásából adódik az ellátás multidiszciplináris megszervezése. Jó példa erre egy 2018 nyarán ellátott heveny hasnyálmirigy-gyulla-dásban szenvedő terhes nő esete, aki heves hasi fájdalmak miatt jelentkezett. Az elvégzett vizsgálatok alapján lát-szott, hogy a terhesség 39. hetében levő magzat egészséges és a szülés sem indult meg. Hasi UH és laboratóriumi vizsgálatok epehólyag kövességet és epekő által okozott heveny hasnyálmirigy-gyulladást igazoltak, azonban epe-rendszeri gyulladást vagy tartós epeelfolyási zavart nem. Kezelés mellett az enyhe hasnyálmirigy-gyulladás gyors javulása után a beteg egy egészséges újszülöttnek adott életet. Az epeúti kövességét MRCP vizsgálattal sikerült kizárni, majd 1 nappal ezt követően tervezetten megtörtént az epehólyag eltávolítása. Néhány nappal később egy boldog és egészséges anyuka, valamint újszülöttje távoztak a kórházból.

A beteg gyógyulását a pankreatitisz multidiszciplináris ellátása tette lehetővé, hiszen a sürgősségi orvos, belgyó-gyász, gasztroenterológus, szülész-nőgyógyász, radiológus és sebész gyors, összehangolt és szakértő együttmű-ködése valamint az irányelvek szigorú betartása nélkül az eset ellátásában nagy késedelmek következhettek volna be, kitéve ezzel a beteget és újszülött gyermekét jelentős komplikációk lehetőségének (például elzáródásos sárga-ság, epeút- vagy epehólyag gyulladás, illetve visszatérő pankreatitisz).

2.2.4. Tercier ellátási szintA fenti eset jól példázza azt, hogy a különleges kihívásokat jelentő problémák ellátására a TM betegellátási köz-pontok kiemelten alkalmasak. Ezen okból kifolyólag a TM ellátóhelyeknek már eleve regionális ellátási központok szerepét betöltő intézményekben célszerű megvalósulnia. A TM ellátó intézmények általában a beutalási rendszer legvégső tercier állomásai is egyben, ahol az alap, vagy szakellátásban nem megoldható esetek megoldására is rendelkezésre állnak az eszközök és a tudás.

22

2.2.5. AdatgyűjtésA TM ellátóhelyek speciális aspektusa, hogy a betegellátás és a kutatás szempontjából elengedhetetlen adatgyűj-téshez rendkívül fejlett adatgyűjtő infrastruktúrát (számítástechnika) és erre a célra felkészített magas képzett-ségű adminisztrátorokat is foglalkoztat. Az információk rögzítése orvosszakmai, illetve kutatói vezetéssel történik. Az adatgyűjtést végző szakszemélyzet az adott kutatáshoz specifikus formanyomtatványokat használ (amelyek a vizsgálat forrásdokumentumai is a szakorvosi leletek mellett), majd ezeket számítástechnikai rendszerbe is rögzíti.

Az adatok rögzítése során az adatok hitelességét 4 lépcsőben ellenőrzik: egy adminisztrátor (I.) és az ellátásban résztvevő orvos (II.) az elsődleges ellátó helyen, majd a vezető adminisztrátor (III.) és végül a regisztert vagy vizs-gálatot vezető orvos (IV.). Az adatok ellenőrzése a forrásdokumentumok alapján (zárójelentés, ambuláns lap, adat-rögzítő formanyomtatványok) történik. Az információk gyűjtése során nemcsak a mennyiségre, hanem minőségre is kiemelt figyelmet kell fordítani, hiszen a hibás adatok megtévesztőek lehetnek, helytelen számítások alapján pedig téves következtetésekre juthatunk.

A folyamatos adatrögzítés és adat monitorozás rendkívüli jelentőséggel bír a TM betegellátásban. Az ellátás minő-ségének meghatározásához elengedhetetlen a mérőszámok alkalmazása.

Szemléltetésül a következő példa álljon itt: vajon az a jobb endoszkópos, aki 120 vastagbéltükrözést, vagy aki 240 ugyanilyen vizsgálatot végez egy év alatt? Sokan azt gondolnák, hogy a jobb szakember az, aki több beavatkozást végez. De ha azt is hozzátesszük, hogy a 120 vizsgálatot végző kolléga coecum intubációs rátája 96%, 32% polip detekciós ráta mellett, míg a másik endoszkópos coecum intubációs rátája 88%, polip detekciós rátája pedig 15%, akkor tudjuk, hogy a válasz épp az ellenkezője. A coecum intubációs és polip detekciós ráta folyamatos monito-rozása nélkül egy colonoscopos munkacsoport vagy szakember teljesítményének minősége nem ítélhető meg. Ezért is hívják a coecum intubációs rátát és a polip detekciós rátát minőségi mérőszámoknak („key performance indicators”, KPIs).

Természetesen az adatrögzítésnek minden betegség esetében az összes lényeges minőségi mutatóra és végpontra ki kellene terjednie, például a súlyos betegségek mortalitására vagy a komplikációk előfordulására.

Az adatrögzítés nagy előnye és haszna, hogy minőségi monitorozásra is használható, ez pedig jelentősen növeli a betegellátás minőségét, mind a betegségkimenetelek, mind pedig a betegek ellátással kapcsolatos élményét illető-en. Tehát valójában a TM ellátás rendszerében történő adatrögzítés legnagyobb nyertesei a betegek.

Az adatrögzítés fontos funkciója, hogy a regiszterekben, illetve klinikai vizsgálatokban résztvevő betegektől előze-tes tervek alapján gyűjtött adatok lehetővé teszik az utólagos kérdésfeltevést is.

2.3. A TM egészségügyi ellátás finanszírozásaTekintettel arra, hogy a reguláris betegellátás keretében valósul meg, a transzlációs egészségügyi ellátást részben nemzeti és magán egészségügyi biztosítás finanszírozza, de az orvosi kutatásra szánt pénzügyi források is pá-lyázhatók (intézményi, nemzeti és nemzetközi támogatások és alapok). Ez többletforrást biztosíthat a személyzet alkalmazásához, a fogyóeszközök biztosításához és a létesítmények fejlesztéséhez.

Lényeges szempont, hogy a legkorszerűbb evidenciákon alapuló irányelvek betartása mellett a betegellátás költ-séghatékonysága is javul, ez pedig források felszabadulását eredményezi.

23

2.4. A TM egészségügyi ellátás három jól elkülöníthető progresszivitási szintje

2.4.1. Alapszintű TM egészségügyi ellátó intézményAz ellátó intézmény teljes munkaidőben (40 munkaóra/hét) klinikai kutatási adminisztrátort alkalmaz, és adatot szolgáltat a regiszterekhez, valamint a klinikai vizsgálatokhoz.

2.4.2. Középszintű TM egészségügyi ellátó intézményAz ellátó intézmény teljes munkaidőben foglalkoztatja a klinikai kutatási adminisztrátort, és legalább egy klinikai kutatót (csak klinikai kutatásra kijelölt orvos, PhD hallgató vagy kinevezett orvos) is alkalmaz. Ezek a központok adatot gyűjtenek a regiszterekbe, illetve a klinikai vizsgálatokba.

2.4.3. Legmagasabb szintű TM egészségügyi ellátó intézményA legmagasabb szintű TM ellátó központ klinikai kutatási adminisztrátorokat és csak klinikai kutatásra kijelölt or-vosokat (PhD hallgató vagy kinevezett orvos) is alkalmaz teljes munkaidőben. A legmagasabb szintű intézményben nem csak adatgyűjtés folyik, hanem az itt dolgozó munka- csoportok terveznek, indítanak és vezetnek betegség regisztereket és klinikai vizsgálatokat. Itt tevékenykedik az interdiszciplináris munkacsoport is, mely a többi TM ellátó intézmény számára is elérhető.

24

3. fejezetGarami András, Hegyi Eszter, Erdősi Dalma, Zádori Noémi

TM TUDOMÁNY

25

3.1. Transzlációs medicina a tudományban: a pozitívönmegerősítő kutatási ciklusKezdetben, a tudományos kutatások párhuzamosan haladtak az alap- és klinikai tudományok területén. Számos kutató, akiket akkoriban tudós orvosoknak is neveztek, alapkutatási és klinikai tapasztalattal egyaránt rendelke-zett, amely rövidre zárta az átmenetet a betegellátásban felmerülő igények és az alapkutatási irányzatok inspirá-ciója között. Az orvostudomány, illetve az alapkutatásban használt metodikák fejlődése egyre inkább specializált orvosi szakterületek (pl., általános orvostudománytól a belgyógyászaton és gasztroenterológián át a pankreato-lógiáig) és alapkutatási területek (pl., élettantól az idegélettanon át a celluláris és molekuláris idegtudományo-kig) megjelenését eredményezte. Ezeknek az egyre szétágazóbb klinikai és alapkutatási területeknek elsajátítása egyetlen kutatóprofesszor számára fokozatosan növekvő kihívássá vált, így az alap- és klinikai tudományok speci-alizálódásának eredményeképpen az alapkutatások és a klinikai vizsgálatok egymástól egyre jobban eltávolodtak, és a két tudományág között folyamatosan táguló szakadék alakult ki. Következésképpen, sok – akár kulcsfontos-ságú – alapkutatási felfedezés nem megfelelő mértékben került kihasználásra a betegellátásban, ugyanakkor az alapkutatási metodikák széles arzenáljának felhasználása gyakran elmaradt a klinikailag lényeges kérdések megvá-laszolásában. A XX. század végére a szemléletbeli változás elkerülhetetlenné vált.

A transzlációs kutatás, mint a TM része, az a tudományterület, amelynek célja, hogy áthidalja a szakadékot az alap- és a klinikai kutatások között. Eredetileg, a transzlációs kutatás célja az volt, hogy felgyorsítsa a tudományos ered-mények hatékony átvitelét és felhasználását a laboratóriumtól a betegágyig, ezáltal biztosítva a betegek számára minden egyes kutatási tevékenységből származó alapvető előnyöket. Az elmúlt évtizedekben a TM rohamosan fejlődött, és a tudományon kívül kiterjedt olyan területekre is, mint az egészségügy, tudás, oktatás, illetve inter-diszciplináris tudományok. A tudományok, az anyagi források és a technológiák különböző területeinek ötvözésé-vel a TM elősegíti a prevenció, diagnosztika, kezelés, oktatás és a tudományos kutatás területeit, ezáltal kilátásba helyezi a teljes egészségügyi rendszer fejlesztését és magasszintű, költséghatékony betegellátás megvalósítását. Jelen fejezetben a TM tudományban betöltött szerepét ismertetjük, míg jelentőségének bemutatása egyéb terüle-tek tekintetében a könyv további fejezeteiben található.

A transzlációs kutatásokat gyakran új gyógyszerek vagy beavatkozások kifejlesztésével, illetve új biomarkerek azo-nosításával kapcsolatban szokták megemlíteni. Ennek megfelelően magában foglalja a nem-klinikai, preklinikai és klinikai fejlesztéseket. A transzlációs medicina gyógyszerkutatási és –fejlesztési folyamatokban betöltött szere-pével kapcsolatban négy különböző kutatási fázis különíthető el egymástól: (i) új mechanizmusok és potenciális terápiás célpontok felfedezése különböző megbetegedésekben orvosbiológiai alapkutatásokkal; (ii) nem-klinikai gyógyszerfejlesztés célzottan az azonosított célpont ellen farmakológiai kutatásokkal; (iii) a kifejlesztett szerek preklinikai tesztelése különböző állatmodellekben és alkalmazott élettani kutatásokban; (iv) a preklinikailag tesz-telt és jóváhagyott szerek klinikai fejlesztése (az elsőtől harmadik fázisúig terjedő klinikai vizsgálatok) (3.1. ábra).

3.1. ábra: A transzlációs medicina tudományos kutatási területei

26

A különböző kutatási stádiumok megjelenhetnek szekvenciálisan, de bizonyos esetekben egymással átfedést is mutathatnak. A transzlációs kutatás minden kutatási fázisban jelen van, sőt további módokon is elősegíti a tu-dományos kutatásokat (lásd alább). A klinikai gyakorlatban felmerülő megválaszolatlan kérdések alapján és azok közvetítésével a transzlációs kutatás segíti az orvosbiológiai alapkutatásokat új, addig felderítetlen kutatási terü-letek azonosításával, így elősegíti a betegségek hátterében rejlő mechanizmusok felfedezését, amelyek a későbbi kutatási fázisok számára potenciális beavatkozási célpontokat jelenthetnek (betegágytól a laboratóriumig meg-közelítés). Az alapkutatási metodikák széles palettája hozzájárulhat ehhez a stádiumhoz az in silico technikáktól kezdve, az in vitro módszereken át az in vivo kutatásokig, amelyek magukban foglalják a matematikai modellezést, molekuláris biológiát (például gén szekvenálás, RNS és fehérje expresszió, immunhisztokémia, jelátvitel, enzim ak-tiválás/gátlás), sejtélettant (például kalcium leképezés, patch clamp, organoid kutatás) és in vivo állatkísérleteket (például integratív élettan, idegélettan, viselkedési tesztek, kísérletes betegség-modellek). Amikor az alapkutatási metodikák arzenálja révén új mechanizmusra derül fény egy betegségben, az eredmények átvitelre kerülnek (nota bene: transzláció!) a farmakológiai tudományok területére, annak érdekében, hogy megtörténhessen olyan vegyü-letek kifejlesztése, amelyek képesek megváltoztatni (vagyis fokozni vagy gátolni) az újonnan felfedezett folyama-tot. Ehhez a fázishoz tartozik a gyógyszer kifejlesztés (például magas szelektivitású és hatáserősségű vegyületek szintézise adott célpont ellen), a formuláció (például oldékonyság, vehikulum) és stabilitás (például eltarthatóság) vizsgálata. Az azonosított támadásponton ható legideálisabb szer sikeres kifejlesztése után, kezdetét veszi annak preklinikai tesztelése, vagyis az eredmények alkalmazott élettani vizsgálatokba való transzlációja (3.2. ábra).

3.2. ábra: Az alkalmazott tudományok kutatási területei

Bioavaibilitás, farmakokinetika és farmakodinamika, valamint mellékhatás és hatáserősség vizsgálatai tartoznak ehhez a fázishoz, amelynek során a kísérletekben vizsgált állatok elsőként általában egerek és patkányok, majd nem-rágcsáló emlősök (például kutyák) és főemlősök. A következő fázisban az eddigi eredmények átvitele meg-történik emberekre és útjára indulnak a klinikai vizsgálatok és fejlesztések. A vizsgálatokban sor kerül a jelölt anyag biológiai hasznosíthatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának, valamint alkalmazhatóságának és mellékhatásainak vizsgálatára egészséges emberekben (első fázis), majd ezeknek az átvitele betegekre, akikben az anyag hatásosságát és dozírozását vizsgálják szigorúan kontrollált körülmények között (második és harmadik fázisú vizsgálatok). Ideális esetben a transzlációs folyamat végére az anyag biztonsággal alkalmazható lesz a kö-zösség számára és beléphet a populáció-szintű kimenetel kutatásba (negyedik fázis), ezáltal teljessé téve a labora-tóriumtól a betegágyig tartó folyamatát a transzlációs kutatásoknak.

A TM azonban sokkal több az alapkutatási felfedezések betegellátásban való felhasználhatóságának egyszerű fel-gyorsításánál. Ahogy korábban már említettük, az ellentétes irányú folyamat, vagyis a betegágytól a laboratórium irányába történő közvetítés ugyancsak fontos szerepet játszik a transzlációs kutatásban. A klinikai vizsgálatok számos módszer felhasználásával hozzájárulhatnak a betegellátás megválaszolatlan kérdéseinek azonosításához. A vizsgált kérdés karakterétől függően különböző klinikai metodikák állnak rendelkezésünkre, úgymint retrospek-tív analízis, prospektív regiszterek és obszervációs vizsgálatok, prospektív kontrollált vizsgálatok és randomizált kontrollált vizsgálatok, valamint metaanalízisek (3.3. ábra).

27

3.3. ábra: A klinikai tudományok kutatási területei

Egy klinikai jelenség felfedezése (például korreláció a betegség progressziója és egy biomarker között) egy vagy több klinikai módszer segítségével megteremtheti az alapjait a jelenség hátterében álló mechanizmusok (például ok-okozati összefüggés) vizsgálatának az orvosbiológiai alapkutatásokban. A betegágytól a laboratórium irányába történő átvitel révén a transzlációs kutatás zárt hurkot hoz létre, amely magában foglalja a tudományos kutatások minden fázisát. Ebben a transzlációs hurokban a különböző kutatási módszerek, az alapkutatásoktól a klinikai vizsgálatokig, kéz a kézben haladnak, hogy elérjék közös céljukat, a betegek megsegítését. A különböző kutatá-si megközelítések, az elért eredmények révén, egymás haladását is nagyban elősegítik minden egyes fázisban.Következésképpen, egy pozitív önmegerősítő kutatási ciklus alakul ki, létrehozva az események összetett láncola-tát, amelyben az egyes kutatási folyamatok megerősítő visszajelzések („positive feedback”) révén erősitik magukat.

Az eddigiekben a TM különböző tudományos kutatási fázisok közti közvetítő szerepének „függőleges”, azaz szek-venciális jellegére fókuszáltunk. A transzlációs kutatás azonban képes a tudományos kutatások fokozására egy adott kutatási fázison belül is, azaz „horizontális” jelleggel. Például, orvosbiológiai alapkutatásokban a kutatók transzlációs kutatási szemléletének elterjedése és használata elősegítheti az eredmények továbbvitelét (transz-lációját) a fehérje expresszió mérésektől a fehérje funkciójának in vitro felfedezéséig, majd annak sejtszinten való megértéséig, végül pedig funkcióbeli változásainak állat-modellekben való megismeréséig. Ilyen és hasonló me-chanizmusok karakterizálása révén, a kutatási fázisokra gyakorolt vertikális hatása miatt, a TM elősegíthetné az alapkutatási eredmények gyors továbbvitelét a farmakológiai és alkalmazott élettani vizsgálatokba, majd klinikai vizsgálatokba, ezáltal teljesítené végső, alapvető célját a tudományos felfedezések hasznosítását a betegek javára.

3.2. A tudományos kérdések megválaszolása (kérdésfeltevéstől a metodika kiválasztásáig)A megválaszolandó tudományos kérdés felvetése után következik annak megválaszolásához alkalmazható legmeg-felelőbb kísérletes metodika kiválasztása. Ennek során több különböző szempontot kell fi gyelembe venni, például a releváns faj, szervezeti sajátosságok (sejt, szövet, teljes állat), etikai elvek, költségek, fi zikai és időbeni elérhe-tőség, szaktudás stb. Önmagában egyik alapkutatási technika sem megfelelő általánosságban minden felmerülő kérdés megválaszolására, egy adott kérdéshez mindig specifi kusan a kérdéshez illő módszertan(ok) kiválasztása szükséges. A kapott válasz hitelessége akkor a legnagyobb, ha nem egy, hanem több különböző aspektusból köze-lítjük meg a kérdést, különböző kutatási módszerek felhasználásával.

Korábban egy jól működő laboratórium saját technikáival különböző kérdéseket is megválaszolt ugyanazon meto-dikával, és eredményeiket – tekintvén, hogy területükön elismert kutatók – vezető (Q1) folyóiratokban publikál-ták. Napjainkban egy kérdés megválaszolása egyetlen technikával ritkán elegendő ahhoz, hogy annak eredményei vezető folyóiratokban jelenjenek meg. Elvárássá vált, hogy egy adott jelenség felfedésén és leírásán túl, annak celluláris és molekuláris mechanizmusairól is tudjunk információt nyújtani. Kevesebb értéke van két entitás közti

28

összefüggés leírásának, mint annak, ha azt is meg tudjuk mondani, hogy mi az ok-okozati összefüggés a kettő között, vagyis, hogy a kettő közül melyik okozta a másikat. Kevés olyan laboratórium létezik, ahol egyszerre több megközelítésből, például minden szervezeti szinten (gén, fehérje, sejt, szövet, ember/állat) lehetséges vizsgálni egy adott kérdésre való választ. Egyre nehezebben kivitelezhetőbbé vált a különböző kutatási technikák (ld. alább) és különösképpen az eltérő kutatói kompetenciák ugyanazon laboratóriumban való fenntartása, így elkerülhetet-len lett különböző kutatócsoportok együttműködése. A kollaborációk – gyakrabban intézményen belül, ritkábban intézmények között – lehetővé teszik egy adott tudományos kérdés több kutatási módszerrel való megközelítését, valamint bármilyen felfedezett jelenség mechanizmusának felderítését.

3.3. Alapkutatás

3.3.1. Betegség modellek állatokbanAz alapkutatási kísérletek jelentős része egy adott betegség karakterizálását vagy annak gyógyítását vizsgálja ál-latmodellekben. Ehhez szükség van a különböző állatmodellek kialakítására, hiszen embereken a kísérletek nagy része (főként kezdeti fázisban) nem végezhető el. Univerzális állatmodell természetesen nem létezik. Helyette a legtöbb humán betegségre van kifejlesztett modell állatokban, többnyire emlősökben, általában egerekben vagy patkányokban. Ez a két emlős faj azért népszerű, mert relatíve gyorsan szaporodnak és fenntartásuk nem túl-zottan költséges. Egerekben – de újabban a patkányokban is – további előny, hogy különböző génmutációkat (pl. „knock out”, „knock down”, „knock in”) lehet kialakítani. Elővigyázatosságra van azonban szükség akkor, amikor az állatmodellekben nyert eredményeket emberekre szeretnénk vonatkoztatni. Egyrészt, a betegségek kialakítá-sa mesterségesen történik és gyakran csak megközelítő jellegű, másrészt bármely gén hiánya esetén más gének „upregulációja” kompenzálhat a gén kieséséért génkiütött állatmodellekben, legfőképp pedig a faji különbségek miatt az elért eredmények nem feltétlenül vonatkoztathatók emberre. Tökéletes állatmodell nincs, mégis az ilyen kísérletekben kapott eredmények nagyban elősegíthetik a betegségben résztvevő mechanizmusok tisztázását és különböző farmakológiai vagy sebészeti beavatkozások hatásának vizsgálatát.

Az állatokon végzett kísérleteknek minden esetben meg kell felelniük az etikai előírásoknak. Általánosságban el-mondható, hogy kizárólag akkor használhatók állatok egy tudományos kérdés megválaszolására, ha a kérdés más metodikával (pl. in silico vagy in vitro) nem válaszolható meg. Nyilvánvaló példaként említhető az állatok felhaszná-lására az egyes gyógyszerek kifejlesztése során végzett preklinikai vizsgálatok, amelyek a kifejlesztendő gyógyszer biztonságosságát, farmakokinetikai és farmakodinámiai sajátosságait tesztelik. Ilyenkor gyakran több fajban is el-végzik a kísérleteket, egér és patkány után kutyákban vagy macskákban, majd nagytestű emlősökben (juh, szarvas-marha, ló), végül pedig főemlősökben, általában majmokban. Miután egy innovatív kezelés, legyen az gyógyszeres, nem-invazív műszeres, vagy sebészeti beavatkozás, tesztelése megtörtént az állatmodellekben, annak vizsgálata a preklinikai kísérletektől továbbjuthat a klinikai fázisig előbb egészséges emberekben, majd betegekben.

Az állatmodellek szintén nélkülözhetetlenek olyan alapkutatási kísérletekben, amelyekben a teljes szervezet, vagy több szervrendszer együttes működésének vizsgálatára van szükség. Ezeket a vizsgálatokat gyakran integratív élettani kísérleteknek nevezik. Könnyű belátni, hogy például egy antiallergiás gyógyszer (pl. antihisztamin) vér-nyomásra gyakorolt hatása nem vizsgálható sejttenyészeten. A szervezet homeosztatikus rendszereinek egymás-sal való interakciója elengedhetetlenné teszi, hogy bizonyos alapkutatási kísérletekben teljes állati szervezeteket használjunk. Jó példa erre a fájdalomcsillapítók új generációjának szánt, úgynevezett TRPV1 antagonisták kifej-lesztése. Ezek a szerek tökéletesen gátolták a fájdalom receptorát in vitro, amikor azonban in vivo tesztelésükre került sor, fény derült arra, hogy fájdalomcsillapító hatásuk mellett nagyfokú testhőmérséklet-emelkedést váltot-tak ki állatmodellekben (és emberekben is). A fájdalom-receptor (TRPV1) szerepének vizsgálata a testhőmérséklet szabályozásában jelenleg is intenzív kutatások alapját képezi. További, klasszikus példa a homeosztatikus rendsze-rek egymásra hatásának az antihisztaminok és diuretikumok vérnyomást csökkentő hatása. Előbbieknél, mint nem kívánt, utóbbiaknál, mint elvárt „mellékhatás” a vérnyomás csökkenése, amelyet mindkét esetben kizárólag teljes élő szervezeten (előbb állat, majd ember) végzett kísérletekkel lehetett kimutatni.

3.3.2. In vitro kísérletekAz alapkutatási módszertan fejlődése révén lehetővé vált, hogy az in vivo kísérletek során talált eredmények me-chanizmusait sejtes vagy akár molekuláris szinten is vizsgálhassuk. Ezek a kísérletek már nem a teljes élő szervezet szintjén zajlanak, hanem az in vivo kísérletek során talált eredmények alapján kijelölt szövet- vagy sejttípusokon. Eredetileg az in vitro kísérletek alapját olyan tudományos kérdések alkották, amelyek állatmodellekben vagy em-berekben végzett vizsgálatok alapján merültek fel. Ezek kapcsán lehetőség nyílt annak vizsgálatára, hogy egy adott sejttípusban ténylegesen megtörténik-e egy molekuláris mechanizmus aktivációja. Mindenki számára ismert, hogy

29

szisztémás gyulladás során fiziológiai paraméterek sora megváltozik (pl. tachycardia, hyperpnoe, láz, leukocitózis). Az in vitro metodikák felhasználása révén ma már azt is tudjuk, hogy mindezekért a teljes élő szervezet szintjén megfigyelhető jelenségekért az arachidonsav kaszkád aktiválása felelős.

Jelenleg több különféle módszer áll rendelkezésünkre arra, hogy az in vivo kísérletekben talált, hatások mechaniz-musait felderítsük. Az in vitro kísérleti módszerek kiterjednek az adott gén átíródásának (lásd polimeráz láncreak-ció, PCR), az abból származó fehérje mennyiségének (pl. „Western blot”), helyzetének (pl. immunhisztokémia) vagy aktiválódásának (pl. foszforiláció) meghatározására. Amennyiben a folyamat végterméke nem fehérje, hanem más természetű ligand, akkor a legkülönbözőbb csomagok (ld. kit) állnak rendelkezésünkre, hogy annak mennyiségét kimutassuk (pl. ELISA technika). A szisztémás gyulladás vonatkozásában ma már tudjuk, hogy a láz (in vivo) kivál-tásáért felelős sejtek perifériás makrofágok (immunhisztokémia), amelyekben aktiválódik az arachidonsav kaszkád (ELISA technika), ennek részeként fokozódik a ciklooxigenáz enzim transzkripciója (PCR) és expressziója („West-ern blot” és immunhisztokémia). A molekuláris biológiai módszerek elterjedésével kapcsolatban azonban meg kell jegyezni, hogy önmagukban (vagyis megelőző in vivo vizsgálat nélkül) nehezen használhatók. Egy adott sejttí-pusban PCR által kimutatott gén expresszió, például idegsejtekben a mitokondriális hőtermelésért felelős UCP kimutatása lehetséges, de gyakorlati jelentőséggel nem bír. Az in vitro módszerek nem képezhetik a tudományos kérdés alapjául szolgáló vizsgálat kizárólagos alapját, mert 1) kizárják a szervezeti szinten egymással összhang-ban lévő homeosztázis tanulmányozását; 2) kimutatják bármilyen gén/fehérje/ligand jelenlétét a vizsgált szövet- vagy sejttípusban, annak ellenére, hogy ott a végterméknek fiziológiai funkciója lenne. Tökéletesen alkalmazhatók azonban az in vitro (molekuláris biológiai) módszerek in vivo igazolt kérdések megválaszolására, de a vizsgálatok sorrendjét nem szabad összecserélni.

3.4. Klinikai kutatás

3.4.1. RegiszterA fejezet célja, hogy útmutatóként szolgáljon az egészségügyi betegregiszterek tervezéséhez és használatához, tudományos és klinikai területen. A betegregiszter kifejezést általában arra használják, hogy megkülönböztessék a nyilvántartásokat, adatbázisokat, melyek egészségügyi adatokat tartalmaznak. E.M. Brooke a WHO (Egészségügyi Világszervezet) 1974-es kiadványában a betegregisztert egy olyan dokumentumként írja le, amely egységes infor-mációt tartalmaz egyes személyekre vonatkozóan, szisztematikusan és átfogóan összegyűjtve, egy előre meg-határozott cél érdekében. A megfelelően megtervezett és kivitelezett regiszterek valós képet adhatnak a klinikai gyakorlatról, egyes betegségek kimeneteléről, beavatkozások hatékonyságáról és biztonságáról. Prospektív adat-gyűjtést szolgál, a klinikai kérdést elég a betegadatgyűjtés végén feltenni az adatok birtokában. Klinikai vizsgálat-hoz elemszám kalkulálást, protokoll optimalizálást és egyes betegségek lefolyásának megértését, epidemiológiai, keresztmetszeti kérdéseinek, rizikótényezőinek megválaszolását segíti. Hosszú távú és minél több adatbegyűj-tésre (’nice to have data’) alkalmas. A regiszter nem alkalmas ok-okozati összefüggések feltérképezésére, terápi-ás kérdések megválaszolására, beavatkozások közötti különbségtételre, ezen kérdések megválaszolására klinikai vizsgálat indítása lehet célravezető, amelynek felépítését másik fejezetben tárgyaljuk. Továbbiakban a regiszter tervezését, felépítését és megvalósítását mutatjuk be.

3.4.2. Regiszterek indításaA PTE Transzlációs Medicina Központ (TMK) egyik fő célkitűzése, hogy segítséget nyújtson klinikusoknak és/vagy alapkutatóknak klinikai regiszterek létrehozásában. A PTE TMK segítsége a teljes folyamatra kiterjed beleértve a statisztikai hátteret, informatikai fejlesztést, adatmenedzsmentet és adat monitorozást, betegklub létrehozá-sát, szükséges magyarországi etikai engedélyek beszerzését, nemzetközi terjesztést, adatfeldolgozást és analízist, kutatási és publikációs segítséget, az etikai engedélyben foglalt anonimitás és adatvédelmi jogszabályok garantá-lását, a titkosság garantálását. Az adathoz az adott intézményből feltöltők, jóváhagyók férhetnek hozzá, ezt más kutatók nem láthatják, a feltöltők és intézményi jóváhagyók is csak saját adataikat láthatják. Azonban azt mindenki láthatja, hogy összesen hány beteg adata van a rendszerben. Ha valakinek kutatási ötlete van, kutatási tervet kell benyújtani a PTE TMK adott munkacsoportjához. A centrumok maguk dönthetik el, hogy részt vesznek-e az adott kutatásban. Regiszterek indításakor fontos, hogy mindenki betartsa azokat a kronológiai, etikai és ellenőrzési lépéseket, melyek a szabályos működést, a titkosságot és a szerzői jogok teljes körű érvényesülését biztosítják.

A regiszter indításához elengedhetetlen az átgondolt tervezés. Ennek első lépéseként meg kell határoznunk az indításban résztvevő szereplőket és feladataikat, tájékozódnunk kell és megbizonyosodni az erőforrások meglé-tének biztosíthatóságáról, illetve össze kell állítanunk egy projekt tervet, menetrendet a tervezés főbb lépéseiről.

30

3.4.3. A regiszter résztvevőiA regiszter létrehozásában a legfőbb szereplőnk a vezető kutató, akitől az adott regiszter alapötlete származik, aki a létrehozás, működés, eredményértékelés szakaszokban is kulcsszerepet játszik, úgymond a regiszter “mo-torja”. A regisztert folyamatos szakmai kontroll alatt tartja, megfelelő elemszám után közleményt készít és részt vesz a Multidiszciplináris Kutatócsoport megbeszélésein, ahol beszámol az eredményekről, problémákról. A stra-tégiai igazgató a regiszter elindulásához szükséges döntések meghozatalában vesz részt. Az operatív igazgató a stratégiai döntések előkészítését támogatja, a tervezésben nyújt folyamatos segítséget, a regiszter státuszának monitorozását tartja kézben és a szereplők közötti kommunikációt segíti elő. Az informatikus team csoportve-zetője az elektronikai felület fejlesztést, tesztelését és karbantartását koordinálja, a fejlesztő csapattal tartja a kapcsolatot. A biostatisztikus csoportvezető a regiszterből történő adatbázis létrehozását és az adatok rendsze-rezésének és statisztikai elemzésének előkészítését koordinálja. Az adatmenedzsment csoportvezető a klinikai kutatási adminisztrátorok feladatainak leosztását végzi, gondoskodik az adott regiszterrel kapcsolatos képzésük-ről, a helyi betegbevonás és a beérkező adatok ellenőrzésének szervezésében vesz részt. Az etikai menedzser az etikai engedélyeztetés folyamatát ismerteti és a szükséges dokumentációkat beszerzi, előkészíti és beküldi az adott hatósághoz. A betegregiszter koordinátor a projekt szakmai megvalósításához szükséges feladatokat koor-dinálja, a szakmai vezető munkáját támogatja. Ezenkívül a résztvevő szakmai közreműködők, megvalósítók, projekt partnerek munkájának az összehangolásához kapcsolódó, az ütemterv szerinti megvalósításához szükséges koor-dinációs feladatokat látja el. A megvalósításhoz kapcsolódó dokumentációkhoz a szakmai, műszaki specifikációik határidőre történő elkészítését is koordinálja. A szakmai konzultációkat, megbeszéléseket előkészíti, a projekt szakmai megvalósításával, előrehaladásával, az eredmények megvalósításával kapcsolatosan információkat, adat-szolgáltatásokat, tájékoztatást biztosít.

3.4.4. A regiszter indítás folyamataA regiszterindítás egyik alappillére az anyagi és emberi erőforrások. A Transzlációs Medicina Központ segítséget nyújt a lehetőségek áttekintésére, különböző pályázatok általi pénzügyi fedezetre. A meglévő és új adatmenedzse-rek folyamatos képzésével hozzájárul a leendő regiszter emberi erőforrások általi megvalósításához is.

A projekt menetrend első lépéseként fontos egyértelműen definiálnunk a regiszter céljait, azokat kérdésekkel kö-rülírni. A célkitűzések meghatározása segít tisztázni, hogy a későbbiekben milyen adatokra lesz szükségünk, hogy választ kapjunk a feltett kérdésekre. Itt mérlegelnünk kell, hogy mi az optimálisan gyűjtendő adatkör. Ha túl kevés adatkört tervezünk, előfordulhat, hogy azok nem elégítik ki a regiszter célja által meghatározott szükségeket. Abba a hibába sem szabad esni, ahol a túl sok adatkör befektetési erőforrása nagyobb, mint a megtérülési értéke, mivel ez csökkentheti a későbbiekben az adatminőséget. Egy regiszter mindig annyira értékes, amennyire a benne lévő adatok. A célkitűzések segítenek majd meghatározni a későbbiekben a regiszter struktúráját és az adatfeldolgozás módját.

El kell döntenünk, hogy regiszter-e a legmegfelelőbb platform a céljaink eléréshez. Ehhez tudnunk kell a betegre-giszter célcsoportjának méretét, a betegség lefolyásának, kezelésének összetettségét és az utánkövetési időszak hosszának szükségességét. Az adott betegség epidemiológiájától függően tudjuk megítélni, hogy akut vagy króni-kus regisztert építsünk-e fel.

Miután sikerült konszenzusra jutni a regiszter létrehozásáról, céljainak meghatározásáról, a vezető kutató nem-zetközileg tájékozódik és beszerzi a releváns anyagokat (pl. kérdőívek), majd rövid összefoglalót ír a regiszterről és annak célkitűzéseiről.

A nemzetközi anyagok segítségével, szakmai szempontok alapján a regisztervezető által kialakításra kerül a Case Report Form (CRF), ami az egyes betegekről nyerhető adatok platformja. Ez alapján kezdődik majd meg az elekt-ronikus felület (eCRF – electronic Case Report Form) lefejlesztése és a beteginterjúkhoz szükséges kérdőívek ki-alakítása. A kérdőíveket a többi munkacsoport vezetőjének és a magyarországi/nemzetközi szakmabeli kollégák hozzájárulásával lehet véglegesíteni. A formok kialakításánál nagy segítség a szakmai meglátásokon kívül mind az informatikai, mind a biostatisztikusi áttekintés, mivel a későbbi munkafolyamatokat tudják ezzel optimalizálni, illetve csökkenteni a hibalehetőségeket, növelni a leendő adatminőséget és a regiszter fenntarthatóságát.

Minden dokumentációt először angolul érdemes megírni, hogy az a későbbiekben nemzetközi csatlakozásra al-kalmas legyen. A hazai centrumok csatlakozásához magyar nyelven is érdemes elérhetővé tenni a dokumentációt.

A következő főbb lépés az etikai engedélyeztetés, a TUKEB (Tudományos és Kutatásetikai Bizottság) engedély megszerzése, enélkül nem indítható el a regiszter. Ehhez különböző dokumentumokra - többek között beteg-tájékoztató, beleegyező nyilatkozat - van szükség, az engedélyeztetési kérelembe kutatási és részletes vizsgálati tervet kell írni, kitérve a módszertanra, szervezésre. Ha biológiai mintákat (teljes vér, szérum, plazma, szövetminta, vizelet, széklet) is szeretnénk gyűjteni későbbi vizsgálatokhoz (pl. genetikai vizsgálat), ahhoz külön tájékoztató és beleegyező nyilatkozat szükséges. A minták tárolására a Transzlációs Medicina Intézet biobankjában van lehető-ség.

31

3.4. ábra: A regiszter indítás folyamata

Az etikai engedély ügyintézésével párhuzamosan és a dokumentáció birtokában megkezdődhet az eCRF informa-tikai fejlesztése, amivel összhangban egy használati útmutató („user guide”) készül, a klinikai kutatási adminisztrá-torok számára. Ez iránymutatást ad a minőségi adatfeltöltéshez és csökkenti az adminisztratív hibalehetőségeket.

Az elkészült elektronikai felületet a regisztervezető az informatikus és biostatisztikus csoportvezetők közreműkö-désével teszteli és a felmerülő hibákat elhárítják.

3.4.5. A regiszter megvalósításaAz etikai engedély, használati útmutató és elektronikai felület elkészültét követően megkezdődhet a részletes helyi, minden centrum bevonásával, az oktatás a vezető klinikai kutatási adminisztrátorok számára. Az ő feladatuk az információ továbbadása a klinikai kutatási adminisztrátoroknak, aminek eredményeképpen képzett adatfeltöl-tők tudják végezni a munkát. Fontos ügyelni a minőségi feltöltésre a forrásdokumentum alapján. Orvosszakmai ellenőrzés a kritikus szakmai részeknél továbbra is szükséges, valamint a szoros együttműködés további szakte-rületekkel elengedhetetlen. Ezek után elkezdődhet a betegek bevonása a centrumokban. Az adatminőségre nagy hangsúlyt kell fektetni. Ehhez a Transzlációs Medicina Intézet egy 4 lépcsős minőségi adatellenőrzést hozott lét-re. Ebben a rendszerben a betegadat első jóváhagyás a klinikai kutatási adminisztrátor által történik. A második jóváhagyás a helyi orvosszakmai ellenőrzés, érdemes olyan orvosnak átnéznie az adatokat, aki kezelte az adott beteget. A vezető klinikai kutatási adminisztrátor a harmadik jóváhagyást adja. Ennél a résznél nem a szakmai áttekintés a cél, hanem adminisztratív szempontból átvizsgálni az adatokat. A negyedik vagy utolsó ellenőrző a regisztervezető vagy vezető kutató.

Az adatok gyűjtése egycentrumos, alacsony elemszámú regiszterek esetében Excel táblázatban történhet. Multicentrikus, nagy elemszámú regiszterek esetében érdemes egy külön elektronikus felület (eCRF) létrehozása a korábbiakban ismertettek szerint. A Transzlációs Medicina Intézet lehetőséget biztosít biológiai minták szállítá-sára és tárolására. Ezen minták tárolása biobankban történik, -80 Celsius fokos fagyasztóban. A biobank genetikai mintát és az ehhez kapcsolódó genetikai és személyazonosító adatokat az e törvény szerinti humángenetikai vizs-gálat, illetve humángenetikai kutatás céljából tartalmazó – jogszabályban meghatározott működési, illetve kutatási engedéllyel rendelkező – mintagyűjtemény. A genetikai mintát amennyiben a törvény másként nem rendelkezik – kódolt formában kell tárolni. A kódolt genetikai mintát, adatot, illetve a kódkulcsokat mind fizikailag, mind elekt-ronikusan elkülönítve kell tárolni (2008. évi XXI. törvény a humángenetikai adatok védelméről, a humángenetikai vizsgálatok és kutatások, valamint a biobankok működésének szabályairól).

A gyűjtött adatokról érdemes meghatározott időközönként a statisztikai lekérés. A folyamatos oktatás elengedhe-tetlen a regiszterben dolgozók számára, továbbképzések szervezése folyamatosan zajlik. A regiszter adatokról ké-szülő elemzésekhez biostatisztikus közreműködése szükséges, a regiszter analízist későbbi fejezetben tárgyaljuk.

32

3.4.6. ÖsszefoglalásÖsszefoglalásként a betegregiszter egy minőségi tükör, amely beazonosítja a területeket, ahol szükséges a fej-lődés. Egy szervezett rendszer, amely megfigyelési vizsgálati módszereket alkalmaz egységes adatok összegyűj-tésére az adott betegség vagy állapot eredményeinek értékelésére. Megmutatja, van-e összefüggés két folyamat között, klinikai vizsgálat tervezését elősegíti.

Forrás: Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide. 3rd edition.

3.5. Klinikai vizsgálatok

3.5.1. Klinikai vizsgálat fogalma, helye, jelentőségeA klinikai vizsgálat fogalmának meghatározása nem egyszerű, számos próbálkozás ellenére továbbra sincs egysé-gesen elfogadott definíció. Irányulhat bármilyen gyógyszeres, sebészeti vagy viselkedési beavatkozások értékelé-se. A klinikai vizsgálat az elsődleges módja annak, hogy a kutatók megtudják, egy új kezelés (például egy új gyógy-szer, étrend vagy orvosi eszköz) biztonságos és hatékony-e. Az új módszert sokszor egy korábbról ismert „arany standard” kezeléshez hasonlítják.

Ennek ellenére azonban egy klinikai vizsgálat nem csak terápiás beavatkozások értékelésére irányulhat, továbbá nem csak a gyógyszerkutatás során alkalmazott hatóanyag fázisvizsgálatokat foglalja magába.

A klinikai vizsgálatok jelentősen javíthatják a diagnosztikát, valamint a prognózis meghatározásában segítő pont-rendszerek kialakítását. Más esetekben komplex egészségügyi problémákra is irányulhatnak, például, hogy hogyan lehetne egy magas mortalitású betegséggel vagy krónikus egészségügyi problémával küzdő beteg életminőségét javítani. Emellett előfordul, hogy a gondozók vagy a támogató csoportok szerepét is vizsgálják.

Általános fogalomként elmondható, hogy a klinikai vizsgálat egy olyan kísérlet vagy megfigyelés, amely emberek bevonásával történik a kutatás során. A klinikai vizsgálat a „legmegfelelőbb eszköz a klinikai kutatások alkalmaz-hatóságának értékelésére”. Célja egy specifikus kérdés megválaszolása, ezen felül az egészségügyi ellátás minősé-gének javítása, valamint az ellátási költségek csökkentése.

A tudományos kérdéseket különböző élethelyzetek generálják (pl.: tudományos publikációk olvasása, vizitek, előa-dások, kollégákkal való megbeszélés, alapkutatási eredmények). Az így felmerült kérdéseket tovább lehet finomíta-ni, majd végül hipotézissé alakítani a rendelkezésre álló irodalom áttekintésével. Ezt követően történik a megfelelő vizsgálati típus kiválasztása, ami az adott kérdés/hipotézis megválaszolására a legoptimálisabb. Ez számos ténye-ző alapján történik (lásd később). Részletes tervezést, előkészítést, valamint a vizsgálat etikai engedélyeztetését követően történik az adatgyűjtés, valamint nyomon követések (biztonságosság megítélése, interim analízis).

A vizsgálat lezárulása után az eredmények értékelése, szintézise során nyert információk fogják képezni a tudást, mely a betegellátás során alkalmazott irányelvek alapját képezhetik. Ezek további kérdéseket is vethetnek fel, melyek további kutatások alapjául szolgálhatnak.

Fontos megjegyezni, hogy a klinikai vizsgálatok többsége prospektív (időben előre haladó); retrospektív (visszate-kintő) vizsgálatok napjainkban ritkábban fordulnak elő. A prospektív vizsgálat alapja, hogy mindegyik résztvevőt egy jól meghatározott ponttól kell követni, ami a vizsgálat alapvonalát szolgáltatja. Ez segít a torzító hatások kikü-szöbölésében és megbízhatóbb információk nyerhetők általa, mint egy retrospektív analízis során. Ezzel szemben a retrospektív adatelemzés „gyors és piszkos” módja egy kérdés megválaszolásának. Az adatokat már összegyűj-tötték, a résztvevőket már azonosították, így ezt gyorsan és gazdaságosan el lehet végezni. Mindezek alapján, amennyiben a feltételek adottak, mindig prospektív vizsgálat elvégzését kell előnyben részesíteni. A retrospektív vizsgálatok hasznosak lehetnek próbatanulmányként, felhasználhatóak hipotézis megfogalmazására, a kérdések összpontosítására és a fontosabb kérdések azonosítására, mielőtt a prospektív klinikai vizsgálat megkezdődik.

33

3.5.2. Klinikai vizsgálatok csoportosítása, fajtáiA klinikai vizsgálatok két fő csoportját tudjuk elkülöníteni a kutató viselkedése alapján: 1. megfi gyeléses (obszervá-ciós) vizsgálatok; 2. beavatkozással járó (intervenciós) vizsgálatok.

Obszervációs vizsgálatok során nincs a vizsgálat miatt indikált beavatkozás, a kutató csak megfi gyeli a résztve-vőket bizonyos szempontok alapján és vizsgálja a kimenetelt. Nem avatkozik bele a vizsgálatba. Az obszervációs vizsgálatok két nagy alcsoportra oszthatók: elemző (analitikus) és leíró (deskriptív), annak függvényében, hogy van-e kontroll csoport, vagy sem.

Ha van, a vizsgálatot analitikusnak tekintjük, ha nincs, akkor pedig deskriptívnek. Mindkét alcsoporton belül to-vábbi típusokat különíthetünk el. Analitikus vizsgálatok közé tartozik az eset-kontroll, a kohorsz és a kontrol-lált keresztmetszeti vizsgálat. Deskriptív vizsgálatnak minősül az esettanulmány, az esetsorozat, a „surveillance”,a deskriptív keresztmetszeti-, illetve az ökológiai vizsgálatok.

Intervenciós vizsgálatok során egy új gyógyszert, vagy egyéb kezelési metódust alkalmaznak a résztvevőknél, hogy összehasonlítsák azokkal, akik nem részesülnek kezelésben, illetve az „arany standardnak” vélt kezelésben része-sülnek. Ennek során azt vizsgálják, hogyan változik a résztvevő egészségi állapota hatékonyság és biztonságosság szempontjából. Az alapján, hogy a vizsgálati alanyok az adott csoportba történő besorolása véletlenszerű-e, tovább oszthatjuk az intervenciós vizsgálatokat randomizált kontrollált és nem randomizált kontrollált alcsoportokra.

3.5. ábra: A klinikai vizsgálatok csoportosítása

34

3.5.3. Obszervációs vizsgálatok áttekintése: deskriptív vizsgálatokA leíró tanulmányok a klinikai kutatások hierarchiájának alján helyezkednek el. Gyakran az első vizsgálatok szoktak lenni egy új kutatási területen („lábujj a vízben”). Alapvető elemük a kérdéses betegség vagy állapot világos, konkrét és mérhető definiálása.

Egy jó deskriptív vizsgálat 5 alapvető kérdésre igyekszik válaszolni:

1. Ki érintett? Pontosan kell jellemezni az érintett populációt (pl.: kor, nem, etnicitás, stb.).

2. Mi az érintettség (betegség/állapot)?

3. Miért alakult ki? Oki összefüggéseket feltételez, nyomokat ad a lehetséges okokkal kapcsolatban, melyre lehet építeni további vizsgálatokat, hogy ezek az oki összefüggések pontosan meghatározhatóak legyenek.

4. Mikor alakult ki? Időbeli összefüggéseket feltételez (pl.: diethylstilbösztrol expozíció után évekkel megnőtt a vaginális adenosis illetve a világos sejtes carcinoma előfordulása).

5. Hol alakult ki? Földrajzi és egészségügyi összefüggéseket feltétez (pl.: azokon a területeken élőknél, ahol az ivóvíz jódtartalma alacsony volt, megnövekedett a pajzsmirigy alulműködés előfordulási gyakorisága). A közvetlen ok-okozati összefüggések megállapításának hiánya a kontrollcsoport hiányából fakad.

A leíró vizsgálatok kiegészítő kérdése: „és akkor mi van?” („So what?”). Ez azt kérdőjelezi meg, hogy a vizsgálat valóban hasznos-e a közegészségre nézve. Fontos, hogy mielőtt leíró vizsgálatot készítünk, tegyük fel magunknak ezt a kérdést. (Ez egy aktuális és időszerű probléma? Komoly? Sok embert érint? Tanulmányozták már korábban?) Ugyanis sok leíró tanulmány új betegségekről számol be, vagy figyelemmel kíséri az egészséget; azonban a legtöbb nettó eredménye csak egy vastagabb önéletrajz lehet a vékonyodó erdők rovására.

3.5.3.1. Deskriptív vizsgálatok: EsettanulmányA legkisebb publikálható egységnek számít. Szokatlan, új, érdekes eseteket közöl, és igazolandó összefüggéseket vet fel, melyek igazolására nagy esetszámú kontrollált vizsgálatok elvégzése javasolt. Például, esettanulmány kap-csán került említésre egy ritka tumor fajta (hepatocelluláris adenoma) nőkben, akik orális fogamzásgátlót szedtek. A későbbiekben egy nagyszámú eset-kontroll tanulmány megerősítette ezt az összefüggést.

3.5.3.2. Deskriptív vizsgálatok: EsetsorozatTöbb, hasonló esetleírást közöl egy jelentésben. Szokatlan, új, érdekes eseteket, helyzeteket mutat be. Az esetta-nulmányokhoz hasonlóan felvet igazolandó összefüggéseket, melyek megerősítésére szintén eset-kontroll vizsgá-lat elvégzése javasolt.

3.5.3.3. Deskriptív keresztmetszeti vizsgálatokMás néven prevalencia vizsgálat, egy időkeresztmetszetben dolgoz fel egy betegcsoportot (nincs kontroll cso-port!) - a népszámlálás analógiájára. Előnye, hogy olcsó és gyorsan kivitelezhető (expozíció és a végpont is egy időben van), nincs időbeliség. Analitikus verziója a kontrollált kereszt- metszeti vizsgálat.

3.5.3.4. Deskriptív vizsgálatok: „Surveillance”A „surveillance” vizsgálat során alapvető fontosságú az egészségügyi adatok folyamatos, szisztematikus gyűjtése, elemzése és értelmezése, ezt követően az adatok integrálása és átültetése a népegészségügyi gyakorlatba.

35

3.5.4. Obszervációs vizsgálatok áttekintése: analitikus vizsgálatok

3.6. ábra: „Surveillance” vizsgálatok menete

Az analitikus vizsgálatok fontos jellemzője, hogy az expozíciónak kitett csoporton kívül mindig van egy kontroll csoport is. Annak függvényében, hogy milyen az expozíció és a végpont időbeli viszonya, több altípust tudunk elkülöníteni: kohorsz-, eset-kontroll-, és kontrollált keresztmetszeti vizsgálat. A kohorsz vizsgálatok a logikai sor-rendet követik, az expozíciótól haladunk a végpont irányába. Ennek ellentéte az eset-kontroll vizsgálat, amely során a végponttól akarunk eljutni az expozíció felé. Amikor egy betegség jelenlétét, illetve hiányát, valamint egy adott expozíció jelenlétét, illetve hiányát egy időben vizsgáljuk, kontrollált keresztmetszeti vizsgálatról beszélünk.

3.5.4.1. Analitikus vizsgálatok: Kohorsz vizsgálatA kohorsz vizsgálatok, más néven követéses vizsgálatok, mint azt már feljebb említettük, az expozíciótól a végpont irányába haladnak, ezért az ilyen típusú vizsgálatokat könnyebb megérteni, mint az eset-kontroll vizsgálatokat. A vizsgált populációt exponált és nem exponált csoportokra (kettő vagy több) lehet osztani. Bár a tanulmányban résztvevők vizsgálata az expozíciótól a végpont irányába halad, maga a kohort populáció - melyet vizsgálni fogunk – kiválasztása (tehát az adatgyűjtés) történhet időben visszamenőleg is. Például, ha expozíciónak a dohányzást tekintjük, végpontnak pedig a szívbetegség előfordulásának kockázatát, nem dohányzó és dohányzó csoportot összevetve követjük a végpont kialakulásig (időben előre). Annak a függvényében, hogy ezeknek az embereknek adatait most kezdjük el újonnan gyűjteni és követjük, hogy kialakul-e náluk szívbetegség, vagy visszamenőleg vizs-gáljuk régóta dohányzó betegek adatait, hogy az évek alatt alakult-e náluk ki szívbetegség, megkülönböztethetünk prospektív, illetve retrospektív kohorsz vizsgálatot. (Megkülönböztethetünk egy harmadik típust is, amikor az adatgyűjtés mindkét irányban történik, ezt kétirányúnak, azaz ambidirekcionálisnak nevezzük.) Előnye az ilyen típusú vizsgálatnak, hogy egyidejűleg több végpontot is vizsgálható, pontos adatgyűjtést tesz lehetővé, incidencia számolható vele, valamint ritka expozíciók vizsgálatára is alkalmas. Emellett ok-okozati összefüggéseket erősen sejtet, nem csak feltételez. Hátránya viszont, hogy idő és eszközigényes, ebből fakadóan drága, valamint nagy az esélye a lemorzsolódásnak menet közben. További hátrány, hogy ritka betegségek vizsgálatára nem alkalmas, valamint nagy a veszélye a szelekciós torzítás („selection bias”) előfordulásának.

Szelekciós torzítás alatt azt értjük, hogy az adott vizsgálatban résztvevő populáció nem feltétlenül hitelesen reprezentálja az átlag populációt, ebből kifolyólag nem lehet hiteles következtetéseket levonni. Például az influen-za oltást egészséges fiatal felnőtteken tesztelik, holott az a populáció, aki később megkapja az oltást leginkább az idős, jelentős komorbiditásokkal élő betegek. Éppen ezért a hatás/mellékhatás nem reprezentatív, az eredménye-ket, amiket a kutatás során kapunk, nem lehet alkalmazni a „való-élet embereire”. Egy másik, talán szemléletesebb példa, a dohányzás és a krónikus tüdőbetegségek kapcsolatának vizsgálata: ha a kontroll csoport a kórházból van kiválasztva nem lesz annyira reprezentatív, mintha az „utca embere” alkotná a kontroll csoportot. Ebben a pél-dában a kórházi kontroll csoport nem tükrözi az expozíció (dohányzás) prevalenciáját a populációban, amiből a krónikus tüdőbeteg esetek származnak (a dohányzás számos megbetegedést okozhat, ami miatt hospitalizálni kell a beteget). Így az expozíció-végpont asszociációt a kontroll csoport kiválasztása (szelekciója) torzította. Kiküszö-bölése randomizáció kivitelezésével lehetséges.

36

3.7. ábra: Kohorsz vizsgálatok

3.5.4.2. Analitikus vizsgálatok: eset-kontroll vizsgálatAz eset-kontroll vizsgálatokat leggyakrabban arra alkalmazzák, hogy meghatározzák, van-e összefüggés egy bi-zonyos expozíció és betegség (végpont) kialakulása között. Ok-okozati összefüggéseket sejtet, oly módon, hogy az okozat irányából indulva keresi a lehetséges okokat. Eset-kontroll vizsgálat során azt vizsgálják, hogy az expo-zíció aránytalanul oszlik-e el az esetek és a kontrollok között (magasabb-e a prevalenciája az eseteknél). Ez azt jelezheti, hogy az expozíció (pl.: orális fogamzásgátló szedése) egy rizikófaktor az adott betegségre (pl.: emlőrák) nézve. Gyakran használják olyan betegségek tanulmányozására, melyek ritkák, vagy hosszú ideig tart a kialaku-lásuk. Előnye, hogy gazdaságos, valamint gyorsan kivitelezhető. Azonban nagyon fontos, hogy megfelelően tör-ténjen a kontroll-csoport megválasztása, ezen áll vagy bukik nagyrészt a vizsgálat sikeressége. A kontroll cso-portnak nagyon hasonlónak kell lenni az eset-csoporthoz, egyedüli különbség köztük az adott betegség hiánya, illetve megléte. További hátránynak minősül, hogy nagy a veszélye a visszaemlékezési torzításnak („recall bias”). Azok, akiknek valamilyen betegsége kialakult, nagyobb arányban tudnak visszaemlékezni a korábbi expozíciókra, mint az egészségesek. Például, ha egy rendezvényen a vacsora után néhányan ételmérgezést kapnak, azok későbbnagyobb arányban tudnak visszaemlékezni arra, hogy mi volt az étel, mint azok, akik nem lettek panaszosak utána.

3.8. ábra: Az eset-kontroll vizsgálatok ábrázolása

37

3.5.5. Intervenciós vizsgálatok áttekintéseIntervenciós vizsgálat során a résztvevők a kutatási terv vagy protokoll alapján valamilyen beavatkozáson esnek át a tanulmány keretein belül. Az intervenció magába foglalhat egy gyógyszert, vagy valamilyen orvosi eszközzel végzett beavatkozást; műtéti eljárásokat; diétás vagy életmódbeli változtatásokat stb. Ezek a vizsgálatok kontrol-láltak, ami azt jelenti, hogy az új eljárások, gyógyszerek összehasonlításra kerülnek az adott betegségben „gold standardnak” tartott terápiával, illetve placeboval, vagy a beavatkozás hiányával. Előfordulhat olyan is, hogy már meglévő, ismert terápiákat hasonlít össze egymással. Az alapján, hogy a résztvevők besorolása egy terápiás karba véletlenszerűen történik-e, megkülönböztetünk randomizált, illetve nem-randomizált kontrollált vizsgálatokat.

Ha új terápiás megközelítést vizsgálnak, általában nem lehet tudni, hogy az új eljárás hasznos, illetve káros-e, vagy ugyanazt tudja nyújtani, mint a már rendelkezésre álló lehetőségek. Éppen ezért, a kutatók meghatározzák a haté-konyságot és biztonságosságot különböző paraméterek mérésével, és a vizsgálat során történő köztes analízisben értékelik azokat, ez segít eldönteni, hogy folytatódhat-e tovább az adott vizsgálat, vagy sem.

3.5.5.1. Intervenciós vizsgálatok: nem-randomizált, kontrollált vizsgálatHa a besorolás egyáltalán nem, vagy csak „ál-véletlenszerűen” történik a különböző terápiás karokba, nem- randomizált, kontrollált vizsgálatról beszélünk. „Ál-véletlenszerű” besorolás alatt azt értjük, amikor véletlenszerű-nek tűnhet, de mégis van benne valamilyen szabályosság például, ha születési év, érkezés ideje/napja, TAJ-szám, nem alapján történik az elosztás. Ez a fajta vizsgálat az obszervációs vizsgálat és a randomizált-kontrollált vizsgálat között helyezkedik el. Kevésbé reprezentatív, és kevésbé szigorú szabályokat követ, mint egy randomizált vizsgá-lat, az obszervációs vizsgálathoz képest viszont többet. A véletlenszerű besorolás hiánya adódhat etikai okokból, vagy technikai korlátozásokból (pl.: az adott intervenció egy bizonyos kórházhoz kötött), vagy esetleg amiatt, mert a résztvevők nem akarják.

Miután a résztvevők allokációja megtörtént a terápiás csoportokba, utána a résztvevők követése és elemzése egy kohorsz vizsgálathoz hasonlóan történik. A különböző csoportok követése időben előrefelé történik, a végpont gyakoriságának megállapítása érdekében. Előnye, hogy lehetőség van párhuzamos kontrollcsoportok alkalmazá-sára, és a végpontok egységes értékelésére minden csoportban. A szelekciós torzítás előfordulásának veszélye azonban fennáll.

3.5.5.2. Intervenciós vizsgálatok: randomizált kontrollált vizsgálatA randomizált kontrollált vizsgálat során direkt összehasonlításra kerül kettő vagy több terápiás beavatkozás, melyek közül az egyik szolgáltatja a kontrollt. A résztvevők véletlenszerű allokáció során kerülnek az adott terápiás karra, majd a vizsgálat nyomon követése időben előrefelé történik, a különböző hatások megfigyelése érdekében. A kontroll lehet placebo (placebo-kontrollált), vagy valamilyen „gold standard” beavatkozás, amihez az „újabba-kat” viszonyítjuk (aktív-kontrollált). Látható, hogy a követésében sok tekintetben hasonlít a kohorsz vizsgálatok-hoz, fontos különbség azonban a prognosztikus faktorok véletlenszerű elosztása. Előnyük még emellett, hogy ezek a vizsgálatok egységes diagnosztikai kritériumokat tartalmaznak a végpontot illetően, továbbá a „vakosítás” alkalmazása csökkenti az információs torzítások előfordulását. Vakosítás alatt azt értjük, hogy a vizsgálat során a résztvevők nincsenek tisztában azzal, hogy melyik kezelési ágra lettek besorolva (egyes vak). Ez különösen place-bo-kontrollált vizsgálatoknál gyakori. Ez is egy módja a torzítások és az elfogultság csökkentésének. Amennyiben nem csak a résztvevők, hanem a kezelő orvos sem tudja, hogy milyen kezelést kap a beteg, kettős vak vizsgála-tokról beszélünk. Előfordulhat hármas vak vizsgálat is, amikor a kezelőorvos, a résztvevő, és az egyéb vizsgálat értékelésében résztvevő személyek (pl.: statisztikusok) sincsenek tisztában a kezelési módozattal.

Ez az egyetlen ismert módszer a szelekciós- és egyéb torzító hatások biztos kiküszöbölésére/minimalizálására. Individuális szinten a legalkalmasabb az ok-okozati összefüggések megállapítására. Direkt összehasonlítást tud nyújtani két (vagy több) beavatkozás között, valamint megbízható, hatékony statisztikai következtetések vonhatók le belőle. Ebből fakadóan, ezek eredményei nyújthatják a legerősebb evidenciát az orvosi gyakorlatban. Hátrányai azonban, hogy sok résztvevő és általában forrás kell hozzá, így a vizsgálat hosszú ideig tart, és idővel elavulhat a kérdés. Nem minden kérdés válaszolható meg ezzel a vizsgálattípussal, az eredmények pedig nem általánosíthatók (pragmatikusak!). Továbbá sokszor etikai okokból nem kerülhetnek kivitelezésre.

A randomizált kontrollált vizsgálati típusai felépítés szerint a következőek:

1. Parallel, vagy párhuzamos: az esetek 80-85%-ában ilyen típusú RCT-vel találkozhatunk. Kettő vagy több csoport egymással való összehasonlításából vonhatunk le következtetést. Akkor beszélhetünk parallel vizsgálatról, ha két különböző terápia (A és B) közül egyszerre egy időben az egyik csoport csak A-t kap, míg a másik csak B-t.

38

3.9. ábra: Parallel vizsgálati elrendezés ábrázolása

2. „Cross-over”, vagy keresztezett: az RCT-k 10-15%-a. A randomizáció után az egyik csoport az A kezelést kapja, míg a másik a B-t bizonyos ideig, majd a terápiát abbahagyjuk. Egy rövid ki- mosási periódust (kezelésmentes időszak) követően pedig terápiát váltunk. Aki korábban A-t kapott, most B-t, és fordítva. A vizsgálat önkontrollos, hiszen mindkét terápiát ugyanazokon a személyeken alkalmazzák.

3.10. ábra: A keresztezett vizsgálati elrendezés ábrázolása

3. Faktoriális: Bonyolultabb, viszont költséghatékonyabb elrendezés. Lehetővé teszik a különféle terápiák egy-másra hatásának-, valamint a kezelésekre ható járulékos tényezők vizsgálatát is. A legegyszerűbb a 2x2 faktoriális design, ahol 4 csoportot kapunk „kettő árán”. Vizsgálhatjuk, hogy A beavatkozás jobb-e, mint a B, illetve, hogy jobb –, mint ha nincs beavatkozás. B-re vonatkoztatva ugyanezeket az adatokat nyerhetjük. Továbbá, hogy A+B-nek együttesen van-e nagyobb hatása, mint külön; illetve, hogy mi az egymásra gyakorolt hatásuk.

3.11. ábra: 2x2 faktoriális tábla

39

4. Cluster, vagy csoport: Ezen vizsgálati elrendezés során nem egyéneket, hanem különböző csoportokat rando-mizálunk. Előnye, hogy tanulmányozhatók olyan beavatkozások is, melyek nem irányíthatok egy-egy kiválasztott egyénre (pl.: egy új tanítási módszer alkalmazása a diákokra). Hátránya, hogy bonyolultabb a szervezése, illetve a statisztikai elemzése.

3.12. ábra: Cluster vs. egyéni randomizáció

3.5.6. Intervenciós vizsgálatok: GyógyszerfejlesztésAz intervenciós klinikai vizsgálatoknak egy igen nagy részét képezik a gyógyszerfejlesztéssel kapcsolatos klinikai vizsgálatok, ezért ez külön említést érdemel. Míg a hatóanyagtól a betegágyig eljutunk egy gyógyszer fejlesztése során, addig számtalan kutatási fázison (laboratóriumi kutatások, állatmodellek, majd humán vizsgálatok), engedé-lyeztetési folyamaton kell keresztül mennie. Ez átlagosan a szabadalom benyújtásától számítva a forgalomba hoza-talig 10-14 évet vesz igénybe. A folyamat egy felfedező kutatással indul, mely során átlagosan kb. 30.000 molekulát vizsgálnak, melyekből kb. 500 kerül preklinikai, állatmodellen történő tesztelésre. Átlagosan ebből 10 vegyület kerül klinikai vizsgálatra, és 1 jut el végül az engedélyeztetésig és forgalomba kerülésig. Látható, hogy ez egy rend-kívül költség- és időigényes folyamat - 5 forgalomba hozatalra engedélyezett készítmény közül csak 1 termeli meg a kutatás-fejlesztés költségeit (a sikertelen kutatások költsége kb. 1-1,2 milliárd USD).

A fejlesztés fázisait tekintve, először preklinikai vizsgálatok folynak, hatóanyagkutatás, majd azt követően a nem emberen végzett kutatások. Ez a könyv fejezetrész azonban a humán vizsgálatokra (klinikai vizsgálatokra) össz-pontosít, így itt most ezek nem kerülnek részletezésre. Ha egy molekula átjut a pre-klinikai fázison, megkezdőd-hetnek az intervenciós klinikai vizsgálatok, melyet a gyógyszerkutatásban humán fázisvizsgálatoknak neveznek. Ezt 3 fázisra lehet osztani (összesen 4 fázis vizsgálatról beszélhetünk, de a negyedik fázis már a gyógyszer forga-lomba hozatala után zajlik, ez már nem egy obszervációs klinikai vizsgálat). A fázis vizsgálatok célja a tűrhetőség, farmakodinámiás hatás, farmakokinetika, metabolizmus, előny/kockázat arány tanulmányozása. A gyógyszer to-leranciájának, metabolizmusának, kölcsönhatásának, farmakodinámiás és kinetikai hatásának vizsgálata a fázis I. vizsgálatok során történik, míg a hatás vizsgálatok inkább a fázis II-III. során történnek. Fázis IV. vizsgálatok a to-vábbi hatékonyságra és a nem gyakori mellékhatásokra összpontosítanak. Sokszor ezeknek a határai elmosódnak, és a fázis I. vizsgálatok egybecsúsznak a fázis II.-vel, vagy a II. a III.-mal. Ezért sok helyen csak „korai” és „késői” fázisvizsgálatokként tartják számon őket. Fázis I. vizsgálat általában nem kontrollált intervenciós vizsgálat, vagy esetleg, ha együtt zajlik a fázis II.-vel, akkor nem randomizált, kontrollált vizsgálat, míg a fázis III. vizsgálat rando-mizált, kontrollált, általában vakosított vizsgálat (lehet aktív-, és placebo-kontrollált egyaránt).

40

3.13. ábra: Klinikai fázisvizsgálatok áttekintése

3.5.6.1. Fázis I. vizsgálatKorai fázisvizsgálatnak tekintjük. Általában kisszámú (kb. 16) résztvevőkkel zajlik, 3-6 fős csoportokban. A részt-vevők egészséges önkéntesek, illetve ritkán betegek, akiknek a standard terápia nem hatott (pl.: onkológiai bete-geknél citosztatikumok). Kontroll csoport nincs. Fő célja a toxicitás és tolerálhatóság meghatározása, valamint a farmakokinetikai hatások vizsgálata. Nagyrészt arról szól, hogy a preklinikai vizsgálatok során nyert eredménye-ket (pl. állatokra alkalmazott dózist), hogy lehet extrapolálni emberre (kiindulási dózist, toxikus dózist). Gyakran az első lépés az, hogy meghatározzák, mekkora dózist kaphatnak a résztvevők, mielőtt elfogadhatatlan toxicitás lép fel. Ezt nevezzük maximálisan tolerálható dózisnak. Általában kis dózissal indítanak 3 emberen, majd a dózistfolyamatosan emelik addig, amíg a toxicitásnak egy előre meghatározott szintjét el nem éri a résztvevők bármelyi-ke. Ha akár csak egyikük is elérte ezt a szintet, utána ugyanezt a dózist további 3 emberen alkalmazzák. Ha nincs újabb toxikus hatás, akkor a dózist tovább emelik. Amennyiben van, akkor azt a szintet határozzák meg a maximá-lisan tolerálható dózisnak.

3.5.6.2. Fázis II. vizsgálatCélja a biztonságosság és alkalmazhatóság felmérése. Itt kerül meghatározásra az optimális dózis adagolás, az optimális gyógyszerforma, a gyógyszer farmakodinámiás hatásai, illetve mellékhatás keresés. Ha meghatároztuk a megfelelő dózist, a következő kérdés az, hogy milyen a hatóanyag biológiai hatása. A vizsgálat itt már betegeken zajlik (kisszámú résztvevők, max. 100-200 fő, általában 30-50), akik előre megadott beválogatási és kizárási kri-tériumok fi gyelembevételével kerülnek be a vizsgálatba. Itt már van egy kontroll csoport is, azonban az, hogy ez randomizált vagy nem randomizált kontrollált vizsgálat, erősen függ az előzetes fázis I. vizsgálattól. Gyakran ezek még nem randomizált, kontrollált vizsgálatok.

3.5.6.3. Fázis III. vizsgálatokEzek már nagyszámú résztvevőkön történő, nemzetközi, kettős vak, randomizált kontrollált vizsgálatok. Itt törté-nik a biztonságosság és hatékonyság végső megerősítése, az alkalmazott dózisok végleges azonosítása, mellékha-tások vizsgálata, valamint gyógyszer interakciók vizsgálata. Speciális betegcsoportokon (pl.: idősek, vesebetegek) végzett vizsgálatok is ebben a fázisban történnek.

3.5.6.4. Fázis IV. vizsgálatokEz általában a gyógyszer engedélyeztetése után zajlik még hosszú évekig. Az etikai engedély, a gyógyszer indikáci-ói, a dózis már adottak. Célja, hogy további információt nyerjünk a hatékonyságra és mellékhatásra vonatkozóan a gyógyszer hosszabbtávú alkalmazása során, valamint a gyógyszer elterjesztése, promóciója is cél.

Originális gyógyszerkészítménynek nevezzük az elsőként felfedezett és szabadalmaztatott hatóanyagot. Ez ter-mékszabadalommal védett, a szabadalmi jog lejártáig monopol jogokat élvez. Amikor ezek a szabadalmi jogoklejártak, akkor jöhetnek piacra az ugyanazon hatóanyag felhasználásával készült, más gyógyszergyár által előál-lított gyógyszerek. Ezeket nevezzük generikus készítményeknek. A generikus készítmény az originális mintájára

41

készült, gyakorlatilag „másolat”, amely szabadalommal már nem védett. Forgalomba hozatalának feltétele, hogy az új készítmény bioekvivalens legyen az eredeti készítménnyel. Ez alatt azt értjük, hogy farmakológiai szempontból teljesen egyenértékű, azonos a hatóanyag, a hatóanyagtartalom (dózis), a terápiás hatás, tehát egymással felcse-rélhetőek. Ezekre külön alkalmazott bioekvivalencia vizsgálatok vannak, melyek a fázis I. vizsgálat során valósul-hatnak meg. A formuláció és a gyártási folyamat eltérő lehet.

3.5.7. Általános statisztikai leírásA hipotézisek vizsgálatához kiemelkedően fontos különböző statisztikai módszerek alkalmazása. Az általános sta-tisztikai próbák elvégzéséhez minimum 30 főt kell tartalmaznia a mintánknak, amennyiben a minta ennél keve-sebb személyt tartalmaz, az elemzésekhez speciális próbák szükségesek. A statisztikai módszereket alapvetően két fő csoportra lehet osztani: különbség- és összefüggés-vizsgálatokra.

Mielőtt a statisztikai elemzést elkezdenénk, fontos megismerkedni két alapvető fogalommal. Ezek a nullhipotézis és a szignifikancia meghatározása.

Nullhipotézis ( jele: H0): A két minta egymástól, vagy a populációtól való eltérése, pusztán a mintavételből szárma-zó véletlen eltérés. Ez azt jelenti, hogy a két (vagy több) minta egymástól szignifikánsan NEM különbözik.

Szignifikancia szint ( jele: α): Az első fajú hiba (a null hipotézis elvetése helytelenül, azaz elutasítjuk a H0-t, holott helytálló) elkövetésének valószínűségével egyenlő. Meghatározása önkényes, gyakran az adott tudományterület, illetve vizsgálat szabja meg. Ennek ellenére az analízisek során a szignifikancia általános határa 5% (esetenként 10%). Meghatározza továbbá a megbízhatósági szintet is (1-α), ami a H0 elfogadására vonatkozó döntés helyessé-gének valószínűségét fejezi ki.

Empirikus szignifikancia szint ( jele: p): Annak a valószínűségét adja meg, hogy a mintából származtatott próbas-tatisztika mennyire tér el a nullhipotézis által meghatározott várt értéktől. A döntés p-érték alapján úgy törté-nik, hogy értékét összehasonlítjuk a korábban meghatározott α–val. Amennyiben p kisebb, mint α, akkor elvetjük H0-t, és azt mondhatjuk, hogy a különbség szignifikáns. Ellenkező esetben H0-t elfogadjuk, azaz a mintánk alapján nincs elég támpontunk arra, hogy a nullhipotézist elutasítsuk. Ha tehát p≥0.05, akkor azt mondhatjuk, hogy nincs megfigyelhető szignifikáns különbség. Ellenkező esetben pedig, ha p<0.05, akkor szignifikáns különbség figyelhető meg, azaz elvetjük a nullhipotézist.

3.5.7.1. KülönbségvizsgálatokEzekkel a módszerekkel azt vizsgáljuk, hogy egy változót tekintve egy, kettő vagy több minta között van-e különb-ség. Az alkalmazott módszereket azonban nem csak a minták száma határozza meg, hanem a minta eloszlása is. Ezek alapján megkülönböztetünk paraméteres módszereket (amelyeket általában normális eloszlású változókra al-kalmazunk) és nem-paraméteres módszereket. A változó normalitásának vizsgálatára használatos módszerek közé tartozik a „Q and Q plot”, a különböző tesztek, melyeket fenntartásokkal és kellő megfontolás alapján szabad csak alkalmazni (a Kolmogorov-Smirnov és a Shapiro-Wilk-tesztek), valamint figyelembe kell venni a változó biológiai természetét (pl. a túlélési idő vagy a kórházi tartózkodási idő). Ezen információk (mintaszám és változó eloszlása) tudatában tudjuk meghatározni, hogy az adott mintán melyik statisztikai módszert tudjuk alkalmazni. Ezt a fel-osztást a következő ábrán rendszerezve szemléltetjük, csoportosítva a minták száma és a változó típusa alapján.

3.5.7.2. Összefüggés és függetlenség vizsgálatokAz összefüggés vizsgálatoknál legalább két változó között keressük a lehetséges összefüggést egy adott mintá-ban. A két változó, melyek között az összefüggésre kíváncsiak vagyunk, általában már a hipotézisből kiderülnek. Figyelni kell arra, hogy olyan változók között, melyek között triviális összefüggés van, ne vizsgáljuk újra. Az össze-függés vizsgálatok mellett függetlenség és homogenitás vizsgálatok is léteznek. Függetlenség vizsgálat során azt vizsgáljuk, hogy a két változó egymástól független, tehát nem gyakorolnak egymásra hatást. Homogenitás vizsgálat esetén a megfigyeléseink eloszlását vetjük össze egy, már ismert elméleti eloszlással.

Az összefüggés vizsgálatokat általában két csoportra osztjuk, regressziós és korrelációs analízisekre. Regresz-szió-vizsgálatoknál arra vagyunk kíváncsiak, hogy egy bizonyos változó (függő/ eredmény változó) miként függ egy másik változótól (független/magyarázó változó). Ezzel szemben a korreláció-vizsgálat két adott változó kö-zötti összefüggés szorosságára ad választ, meg- mutatja az összefüggés irányát és erősségét is. Azonban nagyon fontos kiemelni, hogy ok-okozati összefüggés meghatározására csak RCT-k esetében alkalmas.

42

3.5.7.3. Egyéb vizsgálatokA fentebb felsorolt vizsgálatok mellett vannak egyéb, gyakran alkalmazott, bonyolultabb statisztikai analízisek is. A teljesség igénye nélkül sorolunk fel néhányat ezek közül:

ROC analízis (Receiver Operating Characteristics): Ez a módszer a diagnosztikai tesztek hatékonyságának elem-zésére szolgál. Kitűnő lehet több diagnosztikai eljárás összehasonlítására. Megadja azt a „cut-off” értéket, ahol a szenzitivitás és a specificitás a legoptimálisabb. A vizsgálat hatékonyságának megítéléséhez beteg, illetve egészsé-ges csoportokban elemzi a teszt(ek) eredményeit. Bland-Altman metódus: A módszer lényege, hogy számszerűsíti az egyetértést két kvantitatív mérés között úgy, hogy az egyetértés határait határozza meg, például két mérőmód-szer ekvivalenciáját méri.

Túlélés analízis: Bizonyos orvosi beavatkozások utáni, vagy betegségek diagnózisát követő túlélési időt vizsgálja. Komplex, több, különböző formájú elemzést magába foglaló statisztikai módszercsalád, ahol beavatkozások, diag-nózisok során a túlélési és a követési idő összehasonlítására is alkalmas.

Többváltozós elemzések:

Diszkriminancia analízis: Olyan módszer, melynek segítségével esetek kategorizálását végezhetjük el egy függő változó létező kategóriái alapján. (Alkalmazása közgazdaságtudományi területen gyakori, pl.: piackutatás).

Faktoranalízis: Ez egy adatredukciós eljárás, melynek során az a cél, hogy a változók számát csökkentsük, illetve, hogy a multikollinearitást kiszűrjük. A faktoranalízis során több függő változót egy változóba, azaz faktorba vonunk össze és ezen összevont változókkal végezzük a további elemzéseket. Két fajtáját különböztetjük meg, a feltáró és a megerősítő faktorelemzést. Ezt a módszert használják többet között a kérdőívek validálása és adaptálása során is.

Cluster analízis: Alapvető célja, hogy a megfigyelési egységeket viszonylag homogén csoportokba rendezze, az elemzésbe bevont változók alapján. Ez abban az esetben valósul meg, ha az egységek hasonlítanak csoporttársaik-hoz, de eltérnek más csoportok elemeitől.

43

4. fejezetSzakács Zsolt

TM TUDÁS

44

4.1. BevezetésA tudományos közlemények száma évről évre nő. Az évente megjelenő publikációk számát pontosan lehetetlen megmondani, mivel a szakirodalom jelentős része nehezen hozzáférhető, helyi újságokban megjelenő, nem angol nyelvű közlemény. A valaha publikált közlemények számát 50 és 100 millió közé teszik. Szakértők becslése szerint évente több, mint 3 millió tudományos publikáció születik, melynek csak töredékét teszik ki a tudományos közön-ség számára hozzáférhető 25-30 ezer független szakértői elbírálást alkalmazó1 folyóiratban megjelenő munkák.

Tegyük fel, hogy az érdeklődő csak a saját szakterületén nemzetközi újságban megjelenő angol nyelvű közlemé-nyeket szeretné elolvasni. Területtől függően ez naponta akár 5-10 közleményt is jelenthet, melyek értő és kritikai olvasása napi több óra munkát igényel, kitöltve ezzel munkaidejének jelentős részét. Ezen gondolat jegyében szü-letett meg az összefoglaló publikációk iránti igény, melyek célja az irodalomban fellelhető, adott kérdéskört érin-tő munkák adott szempontok alapján történő átfogó vizsgálata, majd ez alapján következtetés megfogalmazása.Egyszerűen szólva, az összefoglaló publikációk célja, hogy az olvasót megkímélje az adott kérdésre fókuszáló szá-mos (akár több száz) közlemény beszerzéséből és azok részletes átnézéséből adódó tehertől (4.1. ábra).

4.1. ábra: A publikációs robbanás megjelenése a MEDLINE adatbázisban

Az évente indexelt közlemények száma 2000 óta közel lineárisan emelkedett, 2011-ben lépte át az 1 millió közle-mény/évet (szürke trendvonal). A trend hasonló volt a randomizált kontrollált vizsgálatok esetén, azonban itt a 2013-as év óta 30 ezer publikáció/év környékén ellaposodik a görbe (kék trendvonal). Ezzel szemben az összegző közlemények száma meredeken emelkedik, az éves publikációk száma 2016-ban meghaladta a randomizált kont-rollált vizsgálatokét (lila trend-vonal). Az ábra limitációja, hogy az adatbázis által használt fi lterekkel készült, a publikáció idejét jelző fi lterek valamivel túlbecsülik a tényleges számokat.

A fejezet célja az összefoglaló publikációk főbb típusainak áttekintése, jellemzőik és jelentőségük ismertetése.A fejezetben az egyes szakszavak (sokszor a magyarnál gyakrabban használt) angol nyelvű megfelelői is közlésre kerülnek, ezzel könnyítve az olvasó tájékozódását a nemzetközi irodalomban.

1 A „peer-review” szakértő(k) általi felülvizsgálatot, elbírálást jelent. Célja a szakmai tartalom validálása. A kijelölt bírálók függetlenek, anyagi ellenszolgáltatásban nem részesülnek, feladatuk objektív kritika biztosítása. A „peer-re-view” a 20. század vége óta az összes neves újságnál kötelező elem.

45

4.2. Az összefoglaló publikációk fő jellemzői és típusaiEzen publikációk általában egy jól definiált kérdésre, kérdéskörre fókuszálnak (pl. egy kórkép kezelése, de a téma szűkíthető akár egyetlen kezelési modalitás bizonyos betegcsoportban mutatott sajátosságaira is). A publikáció már megjelent közlemények anyagát dolgozza fel, így saját adatokat általában nem tartalmaz2. Szintén jellemző, hogy a munka következtetést von le előre meghatározott kérdésre, kérdéskörre vonatkozólag (ez az összegző tan-könyvekben kevésbé prominens jellemző), melyet a feldolgozott közlemények minőségi és mennyiségi elemzése támaszt alá.

Az összefoglaló publikációk három főcsoportba sorolhatók: az áttekintő közlemény („review”), az irányel („guideline”) és az összefoglaló tankönyv („textbook”). Közös jellemzőjük, hogy bemutatják a rendelkezésre álló bizonyítékokat, céljuk azonban eltérő. Amíg az áttekintő közlemények következtetései elsősorban további kuta-tásra és irányelvfejlesztésre inspirálnak, addig az irányelvek elsősorban valamely klinikai vagy kutatási helyzetben alkalmazható gyakorlati teendőket foglalják össze. Az összefoglaló tankönyveknek nem elsődleges célja kutatásra való inspirálás vagy részletes gyakorlati iránymutatás, inkább a már meglévő, letisztult tudásanyag bemutatására fókuszálnak, szemléletet formálnak, az elméleti és gyakorlati ismereteket kimerítő részletességgel tárgyalják.

A tudományos közlemények diszkussziói is rendelkeznek az összefoglaló publikációk egyes sajátságaival, azonban ezek az adott közleményben nyert eredményeket helyezik az eddigi ismereteket tágabb kontextusába. A diszkusz-szió azonban nem mutatja a szisztematikus áttekintő közlemények merev szerkezetét, az összeválogatott közle-mények tükrözhetik a kutató személyes véleményét. Hasonló felépítést mutatnak egyes tudományos levelek és kommentek, ezek azonban mások munkájára reflektálnak irodalmi adatok felhasználásával, vagy akár saját adatok bemutatásával, utóbbi esetben a közlemény már a TM Tudomány tárgykörébe tartozik.

4.2.1. Az áttekintő közlemény

4.2.1.1. Fogalma és jelentőségeAz áttekintő közlemények módszertani szempontból két csoportra oszthatók: nem szisztematikus és szisztema-tikus áttekintő közlemények (utóbbi elterjedt neve a „systematic review”). Mindkét típus célja a kutatásra való inspirálás és az irányelvfejlesztés, azonban metodikájuk eltérő. Egy szisztematikus áttekintő közlemény feltétele, hogy a készítők a munka során jól meghatározott módszertani standardoknak feleljenek meg (melyek a releváns közlemények összegyűjtését, kiválogatását és elbírálását is meghatározzák), míg nem szisztematikus közlemények esetében a készítők saját standardjaik szerint dolgozhatnak. Ez a különbség határozza meg a következtetések ob-jektivitását: a szisztematikus áttekintő közlemények objektívabbak (ha nem is abszolút objektívak), így az evidencia alapú orvoslás egyik alapkövét képezik, míg a nem szisztematikus közlemények értéke3 és reprodukálhatósága4 erős szubjektivitásuk miatt sokszor kétes (azonban vannak kiváló minőségű nem szisztematikus áttekintő közle-mények is!).

2 Az összegző tankönyvek kivételek, bennük gyakran előfordul saját adatok ismertetése. Az esetriportokat összesítő publikációk gyakran tárgyalhatnak egy-egy saját esetet, esetsorozatot is a már közöltek között. A metaanalízisekben saját adatok feldolgozása ritkaságnak számít (azonban nem példátlan), viszont az elemzések végeredménye új ered-ményekhez, új következtetésekhez vezethet.3 A nem szisztematikus közlemények legnagyobb gyengesége, hogy sokszor inkább a szerzők véleményét tükrözik standard módszertan követése helyett, emiatt reprodukálhatóságuk sokszor lehetetlen (annak ellenére, hogy gyakran felkért, neves kutatók tollából származnak).4 A reprodukálhatóság ebben az esetben a közlemény megismételhetőségét jelenti, mely során az eredetitől függet-len kutatócsoport a részletesen leírt módszerek alapján ugyanazokra az eredményekre, következtetésekre jut. A nem reprodukálható közlemények tudományos hitele az evidencia alapú orvoslásban erősen megkérdőjelezhető. A sziszte-matikus közlemények módszertanának kifejlesztését a reprodukálhatóság igénye inspirálta.

46

4.2.1.2. A nem szisztematikus áttekintő közlemények típusai és jellemzőiA nem szisztematikus áttekintő közlemények számos formája ismert, ezek klasszifikációja nem egységes. A közle-mények módszertana teljesítheti a szisztematikus áttekintő közlemények módszertani kritériumainak egy részét (pl. szisztematikus keresést használhat vagy értékelheti a torzító hatásokat), ez azonban itt nem feltétel. Az egyes műfajokat a SALSA rendszer5 szerint körülírhatjuk a választott módszertani stratégiák mentén figyelembe véve a keresés, értékelés, szintézis és analízis kivitelezését.

Az áttekintő közlemények fő típusai:

• Irodalmi áttekintő közlemény („literature review”, „overview”, „narrative review”6): nem specifikus műfaj, mely számos átfedést mutat más tipológiai csoportokkal. Általában adott kritériumok mentén, nem szisz-tematikus kereséssel gyűjt, majd prezentál publikációkat egy kérdésre fókuszálva. Következtetései nem messzemenők.

• Kritikai szemléletű áttekintő közlemény („critical review”): a vizsgált közleményeket erősségeik és gyen-geségeik alapján elemzi, melyeket a következtetések levonásánál figyelembe vesz. Ezen összefoglaló köz-lemények következtetése további kutatások fontosságára hívja fel a figyelmet. Gyakran szisztematikus keresésen alapszik, azonban a gyengeségek értékelésére standard eszközöket nem használ.

• Aktuális irodalmat bemutató áttekintő közlemény („state-of-the-art review”): elnevezésének megfelelően a legutóbbi időszak (általában néhány év) fejleményeit, áttöréseit mutatja be, az adott időszakban elért fejlődés és a jövőbeli lehetőségek vannak a fókuszban.

• Pásztázó áttekintő közlemény („scoping review”): célja a kutatási hiányosságok megtalálása egy meghatá-rozott témában, ezzel vázolva fel a jövő kutatási irányvonalait. Alapkérdése, hogy mit és mennyit tudunk, illetve a jelenleg folyó projektek alapján mit tudhatunk meg. Kérdései jól definiáltak a munka megkezdése előtt.

• Térképező áttekintő közlemény („mapping review”, „systematic mapping”): a pásztázó áttekintő közle-ményhez nagyon hasonló közlemény, mely a vizsgálatok szerkezete („study design”) alapján csoportosítja a közleményeket és ez alapján igyekszik megtalálni a témában felmerülő kutatási hiányosságokat. Fontos azonban, hogy itt a kérdések nem előre definiáltak, azokat a talált közlemények eredményei adják ki a közlemény készítése során.

• Realisztikus áttekintő közlemény („realistic review”): célja az ok-okozati összefüggések fel- derítése, felis-merése a létező irodalom alapos átvizsgálása után. Általában szisztematikus irodalomkutatást végez.

• Áttekintéseket áttekintő közlemény („review of reviews”, „umbrella review”): korábbi hasonló témával fog-lalkozó szisztematikus áttekintő közlemények kvalitatív (ritkán kvantitatív) elemzésével és összedolgozá-sával igyekszik összefoglalást nyújtani és új perspektívákat nyitni.

5 SALSA: search, appraisal, synthesis, and analysis.6 A narratív review ebben az esetben általánosságban értendő, az elemzett közlemények jellemzését jelenti, nem keverendő a Cochrane Kézikönyv által szisztematikus közleményekre használt szakszóval (lásd később).

47

4.2.2. A szisztematikus áttekintő közlemény

4.2.2.1. Fogalma és céljaA szisztematikus áttekintő közlemények alapjában véve kvalitatív munkák, tehát a vizsgált közleményeketnarratív módon mutatják be („narrative review”). Ha a közlemény kvantitatív analízist is végez, metaanalízisnek(„meta-analysis”) nevezzük.

4.2. ábra: A szisztematikus áttekintő közlemények az áttekintő közlemények nagy családjába tartoznak. A metaanalízisek pedig hordozzák a szisztémás áttekintő közlemény minden sajátságát, mindemellett a műfajra jellemző statisztikai analízist is tartal-maznak.

A metaanalízis célja a vizsgált közlemények adatainak újraelemzése statisztikai módszerek segítségével korábbi következtetések megerősítése és/vagy új következtetések megfogalmazása céljából. Minden metaanalízis megfe-lel a szisztematikus áttekintő közlemények módszertani követelményeinek, azonban nem minden szisztematikus áttekintő közlemény tartalmaz metaanalízist (4.2. ábra).

A műfaj megjelenése a 20. század második felére tehető (a metaanalízis szó először 1976-ban je- lent meg egy pszi-choterápiával foglalkozó cikkben), mai formáját azonban csak a Cochrane Kollaboráció alapítását követően nyerte el 1993 után. A szisztematikus áttekintő közlemények közös jellemzője, hogy teljesen transzparens és standardizált módszertant követve dolgozzák fel az összes elérhető kutatási eredményt annak érdekében, hogy objektív képet nyújtsanak egy jól körül- határolt témában. A módszertani standardokat a Cochrane Kollaboráció és a National Institute of Health (NIH) dolgozta ki és alakítja a mindenkori tudomány követelményeinek megfelelően. A műfajt a reprodukálható módszertan teszi alkalmassá az evidencia alapú orvoslásban betöltött fontos szerepére. A sziszte-matikus áttekintő közlemények nélkülözhetetlenek irányelvek készítésénél, kutatástervezésnél, összefoglaló előa-dások tartásánál és az oktatásban, mivel rendezett, könnyen átlátható információforrások.

48

4.2.2.2. MódszertanaA módszer reprodukálhatóságát mindenki számára elérhető standardok biztosítják, melyeket a Cochrane Kollabo-ráció tesz közzé online formában angol nyelven. A legismertebb a „Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions”, melynek számos nem-intervenciós kérdésre adaptált verziója hozzáférhető.

A szisztematikus áttekintő közlemények készítésekor a következő nagy munkafázisok különíthetők el kronológiai sorrendben: kérdésfeltétel, keresés, szelekció, adatgyűjtés, torzító faktorok értékelése, adatelemzés, interpretá-ció, következtetés és az evidencia minőségének értékelése (mely sorozat ideális esetben az eredmények transz-lálásával végződik) (4.3. ábra). Az egyes munkafázisok tervezéséhez kiválóan felhasználható a „PRISMA Checklist” (2009) és a hozzá tartozó magyarázó dokumentum, amely a munkafolyamat lépéseit foglalja össze. A munkafolya-mat megkezdése előtt részletes munkaterv készítendő, melyet nemzetközi angol nyelvű protokoll-adatbázisokban (pl. PROSPERO) ajánlott regisztrálni az eredményektől függő utólagos kérdésmódosítások (azaz közlési torzítás, lásd később) kivédése érdekében.

4.3. ábra: A szisztémás áttekintő közlemények és metaanalízisek munkafolyamatai. A két műfaj minden módszertani lépése azonos a szintézist leszámítva, mely szisztémás áttekintő közlemények esetén kvalitatív, metaanalízisekben kvantitatív.

4.2.2.3. A kérdések szerkezete és típusaiA feltett kérdés a kutatások értékének egyik fő meghatározója. A kérdés relevanciáját két fő szem- pont határozza meg: a válasz fontossága és újdonsága (mely tényezők egyben a közlemény publikációs esélyeinek jelentős meg-határozói is).

Mint egyéb klinikai kutatásokban, a PICO kérdésformátum használata itt is segíthet a felvetett kérdés strukturálá-sában. A formátum első eleme a P, amely populációt vagy problémát takar (azaz a vizsgálat résztvevőit, betegséget, állapotot). Az I és C az intervenció (azaz a referencia beavatkozás, általában a standard terápia) és a kontroll (azaz a vizsgált beavatkozás, általában az új terápia) megfelelői, míg az O az angol „outcome”, azaz végkimenetel vagy végpont rövidítése.

Vegyük a következő egyszerűsített klinikai kérdést: vajon a minimálisan invazív (kulcslyuksebé- szettel végzett) vagy a nyitott műtéttel végzett epehólyag eltávolítás jár kevesebb szövődmény- nyel tünetmentes epehólyag-kö-vesség esetében? A kérdés PICO formátumra adaptált változata a következő: P - olyan betegek, akik tünetmentes epehólyag-kövességben szenvednek, I - nyitott epe-hólyageltávolítás, C - minimálisan invazív epehólyag-eltávo-lítás, O - szövődmények. A valóságban ennél a leegyszerűsített példánál jóval összetettebb a PICO, a P esetében fontos lehet defi niálni a célpopuláció életkorát, társbetegségeket és epekövesség jellemzőit (pl. sok kis kő vagy egy nagy), I és C esetében a sebész gyakorlottságát, a választott sebészi és aneszteziológiai technika részleteit, O esetében a szövődmények időtávlatát (pl. perioperatív vagy 30 napon belüli), típusait (pl. halálos szövődmények, vérzéses vagy vérrögképződéssel járó szövődmények). Célszerű egy elsődleges és számos másodlagos, járulékos végpontot kiválasztani a végpontok keménységének fi gyelembevétele mellett7 (4.4. ábra).

7 A végpont keménységét legjobban annak objektív mérhetősége és klinikai fontossága határozza meg. A legkemé-nyebb végpont a halálozás (hiszen az gyakorlatilag biztosan megállapítható). Puha végpontok például a fájdalom erős-sége vagy a hányinger mértéke (szubjektíven megítélhetőek). A laboratóriumi végpontok a skála közepén helyezkednek el („surrogate endpoints”), melyekkel szemben a klinikai végpontok előnyben részesítendők (amennyiben lehetséges megbízható mérésük) (4.4. ábra).

49

4.4. ábra: A végpontok keménysége. A nyíl irányában haladva a végpont keményedik. A legkeményebb végpont az összhalálozás, míg az életminőség és a panaszok puha végpontoknak számítanak.

Egyes források egy S-t hozzáadnak a PICO-hoz, amely a beválogatott tanulmányok szerkezetére („study design”) utal, hiszen más minőségű evidencia származhat kizárólag randomizált vizsgálatok tárgyalásából, mint amilyet nem randomizált vizsgálatokból nyerhetünk (lásd később).

A PICO formátum beavatkozások összehasonlítására lett kifejlesztve, de rugalmasan adaptálható egyéb kérdéstí-pusokra is (nem feltétlen kell azonban ragaszkodni a PICO-hoz, mely csak egy segítő eszköz a kérdések logikus strukturálására). A szisztematikus áttekintő közlemények típusát alapvetően a beválogatott vizsgálatok kérdései és a kérdést vizsgáló közlemények szerkezete határozzák meg.

A fő kérdéstípusok a következők:

• Intervenciók hatását (összegző vagy) összehasonlító kérdések

Példa: inzulin önmagában vagy más gyógyszerrel kombinálva eredményez-e hosszabb 5 éves túlélést 65 év feletti, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőkben?

• Prognosztikus (prediktív) faktorok hatását összegző vagy összehasonlító kérdések

Példa: befolyásolja-e a diabetes mellitus jelenléte a krónikus veseelégtelenség 1 éves halálozását?

• Diagnosztikus modalitások pontosságát összegző vagy összehasonlító kérdések

Példa: a hasi ultrahang vagy a natív hasi CT pontosabb a komplikált vakbélgyulladás diagnózisának meg-erősítésében?

• Gyakorisági mutatókat összegző vagy összehasonlító kérdések

Példa: gyermekekben vagy felnőttekben gyakoribb a lisztérzékenység világszerte?

A feltett kérdés határozza meg a közleményekre vonatkozó beválogatási és kizárási kritériumainkat, melyek hatása jelentős az eredmények generalizálhatóságára, azaz valamely populációra vonatkoztathatóságára (lehetséges hiba az „indirectness” /GRADE rendszer/, lásd később)8.

4.2.2.4. Az adatbázisok és más adatforrások szerepeAhhoz, hogy a feltett kérdéssel kapcsolatos összes releváns publikációt vizsgálni tudjuk, szisztematikus keresést kell végezni. A fő adatforrások az elektronikus adatbázisok. Egyéb forrásként a releváns közleményeket idéző (Google Scholar segítségével kereshető) és általuk idézett közlemények használhatók a nyomtatott szakirodalom mellett. Az eddig említett források a bárki által megtalálható és ellenőrizhető fehér zónába tartoznak, melyek szakmai bírálaton átestek a publikálást megelőzően („peer-review”, lásd korábban). Minden egyéb információ a szürke zónába tartozik, ezek a nem angol nyelven publikált helyi újságok cikkei, kongresszusokon elhangzott ada-tok, vagy a közlemények szerzőitől beszerzett nem publikált adatok. A publikált konferencia-absztraktok9 a szürke és fehér zóna határán vannak: ugyan valamilyen fokú szakmai bírálaton átesnek, azonban az absztrakt hossza a kritikai elemzéshez szükségesen részletgazdag információátadást gátolja.

8 Például két közlemény 65 év feletti populációban teszteli az aszpirin hatásait primer kardiovaszkuláris preven-cióban. Az ezekből készült metaanalízis következtetése nem vonható le a teljes korspektrumra, csakis a 65 év feletti populációra. Az ezekből az adatokból a teljes korspektrumra levont következtetés indirekt következtetés, mely csak az eredmények extrapolálásán alapszik.9 Az absztrakt cikk vagy előadás írott rövid összefoglalója, terjedelme jellemzően 200-300 szó. Célja az olvasók figyelmének felkeltése, a teljes cikk elolvasására vagy az előadás meghallgatására való buzdítás.

50

Számos elektronikus adatbázis elérhető, a megfelelő adatbázisok kiválasztása kulcsfontosságú. Randomizált vizs-gálatokból készülő szisztematikus áttekintő közlemények esetében minimum két adatbázis (MEDLINE és Cochrane Controlled Register of Trials), nem randomizált vizsgálatok esetében ezek mellett legalább egy harmadik adatbázis (Embase) használata ajánlott. A lista kiegészíthető a témához legjobban illő nemzetközi és regionális adatbázisok-kal (pl. Scopus, Web of Science).

Egy másik fontos kérdés a keresési kulcsszó megtervezése az egyes adatbázisok jelrendszerének megfelelő szin-taktika (szimbólumok és operátorok) használatával. A leggyakrabban használt operátorok a Boolean operatorok (AND, OR, NOT)10, melyek a klasszikus halmazelmélet alapján kötik össze a körülöttük elhelyezkedő elemeket. A keresőkulcsba célszerű a PICO elemeinek beépítése: minden betű a keresés egy-egy doménjét adja11.

Az adatbázisok keresési filterek használatára is lehetőséget adnak, melyek adott szempontok szerint (pl. megjele-nés ideje, közleménytípus, populáció életkora) korlátozzák a megjelenített publikációk listáját. Filterek használata szisztematikus keresésekben nem javasolt, mivel ezek releváns publikációk kizárásához vezethetnek.

4.2.2.5. Szelekciós stratégiákA jól megtervezett keresési stratégia néhány száz - néhány ezer találatot (”record”) eredményez (ebben a fázisban még beszélhetünk közleményekről). A találatok száma nem mérvadó ebben a fázisban, mennyiségükre nincs aján-lás. A találatok jelentős hányada azonban nem releváns az át- tekintő közlemény kérdése szempontjából (a keresési stratégia általában nem specifikus, cserébe viszont szenzitív). A szelekciós folyamat célja a keresési stratégiával nyert nyers találatok közül kinyerni a téma szempontjából releváns közleményeket a lehető legnagyobb pontos-sággal úgy, hogy a munkafolyamat időtakarékos legyen (természetesen nem olvashatunk el több ezer közleményt sorról sorra).

Egy-egy közlemény több adatbázisban is indexelésre kerül, így a keresési stratégia által az adat- bázisokból előhí-vott találatok között nagy az átfedés (ez az adatbázisok tartalmának átfedése).

Az így átfedő találatok nem feltétlen duplikátumok12. A szelekció első lépéseként az átfedő és duplikátum találatok eltávolítása javasolt, melyet nagyban megkönnyít, ha referenciakezelő szoftver (pl. EndNote) vagy technológiai platform (pl. Covidence) segítségével végezzük. A munkafázis vége egy, az összes adatbázis tartalmát tartalmazó, átfedésektől mentes találathalmaz.

A következő lépés a szakmai tartalom szerint történő szelekció három fázisban. Első lépésként különválasztjuk a cím szerint potenciálisan releváns találatokat. Második lépésként az így létrehozott találathalmaz absztraktja kerülnek átnézésre, amikor különválasztjuk az absztrakt szerint potenciálisan releváns találatokat. Végül csak az így nyert halmazban szereplő találatokhoz tartozó közleményeket tekintjük át teljes egészében. Az első két fázis végrehajtásában szintén segíthetnek a referenciakezelő szoftverek, melyekben könnyedén létrehozhatók külön-választott csoportok. Minden fázis megkezdése előtt (szakmai és közlemény típusára vonatkozó) szelekciós krité-riumokat kell lefektetni. Ajánlott, hogy a lépéseket két vizsgáló végezze egymástól függetlenül, azaz minden találat relevanciáját legalább két ember bírálja el. Az esetleges egyet nem értések feloldására bevonható harmadik ember, vagy történhet konszenzus alapján. A szelekció minőségiindikátora Cohen kappa, mely a vizsgálók egyetértését statisztikai közelítéssel jellemzi fázisonként (0 és 1 közötti érték, ahol 1 a tökéletes egyetértés).

A szelekció utolsó lépéseként el kell távolítani az azonos vagy átfedő populációkat feldolgozó közleményeket (ezek nem duplikátumok, mivel célkitűzésük és következtetésük eltérő). Ennek célja elkerülni, hogy egy-egy betegcso-port túl legyen reprezentálva az analízisekben. Ennek legjobb módja az országok, vizsgálóhelyek, szerzők és a nyers adatok összehasonlítása.

10 A NOT operátor használata nem javasolt, mivel közleményvesztést okozhat.11 Az vizsgálat végpontját (a PICO O-ját) sokszor nem célszerű beépíteni a keresőkulcsba, mivel közleményvesztést okozhat.12 Duplikátumnak nevezzük azokat a közleményeket, mikor ugyanaz a kutatás több helyen megegyező célkitűzések-kel, adatokkal és következtetésekkel publikálásra kerül. Ez szabálytalan, mivel sérti az újságokkal publikáláskor kötött szerződést.

51

4.2.2.6. AdatgyűjtésA szelekció eredménye egy, a szisztematikus áttekintő közlemény előzetesen felállított beválogatási és kizárási kritériumainak megfelelő közleményhalmaz, melyekből részletes adatgyűjtés végzendő. A kigyűjtendő adatok lis-tája előre meghatározandó és a munkafolyamat előzetes protokolljában rögzítendő.

A gyűjtendő adatok kiválasztásához és az adattábla vázának megszerkesztéséhez ajánlott statisztikus bevonása, ugyanis az elkészülő adattábla minden, a szisztematikus áttekintő közleményben prezentálásra kerülő és az analí-zisekhez szükséges adatot kell, hogy tartalmazzon. Ha metaanalízis készül (lásd később), az adattáblákat a statisz-tikai szoftverekkel kompatibilis formába kell rendezni. Adattáblák létrehozásához használható bármely táblázat-kezelő program, de végezhető erre dedikált szoftverrel (pl. RevMan) vagy technológiai platformon (pl. Covidence) is.

Ajánlott, hogy az adatgyűjtést legalább két vagy több vizsgáló végezze egymástól függetlenül, majd az így létreho-zott adattáblákból készüljön el a végleges verzió („mastersheet”).

Adatforrásként leggyakrabban a közlemények törzsszövege, táblázatai és grafikonjai szolgálnak, fontos azonban a függelékek részletes áttekintése is. Érdemes külön figyelmet fordítani a változók típusaira (pl. egy laborvizsgálat eredménye megadható a teljes mérési spektrumot lefedően középértékkel és szóródást mutató mérőszámmal, de megadható kategóriaként határérték alatti vagy feletti besorolással is).

Szöveges adatként gyűjtendőek a közlemények publikációs adatai, szerkezetét jellemző adatok („study design”), egyes torzító faktorok értékeléséhez szükséges információk (lásd később) és a PICO egyes elemeit leíró informá-ciók (pl. populáció jellemzése, módszertan kulcselemeinek leírása).

Elméletileg az adatgyűjtés végeztével a szisztematikus áttekintő közleményhez szükséges minden információ bir-tokába kell, hogy kerüljünk (tehát az adattáblánkban minden szöveges és nem szöveges adat benne van), az ere-deti közleményekre a továbbiakban nincs szükség. A tökéletes adattábla megszerkesztése nagyon alapos előzetes tervezést igényel.

4.2.2.7. Torzító hatások értékeléseA torzítás („bias”) az eredmények valós átlagtól eltérő hamis átlag körüli szóródását jelenti, mely egész vizsgálati csoportokat érintő (azaz szisztémás, nem random) torzító hatás következménye. Ideális alapfeltevése a vizsgála-toknak, hogy az egyetlen befolyásoló hatás a vizsgálat tárgya (pl. egy beavatkozás hatása, egy rizikófaktor hatása), ezen kívül csak a véletlennel, azaz a random hibával kell számolni (4.5. ábra). Ha torzítás lép fel, akkor a vizsgálat által vizsgált hatás és a torzító hatás együttesen érvényesül a populációban, így együttesen határozzák meg a végkimenetelt. Hatásuk teljesen általában nem szétválasztható, így a vizsgálat eredménye hamis következtetést engedhet levonni.

4.5. ábra: Torzítás és pontatlanság. A: Torzítás („bias”), mely esetében az eredmények hamis átlag körül szóródnak, a torzítás szisztémás hiba eredménye. B: Ideális állapot, mely esetben az eredmények a valós átlag körül kis körben szóródnak. C: Pontatlan-ság („imprecision”), mely esetében az eredmények a valós átlag körül nagy körben szóródnak, a pontatlanság véletlenszerű hiba („random error”) eredménye (mely megfelelő vizsgálati elemszámmal csökkenthető).

52

Egyes források a torzító faktorok több száz típusát különböztetik meg, azonban itt csak a szisztematikus áttekintő közleményeket érintő legfontosabb faktorok kerülnek bemutatásra. A felsorolt torzító hatások vizsgálata a bevá-logatott közlemények szintjén történik, míg a publikációs torzítás értékelés a szisztematikus áttekintő közlemény egészét érint (lásd később). A torzító faktorok kivédésére csak az egyes vizsgálatokban van lehetőség (megfelelő vizsgálattervezéssel), a szisztematikus áttekintő közleményekben csak megfigyelhetjük a jelenlétüket.

• Szelekciós torzítás („selection bias”): a vizsgálati csoportok között különbség észlelhető alaptulajdonsága-ikban, azaz a prognosztikai faktorok egyenlőtlenül oszlanak el13.

Példa: a betegbeválogatás időpontjában valamely vizsgálati csoport súlyosabb eseteket tartalmaz, mint a többi, így ebben a csoportban a kezelésre adott válasz rosszabb lehet, mint a többi csoportban. Ez alapján hamisan azt fel-tételeznénk, hogy az enyhébb eseteket tartalmazó vizsgálati csoportban kiváló eredményeket mutató beavatkozás a hatásosabb.

Kivédése: randomizáció segítségével az összes (ismert és rejtett) prognosztikai faktor egyenletesen osztható el a vizsgálati csoportok között. A véletlenszerű csoportbeosztás megfelelő titkosítása („allocation concealment”) elengedhetetlen annak érdekében, ne tudja a vizsgálatba beválogató személy, hogy milyen csoportba kerül a kö-vetkező beválogatott beteg.

• Detekciós torzítás („detection bias”): a beavatkozás ismerete befolyásolhatja a beavatkozás hatásainak mérését.

Példa: új, megelőzési célzattal adott antibiotikum tesztelése mellett gyakrabban rendel az orvos mikrobiológiai vizsgálatokat, mint a régi, jól bevált szer esetében (mert talán nem bízik az újban?), így az új szer mellett több fer-tőzéses eseményt fedez fel. Ez tévesen az új antibiotikumot kevésbé hatásosnak tüntetheti fel.

Kivédése: a vizsgálatokat és méréseket rendelő és értékelő személyek vakosítása a beavatkozásra nézve14.

• Teljesítmény torzítás („performance bias”): a beavatkozás ismerete befolyásolhatja az egyes személyek teljesítményét.

Példa: új sebészeti eszköz használata mellett a sebész nagyobb gondossággal fertőtlenít és zárja be a sebet, mint a régi, jól bevált eszközökkel. Ez az új eszközt hamisan hatékonyabbnak tüntetheti fel, mint a régit.

Kivédése: a vizsgálatokat és méréseket végrehajtó személyek vakosítása a beavatkozásra nézve.

• Kieséses torzítás („attrition bias”): nem véletlenszerűen esnek ki betegek a vizsgálati csoportokból.

Példa: az egyik vizsgálati szer erős menstruációs fájdalmat okoz (csak nőkben!), a másik vizsgálati szernél ez a mellékhatás nem tapasztalható. Emiatt az első szer vizsgálati ágból sokkal több résztvevő lép ki (de csak nő!), mint a másik vizsgálati ágból. A kiesés tehát nem véletlenszerű, a nemi megoszlás a csoportok között egyenlőtlen lesz, mely hatással lehet a végpontra (hiszen a nem, mint korábban már tárgyaltuk, egy potenciális prognosztikai fak-tor).

Kivédése: nem védhető ki (mivel előre nem megjósolható), hatása csak tompítható „intention-to-treat” analízis elvégzésével15.13 Prognosztikai faktor minden olyan tényező, amely a klinikai kimenetelt befolyásolhatja. A leggyakrabban vizsgált prognosztikai faktorok az életkor és a nem.14 A vakosítás vagy maszkolás valamely információ szándékos visszatartását jelenti annak érdekében, hogy az tu-datosan vagy tudat alatt ne befolyásolja a döntéshozókat.15 Randomizált vizsgálatokban kétféle általános analítikai megközelítés van: „intention-to-treat” analízis, melybe minden randomizált résztvevő bekerül, és „per protocol” analízis, melybe csak a vizsgálat protokollját teljesítő résztve-vők kerülnek be (tehát azok, akik pl. megkapták az összes dózist a szerből). A randomizáció a beválogatás pillanatában ugyan kiegyenlít minden prognosztikai faktorokat („intention-to-treat” csoport), de a résztvevők nem véletlenszerű kiesése (azaz protokolltól való deviációja) ezt a kiegyenlítettséget megszüntetheti („per protocol” csoport). Sajnos az „intention-to-treat” analízist hátráltatja, hogy a protokollt nem teljesítő egyének esetében adathiány léphet fel (pl. hiányzik valamely mérés, mert korán kiszállt a vizsgálatból), ilyenkor az adatokat meg lehet becsülni (imputálni, „mi lett volna, ha tovább marad a beteg a vizsgálatban…”), mely hibalehetőséget hordoz magában.

53

• Közléstorzítás („reporting bias”): a vizsgálat nem minden előre meghatározott méréseredményt (végpon-tot) közöl a publikálás során.

Példa: A vizsgált szer kiválóan csökkenti a halálozást, viszont az életminőséget jelentősen csökkenti rendszeres hasmenést és hányingert okozva. A publikálás során a cikkíró megadja a mortalitásra és hasmenésre vonatkozó adatokat, viszont nem tünteti fel hányingerre vonatkozó eredményt a közleményben, így jobb színben tüntetve fel a vizsgálati szert.

Kivédése: A vizsgálatkezdés előtt a vizsgálati protokoll közzététele nemzetközi adatbázisokban (pl. ISRCTN), mely-ben pontosan definiálva van minden mérés és vizsgálat kimenetel, melyeket a vizsgálat lefolytatása után közölni szándékoznak.

Az említett torzító hatások randomizált vizsgálatokban viszonylag jól vizsgálhatók. Ebben segítséget nyújt egy standard torzításértékelő rendszer (Cochrane Risk of Bias Tool). Hasonló rendszer elérhető nem randomizált, ex-perimentális vizsgálatok értékeléséhez (ROBINS-I).

Intervenciókat vizsgáló obszervációs vizsgálatokban a torzító hatások értékelése nehéz feladat, hiszen például a szelekciós torzítás szinte mindig jelen van (nem vizsgált vagy még ismeretlen prognosztikai faktorokkal nem lehet számolni betegbeválogatásnál), jó tervezéssel azonban a másik négy ismertetett torzító hatás kivédhető. A szelekciós torzítás csökkenthető megfelelő beválogatási kritériumok felállításával (pl. a ritka társbetegségek ki-zárásával), stratifikációval (azaz alcsoportok képzésével prognosztikai faktorok szerint, pl. külön analízis dohányzó és nem dohányzó betegekre) és több változós statisztikai analízis elvégzésével (melyek a fő hatásból kivonják is-mert prognosztikai faktorok hatását). Ezen vizsgálatok értékelése kevésbé standard, de a fő értékelő szempontok tanulmányokra való adaptálásával megközelíthető (pl. a Newcastle-Ottawa Scale szempontjainak felhasználásával).

Nem intervenciókat vizsgáló obszervációs tanulmányok értékelése sajátos megközelítést kíván. A diagnosztikus és prognosztikus vizsgálatok értékeléséhez segítséget nyújthatnak a QUADAS-2, QUIPS, PROBAST értékelőrend-szerek.

A minőségértékelés („quality assessment”) szó a torzító hatások értékelésének („risk of bias assessment”) pontat-lan kifejezése, melyek gyakran és helytelenül felcserélhetően használtak. Egy jól kivitelezett ( jó minőségű) vizsgá-lat is tartalmazhat számos torzító hatást (pl. mert ezek kivédhetetlenek a beavatkozás típusa miatt). Előfordulhat a közlemény hiányos megírása miatt, hogy rossz színben tűnik fel egy vizsgálat, mert a torzító hatások kivédésére tett törekvések nem lettek leírva. Ugyanilyen okból a rosszul kivitelezett vizsgálatok esetében sem mindig fedez-hetőek fel egyes torzító hatások. Alapszabály, hogy a torzító hatások értékelésénél csak a közleményekben leírt információkból dolgozhatunk, feltételezésekbe nem szabad bocsátkozni.

A szisztematikus áttekintő közlemények szerves része a benne tárgyalt publikációk torzító faktorainak értékelése és feltüntetése, illetve esetleges hatásuk vizsgálata az áttekintő közlemény eredményeire és következtetéseire.

Ismertek torzító hatások, melyek a szisztematikus áttekintő közlemény szintjén lépnek fel és az egyes közlemé-nyek szintjén nem vizsgálhatók. Ezek legfontosabbika a publikációs torzítás, mely később kerül bemutatásra.

4.2.3. A narratív áttekintő közlemény és a metaanalízisAz eddig elvégzett munkafolyamatok végeztével a szisztematikus áttekintő közleményen belül metaanalízis végezhető. Az adatok statisztikai összegezhetősége azonban szigorú feltételekhez kötött:

• az összegzendő közlemények PICO-ja azonos (vagy csak elhanyagolható mértékben tér el) a metaanalízis PICO-jától, tehát azonos betegpopulációkban, azonos összehasonlításokat hajtanak végre azonos végpon-tok meghatározásával;

• a torzító faktorok értékelése során (lásd korábban) nem merül fel az eredményeket kritikus mértékben fenyegető zavaró hatás fellépése, melyet a megmagyarázhatatlan statisztikai heterogenitás is tükrözhet (lásd később);

• az egyes közlemények típusa („study design”) összeegyeztethető; ha el is tér, az eltérés azonos típusú köz-leményekből álló alcsoportok létrehozásával vizsgálható;

• a kinyert, összeegyeztethető adatok mennyisége megengedi az analízist, illetve az analízis során nem merül fel azt kizáró tevő tényező;

• a metaanalízis elvégzése releváns következtetést enged levonni (csak azért ne összegezzünk adatokat, mert rendelkezésre állnak);

• a metaanalítikai kalkulációk előre tervezettek, protokollban rögzítettek.

54

Amennyiben a feltételrendszer egésze teljesül, a tanulmányokból gyűjtött adatok statisztikailag összegezhetők metaanalítikai kalkulációk elvégezésével. Amennyiben valamely feltétel nem teljesül, az egyes közlemények narra-tív áttekintő közlemény formájában prezentálhatók. A narratív áttekintő közlemény készítése során új statisztikai analízis nem kerül elvégzésre, de bemutathatók az egyes közleményekben használt statisztikai módszerek, ezek eredményei és a levont következtetések.

4.2.3.1. Statisztikai analízisA metaanalízisek statisztikája összetett. Ugyan számos paraméterező felülettel rendelkező program (pl. RevMan) lehetőséget biztosít statisztikai képzettséggel nem rendelkezők számára is metaanalítikai számítások elvégzésé-hez, az analízis a műfaj egyik buktató eleme, így ezt a témában járatos statisztikus készítse el!

4.2.3.2. AdatösszegzésA metaanalítikai számítások kulcsfontosságú lépése az adatok összegzése, melyben az egyes közleményekből ki-nyert adatok a közlemények elemszámával súlyozódnak valamely metaanalítikai modell felhasználásával. Leggyak-rabban esélyhányadosokat (OR, azaz „odds ratio”) aggregálunk, de számos más mérőszám és mutató (pl. kockázat-hányados, átlagkülönbség, diagnosztikus mérőszámok, túlélési görbék, nyers prevalencia, standardizált értékek, regressziós görbék paraméterei) is összegezhető. Ha nem a nyers adatokból dolgozunk, fontos, hogy minden fel-használt közlemény ugyanolyan kimeneti változó formájában közölje eredményét, tehát pl. egy analízisben csak kockázathányados szerepelhet. Az eredmények klasszikus ábrázolási módja a fadiagramm („forest plot”) (4.6. ábra).

4.6. ábra: Fadiagramm és heterogenitás bemutatás egy példán keresztül. A metaanalízis pitvarfibrilláló betegekben alkalmazott két terápiás stratégia, a ritmuskontroll és a frekvenciakontroll hatásosságát vizsgálja stroke megelőzésében. Az ábrán minden sor egy tanulmány adatait jeleníti meg (numerikus tábla a bal oldalon) és ábrázolja grafikusan ( fadiagramm a jobb oldalon). A grafikus áb-rázolásnál mindig látunk egy középértéket ( fekete négyzet) a hozzá tartozó megbízhatósági intervallummal (pálcika). Az összegző sorban a több, mint 8 ezer beteg adataiból aggregált érték látható, ahol a kockázathányados értéke 1,04 (95% megbízhatósági in-tervallum: 0,78-1,38), mely grafikusan is meg van jelenítve ( fekete rombusz a hozzá tartozó megbízhatósági intervallummal). Mivel a megbízhatósági intervallum tartalmazza az 1-et („line of no effect”), a stroke kockázata nem különbözik a két stratégia mellett. A heterogenitás elhanyagolható (I2=9%), mely nem bizonyítja torzító hatások jelenlétét az analízisben. (Sethi et al. 2017, PLOS One, DOI: 10.1371/journal.pone.0186856)

A metaanalízisek egyik előnye, hogy az adatmennyiség növelésével az elemzések statisztikai ereje növelhető (ergo megbízhatóbban tudunk detektálni valós különbségeket, a pontatlanság csökken). Előfordulhat azonban, hogy adatösszegzés után sem lesz kielégítő az analízis statisztikai ereje, az analízis pontatlan marad, így a valós átlag körül nagy szórást mutatnak az eredmények (random hiba, „imprecision”).

55

4.2.3.3. HeterogenitásA metaanalízisek sajátsága a közlemények között fellépő heterogenitás („between-study hete- rogeneity”), mely-nek statisztikai és nem statisztikai aspektusa is van. Ha heterogenitás áll fenn inkonzisztenciáról („inconsistency”) beszélhetünk.

A statisztikai heterogenitás a közlemények adatai között mérhető variancia, mely különböző statisztikai próbákkal számszerűsíthető (egyszerűsítve: a fadiagrammon a megbízhatósági intervallumok átfedésének mértéke). Legy-gyakrabban az I2 teszt segítségével becsüljük meg az adatok közötti variancia mértékét (százalékos érték 0-100% között, melynél 0 jellemzi az abszolút homogén adathalmazt), míg χ2 teszt segítségével valószínűsíthetjük, hogy a heterogenitás jelenléte vajon a véletlennek köszönhető-e, vagy sem (a teszt valószínűséget számol, p-értéket ad).

A heterogenitást nem statisztikai oldalról is vizsgálni kell (klinikai és módszertani eltéréseket keresve a közle-mények között), mely legtöbbször magyarázatot tud adni a statisztikailag mérhető heterogenitásra. Előfordulhat azonban, hogy statisztikailag homogénnek tűnő adathalmazokat tartalmazó publikációk között is jelentős klinikai vagy módszertani különbségek vannak.

A statisztikai heterogenitás mindig felderítendő akár más statisztikai módszerek, akár a közlemények közötti kü-lönbségek részletes vizsgálatával (pl. torzító faktorok értékelése, tanulmányok szerkezetének vizsgálata, az egyes tanulmányok PICO-inak egyeztetése). A statisztikai heterogenitás jelenléte valamely rejtett zavaró hatás jelenlété-re utal, mely, ha felderítetlen marad, önmagában megkérdőjelezheti az adatok összegzésének (tehát a metaanalízis elkészítésének) létjogosultságát.

4.2.3.4. Alcsoportvizsgálat, metaregresszió és szenzitivitás vizsgálatA heterogenitás okainak felderítésében leggyakrabban alkalmazott statisztikai megközelítések.

Alcsoportvizsgálat során valamely szempont alapján (pl. korcsoport, nem, betegség stádiuma) csoportosítjuk az egyes közleményeket, vagy közleményen belüli betegcsoportokat, melyeket ezt követően a már ismertetett metaanalítikai módszerekkel összegzünk. Amennyiben a heterogenitás az alcsoportképzéssel csökken, a csoport-képző szempont rejtett zavaró hatásként szerepelhet az eredeti analízisben.

A metaregresszió két vagy több folytonos változó közötti kapcsolatot vizsgál (pl. terápiára adott válasz nagysága és az életkor) súlyozva az egyes vizsgálatok mintaszámának nagyságával és a variancia figyelembevételével. Ameny-nyiben ilyen kapcsolatot tudunk az egyes tanulmányokban mért változók között felderíteni, a hatás zavaró hatás lehet, így hozzájárulva a heterogenitáshoz.

A szenzitivitás vizsgálat leggyakrabban alkalmazott formája az egyes közlemények hatását vizsgálja meg az összeg-zett hatásra úgy, hogy a közleményeket egyesével kiveszi az analízisből, majd újraszámolja az összegzett hatást. Amennyiben az összegzett hatás a közlemény kivételét követően jelentősen eltér az eredetitől, a közlemény (vala-mely jellemzője miatt) hozzájárulhat a heterogenitáshoz.

4.2.3.5. Publikációs torzításA publikációs torzítás olyan eseményeket és hatásokat foglal magába, mely a kis mintaszámú, „negatív” eredmé-nyekkel záruló közlemények közlését hátráltatják16. Számos formája ismert: ezek a közlemények gyakrabban el-utasításra kerülnek bírálatot követően az újságoknál, később kerülnek közlésre, gyengébb minőségű (sokszor nem angol nyelvű) újságban jelennek meg, ritkábban idézik őket, nehezebben hozzáférhetők. Ennek következtében a szisztematikus áttekintő közlemény keresési stratégiája ritkábban deríti fel ezeket a közleményeket, így csökkent-ve a keresés átfogóságát (azaz szenzitivitását). Természetesen a meg nem talált közlemények nem kerülnek be az analízisekbe sem, így torzítva az eredményeket.

A publikációs torzítás a szisztémás áttekintő közlemények sajátsága, csak ilyen kontextusban vizsgálható. Tipoló-giailag a disszeminációs torzítások közé tartozik (hasonlóan a korábban tárgyalt közléstorzítással). Jelenléte kü-lönböző grafikus és statisztikai módszerekkel bizonyos fokig megbecsülhető. Az egyik, jellemző grafikus módszer a tölcsérdiagramm („funnel plot”), a statisztikai próbák közül az Egger-féle teszttel találkozhatunk leggyakrabban.

16 Konvencionálisan a neutrális összefüggéseket kimutató közleményeket „negatívnak” míg a többi közleményt „pozitívnak” nevezhetjük. Ez a megkülönböztetés általánosságban jellemzi a kutatói társadalmat (mindenki jobban örül a „szignifikáns” eredményeknek), gyakorlati értéke azonban megkérdőjelezhető.

56

4.2.3.6. A bizonyíték minőségének értékeléseMind a narratív áttekintő közlemény, mind a metaanalízis kapcsán fel kell tennünk a kérdést: eredményünk vajon megbízható, vagy valamely hatás következtében eltérhet a tényleges összefüggéstől?

Az eredményeket végpontonként csoportosítva (mely a PICO O-ja) célszerű értékelni, kezdve az elsődleges vég-ponttal. Minden fontos végpontot evidenciaszinttel kell ellátni. Az evidenciaszint (más szóval bizonyítóerő) meg-mutatja, mennyire vagyunk biztosak abban, hogy a tényleges összefüggést találtuk meg. Az értékelésében a GRADE rendszere nyújt segítséget.

Első lépésként a következtetés alapjául szolgáló, azaz a mennyiségi és/vagy minőségi analízisben szereplő tanul-mányok kategorizálása szükséges randomizáció szerint. A randomizált vizsgálatok a szelekciós torzítás kivédése miatt általában megbízhatóbbak. Ha csak randomizált vizsgálat szerepel az analízisben, a kezdő evidenciaszint magas. Amennyiben nem randomizált vizsgálat is szerepel az elemzésben, a kezdő evidenciaszint alacsony. Ebből adódik, hogy azon kérdések, melyek csak obszervációs vizsgálattal közelíthetőek meg (pl. prognosztikai faktorok vizsgálata), általában alacsony evidenciaszintű választ eredményeznek.

Második lépésként a kezdeti evidenciaszintet módosíthatjuk lefelé vagy felfelé egyes kritériumok vizsgálatával. Lefelé módosítja az evidenciaszintet, ha torzító hatások („risk of bias”), indirekt következtetés („indirectness”), inkonzisztencia („inconsistency”), pontatlanság („imprecesion”), vagy publikációs torzítás („publication bias”) van jelen (az egyes elemek jelentését lásd korábban). Felfelé módosíthatja az evidenciaszintet, ha a detektált hatás nagymértékű („large effect”), dózis-hatás összefüggést fedezünk fel („dose-response gradient”), vagy a várt torzí-tóhatások által előidézhető változással ellentétes irányú összefüggéseket találunk („opposing bias”, pl. az idősebb csoportban alacsonyabb a halálozás két beavatkozás összehasonlításánál).

A GRADE rendszer használatával minden állításunk a megfelelő evidenciaszinttel ellátandó, mely jellemzően táblázatos formában („Summary of Findings Table”) kerül bemutatásra a szisztematikus áttekintő közlemények diszkussziójának elején.

4.2.3.7. Erősségek és gyengeségekErősségek:

• Standardizált módszertan (elsősorban intervenciók összehasonlításában) és az ezzel járó jó reprodukálha-tóság.

• Klinikai vizsgálatban sokszor elérhetetlen nagyságú elemszámok elérése és az ezzel járó statisztikai erő növekedés (lényeges anyagi ráfordítás nélkül).

• Olyan kérdések megválaszolása, melyeket az eredeti közlemények nem vizsgáltak (például alcsoport ana-lízisek segítségével).

• Gyors kivitelezés (egy klinikai vizsgálathoz képest) és publikációs lehetőség, kritikus olvasás képességének fejlesztése.

• Tömbösített információközlés az olvasó számára.

Kötelező gyengeségek (melyeket kikerülni nem lehet, de vizsgálni igen):

• Az egyes felhasznált közlemények gyengeségei kihatnak a szisztematikus áttekintő közleményre (magában hordozza az alkotó közlemények számos gyengeségét), külön kiemelve a torzító hatások jelenlétét (mely független a minta nagyságától!).

• Az összegzett közlemények kérdései (PICO) és felépítése („study design”) némileg eltér, szinte lehetetlen két ugyanolyan közleményt találni, melyet sokszor a statisztikai heterogenitás tükröz.

• A tökéletes lefedettséggel rendelkező keresés szinte lehetetlen, a publikációs torzítás hatásai sosem tel-jesen kizárhatók.

Fakultatív gyengeségek (melyek kikerülhetők kellő felkészültséggel):

• A módszertan pontos követése nagy gyakorlatot és képzettséget igényel, könnyű hibákat elkövetni.

• A metaanalítikai számítások statisztikája összetett, interpretációjuk az olvasó számára nehézségeket okoz-hat, miközben az irányelvek gyakran hivatkoznak ilyen közleményekre.

57

A szisztematikus áttekintő közlemények értékes publikációk, amennyiben a szigorú minőségi standardok valóban a leírtaknak megfelelően teljesülnek. Sajnálatos módon az irodalomban meg jelenő közlemények egy részénél, annak ellenére, hogy szakmai bírálatban részesültek, ez nem következik be. A közlemények következtetéseire vakon támaszkodni nem szabad, a kritikus olvasás alapköve, hogy az olvasó maga is legyen tájékozott a módszer-tan alapjaival.

4.2.4. Irányelvek

4.2.4.1. Fogalma és céljaAz irányelv (azaz „guideline”) gyakorlati útmutató, célja ajánlásokat nyújtani az egyes helyzetekben elvégzendő te-endőkről, végrehajtásuk javasolt sorrendjéről, illetve várható hatásaikról. Az irányelv egy-egy jól definiált területre, kérdésre fókuszál, azonban szinte bármilyen témakört lefedhet egyes betegségek kezelésétől kezdve gyógyszerek bevezetésének jogi lépésein át alapkutatási technikák kivitelezéséig. A fogalmat szűkebb értelemben a medicina területén használva az irányelvek egészségügyi állapotokra és helyzetekre adnak gyakorlati instrukciókat („practi-ce guidelines”). A továbbiakban ez utóbbi, szűkebb értelmezés alapján tárgyaljuk az irányelvek jellemzőit.

4.2.4.2. TípusaiCsoportosítási szempont lehet az irányelv hatóköre. Ez alapján megkülönböztethetünk nemzetközi, országos és helyi irányelveket. Az országos és helyi irányelvek általában a nemzetközi irányelvek nemzetre vagy régióra adaptált változatai, melyek figyelembe veszik a helyi sajátságokat. Ilyen lehet pl. a jövedelem (magas és alacsony jövedelmű országokban az elsőként választandó kezelés eltérő lehet), az eszközök és eljárások hozzáférhetősége (nem minden centrumban hozzáférhető a legkorszerűbb technika), a népesség igényei (kulturális szokások alapján egyes terápiákkal szemben elutasítók lehet a betegek), és a genetikai sajátságok.

Egy másik csoportosítási szempont az irányelv készítésének módszertana. Ez alapján megkülönböztetünk bizo-nyíték alapú és nem bizonyíték alapú irányelveket. A bizonyíték alapú irányelvek mindegyikére jellemző a készítés során alkalmazott kötött, szigorú módszertan, mely a rendelkezésre álló összes evidenciát értékeli. Amely irány-elvek ennek nem felelnek meg, nem bizonyíték alapú irányelvnek tekintendők.

4.2.4.3. Határterületek és más döntéshozatalt segítő publikációkA szakértői vélemény („expert opinion”) a témában több évtizedes tapasztalattal rendelkező kutatók, klinikusok állásfoglalását jelenti, melynek formális követelményei nincsenek, végzettséghez nem kötött (tehát bárki nevezhe-ti magát valamely téma szakértőjének és állásfoglalást is tehet, azonban referenciák híján kevesen fogják követni az ajánlásait). A szakértői vélemény publikációkban is megjelenhet („position paper”, amely egy vagy néhány szakértő álláspontját foglalja össze), azonban evidenciaszinttel nem rendelkezik, hiszen nem korábbi kutatásokon, hanem egyéni tapasztalaton (és az egyén irodalomban való tájékozottságán) alapszik. Elvetni azonban nem szabad, hiszen számos kérdésre nem rendelkezünk bizonyíték alapú irányelvekkel, mely esetben a döntéshozatalnál másra nem támaszkodhatunk. Jó példa erre az állapotos nőket érintő ritka problémák kezelése, hiszen a legtöbb vizsgálatban a terhesség kizáró ok. Hasonlóan sok véleményt láthatunk ritka betegségek kezelésével kapcsolatban, melyeknél nincs meg a kellő esetszám nagyobb tanulmányok szervezéséhez. Szintén ideillő példa az evidencia alapúme-nedzsmentre nem reagáló, komplikált esetek kezelése. Amennyiben azonban az adott szituációra pontosan illesz-kedő bizonyíték alapú ajánlás elérhető, ennek követése részesítendő előnyben a szakértői véleménnyel szemben.

A konszenzus (azaz egyetértés, megegyezés) egy állásfoglalás valamely szakértőkből álló bizottság részéről, mely publikálásra kerülhet („consensus statements”). Készítésének fő oka a klinikai döntéshozatali folyamat megköny-nyítése. Bár a határvonal nem éles, elméletileg nem tartoznak az irányelvek közé, mivel nem rendelkeznek bizo-nyos módszertani sajátságokkal (pl. világos döntési algoritmusok felállítása, melyek orvosi, megvalósíthatósági és gazdasági érvek alapján vannak megtervezve). Sok helyen olvasható a „consensus guideline” szó, mely egy hibrid műfajnak tekinthető. Ezen publikációk készítése során az evidencia alapú irányelvek módszertanának egy része vagy akár egésze alkalmazásra kerül.

A konszenzus eléréséhez szakértői bizottság kerül összehívásra (ideális helyszínt biztosít erre egy nemzetközi kongresszus, ez a „consensus meeting”). Elektronikus formában is körbeküldésre kerülhetnek az ajánlások (ez a Delphi-kör, mely a résztvevők között több körös levélváltást takar, körönként a véleményeknek megfelelően mó-dosítva az állításokat egészen addig, míg a megfelelő fokú egyetértést el nem érnek a résztvevők). A felvázolt vitás kérdések elsősorban a közelmúlt új kutatásait érintik, így az ilyen találkozók és szavazások gyakran (akár évente) megismétlésre kerülhetnek, periodikusán új állásfoglalás kerülhet kiadásra.

58

4.2.4.4. Bizonyíték alapú irányelvekA bizonyíték alapú irányelveket a készítés során alkalmazott módszertan teszi megbízhatóvá és reprodukálhatóvá, ezeket a klinikai döntéshozatal jelenleg legmegbízhatóbb eszközeinek tartjuk.

4.2.4.5. Az irányelvfejlesztés résztvevőiAz irányelvek fejlesztésének középpontjában egy felkért szakértőkből álló bizottság áll, mely a munkafolyamat ko-ordinálásáért és lebonyolításáért felelős. Tevékenységüket egy felügyelőbizottság ellenőrzi. A központi szakértői bizottság kijelöl és kapcsolatot tart számos külső munkacsoporttal, melyek egy-egy részfeladat végrehajtásában segédkeznek (pl. statisztika, gazdasági elemzések, epidemiológia, adatbázis-keresés). A bizottság szintén kapcso-latot tart a megfelelő politikai szervekkel (pl. National Institute of Health, World Health Organization) és bevonja őket a döntéshozatali folyamatokba.

4.2.4.6. Az irányelvfejlesztés folyamata1. Az irányelv által lefedett kérdések megfogalmazása, témák kijelölése.

2. A szisztematikus áttekintő közlemény módszertanát követve a megfelelő keresési stratégia kidolgozása, szelekció és adatgyűjtés, melyet kvalitatív és/vagy kvantitatív analízis követ.

3. A központi bizottság jóváhagyja, vagy az eredményeknek megfelelően módosítja az előre kijelölt legrele-vánsabb végpontokat („patient important outcomes”).

4. A kijelölt végpontokra vonatkozó összegzett adatok evidenciaszintjét meghatározzák (lásd a GRADE rend-szer).

5. Ezek alapján a központi bizottság ajánlásokat fogalmaz meg „tedd vagy ne tedd” alapon (egy ajánlás több végpontot figyelembe vesz), mely számos ellenőrző körön („peer-review”, lásd korábban) és módosításon esik át.

6. Végül minden ajánlást két jelzővel látnak el:

a) összegzett evidenciaszint („overall quality of evidence”),

b) ajánlás erőssége („strength of recommendation”).

4.2.4.7. Az összegzett evidenciaszint és az ajánlás erősségeAz összegzett evidenciaszintet ajánlásonként kell megadni az arra vonatkozó kritikus fontosságú végpontokat jellemző evidenciaszintek leggyengébbike alapján. Egy elméleti példát véve: ha egy véralvadásgátló terápiát ja-vasol az állítás egy klinikai helyzetben, ezt két kritikus végpont jellemzi, melyek a terápia hatásosságát jellemző vérrögképződéssel járó események száma és a biztonságosságát jellemző major vérzéssel járó események száma. Amennyiben az első végpontra az irodalom értékelése alapján alacsony, a másodikra magas evidenciaszint került megállapításra, a terápiát jellemző összegzett evidenciaszint is alacsony lesz.

Az ajánlás erőssége megmutatja, hogy a bizottság mennyire tartja biztosnak, hogy az adott beavatkozás előnyei meghaladják a hátrányait. Ez alapján négy lehetőség merülhet fel: erősen javallt, gyengén javallt, erősen ellenjavallt, gyengén ellenjavallt. Ha egy ajánlás erősen javallt („strong recommendation”, „We recommend…” vagy „Clinicians should…” kezdettel), előnyei egyértelműen meghaladják hátrányait. Példa a hörgőtágítók használata akut asthmás rohamban, véralvadásgátló adása alsó végtagi trombózisban, vagy a dohányzásról való leszokás javaslása. Ha egy ajánlás gyengén javallt („weak recommendation”, szinonimája a „conditional recommendation”, „We suggest…” vagy „Clinicians might…” kezdettel), előnyei valószínűleg meghaladják hátrányait. Elméletileg lehetőség van egy inter-venciót csak kutatási célja javasolni, amennyiben nem áll rendelkezésre elegendő információ határozott állásfog-laláshoz. Szintén van lehetőség az állásfoglalás mellőzésére ritka helyzetekben. Az ajánlás erősségét a következők befolyásolják: kedvező és kedvezőtlen hatások aránya („cost-benefit ratio”), összegzett evidenciaszint, a számsze-rű eredmények variabilitása és bizonyossága, az intervenció forrásigénye és a gazdaságtani elemzés eredményei.

59

4.2.4.8. Az evidencia alapú irányelvek előnyei és hátrányaiElőnyök:

• Az egyszerű esetek nagy részében gyors és egyértelmű iránymutatást adnak, általánosságban az irányel-vek követése javítja a betegellátást.

• Az evidenciaszintek és az ajánlás erősségének megállapítása transzparensen tükrözi, mennyire bizonyos az ajánlás helyessége.

• A szigorú módszertan és a multidiszciplinaritás miatt az irányelvek pontosan tükrözik a tudomány jelenle-gi állását és jó a reprodukálhatóságuk.

• A bizonyítékok időről időre felülvizsgálhatóak, ekkor az ajánlás módosítható („update”).

• Az ajánlás nem kötelez, csak javasol, attól való eltérés az aktuális helyzet és a beteg igényei szerint lehet-séges és szükséges (mely hozzáállás egyezik az evidencia alapú orvoslás alapelvével).

Hátrányok:

• Sok tudományos kérdésre még nincs válasz, ezért nincs a helyzetre ajánlás (különösen ritka betegségeknél és komplikált esetekben).

• A tanulmányok, melyeken a bizonyíték alapszik, általában a betegek vékony rétegét válogatják be, ezért következtetések generalizálhatósága alacsony.

• Mindig fennáll a hibás kutatás lehetősége.

• Az ajánlást összeállító bizottság is emberekből áll, akik személyes véleménye és tapasztalata befolyásol-hatja az eredményeket.

• Az ajánlások nehezen adaptálhatók minden országra, különösen az eltérő pénzügyi helyzet miatt.

• Összegzett, populáció szintű adatok nem feltétlen reprezentatívak az egyénekre.

• Az irányelvek naprakész elsajátítása folyamatos tanulást igényel az egészségügyi ellátást szolgáltatók ré-széről.

4.2.5. Összefoglaló tankönyvekA tankönyvírás szemlélete az utóbbi évtizedekben jelentős szemléletváltáson ment át. Korábban a tankönyveket pályájuk vége felé járó kutatók, klinikusok írták és az életük során felhalmozott tudást és tapasztalatot összegezték bennük. Ez a szemlélet azonban a mai elvárásoknak már nem felel meg, hiszen egy ember szemlélete és tudása (hasonlóan a szakértői véleményhez) nem összemérhető szakértőkből álló csoportok tudásával. Így a mai összegző tankönyvek sokszerzős művek, melyek minden fejezetét egy vagy több, az adott szűk területre specializált szakér-tő írja, míg az egyes fejezetek tartalmát, szemléletét és nyelvezetét szerkesztők egységesítik.

Szemben az áttekintő közleményekkel, a tankönyveknek nem célja egy szűk terület szisztematikus áttekintése pro-kontra érvek mentén, az információátadás inkább koncepciók mentén történik. Ezzel összhangban nem cél-ja a kutatásra való inspiráció, inkább segítik az anyag megértését megfelelő szemléletformálással egybekötve. A közölt információk mennyisége általában nagy (sok kötetes művek is íródhatnak), az információk lassan kinyer-hetőek, mind elméleti és gyakorlati szemszögből közelíthetnek a témához. Azonban az információátadás, szemben a protokollokkal, nem gyakorlatközpontú.

A tankönyvek szerepe az evidencia alapú orvoslásban ellentmondó: egyrészről szükségesek az átfogó tanulás-hoz, alapozáshoz (hiszen a protokollok és az áttekintő közlemények az alapokat nem tisztázzák, feltételezik, hogy hozzáértő olvassa őket), másrészről az információkinyerés lassúsága és a korlátozott frissíthetőség behatárolja a mindennapi gyakorlatban való használhatóságukat. Önmagában a megírással és a kiadással eltöltött idő éveket vehet igénybe, sok tankönyv a kiadása pillanatában már nem naprakész információkat nyújt. Az elektronikusan hozzáférhető könyvek, bár a nyomtatott sajtóanyaghoz képest jóval gyorsabban elkészíthetők és a frissíthetők, sem mentesek az említett hátrányoktól.

60

4.3. Elektronikus tudástárakÁtmenetet képeznek a nagy műfajok között az elektronikus tudástárak, melyek legtöbbször evidencia alapú szem-léletet tükröznek. Ilyen a nálunk leggyakrabban használt UpToDate és a ritkábban használt Medscape, Physicians’ Information Education Resource (PIER), DynaMed, Best Practice. Az áttekintő közleményekhez hasonló szerke-zetben íródva foglalják össze a tudásanyagot, a protokollokhoz hasonló ajánlásokat tartalmazhatnak és az összeg-ző tankönyvekben leírt elméleti szekciókat is tartalmazhatják, azonban nem tartják magukat szorosan a protokol-loknál és áttekintő közleményeknél részletezett szigorú módszertani standardokhoz. Az adatbázisok tartalmát szakértők állítják össze, melyek az egyes kórképekhez és klinikai helyzetekhez tartozó adatokat narratívan ösz-szegzik és időszakosan frissítik.

Az elektronikus tudástárak célkitűzése, hogy gyorsan (akár a protokolloknál is gyorsabban) kinyerhető, a minden-napi ellátásban hasznosítható információt szolgáltassanak a klinikusoknak (akár egy betegvizsgálatot követően perceken belül). Az oldalak előnye, hogy könnyen és rendszeresen frissíthetők (akár havi gyakorisággal), azonban számos szócikk elavul, ha a felelős szakértők elhanyagolják. Szintúgy hátrány, hogy a szócikkek (a Wikipédiához hasonlóan) nem feltétlen esnek át szakszerű központi elbíráláson. Az adatbázisokhoz való hozzáférés általában fizetős szolgáltatás.

61

5. fejezetDobszai Dalma

TM KOMMUNIKÁCIÓ

62

5.1. BevezetésA transzlációs medicina különböző kutatási metodológiáinak segítségével megszerzett tudás szakszerű terjeszté-se elengedhetetlen a megfelelő politikai és egészségbiztosítási döntések meghozatalához. Az ismeretek átadását szolgáló kommunikáció célja a bizonyítékokon alapuló kezelési útmutatók pontos követésének elősegítése a be-tegellátási gyakorlatban, a különböző tudományágak közötti kommunikáció támogatása, betegségek megelőzése, valamint a betegek életminőségének javítása.

A transzlációs kommunikáció legfontosabb eszközei képzések szervezése és oktató-tájékoztató anyagok készí-tése online elérhető és nyomtatott formában. A különböző kurzusok és oktató célzattal elkészített kiadványok célközönségét az 1) egészségügyi szakszemélyzet, 2) a páciensek, 3) az interdiszciplináris kutatómunkában részt-vevő tudományágak képviselői (biostatisztikusok, informatikusok, ápolók, klinikai kutatási adminisztrátorok), 4) a döntéshozók (politikusok, biztosítótársaságok), 5) a gyógyszeripari cégek, valamint 6) az egyetemi hallgatók és posztgraduális képzésben résztvevők képezik.

5.2. Orvosok, egészségügyi szakszemélyzet képzése éstájékoztatása

5.2.1. Bizonyítékokon alapuló kezelési útmutatókAz orvostudomány elmúlt évtizedekben bekövetkezett rohamtempójú fejlődése az ismeretek szerzésének rend-szerét is nagymértékben átalakította. A korábban kizárólagos forrásként működő tankönyvek szerepét a folyó-iratokban megjelent tudományos közlemények vették át. A bizonyítékokon alapuló orvoslás – nemzetközi orvosi szaknyelvben „evidence based medicine” (EBM) – olyan interdiszciplináris tudományág, amely az alap- és klini-kai tudományok, az epidemiológia, a biostatisztika és szociológiai tudományok ötvözésén alapuló, új tudomá-nyos módszertani eszköztárat kínál a klinikai tudományos kutatómunkában felmerült kérdések megválaszolására.A legáltalánosabban használt meghatározás szerint a bizonyítékokon alapuló orvoslás „az egyedi beteggel kapcso-latos klinikai döntéshozatal olyan megközelítési módja, melynek során a tudományos bizonyítékok ismeretében, az egyéni klinikai tapasztalat felhasználásával, a beteggel konzultálva dönti el, hogy melyik lehetőség a leghatáso-sabb, leghatékonyabb és legmegfelelőbb az adott beteg számára” (Decsi, 2011).

5.1. ábra: A bizonyítékokon alapuló orvoslás összetevői

63

A fejlett egészségügyi ellátórendszerrel rendelkező országokban a bizonyítékokon alapuló orvoslás alkalmazása a mindennapi betegellátási gyakorlat részévé vált. Nemzetközi felmérések ugyanakkor azt mutatják, hogy ahol a bizonyítékokon alapuló orvoslás még nem került meghonosításra, az orvosi beavatkozások csak kb. 15-20%-a nyugszik szilárd, tudományos alapokon.

5.2.2. Az EBM alkalmazásának jelentőségeA Magyar Hasnyálmirigy Munkacsoport 2012-ben indította el az akut pankreatitisz regisztert. 2018-ig a betegre-giszterbe 11 országból, 110 kórházból 1652 páciens ellátásának adatai kerültek feltöltésre. Az első 600 eset elem-zése azt mutatta, hogy a kezelőorvosok csupán 50%-a alkalmazza a bizonyítékokon alapuló kezelési útmutatóban foglalt irányelveket: az orvosok fele egyéb, kérdéses tudományos megalapozottsággal rendelkező terápiát rendel el. Az akut pankreatitisz bizonyítékokon alapuló kezelési útmutatója a beteg felvételét követő 24 órában 2500-4000 ml folyadék adását javasolja. Azokban az esetekben, mikor a folyadékterápiát a kezelőorvos az EBM útmuta-tónak megfelelően rendelte el, a páciensek 11,5 %-nál alakult kis súlyos gyulladás, és az esetek 1,5 %-a volt halálos kimenetelű. Amennyiben azonban a betegek kevesebb, mint 2500 ml, vagy több mint 4000 ml folyadékpótlásban részesültek, a súlyos hasnyálmirigy-gyulladás aránya 18,4 %, a mortalitás pedig szintén lényegesen magasabb, 3,8 % volt. Azokban az esetekben, ahol az EBM útmutatónak megfelelően történt meg a betegek enterális táplálása, a halálozási arány 27,79 %, egyéb technikát alkalmazva azonban több, mint kétszerese, azaz 47,06 % volt.

A fenti adatok önmagukban is kellően hangsúlyozzák a tudományos bizonyítékok elengedhetetlen szerepét az optimális orvosi döntéshozatalban, azonban a kérdés gazdasági hatásai is jelentősek. Az Országos Egészségbizto-sítási Pénztár 2015-ös adatai alapján Magyarországon egy év alatt 5050 főt kezeltek heveny-hasnyálmirigy-gyul-ladással. Egy súlyos akut pankreatitiszben szenvedő beteg ellátásának költsége átlagosan 1 752 456 Ft, míg enyhe lefolyás esetén az ellátás költsége ennek töredéke, megközelítőleg 105 000 Ft. Abban az esetben, ha országszerte minden orvos az evidenciákon alapuló protokoll alapján látná el az akut pankreatitiszes eseteket, 6,9 %-kal csök-kenne a súlyos esetek aránya. A magyar adatokkal számolva ez azt jelentené, hogy 348 beteg esetében előzhetnénk meg a súlyos gyulladás kialakulását, ezáltal 573 314 688 Ft-tal csökkennének az egészségügyi költségvetés terhei. A kezelési útmutatókban foglaltakat követve a halálozás 2,3 %-kal lenne csökkenthető, ami Magyarországon évi 116 emberéletet jelent. A bizonyítékokon alapuló orvoslás teljeskörű gyakorlati alkalmazása tehát naponta egy embe-rélet és 5 millió forint megmentésére ad lehetőséget.

5.2.3. Szakmai továbbképzések, kurzusokA transzlációs medicina célja, hogy az orvosok minél szélesebb köre ismerje, és saját gyakorlatában alkalmaz-za is a bizonyítékokon alapuló irányelveket. A különböző betegségspecifikus posztgraduális képzések alkalmával interaktív módszerrel kerülnek átadásra a legfrissebb EBM ajánlások, folyamatosan naprakészen tartva az orvosok ismereteit, hozzájárulva ezzel a betegellátás folyamatos fejlesztéséhez.

A transzlációs klinikai vizsgálatok lefolytatásának kulcsszereplői a vizsgálat vezetője, a vizsgáló orvos, a vizs-gáló nővér, valamint a klinikai kutatási adminisztrátori csoport. A vizsgálatvezető (angol kifejezéssel Principal Investigator) a vizsgálat végrehajtásáért felelős, döntéshozó orvos. Vele együttműködve dolgozik a vizsgáló orvos (Subinvestigator vagy Co-Investigator), aki a vizsgáló team orvos tagjaként végzi a vizsgálattal kapcsolatos tevé-kenységeket, meghatározott helyzetekben szakmai döntéseket hoz. A vizsgáló nővér (Study Nurse) a vizsgáló team ápolástani végzettségű tagja, akinek feladatköre a vizsgálattal kapcsolatos ápolási feladatok elvégzése, a vizsgálati alanyok megfigyelése, vitális jelek észlelése, a biológiai mintavételezés és a minták kezelése/továbbítása, orvosi végzettséget nem igénylő műszeres vizsgálatok elvégzése és forrásdokumentumok kezelése. A klinikai kutatási adminisztrátorok feladata a betegek kikérdezése és kísérése, a biológiai mintavételezés követése és dokumentálá-sa, az adatok elektronikus felületre történő feltöltése és azok minőségének ellenőrzése.

A vizsgálatban résztvevő összes szereplővel szembeni alapvető elvárás, hogy szakmailag kompetens, etikus és jogkövető legyen.

A klinikai vizsgálatokban betegtájékoztatást végző orvosok, a betegek kikérdezését végző klinikai kutatási admi-nisztrátorok, valamint a bevont pácienseket ellátó ápolók speciális képzésben részesülnek. A klinikai vizsgálatok-ban szerepet vállaló egészségügyi szakszemélyzet minden tagjával szemben alapfeltétel a Good Clinical Practice (GCP) középfokú klinikai vizsgáló tanfolyam elvégzése. A GCP, vagy magyarul Helyes Klinikai Gyakorlat, az embe-reken végzett klinikai vizsgálatok tervezésének, kivitelezésének, dokumentálásának és jelentésének nemzetközi etikai és tudományos minőségi követelményrendszere. Ezen követelmények betartása garancia arra, hogy a klini-kai vizsgálatba bevont személyek jogai, biztonsága és jóléte megfelelő védelemben részesül, valamint arra, hogy a vizsgálat megbízható adatokat szolgáltat. A vizsgálati stábnak az ICH-GCP mellett ismernie kell a Szabványműve-leti Utasításokat (Standard Operating Procedure, SOP), a klinikai vizsgálatot engedélyező határozatban megjelölt feltételeket, az engedélyezett vizsgálati terv előírásait, a klinikai vizsgálat megkezdésének és ellenőrzésének elő-írásait, valamint a vizsgálóhely belső kutatási szabályzatát. A résztvevőknek szükséges tisztában lenniük továbbá a

64

klinikai vizsgálatok európai uniós és hazai jogi szabályozásának legfontosabb pontjaival és az embereken végzett orvosi kutatások etikai alapelveit összefoglaló Helsinki Nyilatkozat tartalmával is.

5.3. Beteg-együttműködés

5.3.1. A kimondott szó erejeEgy átlagos klinikus karrierje során akár 150 000 beteginterjút is lefolytathat. Ha a betegek ki- kérdezésére egész-ségügyi „intervencióként” tekintünk, akkor a beteginterjú az orvosok által leggyakrabban végzett „beavatkozás”. Ennek ellenére az egészségügyi szakszemélyzet képzése során a jelöltek kommunikációs képességeinek fejleszté-se mindig is háttérbe szorult a klinikai gyakorlatban elvégzendő egyéb feladatok mögött. Erős pozitív korreláció mutatkozik az egészségügyi személyzet kommunikációs készségei és a betegek azon képességei között, melyek az orvosi javaslatok követését, krónikus egészségügyi állapot kezelését és a preventív jellegű, egészségmegőrző visel-kedést segítik elő. Az, hogy a klinikus mennyire képes páciense számára elmagyarázni állapotának sajátosságait, figyelmesen végighallgatni őt és megértő magatartást tanúsítani, a beteg elégedettségén kívül klinikai vizsgálatok által bizonyítottan a biológiai és funkcionális paraméterek alakulását is befolyásolja.

5.3.2. A beteg-együttműködés szintjeiAhhoz, hogy egy beteg terápiáját eredményesnek ítélhessük, több tényező együttes teljesülése szükséges. A helyes terápia megválasztása - a kórkép jellegének, súlyosságának, valamint adott beteg egyéni állapotának és a szakmai irányelveknek megfelelően - elengedhetetlen. Mindemellett nélkülözhetetlen az is, hogy a beteg a számára rendelt gyógyszert a kezelőorvosától kapott instrukcióknak, valamint az alkalmazási előírásnak megfelelően vegye be: Dr. Dankó Dávid értelmezése szerint ezt nevezzük beteg-együttműködésnek. A beteg-együttműködés megne-vezésére a szakirodalom korábban főként az angol „compliance” (magyarul: megfelelés, engedelmesség) szót használta. A „compliance” arra utal, hogy a beteg magatartása megfelel az orvostudomány által megfogalmazott elvárásoknak, ez a fajta megközelítés azonban egyre inkább korszerűtlennek tekinthető, mivel arra utal, hogy a gyógyulás, és a terápiás sikeressége elsősorban a kezelőorvoson múlik, és csak másod sorban a betegen, akinek a szerepe pusztán abban merül ki, hogy a kapott utasításoknak nem szegül ellen, azokat tudomásul veszi és betartja.

Ez a logika az orvos és a beteg közötti kapcsolatot alá-fölérendeltségen alapulóként jellemzi, a beteg-együttműkö-dés kialakulását pedig az orvostól teszi függővé. Az elmúlt évtizedek tapasztalatai alapján azonban egyértelművé vált, hogy a fenti megközelítés nem helyes, ugyanis az egészségügyi szakemberek hiába adnak közvetlen utasí-tásokat, ha a beteg egyéni, belső motivációja hiányzik. A belső motiváltság megvalósulásához az orvosoknak és egészségügyi dolgozóknak azt kell elérniük, hogy a páciens saját maga akarjon a gyógyulásra és egészségtudatos-ságra törekedni, ez pedig jóval komplikáltabb és nagyobb erőfeszítést igénylő feladat, mint csupán nyers instrukci-ókat megfogalmazni. A beteg-együttműködésnek egy sokkal korszerűbb, a pácienst fókuszba helyező értelmezé-sét jelöli az adherencia szó. Az adherencia a beteg saját terápiája iránti elkötelezettségét fejezi ki, szinonimájának a terápiahűség kifejezést tekinthetjük, ami az esetek többségében egy-egy konkrét terápia vonatkozásában értendő. A beteg-együttműködés kapcsán felmerülő fogalom még a perzisztencia („persistence”). A perzisztencia az az időtartam, ameddig a beteg az orvostól kapott terápiás utasításokat rendszeresen betartja és követi. Az utasítások pontos követésének időtartama, azaz a perzisztencia kiemelt szerepet kap olyan gyógyszeres terápiák esetében, ahol a készítmény alkalmazásának félbeszakítása hosszú távon nagy eséllyel a gyógyulás lassításához vagy teljes elmaradásához vezethet. A közelmúltban kialakult, és napjainkban egyelőre ritkán használt fogalom még a be-teg-együttműködés jelölésére a konkordancia („concordance”). A konkordancia alapvetően abban különbözik a compliance-től és az adherenciától, hogy a páciens által tanúsított viselkedés helyett a konzultációs folyamatra fókuszál, alapja a közös döntéshozatali mechanizmus, a beteg és az egészségügyi szakemberek közötti egyeztetés, összhang megléte (Molnár és Dankó, 2010).

65

5.3.3. BetegklubokAdherenciára és perzisztenciára csak jól informált, rendszeresen kontrollált beteg képes. A tapasztalatok azt mutatják, hogy a jelenlegi egészségügyi ellátórendszerek nem képesek kielégítően kezelni a betegek adaptív prob-lémáit, és végigkísérni a rehabilitációs folyamatokat egy adott állapot akut fázisát követően. Az egészségügyi szak-embereknek nincs kapacitásuk tehát szerepet vállalni a jóllét fenntartásában.

A betegklubok olyan szociális-egészségügyi szolgáltatásokat nyújtanak, melyek az ellátórendszeren belül nem léteznek, vagy csak nehezen elérhetők a páciensek számára, pedig igény lenne rá.

A klubok főbb funkciói közé tartozik a:

• prevenció

• betegedukáció

• kapcsolattartás

• terápiatámogatás

• és érdekképviselet.

A prevenció a rizikófaktorok, megelőző terápia és a hatékony ellenőrzés módjainak részletes ismertetésében nyil-vánul meg, előadások és nyomtatott információs anyagok formájában. A lakosság ilyen jellegű tájékoztatása nagy-ban hozzájárul ahhoz, hogy a betegségek előfordulása és ismétlődése egyaránt csökkenjen. A klubtalálkozók alkal-mával a betegek és hozzátartozóik szakértők segítségével juthatnak hozzá az állapotuk megértéséhez szükséges információkhoz, hiteles válaszokat kaphatnak kérdéseikre és tapasztalataikat megosztva az azonos problémákkal küzdő résztvevők is hasznos tanácsokkal láthatják el egymást. A betegedukáció a szűkebb értelmezés szerint a gyógyszerelés helyes elsajátításában merül ki, a modernebb megközelítés azonban kiegészíti mindezt a lelki támo-gatással, egyéni megküzdési módok fejlesztésével, hosszútávú életmódbeli iránymutatással. A kórházi tartózkodá-son és szakrendelésen túli kapcsolattartás erősíti a betegek bizalmát kezelőorvosuk iránt, bátrabban teszik fel kér-déseiket, megelőzve ezáltal, hogy a páciensek interneten keresztül kétes forrásból tájékozódjanak és félrevezető információkat szerezzenek. Az egyik leggyakoribb oka annak, ha egy beteg eltér a számára javasolt terápiától, hogy nem értette meg kellőképpen, mit is kellene csinálnia, vagy túl bonyolultnak tartotta az instrukciókat. A rend-szeres találkozók a sorstársakkal és egészségügyi szakemberekkel lehetőséget biztosítanak az elrendelt terápia alkalmazási technikáinak részletes ismertetésére, valamint a terápiakövetés elősegítésére. A klinikai vizsgálatba bevont betegek esetében kiemelt jelentősége van a megfelelő tájékoztatásnak és a speciális képviseletnek. Fontos, hogy a beteg átlássa a vizsgálatba történő beleegyezés értelmét, megismerje a kutatás célját, és később az elért eredményekről is tájékoztatást kapjon. A transzlációs medicina kiemelt jelentőséget biztosít a klinikai kutatások eredményeinek széleskörű megismertetésére, hogy az innovációk a lehető legrövidebb időn belül beépüljenek a betegellátás mindennapi klinikai gyakorlatába.

5.4. Interdiszciplináris kutatástámogató csoport

5.4.1. BiostatisztikaA transzlációs medicina központok célja olyan biostatisztikai ismeretekkel rendelkező szakemberek képzése, akik képesek megtervezni a klinikai vizsgálatokkal és betegregiszterekkel kapcsolatos adatgyűjtést, adatok analízisét és hatékonyan támogatni a döntési folyamatokat. A képzés megkezdéséhez természettudományos vagy közgaz-daságtani felsőfokú végzettség szükséges. Az egyetemi központokban a jelöltek főként matematikai és statisztikai ismereteket, valamint programozási készségeket sajátítanak el. Megismerik az epidemiológia alapjait, az adatbázis építés sajátosságait, a vizsgálatok tervezésének folyamatát. A szakmai képzés kiegészítéseként elengedhetetlen az orvosi kutatások hátterének (etikai kérdések, minőségbiztosítás) ismerete is.

A képzett biostatisztikusok végzik a klinikai vizsgálatok elemszámbecslését, javaslatot tesznek a mintavételezés metodikájára. Segítik a vizsgálatok során felmerülő problémák felismerését és megoldását, részt vesznek a megva-lósítás koordinálásában, elvégzik a klinikai vizsgálatok és betegregiszterek adatainak előkészítését és statisztikai feldolgozását, valamint segítik a vizsgálat vezetőjét az eredmények szakszerű közlésében.

66

5.4.2. InformatikaA Transzlációs Medicina Központok informatikai csoportjainak feladata a regiszterek és klinikai vizsgálatok elekt-ronikus adatbázisainak tervezése, létrehozása, kezelése és karbantartása. Fontos, hogy a kutatásokhoz készülő űrlapok fejlesztése és tesztelése a Központon belül történjen, így folyamatos kapcsolattartásra nyílik lehetőség a szakmai csapattal. Az informatikai csoport a fejlesztési szakasz befejezését követően is megszakítás nélkül fogadja az adminisztrátorok részéről a feltöltés során tapasztaltakat, ami lehetőséget biztosít a hibák lehető leggyorsabb elhárítására – ezáltal javítva az adatminőséget. A kutatók által összeállított kérdőívek és az adminisztrációs csa-pat visszajelzéseinek értelmezéséhez a fejlesztésekben résztvevő informatikusoknak a programozói készségek és komplex rendszerben gondolkodás mellett az egészségügyi terminológia elsajátítására is szüksége van.

5.4.3. AdatmenedzsmentAz adatmenedzsment csoport kulcsfontosságú szereplője a regiszterek működtetésének, klinikai vizsgálatok le-bonyolításának és metaanalízisek elkészítésének egyaránt. Részt vesznek a kikérdező formok kidolgozásában és a vizsgálatok protokolljainak megírásában, valamint a csoport végzi a betegbevonásokat, az adatok bevitelét és azok ellenőrzését.

Az egészségügyi adatok megbízhatóságának és sértetlenségének biztosítása a beteg egészségügyi nyilvántartá-sában rögzített adatok pontosságával és teljességével kezdődik. Az adatmenedzsereknek munkájuk során számos jogi és minőségbiztosítási előírásnak kell megfelelniük, így a már korábban említett GCP képzés mellett a közpon-tokon belül egyéni, transzlációs alapokon nyugvó képzésben részesülnek. Magyarországon az évente megrende-zésre kerülő Transzlációs Medicina Konferencián egésznapos adminisztrátori tréningre kerül sor. A kurzus során bemutatásra kerülnek az újonnan indult vagy fejlesztés alatt álló betegregiszterek és klinikai vizsgálatok, valamint azok egyéni elektronikus felületei, melyek használatát a vizsgálatvezetők és az informatikusok közösen, interaktív módon oktatják. Ezekre a regiszter, - illetve vizsgálatspecifikus képzésekre a kutatás elindulásakor is sor kerül.

A magas minőségi követelmények miatt elengedhetetlenül fontos, hogy a klinikai kutatásban keletkező adatok me-nedzselését profi, dedikált csapat végezze, akik kizárólag ezzel foglalkoznak, a betegellátásban egyéb módon nem vesznek részt. Ahhoz, hogy a klinikai kutatási adminisztráció főállás lehessen, a képzés intézményesítése szüksé-ges. Az adatmenedzserek oktatása OKJ (Országos Képzési Jegyzék) tanfolyam formájában történik. A képzés során nagy hangsúly kerül a kommunikációs készségek fejlesztésére elméletben és szituációs gyakorlatok formájában egyaránt. A hallgatók megismerik a mindennapi gyakorlatban használt informatikai rendszereket és haladó szintű számítógépes készségeket szereznek. Alapismereteket tanulnak meg a klinikai működésről, és a betegadatbázisok kezeléséről, kutatási módszerekről, biostatisztikáról. Képesek lesznek a hatóanyag és betegadatbázisban történő keresésre, megismerik az egészségügyi szaknyelvet és a hatályos jogszabályokat, etikai engedélyeztetés ügyme-netét. A képzés elengedhetetlen részét képezi egy több hetes szakmai gyakorlat, melynek során a hallgatóknak alkalmuk nyílik viziteken részt venni, a betegek bevonását és az adatok rögzítését gyakorolni, valamint megismerni a biológiai minták kezelésének folyamatát.

5.5. Politikai döntéshozatal támogatásaAz egészség-gazdaságtani elemzések különböző orvosi intervenciókat hasonlítanak össze, melyek lehetnek töb-bek között gyógyszerek, diagnosztikus eszközök vagy terápiás eljárások. Ezek az intervenciók a hasznuk (életmi-nőség, nyert életév) és „áruk” alapján jellemezhetők: a befektetett költségeknek és a várható előnyöknek pedig összhangban kell lenniük ahhoz, hogy adott eljárás a társadalombiztosítás által támogatható legyen. Azzal, hogy az egészség-gazdaságtani elemzések feltérképezik ezeket a költséghozadék viszonyokat, az egészségpolitikai dön-téshozatalt segítik.

A tudomány fejlődése együtt jár a lehetséges terápiák körének folyamatos bővülésével. Az egészségügyi döntésho-zatalban cél a szakmai igények és a gazdasági lehetőségek közötti egyensúly megteremtése. Mivel a közfinanszí-rozású rendszer nem teszi lehetővé az összes elérhető terápia alkalmazását, rangsorolás szükséges: így maxima-lizálható az egészségügyi beavatkozással elérhető társadalmi haszon és a betegek életminősége, a nem hatékony eljárások pedig kirekeszthetők az orvosi gyakorlatból.

A prioritásképzés legfontosabb eszköze a bizonyítékokon alapuló orvoslás, az egészségügyi technológiaértékelés (Health Technology Assessment = HTA), valamint a klinikai kezelési útmutatók és protokollok kidolgozása, terjesz-tése és oktatása. Az ezeken alapuló rangsorolás az egyik legjobb módja az egészségügy fenntartható fejlesztésének és a hozzáférési esélyegyenlőtlenség elkerülésének.

67

Ideális esetben a betegkluboknak szintén hatalmas szerepe van az egészségügyi politikai döntéshozatalban. Olyan társadalmi érintkezést szolgáló civil szervezetek ezek, melyek azon túl, hogy az ellátórendszerből hiányzó szolgál-tatásokat nyújtanak és társadalmi problémákat (pl. addikciók) kezelnek, a kutatások eredményeinek terjesztése és betegközösségek létrehozása által érdekvédelmi funkciót is ellátnak.

5.6. GyógyszeriparA gyógyszerfejlesztések nélkülözhetetlen elemei a klinikai vizsgálatok. Ezek a vizsgálatok szolgáltatnak adatokat a potenciálisan bevezetésre kerülő gyógyszerek biztonságos alkalmazhatóságáról és tolerálhatóságáról, igazolják a hatásosságát, valamint meghatározzák a terápiás dózist. Ezen információk nélkül a laboratóriumban újonnan felfe-dezett és kifejlesztett molekulák értéktelenek lennének. A gyógyszergyártó cégek ezeket a vizsgálatokat azonban nem saját maguk végzik el, hanem független intézményeket és szakembereket bíznak meg a kutatás végrehajtásá-val. A gyógyszerfejlesztésbe történő bekapcsolódás egy lehetőség, mivel a bevont betegek rendszerint a legkor-szerűbb kezelésekhez juthatnak hozzá, a vizsgálócentrumot működtető kórházak emberi erőforrás megtartó ereje pedig megnő.

5.7. Egyetemi oktatásA transzlációs medicina célja új terápiák és egészségügyi eljárások bevezetésének elősegítése az alap- és klinikai kutatások összehangolása, valamint a kutatási eredmények széles körben történő terjesztése által. Ehhez a tu-domány és az orvoslás megértésére egyaránt szükség van. A különböző klinikai kutatási metodikák megismerése által az orvostanhallgatók hatékonyan tudnak majd adatbázisokban információt keresni, alkalmasak lesznek saját tudományos munka végzésére és képessé válnak az orvosi szakirodalomban megjelenő közlemények kritikus ér-tékelésére is. Az orvosképzés részeként a transzlációs medicina hozzájárul, hogy az egyetemekről kikerülő fiatal orvosok képesek legyenek megfelelően megfogalmazni a munkájuk során megfogalmazódott tudományos kérdé-seket; helyesen válasszák ki a megválaszolására legalkalmasabb módszert és szakszerűen folytassák le kutatásukat. A doktori iskolák transzlációs medicina programjába bekapcsolódó PhD hallgatók tudományos előrehaladásuk mellett a gyakorlati betegellátásban is releváns szakmai tapasztalatot szereznek, hiszen a képzés egyenlő részben a betegágy mellett és kutatómunkát végezve folyik.

5.8. Források

1. Molnár M. P., Dankó D. (2010). A beteg-együttműködés a terápiás siker záloga. Orvostovábbképző szemle, (17. évf.) 4. sz. 13-19. old.

2. Decsi T. (2011). A bizonyítékokon alapuló orvoslás. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2011.

68

6. fejezetSzentesi Andrea

A TM INTERDISZCIPLINÁRIS KUTATÁSTÁMOGATÓ EGYSÉG SZEREPE

69

A Transzlációs Medicina Központ a felmerült kutatási kérdések esetén segítséget nyújt a megfelelő kutatási mód-szerek (metaanalízis, betegregiszter, obszervációs vagy randomizált kontrollált vizsgálat vagy egyéb kutatási metodikák) kiválasztásában, majd a választott módszer megvalósításában. A klinikai vizsgálatok során részt vesz a vizsgálatok megtervezésében, a szakmai konzultációk, egyeztetések szervezésében, a klinikai vizsgálatokhoz szükséges magas minőségű betegellátás megvalósításában, a betegbevonás, adatgyűjtés, adatmonitorozás, a bio-lógiai mintagyűjtés, tárolás és szállítás szervezésében. Feladata még a rendelkezésre álló adatok elemzésében és közlésében támogatást nyújtani.

A Pécsi Tudományegyetemnek és a központ pályázati és alapítványi forrásainak köszönhetően a PTE Transzlációs Medicina Központ szolgáltatásai a klinikusok és az akadémiai kutatók által kezdeményezett kutatások esetén díj-mentesek.

Az interdiszciplináris kutatástámogatás főbb területei: orvosszakmai koordináció (a klinikai kutatási metodológi-ák, mint a metaanalízis, betegregiszterek, klinikai vizsgálatok protokolljainak tervezése, kivitelezése, a kutatóknak szakmai támogatás nyújtása), informatika (elektronikus űrlapok fejlesztése, informatikai háttér biztosítása, kom-munikáció a kutatói és a fejlesztőcsapattal) biostatisztika (metaanalízis elemzések, elemszámbecslések, kohort analízisek, eredmények interpretációja), adat- és betegkoordináció (részvétel a betegbevonásban, adatgyűjtés, adatminőség monitorozás házon belül és a klinikai kutatási helyszíneken, kimutatások készítése, adminisztrá-ció), egészség-gazdaságtan (gazdaságossági felmérések, modellezések és számítások a finanszírozási és fejleszté-si döntések támogatására), kommunikáció (betegklubok szervezése, médiakapcsolatok, reklám és szóróanyagok terveztetése és kivitelezésének szervezése, rendezvényszervezés, képzések, konferenciák teljes körű szervezése, döntés előkészítő és oktatási anyagok készítése), jogi támogatás (adatvédelem, szerződések), humán erőforrás menedzsment (felvételek, képzések koordinálása), gazdasági koordináció (pénzügyi források tervezése, követése, pályázati koordináció).

6.1. A TM-interdiszciplináris kutatástámogató egység felépítése

6.1. ábra: A TM-interdiszciplináris kutatástámogató egység felépítése

6.1.1. Stratégiai igazgatóA stratégiai igazgató feladata a stratégiai tervezés és irányítás, valamint a külső partnerekkel történő stratégiai kapcsolatok kiépítése. Fő cél, hogy specifikus klinikai kérdésekre a választható legjobb metodikával, minél pon-tosabban és gyorsabban választ tudjunk adni, majd ezt követően azt mihamarabb a betegek javára vissza tudjuk fordítani. Stratégiai támogatást nyújt annak megítélésében, hogy az egyes kérdéseknél milyen utakon és időre-ndben érdemes elindulni (elméleti kutatás, metaanalízis, kohort analízis, klinikai vizsgálat vagy egyéb kutatási lehetőségek).

70

6.1.2. Operatív igazgatóAz operatív igazgató a stratégiai célok megvalósításához szükséges operatív feladatokat látja el, feladata az inter-diszciplináris csoportok és szakmai területi koordinátorok munkájának összehangolása, valamint az alapkutatók és klinikai kutatók felé történő kutatástámogatás elősegítése. A stratégiai irányvonalnak megfelelően felügyeli és figyeli az egyes csoportok munkáját és elősegíti a szervezet hatékonyságának javítását.

6.1.3. Interdiszciplináris csoportvezetők és szakmai koordinátorokAz egyes interdiszciplináris csoportok (orvosszakmai, informatikai, biostatisztikai, adat- és betegkoordináció, egészség-gazdaságtan, kommunikáció, humán erőforrás, gazdasági) látják el a kutatástámogatás adott területé-nek feladatait. Az interdiszciplináris csoportvezetők felelősek az adott csoport tevékenységének és erőforrásainak tervezéséért, a csoport munkatársainak kiválasztásáért és fejlesztéséért, a csoport munkájának szervezéséért.

A szakmai területek (metaanalízis, betegregiszterek és klinikai vizsgálatok) szerinti orvos koordinátorok végzik az adott kutatási terület szervezeten belüli és külső partnerekkel történő szakmai kapcsolattartását, konzultációját és munkaszervezését.

A kutatástámogató csoportok mellett a szervezet működését segítő humán erőforrás és gazdasági csoportok a humán erőforrás kiválasztásáért, fejlesztéséért és a gazdasági folyamatok koordinálásáért felelősek.

6.1.4. Orvosszakmai csoportOrvosszakmai csoportvezető: szakmai támogatást nyújt a központ szolgáltatásait igénybe vevő klinikusok és a központ orvos koordinátorai közötti szakmai kapcsolattartásban, kommunikációban, valamint a központ PhD hall-gatóinak és fiatal kutatóinak oktatási és képzési tervében, konferencia részvételének szakmai tervezésében nyújt segítséget.

PhD képzési vezető: felelős a központ PhD képzési tervének kialakításáért, a képzés minőségi monitorozásáért, a hallgatók előrehaladásának követéséért. Metodológiai támogatást nyújt a képzésben résztvevőknek.

Tudományos mentor: szenior tudományos tapasztalattal rendelkezve a fiatal kutatók karriertervezésében segít. Útmutatást ad a szükséges képzésekről, gyakorlatról, tudományos tevékenységről. Mentorálja a fiatal kutatókat tudományos kutatás, pályázati művek, publikációk elkészítésében. Tanácsot ad konferencia részvétellel kapcso-latban.

Metaanalízis koordinátor: a metaanalízisek indítása bárki számára nyitott lehetőség. A koordinátor támogatást nyújt képzések szervezésével, konzultációs lehetőséggel. A metaanalízis területen koordináló szereppel rendel-kező munkatárs szakmai támogatást nyújt a metaanalízisekben résztvevő partnereknek és közvetít a partnerek, a központ mentorai és a biostatisztikai csoport között.

Betegregiszter koordinátor: a Transzlációs Medicina Központ betegregiszterek létrehozását a tervezéstől a mű-ködésen át az elemzésekig támogatja a koordinátor, szakmai támogatást nyújt a regiszterek kérdőívének kiala-kításában, az elektronikus forma fejlesztésének koordinálásában és a regiszter működésének megtervezésében. Szorosan együttműködik az Informatikai csoporttal.

Klinikai vizsgálat koordinátor: a klinikai vizsgálatok megtervezése és kivitelezése összetett folyamat, az ezen a területen szakmai támogatást nyújtó koordinátor segít a vizsgálatok előkészítésében, létrehozza a kapcsolatot a vizsgálatot indító partnerek és a központ biostatisztikai tervezést, informatikai előkészítést végző munkatársai között.

Tudományos közleményíró: jelentős tudományos publikációs tapasztalattal rendelkezik, a kéziratok előkészítését végzi, szorosan együtt dolgozik az elemzések készítőjével. A célfolyóirat formátumának megfelelően előkészíti a közleményt.

6.1.5. Informatikai csoportAz informatikai csoport felelős a regiszterek és klinikai vizsgálatok indulásakor az elektronikus felhasználói felüle-tek fejlesztésének előkészítéséért és a fejlesztő stratégiai partnerrel való kapcsolattartásért. Koordinálja az infor-matikai rendszer megtervezését, tesztelését, fenntartását, a felmerült hibák javítását és megtervezi, támogatja az adatlekérdezési megoldásokat, az adatbázisok összeállítását.

71

6.1.6. Biostatisztikai csoportA biostatisztikai csoport részt vesz a betegregiszterek és vizsgálatok tervezésében, statisztikai támogatást nyújt az elemszám becslésekben, regiszter elemzésekben és metaanalízisek elvégzésében. Az orvosszakmai koordináto-rokkal együtt megtervezi a metaanalízis, regiszter és klinikai vizsgálat képzések szakmai tartalmát és tagjai részt vesznek a képzéseken előadóként.

A biostatisztikai csoport több, különböző területről jött szakértőből áll, akik tudásukat felhasználva segítik a sta-tisztikai elemzésekkel a betegellátás javulását és fejlődését. A csoportvezető több éves tapasztalattal rendelkezik, aki mind szakmai tudásával, mind vezetői képességeivel segíti a csoportban dolgozók csoporton belüli és kívüli együttműködését.

A csoport a megfelelő statisztika elkészítése érdekében napi kapcsolatban áll a kutatókkal, metaanalízis, regiszter és klinikai vizsgálat indítókkal, koordinátorokkal és informatikusokkal is.

6.1.7. Adat- és betegkoordinációs csoportRészt vesz a betegbevonásban, elvégzi az adatgyűjtést, biológiai mintagyűjtést, adatfeltöltéseket, a beérkezett adatok ellenőrzését és felügyeli az adathiányok pótlását, adathibák javítását. Rendszeres monitorozást végez az adatbázisban és az adatgyűjtő helyszíneken. Támogatást nyújt a klinikai kutatások folyamatainak fejlesztésében a jobb adatminőség érdekében. Szakmai támogatást nyújt a külső adatszolgáltató partnereknek és megszervezi a belépő vagy külsős adatfeltöltők képzését. Kimutatásokat végez mind a betegellátás javítása, mind az adatgyűjtés fejlesztése érdekében.

A csoport felelős továbbá a betegregiszterekhez és klinikai vizsgálatokhoz szükséges etikai engedélykérelmek dokumentációjának előkészítéséért, az engedélyek benyújtásáért és az engedélyek hatályának követéséért.

6.1.8. Egészség-gazdaságtan csoportAz egészség-gazdaságtan teszi lehetővé az orvosi technológiák racionális gyakorlati felhasználását, amely a transzlációs medicinának rendkívül fontos eleme. A transzlációs folyamat indítása egyfajta befektetési döntés, amelynek célja, hogy az egészségügyben valóban hasznosítható újításokra használjuk fel a forrásokat. Az egész-ség-gazdaságtan feladatai közé tartozik a fejlesztés alatt álló orvosi eszközök és technológiák jövőbeni értékének meghatározása, gazdaságossági felmérések és modellezések elvégzése. Továbbá a központi gazdasági, finanszí-rozási, betegellátás szervezési döntések előkészítéséhez, alátámasztásához végez gazdaságossági elemzéseket és modellezéseket.

6.1.9. Kommunikációs csoportA csoport felelős a központ külső és belső kommunikációjáért. Munkája részét képezi a médiában, weboldalon, rendezvényeken való megjelenés, az egészségügyet érintő területek egyes résztvevői, így az orvosok, egészség-ügyi szakszemélyzet, betegek, orvostanhallgatók, finanszírozási és politikai döntéshozók, ipari vállalatok felé tör-ténő kommunikáció tervezése és felügyelete. A csoport kiemelt feladata a betegklubok létrehozásának és működ-tetésének támogatása, ezen belül a betegek oktatása, pszichés és gyakorlati támogatása, valamint összefogása és képviselete. A betegklubok tevékenysége nagy hatást gyakorol a betegek tájékozottságára és ezen keresztül a pre-vencióra és terápiakövetésre, amely a betegellátás javulása mellett az egészségügyi ellátás gazdaságosságában is fontos szerepet játszik. A kommunikációs csoport ezen túl végzi a képzések, konferenciák és egyéb rendezvények teljes körű szervezését, beleértve a résztvevők szállását, utazását, ellátását, a helyszín foglalását, felszerelését, valamint a regisztráció lebonyolítását.

6.1.10. Jogi csoportA Jogi csoport feladata a központ adatvédelmi jogszabályoknak, rendeleteknek megfelelő működésének biztosítá-sa, az adatvédelmi tájékoztatások elkészítése, a szerződések adatvédelmi vonatkozásainak előkészítése.

72

6.1.11. Személyügyi csoportA Személyügyi csoport felelős a központ munkatársainak kiválasztásáért és felvételéért. Szervezi és követi a munkaügyi szerződéseket. Nyilvántartja, tervezi és bonyolítja a munkatársak képzését és a képzésekhez tartozó szerződéseket.

6.1.12. Gazdasági és pályázati csoportA Gazdasági csoport feladata a pályázatok kezelése, a források felhasználásának tervezése, nyomon követése, beruházások, eszközbeszerzések, megrendelések és személyi költések koordinálása.

6.2. A TM-interdiszciplináris egység feladataiA TM-interdiszciplináris egység fő feladatai:

1) A klinikusok és kutatók klinikai kutatási tevékenységéhez nyújt támogatást. Megtervezi és megszervezi a klinikai kutatási metodológiák képzéseit, a kutatóknak való támogatásnyújtás protokolljait. Segítséget nyújt az alapkutatók és klinikai kutatók közötti kapcsolat és együttműködés létrehozásában.

2) Megtervez és lebonyolít képzéseket, tudományos szakmai rendezvényeket.

3) Megtervezi és megszervezi a transzlációs medicina program elterjesztését és támogatást nyújt új transzlációs medicina központok nyitásában és működésében.

6.2.1. Klinikai kutatások támogatásaA PTE Transzlációs Medicina Központ (TMK) egyik fő célkitűzése, hogy segítséget nyújtson klinikusoknak és alap-kutatóknak metaanalízisek készítésében, betegregiszterek és klinikai vizsgálatok megtervezésében, indításában, lebonyolításában, az eredmények kiértékelésében és publikálásában.

Betegregiszterek és klinikai vizsgálatok esetén a PTE TMK segít partnereinek nemzetközi partnerek bevonásában, ezáltal egyedülálló módon támogatja a bevont betegek számának növelését.

A PTE TMK a klinikai kutatások lebonyolítását mindenkor a hatályos magyar jogszabályi környezetben végzi el (235/2009. évi Kormányrendelet: Az emberen végzett orvostudományi kutatások engedélyezése és 23/2002. évi EüM rendelet).

• A klinikai vizsgálatban résztvevő személyek minden esetben részletes, szóbeli tájékoztatást kapnak a klini-kai kutatásban való részvétel részleteiről.

• A betegek részvételi szándékukat a beleegyező nyilatkozat aláírásával fejezik ki.

• A PTE TMK alapvető segítséget nyújt a hatósági/etikai bizottsági engedélyezés dokumentumainak begyűj-téséhez és benyújtásához.

• Emellett a PTE TMK az Európai Unió 2018. május 25-én életbelépett általános adatvédelmi rendelet (GDPR) szerint garantálja a betegek személyes adatainak kezelésére és védelmére vonatkozó szabályok betartását.

6.2.2. Metaanalízisek indításaAz egyes kutatási területek feltérképezéséhez kiváló lehetőség metaanalízisek végzése. Egy-egy terület eddigi kutatási eredményeinek felkutatása, értékelése, ahol lehetséges, statisztikai összegzése, jól leírja az adott terület addigi kutatási intenzitását, a fellelhető evidenciák szintjét és az eddigi eredményeket, ezen kívül azonosítja a további kutatásra érdemes témákat. Segít annak eldöntésében, hogy milyen módszerrel érdemes az adott specifi-kus klinikai kérdésre a kutatást folytatni (alapkutatás, regiszter vagy klinikai vizsgálat indítása).

A Transzlációs Medicina Központ metaanalízis képzéseket szervez, majd csoportos konzultációt biztosít. Az egyes metaanalízis témák kutatóit a folyamatban mentorok és statisztikusok segítik.

73

A segítség a teljes folyamatra kiterjed, beleértve:

• az átfogó képzésen való részvételt,

• a klinikai kérdés műfajra való adaptálását,

• a protokoll összeállítását,

• a keresés, szelekció, adatgyűjtés és minőségértékelés segítését,

• a statisztikai analízis kivitelezését,

• az elkészült anyagok tartalmi és nyelvi lektorálását.

Metaanalízisek indításakor fontos, hogy mindenki betartsa azokat a kronológiai és ellenőrzési lépéseket, melyek a szabályos kivitelezést, megfelelő minőséget és a szerzői rendszer átláthatóságát biztosítják!

6.2.2.1. A folyamatban résztvevő személyekJK - Junior kutató, SK - Szenior kutató, JM - Junior mentor, SM - Szenior mentor, BIOS – Biostatisztikus, ML - Módszertani lektor, LL - Nyelvi lektor, MK - Metaanalízis koordinátor

A résztvevő csapat biztosítja:

• JK - Junior kutató: ideális esetben 2 fő/projekt (minimum 1 fő), feladatuk a keresés, szelekció és adatgyűjtés végrehajtása.

• SK - Szenior kutató: ideális esetben 1 fő/projekt, feladata a megfelelő formájú kérdésfelvetés, keresés, szelekció és adatgyűjtés felügyelése, eredmények interpretációja és publikálása.

A TM-interdiszciplináris egység biztosítja:

• JM - Junior mentor: a keresés, szelekció és adatgyűjtés terén jártas személyek, akik módszertani segítséget nyújtanak, koordinálják az említett munkafolyamatokat és biztosítják a megfelelő minőséget. Külön szemé-lyek koordinálják a protokollok megtervezését (PROSPERO regisztráció) és a „bias”-értékelés elkészítését.

• SM - Szenior mentor: diszkusszió írásban jártas személyek, feladatuk az interpretáció és publikáció segí-tése.

• BIOS - Biostatisztikus: megfelelő képesítéssel rendelkező személyek, akik az adatok analíziséért felelősek, továbbá az eredmények helyes interpretációjában nyújtanak segítséget.

• ML - Módszertani lektor: feladata a kéziratok módszertani részének áttekintése, javítása és jóváhagyása.

• LL - Nyelvi lektor: a kéziratok nyelvezetének javítása, fejlesztése.

• MK - Metaanalízis koordinátor: a külső centrum és a PTE-TMK közötti kommunikáció és feladatkiosz-tás koordinálása, az időszakos metaanalízis bemutatók és oktatás megszervezése. A koordinátor felügyeli a teljes munkafolyamatot a kérdés feltételétől a kézirat beküldéséig, fő feladata a munkák minőségének garantálása.

6.2.2.2. Szakmai támogatásA résztvevő csapat biztosítja:

• Releváns klinikai kérdés

A TM-interdiszciplináris egység biztosítja:

• Metaanalízis képzés: évente egy alkalommal, ingyenes részvétellel.

• Konzultációk: 4-6 hetente tartandó megbeszélések, ahol mindenki összefoglalja 5 percben a projekt aktu-ális állását, illetve lehetőség van kérdések, problémák felvetésére.

74

6.2.2.3. A metaanalízis munkafolyamatai kronológiai sorrendben

6.2.2.3.1. Kérdésfelvetés, előkeresés, protokollA klinikai kérdések feltétele PICO formátumban szükséges:

• P: populáció vagy probléma („population”)

• I: intervenció („intervention”)

• C: referencia („comparison”)

• O: végpont („outcome”)

Esetenként az I és C összevonható ill. egy plusz M (módszer) elem hozzáadható. A megadott témában érdemes előkeresést végezni és megtalálni azt a 2-3 kulcscikket, amelyre az egész metaanalízis épülni fog. Szintén fontos korábbi áttekintő közlemények és metaanalízisek azonosítása. Ha ez sikeres, a módszertani stratégiát protokoll formájában közölni kell a PROSPERO adatbázisban.

A lépésben részt vevők: JK+SK+JM+MK

Eredmény: PICO formátumú releváns klinikai kérdés

6.2.2.3.2. KeresésSzisztematikus keresés szükséges keresési kulcs tervezésével, amelyet legalább 3 adatbázisban (MEDLINE, Embase, Cochrane Trials) alkalmazni szükséges megfelelő szűrők felhasználásával.

A lépésben részt vevők: JK+SK+JM

Eredmény: a klinikai kérdésben eddig megjelent közlemények listája

6.2.2.3.3. SzelekcióA szelekcióhoz ajánlott valamely szoftver igénybevétele (pl. EndNote). Első lépés a duplikátumszűrés, melyet a cím, absztrakt és teljes dokumentumok lépésenkénti szelekciója követ. A beválogatási kritériumoknak megfelelő cikkekből történik az adatgyűjtés. Minden szelekciós lépést lehetőség szerint két ember végezzen el egymástól függetlenül.

A lépésben részt vevők: JK+SK+JM

Eredmény: a metaanalízisbe bevonható közlemények listája

6.2.2.3.4. AdatgyűjtésAz adatokat célszerű előre megtervezett táblázatokba kigyűjteni, szoftverek (pl. RevMan) is használhatók ilyen célra. Az adatgyűjtés kezdetén statisztikussal történő konzultáció szükséges a megfelelő adatgyűjtés érdekében.

A lépésben részt vevők: JK+SK+JM+BIOS

Eredmény: az analízishez kigyűjtött adatok

6.2.2.3.5. Torzítás „bias” értékelésMegadott szempontok alapján (Cochrane Tool RCT-k esetén, Newcastle-Ottawa Scale cohort, eset-kontroll és keresztmetszeti vizsgálatok esetén) a tanulmányokban az esetleges torzító faktorokat értékelni kell, ez alapján az egyes tanulmányok alacsony, magas és ismeretlen rizikójú csoportokba sorolandók. Magas kockázat oka lehet kizárásnak, limitációnak.

A lépésben részt vevők: JK+SK+JM

Eredmény: Torzítás „bias” értékelés

75

6.2.2.3.6. Statisztikai analízisA beválogatott, megfelelő rizikójú tanulmányokból kigyűjtött adatokat statisztikai módszerekkel elemezzük és összegezzük.

A lépésben részt vevők: JR+JM+BIOS

Eredmény: statisztikai eredmények és ábrák

6.2.2.3.7. Interpretáció, kézirat elkészítéseKülönösen fontos a következtetéseket limitáló faktorok azonosítása, értékelése, kiküszöbölése és az adatheterog-enitás részletes felderítése és a folyóirat kiválasztása.

A lépésben részt vevők: JK+SK+JM+SM+BIOS+ML+LL+MK

Eredmény: konklúzió megállapítása, döntés a célfolyóiratról

6.2.2.3.8. PublikálásCél Q1-es újságok elérése. Ennek elengedhetetlen feltételei:

• releváns klinikai kérdés,

• transzparens és reprodukálható módszertan,

• megfelelő interpretáció.

A lépésben részt vevők: JK+SK

Eredmény: közlemény beküldése

6.2.2.4. Hasznos linkek gyűjteménye• Cochrane Handbook: nagyon részletes információ a metaanalízisek módszertanáról

http://handbook-5-1.cochrane.org/• PRISMA 2009 Statement: a protokolltervezés részletes módszertana

http://www.prisma-statement.org/documents/PRISMA%20EandE%202009.pdf• PRISMA 2009 Checklist: a protokolltervezés kötelező elemeinek listája

http://prisma-statement.org/documents/PRISMA%202009%20checklist.pdf• PRISMA 2009 Flowchart: a munkafolyamat ábrázolása (kötelező elem a közleményben)

http://prisma-statement.org/documents/PRISMA%202009%20flow%20diagram.pdf• PROSPERO: protokoll regisztráció

https://www.crd.york.ac.uk/prospero/• Cochrane Risk of Bias Tool: RCT-k „bias” értékeléséhez

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK132494/bin/appf-fm1.pdf• Newcastle-Ottawa Scale: nem randomizált tanulmányok „bias” értékeléséhez

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK115843/bin/appe-fm3.pdf• EndNote 30 napos próbaverziójának letöltése

http://endnote.com/downloads/30-day-trial• RevMan 5 letöltése

http://community.cochrane.org/tools/review-production-tools/revman-5/revman5-downlo-ad• GRADE approach: a metaanalízis eredményeinek evidenciaszint értékelése

http://training.cochrane.org/path/grade-approach-evaluating-quality-evidencepathway• Publikációnál újság választásához

http://www.scimagojr.com/

76

6.2.3. Betegregiszterek indításaA betegregiszterek segítségével lehet megismerni a jelenlegi klinikai gyakorlatot, az egyes betegségek diagnoszti-kájának, prognosztikájának, kezelésének és kimenetelének részleteit, amelyekre alapozva klinikai vizsgálatok ter-vezése és létrehozása válik lehetővé. Megmutatja a különböző paraméterek közötti összefüggéseket, segít egyes betegségek rizikófaktorainak megtalálásában. Tükröt állít elénk, mely nélkülözhetetlen a betegek ellátásának javí-tásában.

A TM-interdiszciplináris egység segítséget nyújt klinikusoknak és alapkutatóknak klinikai regiszterek létrehozásá-ban, amely a teljes folyamatra kiterjed beleértve:

• a statisztikai hátteret,

• informatikai fejlesztést,

• adatmenedzsmentet és adat monitorozást,

• betegklub létrehozását,

• szükséges magyarországi etikai engedélyek beszerzését,

• nemzetközi terjesztést,

• adatfeldolgozást és analízist,

• kutatási és publikációs segítséget,

• az etikai engedélyben foglalt anonimitás és adatvédelmi jogszabályok garantálását,

• a titkosság garantálását (Az adathoz az adott intézményből feltöltők, jóváhagyók férhetnek hozzá, ezt más kutatók nem láthatják. A feltöltők és intézményi jóváhagyók is csak saját adataikat láthatják. Azonban azt mindenki láthatja, hogy összesen hány beteg adata van a rendszerben. Ha valakinek kutatási ötlete van, kutatási tervet kell benyújtani a PTE TMK adott munkacsoportjához. A centrumok maguk dönthetik el, hogy részt vesznek-e az adott kutatásban.)

Regiszterek indításakor fontos, hogy mindenki betartsa azokat a kronológiai, etikai és ellenőrzési lépéseket, me-lyek a szabályos működést, a titkosságot és a szerzői jogok teljes körű érvényesülését biztosítják!

Aki regisztert indít, annak azt folyamatos szakmai kontroll alatt kell tartania, részt kell vennie az űrlapok jóváha-gyásában, az űrlapok mielőbbi lezárásának biztosításában. Megfelelő elemszám után közleményt kell készítenie. A TM-interdiszciplináris egységnek nem csak a regisztert indító, de a feltöltők érdekeit is képviselnie kell.

6.2.3.1. A folyamatban résztvevő személyekVK - Vezető kutató, SK - Stratégiai konzulens, IT – Informatikus, BIOS – Biostatisztikus, ABV – Adat- és betegko-ordinációs csoportvezető, EK Etikai koordinátor, BRK - Betegregiszter koordinátor.

A résztvevő csapat biztosítja:

• VK - Vezető kutató: a regiszter létrehozásának, fenntartásának ’motorja’.

A TM-interdiszciplináris egység biztosítja:

• SK - Stratégiai konzulens: konzultáció a regiszter elindulásához szükséges döntésekhez.

• IT - Informatikus csoportvezető: elektronikus felület fejlesztésének, tesztelésének és karbantartásának koordinálása. Kapcsolattartás az informatikai fejlesztő csoporttal.

• BIOS - Biostatisztikus csoportvezető: a regiszter statisztikai tervezésének, a regiszterből történő adat-bázis létrehozásának, az adatok rendszerezésének és statisztikai elemzések elkészítésének koordinálása.

• ABV - Adat- és betegkoordinációs csoportvezető: a regiszterek adminisztrációs szempontú tervezése, a klinikai kutatási adminisztrátorok regiszterrel kapcsolatos képzése, feladatelosztása. A betegbevonás helyi megszervezése. Beérkező adatok ellenőrzésének megszervezése.

• EK - Etikai koordinátor: Etikai engedélyeztetés folyamatának ismertetése, az engedélyhez szükséges dokumentáció beszerzése, elkészítése és beküldése az adott hatóságokhoz. A VK-val történő egyeztetés a folyamat során.

• BRK - Betegregiszter koordinátor: a projekt szakmai megvalósításához szükséges feladatok koordinálása.

77

6.2.3.2. Szakmai támogatásA résztvevő csapat biztosítja:

• VK és releváns klinikai kérdés, szakmai összefoglaló

A TM-interdiszciplináris egység biztosítja:

• SK, BRK, IT, BIOS, ABV és EK, valamint szakmai támogatás a teljes folyamaton keresztül

6.2.3.3. A regiszter létrehozásának és működtetésének munkafolyamatai kronológiai sorrendben

6.2.3.3.1. Regiszter céljának meghatározása, döntés a regiszter elindításárólA legfontosabb kérdések:

• Regiszter-e a legmegfelelőbb a cél elérésére?

• A regiszter megvalósítható-e? (pénzügyi és emberi erőforrás)

• Akut vagy krónikus regiszter felépítése szükséges-e?

A lépésben részt vevők: VK+SK+BRK

Eredmény: döntés a regiszterről

6.2.3.3.2. A munka kezdete a VK-valNemzetközi regiszterek kérdőíveinek beszerzése, az új regiszter kérdőíveinek és egy oldalas rövid célkitűzésének összeállítása angol nyelven.

A lépésben részt vevők: VK+BRK

Eredmény: összefoglaló és kérdőív angol nyelven

6.2.3.3.3. Az elkészült kérdőív áttekintése a különböző szakterületekkelA lépésben résztvevők: VK+BRK+IT+BIOS+AMV

Eredmény: döntés a kérdőívről

6.2.3.3.4. A regiszter TM-interdiszciplináris egységen belüli végleges elfogadásaA lépésben részt vevők: VK+SK+BRK

Eredmény: a regiszter elfogadása

6.2.3.3.5. A regiszter magyarországi és/vagy nemzetközi kollégákkal történő egyeztetéseHa major változtatás lenne, akkor a 4-es pontra vissza kell térni.

A lépésben részt vevők: VK és hazai és nemzetközi kollégái

Eredmény: konszenzus a regiszter célkitűzéseiről, kérdőíveiről

78

6.2.3.3.6. A teljes dokumentáció véglegesítéseVéglegesítés és magyar nyelvre fordítás.

A lépésben részt vevők: VK

Eredmény: magyar nyelvű dokumentáció

6.2.3.3.7. Párhuzamosan elvégzendőEtikai engedélyeztetés

BRK elküldi az EK-nak a teljes dokumentációt, aki a VK-val közösen lebonyolítja az etikai engedélyeztetést.

A lépésben részt vevők: EK+VK+BRK.

Eredmény: etikai engedély

IT fejlesztés

IT elindítja a fejlesztést. Kérdések esetén VK-val egyeztet.

A lépésben részt vevők: IT+VK+BRK.

Eredmény: eCRF (elektronikus űrlap)

Magyar és angol nyelvű használati útmutató

VK elkészíti a magyar és angol nyelvű részletes használati útmutatót („user guide”), AMV, BRK ellenőrzi.

A lépésben részt vevők: VK+AMV+BRK

Eredmény: használati útmutató („user guide”)

6.2.3.3.8. Elektronikus felület teszteléseA lépésben részt vevők: VK+IT+BRK

Eredmény: kész elektronikus felület (eCRF)

6.2.3.3.9. Helyi oktatás megszervezéseA használati útmutató birtokában részletes helyi oktatás a klinikai kutatási adminisztrátoroknak.

A lépésben részt vevők: VK+AMV+BRK

Eredmény: képzett klinikai kutatási adminisztrátorok

6.2.3.3.10. Betegek bevonásának helyi megszervezéseA lépésben részt vevők: VK+AMV

Eredmény: a betegek bevonásának megkezdése

6.2.3.3.11. Országos és nemzetközi centrumok bevonása és oktatásaA lépésben részt vevők: VK+ABV+BRK

Eredmény: multicentrikus, nemzetközi betegregiszter

79

6.2.3.3.12. A regiszter havi feltöltéseinek követése és minőségi ellenőrzéseA lépésben részt vevők: ABV+BRK

Az adatminőséget 4 szintes minőségellenőrzés biztosítja:

1. szint: Adminisztrátor általi adatfelöltés

2. szint: Helyi orvosszakmai ellenőrzés, jóváhagyás

3. szint: Vezető klinikai kutatási adminisztrátor általi ellenőrzés, jóváhagyás

4. szint: Regiszter vezető/Vezető kutató általi ellenőrzés, jóváhagyás

6.2.3.3.13. Adatelemzés, kutatás és publikációA lépésben részt vevők: SK+VK+BIOS+IT+BRK

Eredmény: elemzés, közlemény

6.2.4. Klinikai vizsgálatok indításaAz obszervációs és beavatkozással járó vizsgálatok a legalkalmasabbak egyes terápiák, diagnosztikai módszerek közötti összefüggések pontos megállapítására. Vizsgálatok elindítása előtt rendkívül fontos a megfelelő előkészü-let (elméleti kutatás, meta- és kohort analízis stb.), hogy a legprecízebb protokoll összeállítása megtörténhessen.

A regiszterekhez hasonlóan a vizsgálatok indításakor is kiemelten fontos a szakmai minőség, amelyet nemzetközi előkészítő és véleményező szakértői csapattal lehet garantálni.

A PTE Transzlációs Medicina Központ (TMK) egyik fő célkitűzése, hogy segítséget nyújtson klinikusoknak és alap-kutatóknak klinikai vizsgálatok megtervezésében, indításában, lebonyolításában, az eredmények kiértékelésében és publikálásában.

A PTE TMK TM-interdiszciplináris egységének segítsége a klinikai vizsgálat teljes folyamatára kiterjed.

A klinikai vizsgálat elindulása előtt:

• a megvalósíthatóság felmérése

• megfelelő metodika kiválasztása

• a kutatási protokoll, az adatgyűjtés módjának kiválasztása

• biostatisztikai elemszámbecslés

• szükséges magyarországi hatósági/etikai engedélyek beszerzése

• az engedélyben foglalt anonimitás és adatvédelmi jogszabályok garantálása

• a vizsgálat nemzetközi regisztrációja

• a „pre-study” publikáció összeállítása

A klinikai vizsgálat alatt:

• az adatfeltöltések minőségi ellenőrzése

• a vizsgálatok monitorizálása

• az adatok biostatisztikai követése, köztes elemzések

• hazai és külföldi centrumok bevonása

A klinikai vizsgálat lezárása után:

• a megfelelő hatósági/etikai jelentések elkészítése

• statisztikai elemzés

• publikációs segítség

80

6.2.4.1. A folyamatban résztvevő személyekVK - Vizsgálatvezető kutató, SK - Stratégiai konzulens, IT - Informatikus, BIOS - Biostatisztikus, ABV - Adat- és betegkoordinátor, EK - Etikai koordinátor, KVK - Klinikai vizsgálat koordinátor.

• VK - Vizsgálatvezető kutató: A vizsgálat létrehozásának és fenntartásának szakmai vezetése. A vizsgálat ’motorja’. Teljes felelősséget vállal a vizsgálat lebonyolításáért. Vállalja, hogy a vizsgálatot folyamatos szak-mai kontroll alatt tartja, biztosítja a vizsgálat aktivitását és minőségét a teljes vizsgálati időtartam alatt.

• SK - Stratégiai konzulens: A vizsgálat struktúráját és támogatását érintő döntések támogatása.

• IT - Informatikus: az elektronikai felület fejlesztésének, tesztelésének és karbantartásának koordinálása. Kapcsolattartás az informatikai fejlesztő csoporttal.

• BIOS - Biostatisztikus: Adatbázis létrehozásával és elemzésével kapcsolatos statisztikai kérdések koordi-nálása (elemszámbecslés, adatok rendszerezése, statisztikai elemzések).

• ABV - Adat- és betegkoordinációs csoportvezető: Képzés megszervezése a vizsgálat menetét biztosító kollégák (klinikai kutatási adminisztrátorok, vizsgálatban részt vevő nővérek és orvosok) részére. A beteg-bevonás helyi megszervezése. Beérkező adatok ellenőrzésének megszervezése.

• EK - Etikai koordinátor: Etikai engedélyeztetés folyamatának ismertetése, az engedélyhez szükséges dokumentáció beszerzése, elkészítése és beküldése az adott hatóságokhoz. Egyeztetés a VK-val a folyamat során.

• KVK - Klinikai vizsgálat koordinátor: A klinikai vizsgálat megvalósulásának támogatója, részt vesz a vizsgá-lat minden (nem szakmai) lépésében a tervezés első pillanatától a vizsgálat lezárását követő adminisztrá-ciós feladatok befejezéséig.

6.2.4.2. Szakmai támogatásA résztvevő csapat biztosítja:

• VK és releváns klinikai kérdés, szakmai összefoglaló

A TM-interdiszciplináris egység biztosítja:

• SK, KVK, IT, BIOS, ABV és EK, valamint szakmai támogatás a teljes folyamaton keresztül

6.2.4.3. A klinikai vizsgálat létrehozásának és működtetésének munkafolyamatai kronológiai sorrendben

6.2.4.3.1. A felvetett klinikai kérdés szakmai megvitatásaA vizsgálat céljának nagyon pontos meghatározása, megfogalmazása, annak eldöntése, hogy vajon a klinikai kérdés megválaszolására az obszervációs/intervenciós klinikai vizsgálat-e a legmegfelelőbb választás (prekoncepció és megvalósíthatóság vizsgálata). Amennyiben nem a klinikai vizsgálat a megfelelő kutatási eszköz a kérdés megvála-szolására, a kérdésfelvetés átirányítása a regiszter- vagy metaanalízis koordinátorhoz történik.

A lépésben részt vevők: VK+KVK+SK

Eredmény: megvalósíthatóság vizsgálata

6.2.4.3.2. Protokoll elkészítéseA protokoll rövid bemutatása a kutatási téma irodalmi hátteréről, a klinikai vizsgálat célkitűzéseiről, a várható eredményekről, illetve annak előnyeiről. Emellett egy folyamatábra (flowchart) elkészítése, ami a klinikai vizsgálat folyamatát bemutatja.

A lépésben részt vevők: VK+KVK

Eredmény: összefoglaló és folyamatábra

81

6.2.4.3.3. ElemszámbecslésStatisztikus, a vezető kutató szakmai hozzájárulásával, elvégzi a beválasztandó betegekre vonatkozó elemszám-becslést és a statisztikai tervet a vizsgálati változók ismeretében.

A lépésben részt vevők: VK+KVK+BIOS

Eredmény: a vizsgálat megvalósításához szükséges javasolt elemszám

6.2.4.3.4. Végső döntés a klinikai vizsgálat indításárólAz SK bevonásával a végső vizsgálati típus eldöntése.

Feladatok:

• A klinikai kérdésfelvetés véglegesítése.

• A bevonandó betegszám meghatározása.

• A vizsgálat sikerességéhez szükséges időtartam meghatározása.

• A beválasztási és kizárási kritériumok pontos definiálása.

• A vizsgálat megvalósíthatóságának személyi (kutatók, adminisztrátorok) és tárgyi (labor, fagyasztó, centri-fuga, képalkotó eljárások, IT háttér) feltételeinek megbeszélése.

• Az adatgyűjtés módszerének meghatározása.

• A lehetséges résztvevő centrumok kiválasztása.

• A pénzügyi források megtervezése.

• Szerződéskötés a VK (centrum) és a TMK között.

A lépésben részt vevők: VK+KVK+SK+OI+BIOS+ABV

Eredmény: döntés a vizsgálat részleteiről

6.2.4.3.5. A vizsgálati protokoll megírása, kérdőívek megszerkesztéseA vizsgálati protokoll leírja, hogy a vizsgálat során mely adatok begyűjtése szükséges: laborparaméterek, képalkotó eljárások, szubjektív skálák, kikérdezés alapú kérdőívek, stb. Az aktuális útmutató átbeszélése („equator network”). A javasolt útmutató ellenőrző listájának kitöltése, az angol nyelvű protokoll elkészítése.

A lépésben részt vevők: VK+KVK

Eredmény: kérdőívek elkészítése, a „pre-study” protokoll összeállítása

6.2.4.3.6. ITAB (International Trial Advisiory Board) diszkusszióA vizsgálat tervezetének bírálata egy nemzetközileg elismert szakértőkből álló csoport és a vizsgálatban résztvevő hazai kollégák által. A bírálók javaslatait figyelembe véve a protokoll véglegesítése, a szakmai diszkurzus lezárása. A nemzetközi ITAB-ra a VK tesz javaslatot.

A lépésben részt vevők: VK + KVK + hazai és nemzetközi szakértők

Eredmény: végső konszenzus a vizsgálat protokolljáról

6.2.4.3.7. Párhuzamosan végezhető lépésekInformatikai fejlesztés

A CRF/eCRF véglegesítése, adatgyűjtés fejlesztése. A végleges betegtájékoztató és betegbeleegyező nyilatkozat el-készítése. Általában egy centrumos, kis elemszámú vizsgálatok esetében célszerű Excel-ben gyűjteni az adatokat, míg multicentrikus, nagy elemszámú vizsgálatoknál indokolt egy külön elektronikus felület létrehozása.

A folyamatban résztvevők: VK+IT+KVK

Eredmény: eCRF, betegtájékoztató és betegbeleegyező nyilatkozat.

82

A magyar nyelvű dokumentumok elkészítése, fordítások

A klinikai vizsgálat lebonyolításához szükséges összes dokumentáció elkészítése angol és magyar nyelven. A vizs-gálat során szükséges használati útmutatók, hasznos információk összeállítása.

A lépésben részt vevők: VK+KVK

Eredmény: dokumentumok véglegesítése

Az etikai engedélyhez szükséges dokumentáció előkészítése, engedélykérelem beadása

Az engedélyeztetéshez szükséges teljes dokumentációs csomag összeállítása. Nem intervenciós klinikai vizsgá-latok esetén az engedélyező az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága (ETT TUKEB), míg intervenciós klinikai vizsgálatok esetén az engedélyező a Nemzeti Népegészségügyi Központ (NNK), de emellett az ETT TUKEB szakhatósági állásfoglalása is szükséges.

A lépésben részt vevők: VK+KVK

Eredmény: teljes dokumentáció az engedélyeztetéshez, engedélyeztetési dokumentáció benyújtása

6.2.4.3.8. Nemzetközi regisztrációA vizsgálat egy ismert, széles körben elfogadott nemzetközi regiszterbe (pl.: ISRCTN) történő bejegyeztetése.

A lépésben részt vevők: VK+KVK

Eredmény: nemzetközi regisztráció

6.2.4.3.9. „Pre-study” publikációA SK segítséget nyújt a protokollt megjelenítő folyóirat kiválasztásában is. A kiválasztott folyóirat követelményei-nek megtekintése. A „pre-study” publikáció elkészítése.

A lépésben részt vevők: VK+KVK

Eredmény: „pre-study” publikáció beküldése

6.2.4.3.10. Használati útmutatók, gyakorlati segédanyagok elkészítéseA klinikai vizsgálat precíz kivitelezését segítő használati útmutatók és segédanyagok elkészítése, amelyek a részt-vevő orvosok, nővérek és adminisztrátorok munkáját segítik.

A lépésben részt vevők: VK+KVK

Eredmény: Használati útmutatók, egyéb segédanyagok

6.2.4.3.11. A klinikai vizsgálat teszt-periódusaA vizsgálatot indító centrum próbabetegek beválogatásával teszteli a protokoll, a használati útmutatók, az adat-feltöltés és kiértékelés minőségét. Esetleges problémák esetén módosítások bevezetése történik. A tesztperiódus alatt a centrum adminisztrációs csoportjának képzése is folyik.

A lépésben részt vevők: VK+KVK+ABV

Eredmény: gyakorlatban is kipróbált klinikai vizsgálat

6.2.4.3.12. Képzés a vizsgálat minden résztvevőjének, minden centrumban Tájékoztató megbeszélés megszervezése a vizsgálat menetét biztosító kollégák részére, ahol a centrumok dele-gáltjai alapos, minden részletre kiterjedő információt kapnak a vizsgálati lépések precíz kivitelezéséről. A kollégák megkapják a vizsgálat kivitelezéséhez szükséges segédanyagokat is.

A lépésben részt vevők: VK+ABV+minden résztvevő

Eredmény: vizsgálatindításhoz szükséges ismeretek átadása

83

6.2.4.3.13. A vizsgálat ideje alatti támogatásA VK figyelemmel kíséri a bevont centrumok aktivitását, meghatározott időközönként jelentést küld az aktuális betegbevonásról. Az aktivitás fenntartásában, információk megosztásában a VK munkáját a KVK segíti. A vizsgálat ideje alatt az ABV folyamatosan kapcsolatban áll a centrumok adminisztrátoraival. A biostatisztikusok elvégzik az interim elemzéseket, ha szükséges módosító javaslatot tesznek a klinikai vizsgálat további menetére. A monitor fe-lelős a klinikai vizsgálat minőségbiztosításáért. A klinikai vizsgálat aktuális állásáról a bevont centrumok delegáltjai részére a TMK Steering Committee meetingeket biztosít.

A lépésben részt vevők: VK+ABV+KVK+BIOS+SK

Eredmény: a vizsgálatok szakmai, etikai és statisztikai követése

6.2.4.3.14. A vizsgálat zárásaJelentések elküldés a megfelelő hatóságnak/etikai bizottságnak. A biostatisztikai analízis és a kapott eredmények alapján a közlemény megírása és a folyóirat kiválasztása.

A lépésben részt vevők: VK+IT+BIOS+KVK+SK

Eredmény: a vizsgálat hivatalos zárása és publikáció

6.2.5. Képzések tervezése, tudományos szakmai rendezvények szervezéseA TM-interdiszciplináris egység feladatai közé tartozik az egyes klinikai kutatási metodikák (metaanalízis, betegregiszterek, klinikai vizsgálatok) képzésének összeállítása, szervezése és lebonyolítása, valamint tudományos szakmai rendezvények szervezése és lebonyolítása.

6.2.6. A transzlációs medicina program elterjesztése, központok nyitásaA transzlációs medicina javítja az egészségügyi prevenciót, felgyorsítja a betegségek diagnosztikáját, javítja a be-tegellátás minőségét és végül, de nem utolsó sorban költséghatékonyabbá is teszi az egészségügyi ellátást. 2016 januárjában innovatív módon a PTE volt az első magyarországi egyetem, amely megteremtette ennek az új rend-szernek a lehetőségét Magyarországon, vállalva ezzel egy teljesen egyedi betegellátási, oktatási és tudományos modul elindítását. A teljes egészségügyi ellátás fejlesztése azonban csak úgy lehetséges, ha ez a szemlélet megje-lenik nemcsak az egyetemeken, hanem a központi gazdasági, finanszírozási döntéshozásban és az egészségügyi intézményekben, a betegellátásban is. Mindezek a területek szorosan összefüggenek egymással, komplex szemlé-letváltást igényel a transzlációs szemlélet elterjesztése.

Az TM-interdiszciplináris egység részt vesz a központi döntéshozáshoz szükséges program előkészítésében, a transzlációs betegellátás megszervezésében és a transzlációs egyetemi és betegellátó központok kialakításában.