1

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI

İSTANBUL ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

AİLE HEKİMLİĞİ

KOORDİNATÖR: UZM. DR. FATİH BORLU

TEZ DANIŞMANI: PROF. DR. YÜKSEL ALTUNTAŞ

TİP 2 DİABETİK HASTALARDA HİPERLİPİDEMİ

TEDAVİSİNDE HEDEF GERÇEKLEŞME ORANLARI VE

ÇEŞİTLİ PARAMETRELER İLE İLİŞKİLERİNİN

İNCELENMESİ

UZMANLIK TEZİ

Dr. Fatma ÇELİK

İstanbul,2009

2

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR……………………………………………………………3

KISALTMALAR………………………………………………………4

GİRİŞ VE AMAÇ...................................................................................5

GENEL BİLGİLER……………………………………………………6

MATERYAL METOD..........................................................................68

BULGULAR..........................................................................................69

TARTIŞMA...........................................................................................86

ÖZET………………………………………………………………….97

KAYNAKLAR......................................................................................99

3

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki bilgi, beceri ve deneyimlerimi geliştirmemde

katkıları bulunan Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Dahiliye Kliniği Şefi Prof. Dr.

Yüksel ALTUNTAŞ’a, 3. Dahiliye Kliniği Şefi ve Aile Hekimliği Koordinatörü Uz. Dr. Fatih

BORLU’ya, 1. Cerrahi Kliniği Şefi Prof. Dr. Adil BAYKAN’a, 1. Çocuk Servisi Klinik Şefi

Doç. Dr.Zeynep Yıldız YILDIRMAK’a, 2. Çocuk Servisi Klinik Şefi Prof. Dr. Asiye

NUHOĞLU’na, 3. Çocuk Servisi Klinik Şefi Prof. Dr. Feyzullah ÇETİNKAYA’ya, 4. Çocuk

Servisi Klinik Sorumlusu Uz. Dr. Leyla BAYLAN TELHAN’a, Kadın Hastalıkları ve Doğum

Servisi Klinik Şefi Op. Dr. İnci DAVAS, 1.Kadın Hastalıkları ve Doğum Servisi Klinik Şefi

Op. Dr. Nimet Göker ve Psikiatri Klinik Şefi Doç. Dr. Oğuz KARAMUSTAFALIOĞLU’na

teşekkürü bir borç bilirim.

Tez çalışmalarım sırasında desteklerini ve yardımlarını esirgemeyen 2. Dahiliye

Kliniği Şefi Prof. Dr. Yüksel ALTUNTAŞ’a, hastanenin dört bir yanında, acillerde,

doğumhanede, aşı merkezinde birlikte çalışma fırsatı bulduğum uzmanlarıma, asistan

arkadaşlarıma, hemşire hanımlara, sağlık memurlarına ve personel ekibine teşekkür ederim.

Bu günlere gelmem için bana tüm imkanları sunan, yardımlarını ve sevgilerini

esirgemeyen annem, babam, kardeşlerim ve tüm sevdiklerime, bütün kalbimle teşekkür

ederim.

Dr. Fatma ÇELİK

4

KISALTMALAR

DM: Diabetes Mellitus

IDDM: İnsülin dependent diabetes mellitus

NIDDM: Non insülin dependent diabetes mellitus

ADA: American Diabetes Association

IFG: Impaired Fasting Glycemia ( Bozulmus Açlık Glukozu )

ICA: Islet Cell Autoantibody ( Adacık hücre antikoru )

IGT: Impaired Glucose Tolerance ( Bozulmus Glukoz Toleransı )

MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young

LADA: Latent Autoimmun Diabetes of Adults

WHO: World Health Organization ( Dünya Sağlık Örgütü )

BMI: Body mass index ( Vücut kitle indeksi )

HLA: Human leukocyte antigen

HT: Hipertansiyon

KVH: Kardiyovasküler Hastalık

NCEP: National Cholesterol Education Program

ATP III: Adult Treatment Panel III

VLDL: Very Low Density Lipoprotein

LDL: Low Density Lipoprotein

HDL: High Density Lipoprotein

IDL: İntermediate Density Lipoprotein

5

GİRİŞ VE AMAÇ

Diabetes Mellitus (DM), endojen insülinin mutlak ve göreceli eksikliği veya periferik

etkisizliği sonucu ortaya çıkan, kronik hiperglisemi, karbonhidrat, protein ve yağ

metabolizmasında bozukluk, kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmış arteriosklerozis ile

seyreden bir hastalıktır. DM tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır. Tip 2 diabetes

mellitus, tüm diabet vakalarının % 80-90’ını oluşturur ( 1 ). Ülkemizdeki DM insidansı %1.6,

prevalansı ise % 3,5-5 arasındadır ( 2 ). Ülkemizdeki Tip 2 DM prevalansı bölgesel

farklılıklar göstermekte olup % 4,3 ile % 9,6 arasında değişmektedir. Ülkemizde 1999 yılında

tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli Türkiye Diabet Epidemiyolojisi Projesi’nde,

ortalama prevalans % 7,2 dir. Türkiye‘de ortalama 750 bin, dünyada ise 60 milyon diabet

hastasının bulunması, olayın sadece bir hastalık olarak değil, sosyal ve ekonomik boyutunun

da önemli olduğunu düşündürmektedir.

Diyabetik hastalarda değişik dislipidemi tipleri olabilir. Hiperglisemi ve

hiperlipideminin aditif kardiyovasküler riski nedeni ile diyabetin takip ve tedavisinde lipid

anormallikleri agresif olarak araştırılmalı ve tedavi edilmelidir (3). Diyabet hızlanmış

ateroskleroz için bağımsız bir risk faktörüdür. Diyabetin kendisinin başlattığı (VLDL’de artış,

artmış aterojenik küçük yoğun LDL partikülleri, azalmış HDL, artmış lipoprotein

oksidasyonu, azalmış glikozilasyonu, azalmış lipoprotein lipaz aktivitesi şeklindeki) lipid

anormallikleri, platelet agregasyon ve adhezyonunda artma, endotel hücre disfonksiyonu ve

artmış prokoagulan durum (örneğin pıhtılaşma faktörleri ve fibrinojende artma, antitrombin

III, protein C ve S’ te azalma, fibrinolitik aktivitede azalma) aterosklerozu hızlandırmaktadır.

Karaciğerden VLDL salınımının artması diyabetik dislipidemide merkezi rol oynamaktadır

(4,5).

Yaşam tarzı değişiklikleri, diyet, kilo verme, sigarayı bırakma ve egzersiz ile metabolik

ve lipid anormalliklerinde düzelme olmasına rağmen çoğu hastada genellikle farmakolojik

tedavi uygulamak gerekmektedir (6).

Biz çalışmamızda diabet polikliniğine başvuran tip 2 diabetik hastalarda hiperlipidemi

tedavisindeki hedef gerçekleşme oranları ve diabet kontrol parametreleri ile ilişkisini

araştırmayı planladık.

6

GENEL BİLGİLER

DİABETES MELLİTUSUN TARİHÇESİ

Tarihte, Diabetes Mellitusla ilgili ilk tanımlamalara, Mısır uygarlığında, M.Ö. 1500

yıllarına ait Ebers papirüslerinde rastlanmıştır. Yunanca‘da diabeinein kelimesinden türetilen

diabetesin manası, hastaların çok su içme ve çok idrara çıkması vurgulanarak erime hastalığı

olarak tarif edilmiştir. Latincede bal anlamına gelen ‘Mellitus’, tatlı idrarından dolayı çok

sonraları eklenmiştir.

Eski Hint Uygarlığında, “ Charak samhira ” adlı tıp kitabında, M.Ö. 600 yılında

diabetin yeri, üriner hastalıklar arasındadır. Medhumeh adı verilen, aşırı susama ve ağız

kokusu ile birlikte “ ballı idrar ” ile seyreden bir hastalık olarak bahsedilmiştir. Bu hastalığı

olan kişilerin genelde şişman olduğu, kuruyarak ve ağızları kokarak öldükleri belirtilmiştir.

M.Ö. 150 yıl önce, Kapadokya’da Areteus, ilk defa “ diabetes ” adını kullanmıştır ( 7,8 ). Dört

ciltlik eserinde diabeti “ hastalık nemli vücut ve uzuvlardan oluşur, salgılar böbrek ve mesane

aracılığı ile dışarı atılır. Hastalardaki su yapımı asla kesilmez, fakat su kaybı bir bendin

açılmış kapağı gibi sürer gider. Bir süre sonra zayıflama, daha sonra da ölüm gelir ” diyerek

tanımlarken diabetle ilgili ilk önemli belgeyi hazırlamıştır.

M. S. 9. y.y.’da İslam hekimi Razi ve 10-11. y.y. İslam hekimi İbn-i Sina, bu hastaların

İdrarının tatlı olduğundan ve susuzluk hissinden söz etmişlerdir. 18. y.y.’da William Cullen “

Diabetes ” kelimesinin yanına, tatlı veya ballı, anlamına gelen “ Mellitus ” u eklemiştir.

1815’de Chevreul idrardaki bu şekerin “ glukoz ” olduğunu açıkladı. 19. y.y.’da Claude-

Bernard, glukozun karaciğerde glukojen olarak depolandığını tespit etti. 1869’da Paul

Langerhans, pankreastaki adacık hücrelerini tanımladı. 19. y.y.’ın son kısmında Kussmaul

komanın klinik belirtilerini tanımlamış ve “ asidoz ” terimini yerleştirmiştir. 1889’da Oskar

Minkowski, deneyleri ile Diabetes Mellitus’da sorumlu organın pankreas olduğunu kanıtladı.

1921 yılında Banting ve Best, insülini keşfettiler. İnsülinin, 11 Ocak 1922’de 14

yaşındaki Leonard Thomson’un tedavisinde başarıyla kullanılmasından önce, hayatın erken

döneminde ortaya çıkan bu rahatsızlık bir ölüm fermanı niteliğindeydi. 1936’da Hagedorn

kristalize insüline bir balık proteini olan protamini ilave ederek, daha uzun etkili insülini

buldu. 1972’de Lilly, saf insülini piyasaya sürdü. Aynı yıllarda Amerika’da, oral antidiabetik

7

ilaçların kardiovasküler komplikasyonlardaki faydalı etkisi heyecanla karşılandı ve hemen

ikinci jenerasyon oral antidiabetikler bulundu ( 9,10,11 ) .

1936’da Kimmelstiel ve Wilson’un ‘interkapiller glomeruloskleroz’u tarif etmeleriyle,

albüminüri, hipertansiyon ve retinopatiyi bir araya getiren “Diabetik nefropati” tablosu

tanınmış oldu. 1955’de diabet tedavisinde oral antidiabetik ilaçlar kullanıma girdi ( tolbutamid)

1973’te Danimarka’da Nova ve Leo firmaları saflaştırılmış ve antikor oluşturmayan insülin

tiplerini geliştirdiler. Günümüzde “ Recombinant DNA ” teknolojisi ile tamamen sentez ürünü

olan insan insülini üretilmiştir ( 8,12,13 ) .

1966 ’ da ilk pankreas, 1990’da ise ilk ciddi adacık hücre tranplantasyonu yapıldı.

İmmunsupresyonunda steroid harici ilaçlar kullanılarak daha iyi sonuçlar elde edildi ( 11 ).

Son yıllardaki gelişmelerle Lispro ( çok kısa etkili ) ve glargin ( uzun etkili ) insülin

analogları kullanıma başlandı ( 9,11 ) .

1980’li yıllardan sonra başlayan pankreas adacık transplantasyonu, yapay pankreasın

bulunması, diabet etyopatogenezinde immünitenin bulunması ve immünsüpresiflerin

geliştirilmesi tedavide yeni bir çığır açmıştır.

DİABETES MELLİTUS’UN TANIMI

Diabetes Mellitus, insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak

veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol

açan, kronik, hiperglisemik bir grup metabolizma hastalığıdır. Diabetin birçok değişik tipi

olup, bu tiplerin oluşmasında genetik, çevresel faktörler ve hayat tarzının rolü vardır. Diabet

etiyolojisine bağlı olarak, insülin sekresyonunda azalma, plazma glukoz kullanımında azalma

ve glukoz yapımında artma gibi faktörler, hiperglisemiye katkıda bulunur. Diabetes Mellitus

klinik olarak polidipsi, poliüri, polifaji, pruritus, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ve hastalığa

spesifik retinopati, nöropati, nefropati gibi komplikasyonlar ile şüphe edilebilir veya

tanınabilir. Özellikle insüline bağımlı olmayan diyabet bu belirtileri göstermeyebilir, böyle

durumlarda tanı kan ve idrar testine göre konur. İnsüline bağımlı olan diyabet ise klasik

belirtiler ile hemen tanınır. Gelişmiş ülkelerde son dönem böbrek hastalığının, nontravmatik

alt ekstremite amputasyonlarının ve erişkin körlüklerinin başta gelen sebebidir. Giderek artan

sıklığı ile dünya çapında başta gelen morbidite ve mortalite sebebi olmaya aday

görünmektedir.

8

Epidemiyoloji

Dünyada 150 milyon civarında diabet hastasının olduğu ve önümüzdeki onyıl

içerisinde bunun iki katına çıkabileceği hesaplanmaktadır. Bu artış, özellikle Tip 2 DM

prevalansının artısına bağlıdır. DM prevalansının dramatik olarak artması, genetik faktörler

yanında yaşam süresinin uzaması, obezite, fiziksel inaktivitenin önemli bir sonucudur.

Diabet insidansı farklı etnik gruplar ve ülkeler arasında farklılık göstermekle beraber,

genellikle Tip 2 diabet ortalama % 5-10, Tip 1 diabet ise % 0,5-1 civarındadır.

Diabetes Mellitus insidansında belirgin coğrafik farklılıklar vardır. İskandinav

ülkeleri en yüksek insidansa sahiptirler. Bunlardan Finlandiyanın insidansı yıllık 35/100.000

ile yüksek, Japonya ve Çin’in Tip 1 DM insidansı 3/100 000 ile düşük, Kuzey Avrupa ve

ABD’nin 8- 17/100.000 ile orta derecedir.

Tip 2 DM prevalansı ve IGT ( Bozulmuş Glukoz Toleransı ), Pasifik adalarında

yüksek, Hindistan ve ABD’de orta, Rusya ve Çin’de düşüktür. Bu değişkenlik genetik,

davranışsal ve çevresel faktörlere bağlanmıştır. Diabetes Mellitus prevalansı ayrıca ele alınan

ülkenin farklı etnik gruplarında da değişkenlik gösterir ( 14,15,16 ) .

Ülkemizde yapılan TURDEP çalışmasında Tip 2 DM prevalansının % 7,2 olduğu,

2000 yılı nüfus sayısına göre 4,9 milyon diyabetli hasta olduğu tespit edilmiştir. Türkiye’de

IGT, % 6,7 olarak bildirilmektedir. Türkiye’de 2,6 milyon diabetli, 1,6 milyon prediabetli

birey vardır. Yani hastaların 1/3’ü diabetli olduklarını bilmemektedirler ( 17,18,19 ). Diabet

sıklığı, 60 yaş üzerinde % 20’yi aşmaktadır.

Avrupa’da yapılan son çalışmalar, Tip 2 diabetten önce gelen IFG ve IGT’ nin

giderek arttığına ve özellikle yaş ilerledikçe daha fazla görüldüğüne işaret etmektedir.

Bozulmuş glukoz toleransının 20-44 yaş grubunda % 3-5 olan prevalansı, 65-74 yaş grubunda

% 20-30’a yükselmektedir (20) .

Sınıflandırma

Diabetin etiyolojisi ve patogenezinin giderek daha iyi anlaşılması ile hastalığın

sınıflaması da sürekli yenilenmektedir. DM’un tüm tiplerinde temel özellik, hiperglisemi

olmakla birlikte, buna neden olan fizyopatolojik mekanizma farklıdır. DM’un bazı

formlarında mutlak insülin eksikliği ya da bozuk insülin salgılanmasına sebep olan genetik bir

kusur varken, diğer bazı tiplerinde temel özellik insüline karşı bir direnç olmasıdır.

9

ADA 1997 raporuna göre DM etyolojik sınıflaması (17, 21, 22)

I. Tip 1 Diabetes Mellitus

1. İmmun sebepli

2. İdiyopatik

II. Tip 2 Diyabetes Mellitus

1. Periferik insülin direnci ön planda

2. İnsülin sekresyonu yetmezliği ön planda

III. Diğer spesifik tipler

1. Beta hücre fonksiyonunun genetik defektleri

• Kromozom 20, HNF-4a ( MODY 1 )

• Kromozom 7, glukokinaz ( MODY 2 )

• Kromozom 12, HNF-1a ( MODY 3 )

• İnsülin promoter faktör ( IPF -1 ) ( MODY 4)

• HNF 1 beta ( MODY 5 )

• Neuro Dİ/Beta 2 ( MODY 6 )

• Mitokondrial DNA

• Proinsülin veya insülin dönüşüm defekti

2. İnsülin fonksiyonunda genetik defektler

• Tip A insülin direnci

• Leprechaunism

• Rabson-Mendenhall Sendromu

• Lipoatrofik diyabet

• Diğerleri

3. Ekzokrin pankreas hastalıkları

• Pankreatitler

• Travmal pankreatektomi

• Neoplaziler

• Kistik fibroz

• Hemakromatoz

10

• Fibrokalküloz pankreatopati

• Diğerleri

4. Endokrinopatiler

• Akromegali

• Cushing Sendromu

• Glukogonoma

• Feokromositoma

• Hipertiroidi

• Somatostatinoma

• Aldosteronoma

• Diğerleri

5. İlaç ve kimyasal sebepler

• Vakor ( böcek öldürücü ilaç )

• Pentamidin

• Nikotinik asit

• Glukokortikoidler

• Tiroid hormonları

• Diazoksit

• Fenitoin

• b-adrenerjik agonistler

• Tiazidler

• Dilantin

• Alfa interferon

• Proteaz inhibitörleri

• Klozapin

• Beta blokörler

6. Enfeksiyonlar

• Konjenital rubella

• Sitomegalovirus enfeksiyonu

• Koksaki virüs

11

7. Otoimmun diyabetin nadir formları

• Stiff-man Sendromu

• Anti-insülin reseptör antikorları

• Diğerleri

8. Diğer genetik hastalıklar

• Down Sendromu

• Klinifelter Sendromu

• Turner Sendromu

• Friedreich ataksisi

• Huntington koresi

• Laurence-Moon-Biedl Sendromu

• Wolfram Sendromu

• Myotonik distorfi

• Porfiri

• Prader Willi Sendromu

IV. Gestasyonel Diabetes Mellitus

NIDDM hastaların önemli bir bölümü tipik olarak obez ve hiperinsülinemik iken,

insülin hiposekresyonunun görüldüğü obez olmayan NIDDM hastaları da bulunmaktadır ve

tanıyı izleyen birkaç ay veya yıl içinde oral hipoglisemik ilaçlarla yapılan tedavi başarısız

olmakta, bunun sonucunda da insülin bağımlılığına doğru bir ilerleme olmaktadır. Diğer bir

deyişle klasik IDDM ve NIDDM, sadece diğer bir sınıflandırma ölçeğinin zıt kutuplarıdır.

Bunun bir göstergesi olarak NIDDM grubundaki bazı kişiler ilk klinik prezentasyonda

NIDDM olarak tanınırlar fakat gerçekte yavaş ilerleyen bir IDDM hastasıdırlar. Bu durum son

yıllarda yavaş seyirli tip 1 diabet veya yetişkinlerin Latent Otoimmün Diabeti (LADA) olarak

bilinmektedir (23).

Diabetin sınıflandırılmasındaki önemli bir değişiklik, 1985 WHO Çalışma Grubu’unca

önerilen (24), daha önceleri tropikal diabet olarak adlandırılan ve IDDM ve NIDDM ile

sıralamaya giren ana bir klinik alt tip olan Malnütrisyona Bağlı Diabetes Mellitus’ un

(NRDM) ortaya çıkması oldu. MRDM, ne IDDM ne de NIDDM kategorilerine tam anlamıyla

12

girmektedir ve başka bir terminoloji olan fibrokalkülöz pankreatik diabet de yaygın olarak

kullanılmaktadır. Çoğunlukla genç yetişkinleri etkileyen bu hastalık, şiddetli ketoasidozisle

birlikte olmadığı ve insülin bağımlılığı da aralıklı olduğundan “Fazik İnsüline Bağımlı

Diabetes Mellitus” (PIDDM) olarakta tanımlanmaktadır. Hindistan, Bangladeş ve Endonezya’

nın belli bölgelerini de içine alan bazı ülkelerde MRDM’ nin batı ülkelerinde NIDDM’ nin

olduğu kadar yaygın olduğu görüşü ileri sürülmektedir, fakat destekleyici epidemiyolojik

veriler yetersizdir.

Amerika Birleşik Devletlerinde Ulusal Diabet Veri Grubu (NDDG) tarafından 1979

yılında yapılan ve 1985 yılında Dünya Sağlık Teşkilatı tarafından son şekli verilmiş diabet

sınıflaması tablo 1’ de gösterilmiştir.

Tablo 1: Diabetes Mellitus ve ilgili glikoz intoleranslarının sınıflaması (WHO 1985)

■Klinik Sınıflar.

DİABETES MELLİTUS

1-İnsüline Bağımlı Diabetes Mellitus

2-İnsüline Bağımlı Olmayan Diabetes Mellitus

Non-obez

Obez

3-Malnutrisyonla İlgili Diabetes Mellitus

4-Bazı sendromlar ve diğer durumlarla ilgili diabetes mellitus

5-Pankreas hastalıkları

6-Hormonal bozukluklarla ilgili hastalıklar

7-İlaçlara ve diğer kimyasal maddelere bağımlı durumlar

8-İnsülin yapısında veya insülin reseptörünün yapısındaki bozukluklar

9-Bazı genetik sendromlar

10-Diğer nedenler

BOZULMUŞ GLİKOZ TOLERANSI

Non-obez

Obez

Bazı durumlar ve sendromlarla ilgili olanlar

13

GESTASYONEL DİABETES MELLİTUS

■İstatistiksel Risk Grupları

(Glikoz toleransı normal olmasına karşın ileri senelerde diabet gelişme olasılığı yüksek olanhastalar)

Daha önce glikoz intoleransı saptanmış olup, normale dönenler

Potansiyel glikoz tolerans anomalisi

Tablo 2: Diabetes Mellitusun diğer tipleri

1-Pankreatik hastalıklara bağlı

■Kronik ve tekrarlayıcı pankreatit

Hematokromatosis

2- Diğer endokrin hastalıklarının neden olduğu Diabetes Mellitus

Cushing sendromu

Akromegali

Tirotoksikosiz

Feokromasitoma

Hiperaldestrinoma

Glukagonoma

3-Kimyasal maddelere ve ilaçlara bağlı Diabetes Mellitus

Glukokortikoid ve kortikotrofinler

Diüretikler

Beta-blokerler

Beta2-agonistler

Fenitoinler

siklosiporinler

Nikotinik asit

Diazoksid

Vacor (böcek öldürücü ilaç)

14

4-İnsülin veya reseptörlerinin anomalisine bağlı Diabetes Mellitus

İnsülinepatiler

Reseptör defektleri

Dolaşımdaki antireseptör antikorları

5-Genetik sendromla ilişkili Diabetes Mellitus

DIDMOAD sendromu

Miyotonik distrofi ve diğer kas hastalıkları

Lipoatrofik diabet

Tip 1 glikojen depo hastalığı

Kistik fibrosis

Günümüzde DM sınıflamasında bazı farklılıklar bulunmaktadır. İnsülin bağımlı diabetes

mellitus ( IDDM ) ve insülin bağımlı olmayan diabetes mellitus ( NIDDM ) terimlerinin

kullanımı artık önerilmemektedir. Bu terimler Tip 1 DM’lu ( IDDM ) hastalarda mutlak

insülin ihtiyacı olması, buna karşılık Tip 2 DM’lularda ( NIDDM ) buna gerek olmayışı

esasına dayanılarak kullanılmakta idi. Ancak birçok DM’lu hastada glisemiyi kontrol altına

almak için bir dönemden sonra insülin kullanmak gerektiğinden, insüline bağımlı olmayan

kavramı sorun oluşturmaktadır. Yeni sistemde ikinci bir farklılık, hasta yaşının sınıflamada

artık bir ölçüt olarak kullanılmamasıdır. Tip 1 DM her ne kadar 30 yaş altında ortaya çıkarsa

da, otoimmün beta hücre harabiyeti herhangi bir yaşta oluşabilmektedir. Aynı şekilde Tip 2

DM genelde ileri yaşta ortaya çıkmakla birlikte, özellikle obezlerde olmak üzere çocukluk

döneminde de görülebilmektedir.

ADA 2005 KRİTERLERİNE GÖRE DİYABET TANI ÖLÇÜTLERİ:

A) Diyabetin klasik belirtilerinin varlığı durumunda, rastgele yapılan kan şekeri

ölçümünün 200 mg/dl ( 11,1 mmol/L ) olması

(Rastgele ile kastedilen son yenilen yemeğin zamanına bakılmaksızın, gün içi herhangi

bir zamanda ölçüm yapılmasıdır. Diabetin klasik belirtileri, poliüri, polidipsi ve beklenmeyen

kilo kaybını içermektedir).

Ya da

Açlık plazma glukozunun > 126 mg/dl ( 7 mmol/L) olması (Açlık ile kastedilen en az

son 8 saattir kalori alımının olmamasıdır).

15

Ya da

OGGT’de 2. saat plazma glukozunun >200 mg/dl ( 11,1 mmol/L ) olması ( Test

WHO’nun tanımını yaptığı biçimde 75 gr anhidröz şekerin çözünmüş şeklinin içilmesi ile

yapılır).

B) Kan şekeri düzeyine göre diabet 2 ana gruba ayrılabilir:

1-Prediabet: Kan şekeri ölçümüne göre ikiye ayrılır:

a) Bozulmuş açlık kan şekeri: AKŞ 125-100 mg/dl arasındadır.

b) Bozulmuş glukoz toleransı: OGTT testi yapılan hastada 2. saat plazma kan şekeri

ölçümü 140-199 mg/dl arasındadır.

Bu iki kavram her ne kadar hastada diabet olmadığını işaret etse de, hastanın artmış

diabet ve kardiyovasküler hastalık gelişme riskine ve önleyici ya da geciktirici tedbirlerin

alınmasına karşı uyarıcıdır.

2-Diyabet: ADA, tanı için üç farklı yöntem olduğunu kabul etmekle birlikte, AKŞ

ölçümünü önermektedir.

Tanıda HbA1c ölçümünün kullanılması bugün için önerilmemektedir. Tedavi

başarısının takibi açısından önemli olabilir.

C ) Diabet taraması: Tüm 45 yaş ve üzeri, özellikle VKİ: 25 kg/m2 olan bireyler için

gerekmektedir. Tarama için AKŞ ve OGTT ( 75 gr glukoz ile ) kullanılabilir. Önerilen süre

45 yaş üzeri için 3 yılda bir, ilave risk faktörü olanlar için daha erken yaşlarda tarama

yapılmasıdır.

ADA 2005 önerilerine göre DM klinik olarak ise 4 farklı grupta incelenir:

1. Tip 1 DM: Absolu insülin eksikliğine sebep olan pankreas beta hücre harabiyeti sonucu

gelişir.

2. Tip 2 DM: İnsülin direnci varlığında, insülin sekresyonunda progresif azalma sonucu

gelişir.

3. Diğer spesifik tip DM: B hücre genetik hastalıkları, insülin hedef organlarda genetik

hastalıklar, ekzokrin pankreas hastalıkları, ilaçlar vs. gibi sebeplerden dolayı ortaya çıkan

DM

4. Gestasyonel DM: Hamilelikte ortaya çıkan DM.

16

Tip-1 diabetes mellitus’ a uyan HLA antijenlerine sahip olup, normoglisemisi olan ve

dolaşımda islet hücresi antikorları veya insüline karşı otoantikorlar saptanan bireylerde büyük

olasılıkla diabetes mellitus geçirecekler arasındadır. İstatistiksel olarak risk altında bulunan

gruba giren bireylerin erken tanı açısından periodik kontrollerden geçmesi gerekir.

TİP 1 DİABETES MELLİTUS

Tip 1 diyabet pankreatik beta hücrelerinin destrüksiyonuna bağlı mutlak insülin

yetersizliği ile ortaya çıkan bir tablodur.

Pankreastan salgılanan endojen insülinin eksikliğine veya yokluğuna bağlı olarak

gelişir. Bu yüzden tedavide insülin mutlaka gereklidir. Hastaların %90’ında otoimmün ( Tip

1 A ) %10’unda nonotoimmün ( Tip 1 B ) beta hücre yıkımı mevcuttur.

Tip 1 A diabet: Genetik yatkınlığı bulunan kişilerde, çevresel tetikleyici faktörlerin

(virüsler, toksinler, emosyonel stres gibi ) etkisi ile otoimmünite tetiklenir. İlerleyici beta

hücre hasarı başlar. Hücre rezervi % 10-20’lere indiğinde klinik semptomlar ortaya çıkar.

Başlangıçta adacık otoantikorları pozitiftir.

Tip 1 B diabet: Otoimmünite harici sebeplere bağlı mutlak insülin eksikliği sonucu

gelişir. Kanda adacık otoantikorları bulunmaz.

Herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir. Olguların çoğuna, 30 yaş öncesinde tanı konulur. Okul

öncesi ( 6 yaş civarı ) , puberte ( 13 yaş civarı ) ve geç adölesan dönemde ( 20 yaş civarı ) üç pik

görülür. LADA, daha ileri yaş grubunda görülen formudur (25 ) .

Başlangıçta polidipsi, poliüri, kilo kaybı yakınmaları, bitkinlik veya ketoasidoz ilk

bulgu olabilir. Beta hücre rezervi henüz yeterli olanlarda, ketoasidoz olmayabilir. Hastalığın

tanısı ilk kez konulduğunda hastalar zayıftır ve kural olarak kronik komplikasyonlar yoktur.

Diabet henüz başladığında insülinle yapılan intensif tedavi sonrası hiperglisemi, metabolik

asidoz ve ketozun düzeltilmesiyle 1 yıl veya daha fazla sürebilen, insülin gereksiniminin

olmadığı bir dönem oluşur. Buna honey-moon ( balayı ) dönemi adı verilir. Fakat bir süre

sonra tekrar insüline gereksinim başlar ve insüline bağımlı hale gelir. Daha sonra beta hücre

rezervi giderek azalır ve klinik başlangıçtan 10 yıl sonra başlangıç yaşına bakmaksızın beta

hücre harabiyeti tamamlanır. Tip 1 diabeti, Tip 2 diabetten ayıran karakteristik özellikler

vardır.

17

Bunlar;

1- Ciddi hiperglisemik semptomların ani başlangıç hikâyesi

2- Son zamanlardaki belirgin kilo kaybıdır. Tip 2 diabette bu durum daha az görülür,

kilo kaybı daha yavaştır. Bazı Tip 1 diabetikler, hızlı kilo kaybından hemen önceki dönemde

tanı konulduğunda obez olabilirken, bazı Tip 2 diabetikler de zayıf olabilirler. Fenotip

açısından insülin direnci hakim Tip 2 diabete benzeyen, kilolu hatta obez kişilerde görülen

Dual / Duble diabet yada Tip 3 diabet olarak adlandırılan Tip 1 formu da tanımlanmıştır.

3- Spontan olarak oluşan ketozis veya ketonüri mevcuttur. Uzamış açlık durumu veya

araya giren ciddi hastalıklar, Tip 2 diabetiklerde ketozise yolaçabilir. Bunun dışında ++ veya

+++ ketonüri büyük bir olasılıkla Tip 1 diabeti düşündürür.

4- Tip 1 diabetiklerde glukagon ile uyarılmış C- peptid cevabı yetersizdir. 1mg İV

glukagon sonrası C-peptid düzeyi <0,6 nmol/L olup, bu durum eksojen insülin tedavisini

gerektirir ( 26,27 ) .

5- GAD antikorları, ICA, insulin antikorları gibi otoimmun markerler ve Tip1 diabete

eğilim oluşturan belirli HLA grupları gösterilebilir.

İnsüline bağımlı diabetes mellitus, hastaların aile bireylerinin % 15’ inde görülür. Tek

yumurta ikizlerinde görülme olasılığı, çift yumurta ikizlerinden daha yüksektir. Tip 1 diabetin

de Tip 2 diabet gibi ailesel geçiş oranının yüksek olduğu saptanmıştır. HLA antijenleri bu

hastalığa yatkınlığı belirler. Ayrıca diabete yatkınlık oluşturan 14 gen saptanmıştır. DQB1

grubunda 57. pozisyonda aspartik asid bulunduğunda diabet nadiren gelişir. Fakat 57.

pozisyonda aspartik asid yerine baska bir amino asid ( Valin ) bulunduğunda diabet gelişme

olasılığı artar. Yapılan çalışmalar DQB*1 0302 non Asp 57 gen sıklığı ile farklı ülkelerde Tip

1 diabet sıklığı arasında doğrusal ilişki olduğunu göstermiştir. HLA DQA*1 0301-0302 ve

DQB*1 ( 0502-0201 ) gruplarının Tip 1 diabet açısından yüksek risk taşıdığı, HLA

DQA*1/DQB*1 gruplarının 0301-0302/0301-0201, 0501-0201/0501-0502, 0301-0302/0401-

0402’ nin orta derecede risk taşıdığı ve 0102/0602’ nin direnç oluşturduğu gösterilmiştir.

Çeşitli ırklarda, insüline bağımlı diabetes mellitusa yatkınlık sağlayan antijenin tipi

değişiktir. Beyaz ırk için HLA B 8, HLA B15, HLA DR 9 ve HLA DR 4, zenci ırk için HLA

DR 7, Japonlar için HLA DR 9 diabete yatkınlık sağlayan antijenlerdir. Böyle genetik

18

yatkınlık sağlayan antijenlere sahip bir çocukta, genellikle 5-15 yaşlar arasında, tetiği çeken

bir olaydan sonra hastalık hızla gelişmektedir. Tetiği çeken olayı bazı olgularda saptamak

olasıdır. Sonbahar ve kış aylarında, üst solunum yolu enfeksiyonu salgınlarından hemen sonra

Tip 1 diabetes mellitus insidansının artması, virütik enfeksiyonlar, özellikle kabakulak,

konjenital rubella ve koksaki ile ilgisi dikkat çekmiş ve bazı konularda kanıtlanmıştır.

Ancak bu grup, hastalıkların çok az bir yüzdesini oluşturmaktadır. Tetiği çektiği varsayılan

diğer faktörler diyet, toksinler ve strestir. Büyük çoğunlukta ise otoimmün mekanizmayı

başlatan faktörün ne olduğu bilinmemektedir. Bu hastalıklarda klinik yakınmaların başlaması

ile beraber dolaşımda islet hücrelerine karşı otoantikorlar ( islet cell autoantibodies-ICA )

yüksek oranlarda saptanır. Tanı konulduğu anda hastaların % 65-85’ inde dolaşımda ICA

yüksektir. Hastaların asemptomatik yakınlarında yapılan tarama çalışmalarında da % 2-3

oranında ICA yüksekliği saptanmış, izleme ile bunlarda diabetes mellitus geliştiği

görülmüştür. Otoantikorların çoğu Ig G tipindedir. İslet hücrelerine karşı antikorlardan

başka, proinsüline, glukagona, glutamik asit dekarboksilaza ( GAD ), mikrobakteriyel ısı şok

proteini-65 ( human P1 matrix proteini ), 38 kD salgı granülü proteini ve karboksipeptidaz H

proteinlerine karşı otoantikorlar bulunur. Hümoral immüniteden başka hücresel immünite de

uyarılmakta ve hastalığın etyopatogenezinde rol almaktadır. Hastalığın başlangıcında

pankreasın, özellikle lenfositleri içeren mononükleer hücreler tarafından infiltrasyonu olan

insülitis görülür. Postmortem immünositokimyasal çalışmalar, bu hücrelerin sitotoksik /

süpressör CD 8+T hücreleri ile helper CD 4+T hücreleri ve daha az olarak killer / naturel

killer ( NK ) olduklarını göstermiştir.

İnsüline bağımlı diabetes mellitusun diğer bir tipi “ poliglandüler otoimmün sendrom

Tip 2 veya diğer adı ile “ Schmidt sendromudur ” . Bu hastalarda ICA titreleri çok daha uzun

süre dolaşımda yüksek kalır. Ayrıca tiroid, adrenaller, gonadlar ve midenin parietal

hücrelerine karşı da otoantikorlar oluşur ve hipotiroidi, sürrenal yetmezliği, hipogonadizm ve

pernisiyöz anemi gelişebilir. Çoğunlukla kadınlarda gözlenen Schmidt sendromuna zemin

hazırlayan HLA antijenleri, HLA B 8 ve HLA DR 3’ tür.

Daha ender olarak pankreatit, pankreas kanseri, konjenital pankreas hipoplazisi ve

pankreatektomi, insüline bağımlı diabetes mellitusun sebebidirler.

19

Tablo 3: Tip 1 DM etyolojik sınıflandırılması

1. Pankreas beta hücrelerinin idiopatik otoimmün yıkımı

2. Poliglandüler otoimmün sendrom Tip-2 ( Schmidt Sendromu )

3. Viral enfeksiyonların neden olduğu b-hücresi yıkımı

Konjenital rubella virüsü

Koksaki B ( Tip B4 ve B3

Sitomegalo virüs

Diğerleri

4. Akut pankreatit, kronik tekrarlayıcı pankreatit, pankreas kanseri, konjenital

pankreas hipoplazisi ve pankreatektomiye bağlı pankreas doku kaybı

5. Pankreas b- hücresinde yıkıma sebep olan kimyasal ajanlar

N-3- pyridylmethyl- N-p-nitrophenylurea

6.Genetik sendromlar

DIDMOAD sendromu ( diabetes insipitus, diabetes mellitus, optik atrofi ve sağırlık)

Fredreich ataksisi

7. Diğer: Kesin olarak tanımlanamayan sebeplerle gelişen insülin salgısı azalması

TİP 1 DM KLİNİK DÖNEMLERİ

1) Preklinik Dönem:

Genetik olarak yatkın bireylerde, çevresel faktörlerin beta hücrelerine karşı otoimmün

aktivasyonu tetiklemesinden, klinik semptomlar ortaya çıkıncaya kadar geçen süre, preklinik

dönem olarak adlandırılır. Bu dönem asemptomatiktir.

2) Erken Klinik Dönem:

Hiperglisemi ve klinik semptomların başladığı, ama henüz beta hücre rezervinin

olduğu dönemdir. En sık görülen major semptomlar noktüri, polidipsi, poliüri, zayıflama

yorgunluk, ağız kuruması ve polifajidir. Minör semptomlar ise, kramplar, görme azalması,

huzursuzluk, sinirlilik, enfeksiyon eğilimi, kandidiazistir. Tip 1 diabette klinik başlangıç

20

kronolojik yaşla doğrudan ilişkilidir. Tip 1 DM gürültülü bir klinik tablo ile başlarken, daha

ileri yaşlarda çok daha yavaş, hatta Tip 2 DM gibi ortaya çıkabilir. Genelde 25-30 yaşın

üstünde başlayan bu dönem, yavaş seyirli Tip 1 diabet ya da LADA olarak adlandırılır. Erken

klinik döneme ait kesin tanı kriterleri hiperglisemi ve glukozürinin varlığıdır. Bu dönem beta

hücre rezervi azalmıştır, ancak tükenmemiştir. Açlık C-peptit değeri 0,5 ng/ml ‘nin

üzerindedir.

3) Klinik Dönem:

Klinik semptomların tam olarak yerleştiği, beta hücre rezervinin çok düşük ( <0,1

ng/ml ) olduğu dönemdir. Otoantikor titreleri azalmıştır. Mutlak ekzojen insülin gereksinimi

vardır, ketoasidoz, hipoglisemi gibi akut komplikasyonlara daha sık rastlanır. Bu dönem,

kronik komplikasyonların başladığı ancak henüz asemptomatik olduğu süreçtir. UKPDS ( The

UK prospective diabetes study ) çalışması, hastalığın başlangıcından itibaren regülasyon iyi

olan hastalarda bile, beş yıl sonrasında, glisemi ayarı ve HbA1c düzeylerinin bozulduğunu

göstermiştir.

4) İleri Klinik Komplikasyonlu Dönem:

Endojen C-peptit düzeylerinin çok azaldığı, kronik mikroanjiopati ve makroanjiopati

komplikasyonlarının ortaya çıktığı dönemdir. Bu dönemde glisemi regülasyonu çok güçtür.

Gün içinde sık hipoglisemi ve hiperglisemi atakları görülür. Ölümlerin % 50 ‘si diabetik

nefropati sebebiyle oluşur.

TİP 2 DİABETES MELLİTUS

Toplumda en sık görülen diabetes melllitus tipidir. Tip 2 diabet polidipsi, poliüri,

polifaji, pruritus, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ile ortaya çıkarsa da çoğu kez uzun

sürebilen asemptomatik dönemi mevcuttur.

Genellikle 45 yaş üzerinde ilk yakınmalar başlar. Polidipsi, poliüri ve polifaji gibi

yakınmalardan ziyade retinopati, nefropati, nöropati ve aterosklerotik kalp hastalığı gibi

kronik komplikasyonlarla ilgili yakınmalar hastayı hekime ilk kez getirebilir ve çoğunlukla ilk

tanı konulduğunda kronik komplikasyonlar vardır.

21

Hiperglisemiye rağmen kan ve idrarda keton cisimleri azdır veya yoktur. İnsulin

tedavisi çoğu kez gerekli değildir. Ketoasidoz spontan olarak oluşmaz. Sadece aşırı

hiperglisemi ve hiperozmolarite durumlarında nadiren ketoasidoz koması gelişebilir. Diabetik

ketoasidoz koması şiddetli enfeksiyon veya mezenter arter embolisi gibi acil bir durum

olmadıkça gelişmez. Bu hastalarda daha sık görülebilen koma, yeterli sıvı alınmamasına bağlı

gelişen hiperglisemik hiperosmolar non-ketotik komadır. Diabetik hipergliseminin

patogenezinde üç önemli faktörün rol oynadığı bilinmektedir. Bunlar, beta hücre insulin

salgısının bozulması, insulin direnci ve karaciğerde glukoz üretiminin artışıdır. Hem insulin

direnci hemde bozulmuş insulin sekresyonu Tip 2 diabetin patogenezinde genetik olarak

kontrol edilen faktörler olup, bunlardan hangisinin primer ağırlıkta rol oynadığı henüz açık

değildir. Aile öyküsü hemen hepsinde olmasına karşın, hastalık henüz tek bir genetik zemine

oturtulamamıştır. Yine de Tip 2 diabetin çoğu formları genetik yüklülük ile ilişkilidir. Yaygın

olarak obezite ile çok yakın ilişkilidir. Obezite insulin direncini artırarak hiperglisemiyi

ağırlaştırmasına rağmen, obezite olmadan da DM gelişir. Bu yüzden obez ve non obez DM

ayırımı etiyolojik bir farklılık oluşturur. Buna göre obez DM’ de insulin direnci daha önemli

iken ( 28 ) , non obez DM’ de insulin sekresyon bozukluğu ön plana geçer ( 29 ) .

İnsülin rezistansı sendromu, diğer adı ile “Sendrom X”, Reaven ve arkadaşları

tarafından yakın zamanda tanımlanmıştır. Bu sendromdaki primer bozukluk, periferik insülin

direncidir ve diğer bulgulardan önce ortaya çıkar. Bunu obezite, aterosklerozis, hiperlipidemi

ve hipertansiyon izler. Hiperinsülinizmin özellikle trunkal obesite ile ilişkisi vardır. İleri

sürülen hipotezde, hiperinsülinizmin bir büyüme faktörü gibi rol oynayıp arteriel duvardaki

proliferasyonu stimüle ederek, makrovasküler hastalığı başlatabileceği, sodyumun renal

tübüler reabsorbsiyonunu hızlandırarak ve sempatik sinir sistemi aktivitesini arttırarak

hipertansiyonun gelişmesine katkıda bulunabileceği ve son olarak karaciğerden çok düşük

dansiteli lipoproteinlerin sentezini hızlandırıp ortamdan uzaklaştırılmamalarını

yavaşlatabileceği varsayılmaktadır. Arterioskleroz gelişmesi sonucunda koroner arter hastalığı

ve serebrovasküler olaylar bu hastalarda sık olarak görülür. Ancak yukarıda sayılan

durumların hepsi, diabetes mellituslu hastaların hepsinde sık olarak görülen komplikasyonlar

sebebi ile sendrom X’in kesin yöntemlerle ayırıcı tanısının yapılabilmesi, bu gün için

mümkün değildir.

22

Tablo 4: Tip 2 DM’in Etyolojik sınıflaması

İnsülin Etkisine Göre

Glikoz klirensinde intraselüler defekt

İnsülin reseptör fonksiyonunda bozukluk

İnsülin reseptör antikoru

İnsülin reseptör mutasyonu (kromozom 19 p)

İnsülin yapısında bozukluk

İnsülin gen mutasyonu (kromozom 11 p) insülin yapı anormalliği

Proinsülinin insüline dönüşümünde bozukluk

İyatrojenik

Glukokortikoidler

Büyüme hormonu

Nikonitik asit

Diğerleri

İnsülin Sekresyonuna Göre

Sinyal defekti

Glukokinaz (hexokinaz IV) mutasyonu (kromozom 7 p)

hücre kitlesinin yıkımı

Otoimmun hücre yıkımı

Pankreatitis (fibrokalkülöz pankreatik DM)

Diğer sebepler

Bilinmeyen Patogenesis

Malnutrisyon DM, kistikfibrosiz, Talasemi, Hemokromatosis

Tasnif Dışı

İnsülin sekresyon ve etkisinde bilinmeyen

23

Tip 2 Diyabetes Mellitus için Risk Faktörleri

1-Yaşlanma: Tip 2 diyabet sıklığı yaşlanma ile paralel artış göstermektedir. Diyabet-

yaşlanma ilişkisi toplumdaki kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır.

2-Cinsiyet: Gelişme sürecinde olan toplumlarda hastalık kadınlarda daha sık

görüldüğü halde gelişmiş toplumların çoğunda önemli bir cinsiyet farkı bildirilmemiştir. Buna

karşılık İskandinav ülkelerinde erkeklerde prevalans daha yüksektir.

3-Genetik faktörler: Monozigot ikizlerde tip 2 diyabetin % 90’a varan çok yüksek

oranda konkordans göstermesi, hastalığın genetiğinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü

olduğunu düşündürmektedir.

4-Genetik karışma: Amerika’da saf Nauruan ve Pima yerlilerindeki diyabet

sıklığının, bu etnik grupların normal Amerikan toplumu ile karışmış olduğu topluluklara

nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir.

5- Ailevi kümelenme: Ailede 1. derecede akrabalarda diyabet bulunması diyabet

riskini 2-6 kat arttrır. Ailedeki diyabetli birey sayısı arttıkça diyabet riski yükselir.

6- Genetik belirteçler: Çeşitli etnik gruplarda tip 2 diyabetin bazı HLA grupları ile

ilişkili olabileceği bildirilmiş; ayrıca bazı ailevi özel diyabet formlarında da spesifik gen

mutasyonlar gösterilmiştir.

7- Obezite ve vücut yağ dağılımı: Obezite tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir

metabolizma bozukluğu olmanın yanısıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir

risk faktörüdür. Toplumsal araştırmalar, diyabet gelişme riskinin beden kitle indeksinden

başka vücut yağ kitle artışı ile de paralel olarak arttığını ortaya koymuştur. Hatta bazı

çalışmalarda intraabdominal yağ kitlesi diyabetin beden kitle indeksinden daha güçlü bir

belirleyicisidir. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oran ile abdominal yağ

kitlesi tahmin edilmelidir.

8- Fiziksel inaktivite: Sedanter yaşam biçiminin tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol

oynadığı bilinmektedir. Çin’de yapılan bir çalışmada düzenli egzersiz alışkanlığı kazanmış

bozulmuş glukoz toleranslı olgularda diyabete dönüşme riskinin azaldığı gözlenmiştir.

9- Diyet: Yağdan zengin, karbonhidrattan nisbeten fakir diyetle beslenen bireylerde tip

2 diyabete yakalanma riskinin yüksek olduğu ileri sürülmektedir.

10- Cinsiyet hormonlar: Bazı araştırıcılara göre seks hormonlarını bağlayıcı globulin

düzeyi düşüklüğü, kadınlarda erişkin tip diyabet gelişeceğinin habercisi olarak görülmektedir.

Hiperandrojenizm, hiperinsülinemi ve insülin direncinin birlikte olduğu polikistik over

sendromunda diyabet prevalansının yüksek olduğu bildirilmiştir.

24

11- Alkol ve sigara kullanımı: Geleneksel yaşam biçiminden batı tarzı yaşam

biçimine geçmiş topluluklarda alkol ve sigara kullanımı ile tip 2 diyabet gelişmesi arasında

pozitif bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Ancak beden kitle indeksi ve fizik aktivite

derecesine göre düzeltildikten sonra bu çalışmalarda istatistiksel bir ilişki saptanmamıştır

(30).

Tip 2 Diyabetin Özellikleri

1. Tip 2 diyabet hem insülin sekresyonu hem de insülin etkisinde bozuklukla

birliktedir.

2. Tip 2 herhangi bir yaşta olabilir, fakat genellikle 30 yaşından sonra tanı konur.

Özellikle 45 yaş üstü sıklığı artar.

3. Bazı etnik gruplarda klinik olarak ortaya çıkış yaşı azalmaktadır.

4. Her ne kadar tanı anında hastaların yaklaşık %80'inde obezite veya obezite hikayesi

olsa da özellikle yaşlılarda tip 2 diyabet obez olmayanlarda da görülebilir.

5. Tip 2 diyabeti olan hastalar diyabetin klasik semptomları olan polidipsi, polifaji,

kilo kaybı ile veya bunlar olmadan ortaya çıkabilir. Çoğu kez de uzun süren bir asemptomatik

dönemi vardır ve tesadüfen tanı konur.

6. Tip 2 diyabet hastaları ketoasidoza meyilli değillerdir, fakat ciddi stres

durumlarında (enfeksiyonlar, travma, ilaçlar veya cerrahi) ketoasidoz gelişebilir.

7. Tip 2 diyabet hastalarında genellikle diyabetin makrovasküler ve mikrovasküler

komplikasyonları birlikte bulunur. Hatta bazı durumlarda tanı anında mevcut olabilirler.(31)

TİP 2 DM PATOGENEZİ

Tip 2 DM patogenezinde beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci, hepatik glukoz

üretimi artışı gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur. Primer defekt olarak insülin direnci

ve /veya insülin eksikliği asıl nedendir ( 1, 2, 32 ) . Bunda yaş, etnik farklılıklar, obesite ve

diabet heterojenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir. Son yıllarda,

primer defektin hiperinsülinemi olduğu ve insülin direncinin buna bağlı olarak oluştuğu

hipotezi ortaya atılmıştır ( 33 ) .

25

BETA HÜCRE FONKSİYON BOZUKLUĞU

Açlık glukoz düzeyi 80 mg/dl’den 140 mg/dl’ye yükseldiğinde, insülin düzeyi normal

sağlıklı bireylere göre 2- 2,5 kat artar. 140 mg/dl’yi geçtiğinde ise beta hücre insülin salgısı

daha fazla artamaz. Açlık hiperglisemi arttıkça insülin salgısı da kademeli olarak azalmaya

başlar. İnsülin salgısındaki bu azalmaya karşılık, hepatik glukoz üretimi artmaya başlayarak

açlık glisemisinin artmasına katkıda bulunur. 250-300 mg/dl arasındaki açlık glisemi

düzeyinde ise insülin salgısı ciddi olarak azalır ( 2 ) .

İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etyolojik faktörler:

1) İnsülin salgılanmasında kantitatif bozukluklar: Preklinik dönemde var olan insülin

direncinin, normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılması ile normal glukoz

toleransı sürdürülür ( 2 ) .

2) İnsülin salgılanmasında kalitatif bozukluklar:

a- Birinci faz insülin salgısında bozulma: İntravenöz glukoz verilmesini izleyen ilk 10

dakikada insülin salgısında hızlı artış olup, 2-4 dakikada zirve yapar. 6 dakikadan itibaren

hızını kaybeder. Birinci faz insülin salgısının kaybolması ile glukagonun hepatik

glukoneogenezi arttırıcı etkisi belirginleşir. İkinci faz insülin salınmasında da gecikme vardır.

Bu da hepatik glukoz üretimi üzerindeki baskılayıcı etkisini azaltır.

b- Pulsatil insülin salgılanmasında bozukluk: Normalde insülin her 5-15 dakikada bir

periyodik olarak salgılanır. Bu pulsatil salgılanma, hedef dokularda insülin reseptörlerinin

down regülasyonunu önleyerek, insülin sensitivitesinin normal sınırlarda kalmasını sağlar.

Pulsatil olmayan sürekli salgılanma ise reseptörlerde down regülasyona yol açarak insülin

direncine sebep olur. Tip 2 diabetliler ve birinci derece yakınlarında, hızlı ve kısa süreli

dalgalanmalar yerine, düzensiz ve daha kısa süreli dalgalanmalar oluşmaktadır. Tip 2 diabetli

ve obez hastalarda kilo verilmesi ve metabolik kontrol ile büyük oranda düzelmekle beraber

tamamen normalleşmez.

3) Proinsülin salgılanmasında anomaliler: Proinsülin, insülinin ancak % 5’i kadar

biyolojik aktiviteye sahiptir. İnsülin reaktivitesinin normal kişilerde % 2-4’ünü, Tip 2

diabette % 8-10’unu oluşturur. İnsülin direnci ve kronik hiperglisemi sonucu, beta

hücrelerinin sürekli uyarılması ile proinsülin düzeyi yüksek bulunur. Ancak bu

26

hiperinsülinemi gerçek olmayıp, artmış proinsülin/insülin göz önüne alındığında

insülopenidir.

4) Düşük doğum ağırlığı ( Thifty –idareli fenotip hipotezi) : Son yıllarda yapılan

çalışmalar, düşük doğum ağırlığı ile erişkin yaşta ortaya çıkan bozulmuş glukoz toleransı ve

Tip 2 DM arasında bir bağlantının olabileceğini göstermektedir. Fetüs ve bebeğin gelişim

yetersizliği sebebinin, yeterince beslenememesine, bunun da annenin kötü beslenmesine bağlı

olduğu düşünülmektedir. İnutero malnütrisyon, nutrisyonu idareli kullanmak için karaciğer ve

pankreas gibi daha az hayati organların beslenmesinde azalmaya yol açar. Bu adaptasyon,

erişkin yaşta eklenen ek risk faktörleri ( obezite, insülin direnci, yaşlanma ) ile bozulur.

5) Glukoz toksiditesi: Hiperglisemi hem beta hücreleri üzerine etki ederek insülin

salgılanmasını baskılar, hem de periferik dokularda insülin kullanılmasını azaltır. Ayrıca

yüksek glukoza sürekli maruz kalan beta hücresinde insülin gen transkripsiyonunun

bozulduğu, bunun da insülin sentez ve sekresyonunu azalttığı gösterilmiştir ( 2 ) .

6) Amilin ( Adacık amiloid polipeptid, IAPP ) : Beta hücrelerindeki insülin salgı

granüllerinde insülin ile birlikte üretilip beraber salınan bir hormondur. Kanda insülinden çok

düşük seviyede bulunur ( insülin/ amilin: 10-50/1 ). Obez, glukoz intoleransı olan, Tip 2

diabetlilerin birinci derece yakınlarında yüksek bulunmuştur. Amilinin hücre dışında, beta

hücresine bitişik olarak birikmeye başlayarak, nutriyentlerin plazmadan beta hücresine girişini

önlediği, sonuçta hücrenin ölümüne yol açtığı ileri sürülmektedir ( 2 ) .

7) Calcitonin gene related peptid ( CGRP ) : Amilin ile moleküler olarak % 46 oranında

benzemektedir. Ancak hayvan deneylerinde intravenöz olarak verilmesi ile insülin

salgılanması üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir.

8) İnkretinler ( GLP -1,GİP, Galanin ) : Oral glukoz verildiğinde insülin

sekresyonunun artmasına neden olan faktörlerdir. Glukagon like peptid 1 ( GLP-1 ) , ince

barsakta sentezlenen potent insülin salgılatıcısıdır. Besin maddeleri ile uyarılarak beta hücresi

üzerinde spesifik reseptörüne bağlanır, insülin salgılanmasına yol açar. Tip 2 diabette GLP-

1’e karşı beta hücre rezistansı bulunmuştur. Güçlü bir insülin salgılatıcısı olan Gastrik

inhibitör polipeptid ( GIP ) farmakolojik dozda verildiğinde, postprandial insülin salgısı

üzerine etkisi gözlenmemiştir. Nöral uyaranlara bağlı olarak pankreastaki sempatik sinir

uçlarından salgılanan galanin‘in, yapılan hayvan deneylerinde bazal ve öğün sonrası insülin

27

salgısını inhibe ettiği gösterilmiştir. İnsan galanin’inin insülin salgısına etkisi gözlenmemiştir

( 2 ).

9) Lipotoksidite: Yüksek düzeyde serbest yağ asidine maruz kalma sonucunda, beta

hücresinde trigliserid birikerek apopitozise yol açmaktadır. Yağ asitleri, aynı zamanda

proinsülinin insüline çevrilmesinde rol alan enzimlerin posttranslasyonel işlemini de

azaltmaktadır.

10) Genetik nedenler: Glukozun beta hücresi tarfından tanınmasında, insülin sentez ve

salgılanmasında rol oynayan spesifik proteinlerdeki mutasyonlar, beta hücre

disfonksiyonundan sorumlu tutulmaktadır. Glikokinaz geninde çeşitli defektlerin görüldüğü

MODY tipi diabet gibi; bunlar nadir olup Tip 2 diabetin % 1-2’sini oluşturur ( 2 ) .

İNSÜLİN DİRENCİ

İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin beklenenden daha az biyolojik yanıt

oluşturması ya da glukoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. İnsülin normalde

karaciğerde glukoneogenezi ve glukojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar.

Ayrıca, glukozu kas ve yağ gibi periferik dokulara taşıyarak, ya glikojen olarak

depolanmasını ya da enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direnci oluşumu ile

bu dengeler bozulur. Bunun sonucunda, beta hücreleri normal işlevi sürdürebilmek için

insülin salgısını arttırmaya yönelik çalışır. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeyi

1,5-2 kat artar (34). Bu süreçte beta hücresinde, başlangıçta bir bozukluk yoktur. Ancak

fonksiyon kaybı başlayınca insülin salgısı giderek azalır ve diabet ortaya çıkar. Birçok kalıtsal

ve edinilmiş faktör, duyarlılık üzerine etki eder. Cinsiyet ( kadınlarda risk fazla ) , bölgesel

yağlanma, kas kitlesi ve fizik kondüsyon durumu ile bağlantılı faktörler önemlidir. Özellikle

intraabdominal yağ dokusu, insülin direnci ile doğrudan ilgilidir.

İnsülin direncinin hücresel sınıflaması : ( 35 )

A) Prereseptör düzeyinde insülin direnci: Üç başlık altında toplanabilir

1- Anormal beta hücre salgı ürünleri

2- Dolaşan insülin antagonistleri

3- İskelet kası kan akımında ve kapiller endotel hücrelerinde bozukluklar

B) Reseptör düzeyinde insülin direnci:

1- Reseptör sayısının azalması

2- Reseptör mutasyonları

28

C) Postreseptör düzeyinde insülin direnci:

1-İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesinin azalması

2-İnsülin reseptör sinyal ileti sisteminde anomaliler

3-Glukoz transportunda azalma

4-Glukoz fosforilasyonunda azalma

5-Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma

6-Glukolizis/glukoz oksidasyonunda defektler

İnsülin aracılığı ile olan glukoz kullanımında defekt ya da insülin direnci iskelet kası, yağ

dokusu ve karaciğer olmak üzere başlıca üç dokuda oluşur. Normalde insülin kas ve yağ

dokusunda glukozun uptake’ini, depolanmasını ve kullanılmasını uyarır. Karaciğerde glukojen

oluşumunu ve depolanmasını sağlayarak, glukoneogenez ve glukojenolizi inhibe ederek, glukoz

üretiminin azalmasına yol açar. Kastaki insülin direnci postreseptör düzeyindedir. Yağ

dokusunda da kesin sebebi tam açıklanamamakla beraber, insülin direnci postreseptör

düzeyindedir. Karaciğer seviyesinde insülin direnci, postreseptör seviyede birçok mekanizmayı

ilgilendirmektedir. Normalde hiperglisemi durumunda hepatik glukoz üretimi baskılanır, ancak

bu mekanizma insülin direnci mevcut hastalarda bozulmuştur ( 35 ).

MALNÜTRİSYONLA İLGİLİ DİABETES MELLİTUS

Tropikal bölgelerde sık olarak görülen iki tip DM, malnütrisyonla ilgili diabetes

mellitus olarak tanımlanır. Bu iki tip, fibrokalküloz pankreatik diabet ve protein yoksunluğu

diabetidir. Fibrokalküloz pankreatik diabette, tekrarlayıcı karın ağrıları, pankreasın egzokrin

fonksiyon bozukluğu ve pankreasta kalkülus oluşumu vardır. Hiperglisemi oldukça

şiddetlidir. Ketosiz gelişmesi çok nadirdir, ancak glisemiyi kontrol altına alabilmek için sık

olarak insülin tedavisi gerekir.

Protein yoksunluğu diabeti, beslenme bozukluğu olan genç erişkinlerde görülür.

Etyopatogenezi tam aydınlatılamamıştır, ancak insülin direnci vardır ve hiperglisemiyi

kontrol altına alabilmek için çok yüksek dozlarda insüline gereksinim bulunmaktadır.

GESTASYONEL DİABETES MELLİTUS

Gestasyonel diabet, ilk kez hamilelik sırasında ortaya çıkan diabettir. Gebelikten önce

diabet tanısı konan kadınlar bu tanımlama içine girmezler. Gebelik diabeti genellikle insuline

bağımlı olmayan diabet tipi özelliği gösterirse de tedavisinde insulin kullanılır. Hem anne

29

hem de fetusun hayatını tehlikeye sokacak kadar şiddetli olabileceği gibi çok daha silik

semptomlarla da seyredebilir. WHO gebelerde OGTT yorumunu gebe olmayan erişkinlerdeki

gibi yapılmasını önermekte NDDG ise O’Sullivan ve Mahan’ ın tanımladığı şekilde 100 gr

glukoz ile 3 saatlik OGTT olarak önermektedirler ( 36). WHO ayrıca her gestasyonel diabet

olgusunda postpartum 3. ayda 75 gr glukoz ile OGTT yapılmasını önermektedir.

ADA ya göre gebeliğin sonlanmasından en az 6 hafta sonra glukoz toleransı aşagıdaki

gibi tekrar sınıflandırılmalıdır (37).

1) Diabet,

2) Bozulmuş açlık glikozu,

3) Bozulmuş glikoz toleransı,

4)Normoglisemi.

Vakaların çoğunda ise doğumdan sonra diabet normale dönmektedir. Fakat glikoz

toleransı doğumdan sonra normale dönenlerde ileri senelerde diabetes mellitus gelişme

olasılığı yüksektir.

DİĞER SPESİFİK DİYABET TİPLERİ

Beta hücresinin genetik defektleri: Beta hücresinde genetik defekt sonucu MODY

(maturity - onset diabetes of the young ) ve mitokondriyal diabet oluşur. MODY, genç yaşlarda

ortaya çıkan erişkin tip diabetes mellitustur. Çocukluk veya adolesan yaşta ilk bulgu verir.

Otozomal dominant geçişli olduğu için aile bireylerinin çoğunda diabetes mellitus vardır. Son

zamanlarda bu sendromun da heterojen olduğu saptanmıştır.

Genellikle 25 yaşından önce başlayan bu tip diabet, hafif hiperglisemi ile karakterize

olup insulin etkisinde hafif veya hiçbir defekt olmaksızın bozulmuş insülin sekresyonu

mevcuttur. Otozomal dominant kalıtım özelliğinde olup, farklı kromozomlardaki üç genetik

lokusta anomali saptanmıştır. Bunlar;

■ 12. kromozomdaki hepatik transcription factor hepatosit nukleer factor (HNF) - 1

alfa mutasyonu ( MODY 1 )

■ 7. kromozomdaki glukokinaz gen mutasyonu ( MODY 2 )

■ 20. kromozomdaki hepatik transcription factor HNF-4 alfa gen mutasyonu (MODY 3)

30

Son yıllarda Tip 2 DM’ un monogenik bir alt tipi olarak tarif edilen mitokondriyal

diabette, mitokondriyal DNA nokta mutasyonları gösterilmiştir. Diabetes mellitus dışında

sağırlık, myopati, daha az sıklıkta ise tiroid disfonksiyonları, hipokalsemi, büyüme hormon

eksikliği bulunur ( 38,39 ) . En yaygın mutasyona tRNA leucine geninin 3243 pozisyonunda

rastlanılmıştır. Benzer bir lezyon MELAS sendromunda oluşur ( mitokondriyal miyopati,

ensefalopati, laktik asidoz, stroke-like hastalık tablosu ) . Fakat bunda diabet oluşmaz ( 40 ) .

Bazı ailelerde proinsülinin insüline çevrilememesi ile sonuçlanan ve otozomal

dominant kalıtım ile geçen genetik bozukluklar tanımlanmıştır ( 41 ) . Glukoz intoleransı hafif

seyreder. Benzer olarak, bozulmuş reseptör bağlanmasına sebep olan mutant insülin

molekülleri üretimi de birkaç ailede tespit edilmiştir. Bu diabet tipi otozomal geçişli olup

yalnızca hafif bozulmuş hatta normal glikoz metabolizması ile seyretmektedir ( 42 ) .

İnsülin etkisinde genetik defektler:

İnsülinin etkisindeki genetik defektlere bağlı olarak oluşan ve sık görülmeyen diabet

tipleri de vardır. İnsülin reseptör mutasyonları ile birlikte görülen metabolik bozukluklar

hiperinsülinemi ve hafif hiperglisemiden, ağır diabete kadar değişebilir ( 43 ) . Bu mutasyonu

taşıyan bazı bireyler acanthozis nigricanslı olabilirler. Kadınlarda virilizasyon ve polikistik

overler görülebilir ( 44 ). Geçmişte, bu sendrom tip A insülin rezistansı olarak tanımlanmıştı.

Leprechaunizm ve Rabson-Mendenhall sendromu insülin reseptör geninde mutasyonlarla

seyreden iki pediatrik sendromdur . Beraberinde insülin reseptör fonksiyon değişiklikleri ve

aşırı insülin direnci görülür. Leprechaunizm, karakteristik yüz görünümüne sahiptir ve

genellikle çocukluk çağında öldürücüdür. Rabson-Mendenhall ise diş ve tırnak anomalileri ve

pineal bez hiperplazisi ile birliktedir.

İnsülin reseptör fonksiyon ve yapısındaki değişiklikler, insüline dirençli lipoatrofik

diabetli hastalarda gösterilemez. Bu nedenle lezyonların postreseptör sinyal ileti yollarında

bulunduğu tahmin edilmektedir.

Ekzokrin pankreas hastalıkları

Pankreasa diffüz olarak zarar veren her şey, diabete sebep olabilir. Akkiz olanlar

pankreatit, travma, infeksiyon, pankreatektomi ve pankreas karsinomudur. Kanser

dışındakilerde, diabetin oluşabilmesi için pankreas hasarının geniş olması gerekir. Fakat

pankreasın yalnızca ufak bir bölümünü tutan adenokarsinomalarda da diabet görülmüştür.

Kistik fibroz ve hemokromatozisde, eğer pankreastaki patoloji yeteri kadar yaygınsa beta

31

hücreleri tahrip olarak insülin sekresyonu bozulur. Fibrokalkülöz pankreopati, sırta vuran

karın ağrısı ile ve röntgende pankreatik kalsifikasyonlarla kendini belli eder. Otopside

pankreasta fibroz ve ekzokrin kanallarda kalsiyum taşları görülmüştür.

Endokrinopatiler

Büyüme hormonu, kortizol, glukagon, epinefrin gibi birçok hormon insülinin etkisini

antagonize eder. Bu hormonların aşırı salgılanması ile oluşan akromegali, cushing sendromu,

glukoganoma, feokromatisoma diabete sebep olabilir. İnsülin sekresyonunda mevcut

defektleri bulunan bireylerde ortaya çıkan hiperglisemi, hormon fazlalığı tedavi edildiğinde

kaybolur.

Somatostatinoma ve aldosteronoma da diabete veya en azından insulin sekresyonunun

azalmasına yol açar. Hiperglisemi genellikle tümörün çıkarılmasından sonra düzelir.

İlaç ve kimyasallara bağlı diabet

Birçok ilaç, insülin salgısını bozar. Bu ilaçlar diabete sebep olmazlar, sadece insülin

direnci olan bireylerde diabetin oluşmasını hızlandırırlar (45). Vacor ve intravenöz

pentamidine gibi toksik maddeler beta hücrelerini kalıcı olarak harap ederler ( 46,47 ).

Nikotinik asid ve glukokortikoid gibi birçok ilaç ve hormon insulin salgılanmasını bozabilir.

Alfa interferon tedavisi alan ve ciddi insülin eksikliği bulunan bazı bireylerde, adacık

antikorları ve GAD antikorlarının pozitifleşerek diabetin oluştuğu bildirilmiştir ( 48, 49 ).

İnfeksiyonlar

Bazı virüs infeksiyonları, diabet ile ilişkili bulunmuştur. Konjenital rubella olan

hastalarda HLA ve immün markerler bakımından tip 1 diabet özelliği gösteren diabet

oluşmuştur. Ayrıca coxackie virus B, cytomegalovirus, adenovirus ve kabakulak virüsünün

diabetin oluşmasına yol açtığı ileri sürülmüştür ( 50,51 ) .

İmmün kaynaklı diabetin yaygın olmayan formları

Merkezi sinir sisteminin otoimmün bir hastalığı olan Stiff-man sendromunda aksiyel

kaslarda ağrılı katılık ve spazmlar oluşur. Yüksek düzeyde GAD antikorlarının geliştiği bu

hastaların üçte birinde, daha sonra diabet oluşur ( 52 ) .

Anti-insulin reseptör antikorları hedef dokuda insulinin kendi reseptörlerine

bağlanmasını engelleyerek diabete sebep olur ( 53 ) . Bu antikorlar bazen de insulin agonisti

32

gibi davranarak hipoglisemiye yol açabilirler. Antiinsulin reseptör antikorları bazen SLE ve

diğer otoimmun hastalıklarda bulunabilir ( 53 ). Tip B Sendromu gibi aşırı insülin direnci

sendromlarında da anti-insulin reseptör antikorları mevcuttur.

Bazen diabet ile ilişkili olabilen diğer genetik sendromlar

Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu gibi kromozom

anomalilerinin olduğu bir çok genetik sendrom diabetin artmış sıklığı ile birlikte olabilir.

İnsülin eksikliğinin olduğu diabetes mellitus, diabetes insipidus, hipogonadizm, optik atrofi

ve sinir tipi sağırlıktan oluşan Wolfram sendromu, otozomal geçişlidir ( 54 ) .

BOZULMUŞ GLİKOZ TOLERANSI VE BOZULMUŞ AÇLIK GLİKOZU

1960-70’ li yıllarda, çok hafif derecede glukoz intoleransı olan hastalar, diabetik

olarak değerlendiriliyordu. Fakat daha sonra bozulmuş glikoz toleransının ve yeni olarak da

bozulmuş açlık glikozunun tanımlanması sonucu, bunların normal glikoz toleransı ile diabet

arasındaki ara metabolik bozukluklar olduğu gösterilmiştir ( 55 ). Bozulmuş glikoz

toleransında açlık plazma glikoz düzeyi 100 mg/dl altındadır, fakat oral glikoz tolerans testi

uygulandığında 2. saat plazma glisemi düzeyi 140-199 mg/dl arasında bulunur. Bozulmuş

açlık glikozunda ise, açlık plazma glikozu 100 ile < 126 mg/dl arasındadır. Her iki

durumda da normal veya normalin üst sınırında glikozile hemoglobin düzeylerine rastlanır.

Bozulmuş glikoz toleransı ve bozulmuş açlık glikozu, sendrom X veya metabolik

sendrom olarak bilinen insülin direnci ile yakın ilişkili gösterirler. Bu yüzden Tip 2 diabet ve

kardiyovasküler hastalıklar için risk oluştururlar. Bozulmuş oral glikoz toleransı saptanan

hastaların bir kısmı ilerdeki yıllarda diabetes mellitus tanısı alırlar. Yazarların bir kısmı bu

duruma geçiçi diabet ismi vermekte, diğer bir kısmı ise bozulmuş oral glukoz tolerans olan

hastaların gelecekte normal populasyona göre üç misli diabet gelişeceğini öne sürmektedir.

Konsensusa göre hastaların % 2-5’ ine, her yıl aşikâr diabet tanısı konulmaktadır.

Yaşla, yüksek kan basıncı ile kalp hızının artmasıyla, plazma trigliserid seviyesinin

yükselmesiyle, bozulmuş oral glukoz tolerans testindeki değişiklikler artmaktadır. Bir

kısmından ilaçlar sorumludur, bir kısmından da genetik sendromlar veya diğer hormonal

hastalıklar saptanır. Obezlerde, bozulmuş glikoz toleransı daha sık olarak bulunur, ancak her

zaman insülin direnci ve hiperinsülinemi ile ilişkili değildir.

33

DİABETES MELLİTUS’UN VE BOZULMUŞ GLUKOZ TOLERANSININ TANISI

Daha önce yapılan çalışmalarda, diabetin spesifik ve en yaygın komplikasyonlarından

olan retinopati oluşumunun, glukoz yüklemesinden sonraki 2. saatteki 200 mg/dl plazma

glukoz düzeyi ile yakın ilişkili olduğu, bunun da 140 mg/dl açlık plazma glukozuna karşılık

geldiği gösterilmişti ( 56 ). Fakat bu konuda yapılan yeni çalışmalarda, bunun doğru olmadığı,

retinopati gelişme açısından gerçekte 120 ve 126 mg/dl arasındaki açlık plazma glukoz

düzeylerinin glukoz yüklemesinden sonraki 2. saatteki 200 mg/dl plazma glukoz düzeyleri

ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür ( 57,58 ) . Diabetes Mellitus’un yeni tanı kriterleri, tablo 5’

de gösterilmiştir.

Amerikan Diabet Birliğine ( ADA ) göre, diabetes mellitus’ un en basit tanısı açlık

gliseminin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile

konur. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize

venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl’ in üzerinde olması ve polidipsi, poliüri, polifaji,

zayıflama gibi diabetik semptomlarının oluşu ile de tanı konulabilir. Herhangi birisinin

varlığında kişide DM ile ilgili semptomlar yok ise, kesin DM tanısı koyabilmek için , üç

kriterden herhangi biri ile , bir başka gün , sonucun desteklenmesi gerekmektedir .

Tablo 5: Diabetes Mellitusun tanı kriterleri

1. Diabet semptomları ve 200 mg/dl randomize plazma glukoz düzeyi:

■ Günün herhangi bir saatinde öğüne bakılmaksızın ölçülen plazma glisemi değeri

■ Poliüri

■ Polidipsi

■ Açıklanamayan ağırlık kaybı

2. Açlık plazma glukoz düzeyi 126 mg/dl: En az 8 saatlik tam açlık sonrası

3. 75 Gram Oral glukoz tolerans testi sırasında 2.saat plazma glukoz düzeyi 200 mg/dl

Amerikan Diabet Birliği ( ADA ) 1997 yılında, DM tanı kriterlerini revize etmiş ve en

son 2003 yılında son şeklini vermiştir.

DM tanısı koyulamayan fakat hiperglisinemi tespit edilen vakalara bozulmuş açlık

glukozu ( IFG ) veya bozulmuş glukoz toleransı ( IGT ) tanısı konulmalıdır. 2003 yılında

revize edilen kriterler içinde sadece IFG tanısında değişiklik yapılmıştır. Açlık plazma

glukozu için alt sınır 110 mg/dl’ den 100 mg/dl’ ye düşürülmüştür.

34

Tablo 6: Glukoz Toleransının Sınıflaması ( ADA 2003 )

Açlık Plazma Glukozu

■ Normal < 100 mg/dl

■ Bozulmuş açlık glukozu 100 mg/dl ve < 126 mg/dl

■ Diabet 126 mg/dl

OGTT sırasında 2. Saat plazma glukozu

■ Normal < 140 mg/dl

■ Bozulmuş glukoz toleransı 140 ve < 200 mg/dl

■ Diabet 200 mg/dl

Sadece açlık plazma glukozu veya 75 gr glukoz ile OGTT 2. saat plazma glukozu

ölçümü Tip 2 DM taraması için yeterlidir. OGTT ile IGT hastalarıda teşhis edilebileceği için,

DM ve kardiyovasküler hastalık açısından risk taşıyan daha çok hasta tespit edilebilmiş olur

(59).

Tablo 7: Diabetes Mellitus tarama testi yapılması gereken asemptomatik erişkin bireyler

1.Tip-2 diabetiklerin birinci dereceden akrabaları

2. Ailede genetik yüklülük ( Ailede yoğun Tip-2 diabetli varlığı ) .

3. Kırsal alandan kentsel alana göç edenler veya aktif bir yaşamdan pasif bir yaşama

dönmüş kişiler.

4. VKI 25 kg/m2 üzeri olan ve bel/kalça oranı 1,0’ den büyük olan obezler

5. Daha önce gestasyonel diabet saptanmış olan veya iri bebek doğuran kadınlar

6. Metabolik ( sendrom X ) sendromlu kişiler

7. Sekonder diabete yol açabilecek hastalığı olanlar

8. Diabetojenik ilaç kullananlar

9. Glikozürisi bulunan kişiler

10. 45 yaş ve üzeri herkese yapılmalıdır.

DİABETES MELLİTUS’UN KOMPLİKASYONLARI

Diabetes mellitusun komplikasyonları, aşağıda akut ve kronik olarak sınıflandırılmıştır:

A ) Akut ( metabolik ) komplikasyonlar:

-Diabetik ketoasidoz

35

-Hiperosmolor non-ketotik koma

-Laktik asidoz koması

-Hipoglisemi koması

B ) Diabetes Mellitus’un Kronik Komplikasyonları :

I.Mikrovasküler

Göz hastalıkları

Retinopati ( proliferatif/ non proliferatif )

Makuler Ödem

Nöropati

Duyusal ve motor ( mono ve polinöropati )

Otonomik

Nefropati

II. Makrovasküler

Koroner arter hastalığı

Periferik damar hastalığı

Serebrovasküler hastalık

Diğerleri

Gastrointestinal ( gastroparezi, daire )

Genitoüriner ( üropati/ seksüel disfonksiyon )

Dermatolojik bulgular

İnfeksiyon

Katarakt

Glokom

Diabetes mellituslu hastalarda, doku ve organlarda, biyokimyasal, morfolojik ve

fonksiyonel bir takım değişiklikler meydana gelir. Akut dönemde oluşan metabolik

komplikasyonlar yaşamı tehdit edecek düzeyde hatta fatal olabilir, fakat bugün için asıl

sorun daha önce bahsedildiği gibi uzun sürede oluşan, küçük ve büyük damarların

hastalığıdır, buna “ kronik vasküler sendrom ” da denir. Diabetin kronik komplikasyonları

tutulan sisteme göre Tablo 8’de sınıflandırılmıştır. Diabetik mikroanjiopatik değişiklikler,

36

diabetik metabolik bozukluklarla hızlanmış ateroskleroz tablosudur demek yanlış değildir.

Buna karşılık Diabetik mikroanjiopatik değişimler, genelde diabete has ve tespit edildiğinde

diabet varlığını akla getiren patolojik damar bozukluklarıdır ( 20,21 ) . Diabetik

mikroanjiopatinin gelişimi hakkında “ Metabolik Hipotez ” ve “ Genetik Hipotez ” isimli

iki önemli hipotez vardır ( 60.61.62 ) .

Tablo 8: Diyabetin mikroanjiopatik ve makroanjiopatik kronik komplikasyonları ( 63 )

Göz

1.Diabetik retinopati ( vazoproliferatif ve makülopatik )

2.Vitreus kanaması

3.Rubeozis iritis

4.Glokom

5.Katarakt

6.Oküler kas felci

Böbrek

1.İnterkapiller glomeruloskleroz ( Kimmelstiel Wilson )

2.Kronik böbrek yetersizliği

3.Renal papiller nekroz

4.Kronik pyelonefritis

5.Renovasküler hastalıklar ve hipertansiyon

Periferik sinir ve MSS

1.Somatik Diabetik nöropati

2.Otonom Diabetik nöropatisi

3.Diabetik inmeler

Kardiyovasküler sistem

1.İskemik kalp hastalıkları

2.Diabetik kardiyomiyopati

3.Diabetik periferik arter hastalığı

4.Diabetik arterial organ beslenme bozukluğu

37

Deri ve bağ dokusu

1.Necrobiosis lipoidica diabeticorum

2.Xantoma diabeticorum

3.Granuloma annulare

4.Fronkuloz ve mikotik infeksiyonlar

Gebelik

1.İri bebek gelişimi insidansında artış

2.Kongenital defekt ( bebekte )

3.Gebelikte miad gecikmesi

4.Neonatal hipoglisemi ve neonatal ölüm değerlerinde artış

MAKROVASKÜLER KOMPLİKASYONLAR

Diabetin makrovasküler komplikasyonları, Tip 2 DM için henüz aşikar DM’nın ortaya

çıkmadığı, bozulmuş glukoz toleransı döneminde başlar. Bu dönemde makrovasküler

komplikasyonlar gelişmemekle beraber, koroner kalp hastalığı için önemli risk faktörleri olan

hipertansiyon, hipertrigliseridemi ve HDL-kolesterol düzeyinin düşük olması sık görülmekte

ve bu nedenle makrovasküler komplikasyonlar gelişebilmektedir. Makrovasküler

komplikasyonları açısından kadın-erkek farkı yoktur ( 13.64.65.66 ) .

Makrovasküler komplikasyon oluşumunu etkileyen faktörleri 3 grupta toplayabiliriz:

A) Diabete özgü faktörler:

* Metabolik kontrol

* Hiperinsülinemi

* Kadın-erkek farkı kalkması

* Spesifik Diabetik anjiopati

* Diabetik nefropati ve hipertansiyon

B) Yaşam şekli ile ilgili faktörler

* Diyet: Obezite, aşırı yağlı gıda, katı yağ tüketiminin yüksek olması, aşırı tuzlu gıda

Alımı.

* Sigara, alkol kullanımı

* Sedanter hayat

38

C) Genetik faktörler

* Kalıtımsal hastalık riski: Hipertansiyon, hiperlipidemi, hiperürisemi, subklinik

hipotiroidi

* Irksal ve bireye ait duyarlılık

* Olası aterosklerozla beraber diabet gelişimine genetik yatkınlık

KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR

Diabet, kardiyovasküler morbidite ve mortalite açısından önemli ve bağımsız bir risk

faktörüdür. Tip 2 diabette mortalite nedeni, başta koroner arter hastalığı olmak üzere ( KAH )

kardiyovasküler hastalıklardır. Diabetik kadınlarda KAH riski yükselmekte, non-diabetik

erkeklere yaklaşmaktadır ( 2, 67, 68 ).

İyi kontrol altına alınmamış hiperglisemi ve insülinle yaratılan hipoglisemi arasında

büyük dalgalanmalar gösteren diabetliler, ateromaya karşı en yatkın grubu oluşturur. Kontrol

altına alınmamış diabetikteki kronik hiperglisemi arter çeperinden mukopolisakkarid

sentezinin artmasına yol açar ve bu durum LDL’lerin hapsedilmesi için uygun ortamı hazırlar.

Böylece insülin yokluğunun aterojen olduğu söylenebilir. Ancak kan dolaşımında artan

insülin aslında başka yollardan ateroma oluşumunu harekete geçirir. Lipidlerin arter

çeperinden temizlenmesini inhibe eder ve hepatik plazma lipidleri sentezini arttırır. Birçok

hafif diabetli ya da egzojen insülin tedavisi görenlerde zaman zaman ( özellikle açlık

durumunda ) kan dolaşımında insülin hormonu aşırı derece mevcuttur. Diabetlilerde aynı

zamanda trombosit adezyon ve agregasyonu artmış , fibrinoliz aktivitesi azalmış ve kan

viskozitesi artmıştır . Bütün bunlar ateromalı hastalarda intravasküler tromboza ortam yaratan

faktörlerdir (65,69 ) .

Koroner yetersizlik diabetik olan ve olmayan kişilerde aynı klinik semptomlarla

seyreder. Ancak otonom nöropati gelişmiş diabetiklerde asemptomatik koroner arter hastalığı

olacağı ve sessiz infaktüs gelişebileceği bilinmelidir. Teşhis için şu tetkikler önerilir:

Non-invaziv testler

* EKG

* Maksimal efor testi

* Talyum - dipridamollü miyokard sintigrafisi ya da talyumlu egzersiz testi

* Ekokardiyografi

* Manyetik rezonans görüntülemeli anjiografi

39

İnvaziv testler

*Anjiografi

Korunma için iyi bir diabet regülasyonu ve diğer risk faktörlerinin ( hipertansiyon,

dislipidemi, sigara, nefropati ) tedavisi yaşamsal önem taşır. Antiagregan ajanlar profilaksi

amacıyla kullanılabilir ( 67.68.70) .

Koroner arter hastalığı olan diabetiklerin tedavisi diğer hastalarla aynıdır. Diabetlilerin

daha iyi regülasyonu gereklidir, hipoglisemi ataklarından kaçınılmalıdır. Dislipidemi tedavisi

için HMG Co-A redüktaz inhibitörleri ve fibratlar, hipertansiyon için ise ACE inhibitörleri

tercih edilmelidir. Antiiskemik tedavi gereğinde uygulanır. Medikal tedavi yeterli olmazsa

koroner by-pass veya anjioplasti yapılabilir.

Diabetiklerde, dilate kardiyomiyopati de görülebilir. Muhtemelen myokarddaki

mikroanjiopatik değişikliklere ve interstisyumda mukopolisakkarid yapıdaki maddelerin

birikimine bağlıdır. Klinikte hipertansiyon ve koroner arter hastalığı olsun veya olmasın sol

ventrikül fonksiyon bozukluğu ve kalp yetersizliği ile ortaya çıkabilir.

SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR

Diabetli hastalarda serebrovasküler hastalıklar normal popülasyona göre daha sık

gözlenir, daha ağır seyreder ve daha yaygın lezyonlar oluşturur. Diabette trombosit agregasyon

yeteneği artmıştır. Diabetiklerde fibrinojenin yarı ömrünün kısalmış olmasına rağmen

fibronejen düzeyinin yüksek oluşu, karaciğerde fibronojen üretiminin artışı ile açıklanabilir.

Bunun sebebi iyi bilinmemektedir. Yüksek fibronojen düzeyleri trombozun artmasına sebep

olabilir, plazma viskozitesini yükseltir, eritrositlerin agregasyonunu arttırarak

mikrosirkülasyonu güçleştirebilir. Bazen diabetik hastanın geçici iskemik atakları, diabetik

hipoglisemi semptomları ile karışabilir. Bu yüzden kontrollerde serebrovasküler olaylar da

sorgulanmalıdır. İyi metabolik kontrol ve risk faktörlerinin ortadan kaldırılması gerekmektedir.

Tedavide antiagregan ajanlardan faydalanılabilir ( 2, 71 ) .

PERİFERİK DAMAR HASTALIĞI

Büyük ve orta çaplı arterlerin intimasını tutarak lümen daraltan makrovasküler

hastalığa ateroskleroz adı verilir (72). Sıklığı yaşla orantılı olarak artar. Diabet

makroanjiopatinin ortaya çıkışını daha da hızlandırır ( 73 ) .

40

Ateroskleroz, normalde erkeklerde kadınlara oranla daha sık ve ilerleyicidir.

Diabetiklerde ise her iki cinste de aynı sıklıkta görülür. Orta ve büyük arterleri tutan

arterioskleroz yanında, diabetik hastalarda ikinci bir arter hastalığı daha görülür ki bu hastalık

diabete hastır, orta ve küçük arterleri tutar, endotel hücrelerinde proliferasyonla seyreden

tıkayıcı bir arterittir. Küçük arterleri tuttuğu için lokal gangrenlere yol açabilir.

Tip 2 diabette makroanjiopati lezyonları daha çok distal arterlerde görülür. Periferik

vasküler hastalıkların klinik bulguları alt ekstremite iskemisi, empotans ve intestinal anginayı

kapsar. Bacaklardaki gangren insidansı diabetiklerdeki aynı yaştaki kontrol grubundan 30 kat

daha fazladır.

Diabetin sebep olduğu veya hızlandırdığı periferik arter hastalığının, klinikte en sık

karşımıza çıkan şekli diabetik ayaktır. Ortopedi kliniklerinde non-travmatik alt ekstremite

amputasyonlarının % 50’sinin sebebi diabetik ayaktır ( 2 ) .

Diabetik ayak etyolojisinde rol oynayan faktörler başlıca şunlardır:

A) Nörolojik faktörler: Ağrı duyusu ve derin duyu kaybı sıklıkla ayağın intrensek kaslarını

tutan motor bozukluklarla birliktedir. Sonuç olarak, meydana gelen deformasyonlar vücut

ağırlığının ayakta yanlış noktalar üstünde yoğunlaşmasına neden olur. Oluşan yeni basınç

noktalarında daha kolay travma gelişip ülser oluşur. Otonom nöropati sonucu ise arteriovenoz

şantlar artar, hipoksi ve asidoz olur. Diabetik ayak lezyonlarını % 75’inden nörolojik faktörler

sorumludur ( 74,75 ) .

B) Vasküler faktörler: Mikroanjiopati ve makroanjiopati, diabetik ayak lezyonunda birlikte

rol oynarlar. Makroanjiopati sonucu ayak beslenmesi bozulur. Kanlanma bozuk olduğu için

yara iyileşmesi de geç ve zor olur ( 76 ) .

C) Enfeksiyon: Diabetiklerde infeksiyona karşı bir direnç düşüklüğü vardır. İskemik ve

nöropatik ayakta bu direnç düşüklüğü ile birleşince enfeksiyon çok sıktır. Enfeksiyonlardan

% 70 oranında mikst aerob ve anaerob flora sorumludur. B. Fragilis, Peptostreptokoklar,

Proteus, S. Epidermides, S.aureus, S.faecalis, Pseudomonas ve Enterobakterler sık görülen

mikroorganizmalardır ( 2 ) .

Diabetik ayakta oluşan lezyonlar etyolojilerine göre 2 değişik şekildedirler. Ancak

sıklıkla diabetik ayakta ikisi birlikte ( nöropati ve iskemi ) bulunurlar.

41

Nöropatik ayak: Ayak ılık ve kurudur. Nabızlar vardır. Duyu bozukluğu vardır. Charcot

artropatisi ve seyrek olarak da nöropatik ödem ortaya çıkar. Spontan ağrı ve analjezinin

birlikte olduğu paradoksal bir durumdur. Ağrı geceleri parestezi şeklindedir ve yürümekle

azalır. Sekonder infeksiyonlar yaygındır, perforan ülserler derin doku sellüliti ile seyrederler.

Gerçek osteomiyelitte görülebilir. Genellikle baskı bölgelerinde ülserler vardır. Kallus

oluşumu fazladır.

İskemik ayak: Ayak soluk ve soğuktur. Nabızlar yoktur. Ayakların yataktan sarkıtılması ile

kızarıklık ve konjesyon oluşur; ağrılı olabilir. İskemik ülserasyon ayağın uçlarını etkiler, kuru

gangren şeklinde lokal nekrozların görülmesi arteryel hastalık tanısını koydurur. Baskı

bölgelerinde ülser yoktur. Kallus oluşumu azdır. Diabetik ayak ülserlerinin Wagner’e göre

sınıflandırılması tedavi yönteminin belirlenmesi açısından önemlidir.

Wagner sınıflaması:

Grade 0: Yüksek riskli grup, bacakta ülser yok

Grade 1: Yüzeysel ülser varlığı

Grade 2: Tendon, kemik veya ekleme kadar penetre ülser

Grade 3: Derin apse ve osteomyelit

Grade 4: Lokalize gangren

Grade 5: Büyük ampütasyon gerektiren geniş gangren.

Olguların tümünde ilk koşul iyi bir glisemi regülasyonudur. Enfeksiyonun varolduğu

olgulara yoğun insülin uygulamasına geçilmesi tedavi süresini kısaltmaktadır. 1. 2. 3.

derecedeki ülserlerle tedavinin ana prensipleri uygun yara bakımı ve antimikrobiyal tedavidir.

4. ve 5. derecelerde gangren de olaya katılmış olduğundan amputasyon gerekebilir. Diabetik

ayak yarası ile başvuran her hastada nörolojik muayene ve periferik arter muayenesi yapılarak

ülsere yol açan sebep ortaya konulmalı, alt ekstremite arter basınçları ölçülerek doppler

indeksleri hesaplanmalı, yaradan anaerob kültür alınmalı ve ayak grafileri çekilmelidir. İlk 3

derecedeki ülserlerin etyolojisinde ön planda nöropati, 4. ve 5. derecedekilerden ise periferik

vasküler hastalığın sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Derin abse ve osteomiyeliti olan hastalar ( ki bu genelde grade 3 ve sonrasıdır )

hastaneye yatırılarak parenteral antibiyotik tedavisine başlanmalıdır ( 2 ). Hastalar ayak

bakımı açısından eğitimden geçirilmelidirler.

42

MİKROVASKÜLER KOMPLİKASYONLAR

Diabetin süresi uzadıkça, özellikle de genetik yatkınlığı olası bireylerde kapiller bazal

membran kalınlaşması, kapiller permeabilite artışı, kan akımı ve viskozitesinde artış ve

trombosit fonksiyonlarında bozulma gözlenir. Bu değişimlerin sonucu olarak kapiller protein

sızıntısı ( mikroalbuminüri ), mikrotrombosit oluşumu ve dokularda iskemik hasar gelişebilir.

Kronik hiperglisemi ve yüksek HbA1c düzeyleri, bu tip lezyonların oluşmasında önemli rol

oynar.

Mikrovasküler komplikasyonlar, diabetik nöropati, nefropati ve retinopatidir ( 2, 77 ).

DİABETİK NEFROPATİ

Diabetik nefropati, diabetli hastalarda önemli bir mortalite sebebidir. Gelişmiş

ülkelerde renal replasman ünitelerinde tedavi gören son dönem böbrek yetersizliği

hastalarının 1/3’ini diabetikler oluşturur. Bu gelişmiş ülkelerdeki son dönem böbrek

yetersizliğinin en sık sebebinin Diabetik nefropati olduğu anlamına gelir. Avrupa ve

Amerika’da, Tip 1 diyabetli hastaların % 30-50’sinde, Tip 2 diabetiklerin % 5-15’inde

Diabetik nefropati gelişir ( 78 ) .

Diabetik böbrekte ilk etapta diffüz, daha sonra da eksüdatif lezyon gelişir.

Arteriollerde hyalinizasyon olur. Efferent arteriolde oluşan hyalinizasyon diabete özgü

histopatolojik lezyondur. Diabetik süreçte diffüz ve nodüler interkapiller glomerüloskleroz

(Kimmelstiel-Wilson sendromu) dışında, renal papilla nekrozu, kronik nekrozu, kronik

piyelonefrit, aterosklerotik renal arter darlığı, toksik nefropati gibi sebeplere bağlı olarak da

renal tutulum görülebilir.

Diabetik nefropati gelişim süreci, Mogensen’in tanımladığı beş evreden geçer.

Evre 1: Hiperfiltrasyon ve hipertrofi evresi: Hiperfiltrasyon ( glomerüler filtrasyon hızı:

GFR> 135ml/dk/1,73 m2) ile GFR % 20-40 artabilir ve egzersiz sırasında belirgin, üriner

albümin ekskresyonu ( UAE ) artışı ile karakterizedir. Böbreklerin ( böbrekler % 20 oranında

büyür ) hipertrofik olduğu ultrasonografi ile de gösterilebilir. Bu dönemdeki değişikliklerin

renal plazma akımı ve filtrasyon yüzeyinin artmasından kaynaklandığı, glomerüler bazal

membranda ( BM ) hafif kalınlaşma dışında önemli bir morfolojik değişiklik olmadığı ortaya

konulmuştur. Normogliseminin sağlanması ile birlikte nefropati daha ileri klinik evrelere

geçmeden geriler ( 2, 13, 79 ) .

43

Evre 2: Sessiz dönem: Klinik bulgu yoktur. Ama morfolojik değişiklikler yıllar boyu sessiz

bir şekilde gelişir. Glomeruler filtrasyon hızı yavaşça azalarak normal sınırlara iner. Egzersiz

sırasında belirgin üriner albümin (UAE) ekskresyonu devam eder. Glomeruler bazal

membranda kalınlaşma ve mezangiumda sınırlı ekspansiyonu devam eder. Glomeruler bazal

membranda kalınlaşma ve mezangiumda sınırlı ekspansiyondan ibaret morfolojik

değişiklikler renal biyopsi ile gösterilebilir. Birçok hasta bu evreden 3. evreye geçmez. İyi

glisemi kontrolü ile düzelme gözlenebilir ( 79 ) .

Evre 3: Başlangıç halinde ( incipient ) Diabetik nefropati dönemi ( Mikroalbüminürik evre ) :

Bu dönemde GFR normaldir. UAE mikroalbümürik düzeyde, yani 30-300mg/24 saat veya 20-

200 mg/dk arasındadır. Aşikar nefropatinin habercisidir. Hastanın mikroalbüminürik

olduğunu kanıtlamak için 6 ay içerisinde en az 3 adet 24 saatlik idrarda mikroalbüminüri tayin

edip, en az ikisini pozitif bulunmalıdır. Hematüri, konjestif kalp yetmezliği, egzersiz, aşırı

protein alımı, ateş, kontrolsüz diabet ve üriner sistem infeksiyonu mikroalbüminüri

pozitifliğini arttırır. Bu dönemde birçok hastada hipertansiyon sınırına varmayan progressif

kan basıncı artışı gözlenir. İyi glisemik kontrol, protein kısıtlaması ( <0,8 gr/kg/gün ) ve

antihipertansif tedavi ( özellikle ACE inhibitörleri ve Anjiotensin Reseptör Blokerleri ) ile

UAE artışı azaltılarak klinik nefropatiye gidiş süresi geciktirilebilir ( 80,81 ) .

Evre 4: Klinik ( Aşikar ) Diabetik nefropati dönemi: Klasik olarak persistan proteinüri ( >0,5

gr/gün ) ile karakterizedir. Beraberinde hipertansiyon da vardır ve eğer hipertansiyon tedavi

edilmez ise renal fonksiyon kaybı hızlanır. GFR’nin düşme hızı, ayda 1ml/dk’dir.

Antihipertansif tedavi ile GFR’deki azalma hızı %60 azaltılabilir ve böylece üremi gelişim

süreci geciktirilebilir. Tercih edilen antihipertansif ACE inhibitörleri ve Anjiotensin Reseptör

blokerleridir. Böylece morfolojik olarak glomerüllerde skleroz da izlenmeye başlanır ( 82 ) .

Evre 5: Son dönem böbrek yetmezliği: Üremi gelişmesi ile birlikte, sıvı retansiyonu, ödem

gibi diğer komplikasyonlarda görülmeye başlar. Yaşlı hastalarda kalp yetersizliği ile birlikte

otonom ve periferik nöropati görülür. Kan basıncını kontrol etmek güçleşir. Hemen hepsinde

büyük damar komplikasyonları ( Mönckeberg sklerozu ) gelişir. Koroner vasküler hastalık en

sık ölüm sebebidir. GFR 15-20 ml/dk’nin altına indiğinde renal replasman programına

alınmalıdır ( 1 ) .

44

Diabetik Nefropati Hastanın Klinik Değerlendirilmesi:

Arteriel hipertansiyon ve böbrek yetersizliği olsun veya olmasın, proteinürinin varlığı

en az beş yıldır diabeti olan hastada, başka bir nedene bağlı değilse, Diabetik nefropati olarak

değerlendirilir ( 83 ) . Mikroalbuminüri: Sağlıklı toplumda idrarda protein atımı 1,5 ug/dk (

ortalama 6,5 ug/dk ) arasındadır. Ağır egzersiz, sıvı yüklenmesi, idrar yolları enfeksiyonu ve

gebelik idrarla atılan protein miktarını arttırır. Gün boyunca idrara çıkan protein miktarı

geceki idrardan %25 daha fazladır. Aynı zamanda, aynı hastada günden güne % 40’a varan

farklılıklar gösterebilir. Bu sebeplerle, tek örnekle tanı koymak yanıltıcı sonuçlara yol

açabilir. Son 6 ay içindeki 3 idrar örneğinin en az ikisinde pozitif sonuç elde edilmesi

mikroalbüminüri varlığını kanıtlar ( 84 ) . İdrarla albumin atılımı ile ilgili kavramlar tablo

9’da gösterilmiştir.

Tablo 9:İdrarla albümin atılımındaki değişiklikler

24 saatlik örnek Kısa süreli örnek Spot örnek

Normal <30 mg <20 ug/dk <30 ug/mg kreatinin

Mikroalbüminüri 30-300 mg 20-200 ug/dk 30-300 ug/mg kreatinin

Klinik albüminüri >300 mg >200 ug/dk >300 ug/mg kreatinin

Nefropatinin erken tanısı, tedavisi ve takibinde mikroalbüminürinin araştırılması,

diabetik hasta için yaşamsal önem taşımaktadır. Albuminüri ile böbrek fonksiyonlarının kaybı

arasındaki ilişki tablo 10’da gösterilmiştir.

Tablo 10: Diabetik nefropatide albuminüri ve GFR de azalma hızı:

GFR de azalma hızı ( ml/dk- yıl ) Tip 1 diabet Tip 2 diabet

Normoalbüminüri 1,2 – 3,6 0,96

Mikroalbüminüri 1,2 – 3,6 2,4

Aşikar nefropati 9,6 – 12 5,4 – 7,2

Mikroalbüminürinin değerlendirilmesi erken tanıda esastır. İlk başvuruda renal

fonksiyonlar değerlendirilmeli ve her yıl tekrarlanmalıdır. Tam idrar tahlili, serum üre ve

kreatinini, 24 saatlik idrarda mikroalbüminüri, proteinüri ve kreatinin klirensi istenmelidir.

Eğer idrarda enfeksiyon varsa antibiyotik tedavisinden sonra proteinüri değerlendirilmelidir.

45

24 saatlik idrarda 30 mg’in üzerinde albümin tespiti farmakolojik müdahaleyi gerektirir.

Mikroalbüminürisi ve arteriel hipertansiyonu olmayan hastalarda egzersiz, ateş, enfeksiyon,

kontrolsüz diabet ve arteriel hipertansiyon gibi faktörler, albümin atılımını

etkileyebileceğinden, ayrı zamanlarda bakılmış üç ayrı ölçümün ortalaması alınabilir.

Hastalara, doktor tarafından hipertansiyon ile böbrek hastalığı arasındaki ilişkiyi

vurgulamak ve glisemi kontrolünün önemini belirtmek gerekir. Hastaları kendi kendine

tansiyonlarını ölçmeye ve kan glukoz seviyelerine bakmaya teşvik etmek gerekir. Ayrıca

üriner sistemle ilgili şikayetlerin bildirimi ve nefrotoksik ilaçlardan kaçınmaya özen

göstermelidir.

Diabetik nefropati tedavisinde ilk yapılacak iş, iyi bir kan şekeri regülasyonudur. Kötü

glisemi kontrolü ile nefropatinin sıklığı ve şiddeti arasında doğru ilişki olduğu ve sıkı kontrol

ile nefropatinin başlamasının geciktirildiği ve ilerlemesinin yavaşlatıldığı yapılan

çalışmalarda gösterilmiştir.

Hipertansif diabetiklerde ilaç dışı tedavi ( tuz kısıtlaması, egzersiz, ideal vücut

ağırlığına inme ve sigarayı bırakma gibi ) öncelik taşır. Kişiye özgü ilaç tedavisi yapılmalıdır.

İlaçlar yan etkileri ve böbrek üzerine koruyucu etkileri göz önüne alınarak seçilmelidir.

Diüretik verilmesi pek önerilmez, çünkü diüretikler diabetik hastalarda lipid dengesini

bozarlar ve insülin direncini oluştururlar. Diabetik hipertansiyon tedavisinde ACE

inhibitörleri ilk seçilecek ilaç grubudur. Bu ilaçların Diabetik nefropatiyi durdurduğu,

yavaşlattığı ve mikroalbüminüriyi azalttığı gösterilmiştir ( 85) . Mikroalbüminüriyi azatlıkları

ve böbreği korudukları için normotansif diabetik nefropatilerde de kan basıncı takibi ile

verilebilirler. Ancak tip 4 renal tübüler asidozda, bilateral renal arter darlığında, son dönem

böbrek yetersizliğinde ve hiperpotasemi yaratan durumlarda kullanılması sakıncalıdır. ACE

inhibitörleri tedavisine başladıktan bir hafta sonra kan kreatinin ve potasyum değerlerinin

görülmesi gerekmektedir. Diabetik hipertansiyon tedavisinde kalsiyum kanal blokerleri, AT II

antagonistleri, alfa blokerler ve beta blokerler de kullanılabilir. Verapamil ve diltiazemle

yapılan çalışmalarda, özellikle Tip 2 diabetli hastalarda proteinüriyi azalttıkları gösterilmiştir.

Selektif olmayan beta blokerler, hipoglisemi belirtilerini maskeler ve şiddetini arttırır,

trigliserid düzeylerinde artış ve HDL düzeyinde düşüş ( % 10-20 ) oluşturabilirler.

Aşikar Diabetik nefropatisi olan olgularda diyetteki protein kısıtlanmasının böbrek

yetersizliğine gidişi yavaşlattığı gösterilmiştir. Makroalbüminürisi olan hastalarda tavsiye

46

edilen miktar 0,8 gr/kg/gündür. Hipertansif veya ödemli nefropatili hastalarda diyetteki

sodyumun kısıtlanması gerekir. Sodyum alımı günde 2 gr’i geçmemelidir. Ayrıca lipid

düşürücü tedavilerinde böbrek koruyucu etkileri bildirilmiştir.

DİABETİK NÖROPATİ

Diabetin süresi ile yakından ilişkilidir. Cinsiyet farkı gözetmez. En sık görülen

nöropati periferik simetrik sensöryel polinöropati’dir ( özellikle alt ekstremiteleri etkiler ) . En

sık görülen semptomlar karıncalanma, uyuşma, özellikle geceleri artan yanmalardır. Çoğu

zaman aşil refleksi baştan itibaren alınamaz, vibrasyon duyusu da erkenden kaybolabilir

(86,87) .Diabetik nöropatinin patogenezinde metabolik ve vasküler faktörler yer alır.

Hiperglisemi sonucu sorbitol yolu daha fazla işleyip hücre içinde sorbitol birikir. Bu sorbitol

gibi poliol olan myoinositolün sinir hücresi dışına çıkmasına sebep olur. Membran Na-K

ATPaz aktivitesi azalıp, sinir iletimi yavaşlar. Bunun yanında akson içindeki enzim,

nörotransmitter gibi maddelerin de transportu yavaşlar. Nöropatinin başlangıcında metabolik

faktörler ön planda iken, diabet süresi uzadıkça vasküler-iskemik bozukluk da devreye girer.

Aksonal proteinler ve vaso nervosum çeperlerinde non-enzimatik glikozilasyon da nöropati

patogenezinde rol oynar.

Nöropatilerin Klinik Sınıflandırması:

- Somatik nöropati

- Radikulopati ( sensoryal sinir köklerini tutar )

- Periferik polinöropati ( periferik sinirleri tutar )

- Mononöropati simpleks ( kranyal ve spinal sinirleri tutar )

- Proksimal nöropati ( amyotrofi )

- Otonom nöropati

-Gastro-intestinal nöropati: Gastroparezi, noktürnal diyare, konstipasyon, disfaji, reflü,

safra kesesi atonisi.

-Kardiyovasküler nöropati: Ortostatik hipotansiyon ve senkop, vagal tonus

bozukluğuna bağlı ritm sorunları, istirahat taşikardileri, kalp hızı varyasyonunun kaybolması,

sessiz miyokard enfarktüsü, ani ölüm.

-Genito-üriner nöropati: Nörojenik mesane, empotans, inkotinans.

-Südomotor bozukluk: Anhidrozis, poikilotermi, sıcak entoleransı, terleme kusurları,

postprandiyal hiperhidrozis

47

-Pupilla kuruluğu: Lakrimal salgı kusuru

-Termoregülatuar sistem nöropati

-Hipoglisemiyi fark edememe

-Respiratuar sistem nöropatileri

Tanı Testleri:

Kantitatif sensoryal testler ( vibrasyon testi, termal algılama testi, dokunma ve

pozisyon testi, ağrı eşiği testi )

Motor nöropati için kas gruplarının motor muayeneleri

Derin tendon reflekslerinin değerlendirilmesi

Elektrofizyolojik testler: Elektromiyografi

Sural sinir biyopsisi

Diabetik periferik nöropati en sık görülen diabetik nöropati şeklidir. Tedavisinde önce

iyi bir glisemik kontrol sağlanır. Daha sonra ağrı ve diğer rahatsız edici semptomlar aspirin,

kodeinle tedaviye edilmeye başlanır. Fayda görülmediği takdirde trisiklik ilaçlar ve mianserin

denenir. Bir sonraki aşama fenitoin , karbamazepin , mexiletin ( oral ) ve lignocaine ( IV ) dır.

Kramplar için diazepam, depresyon için trisiklik ilaçlar ve kas güçsüzlüğü için de

fizyoterapi tercih edilir. Diabetik otonom nöropatinin tedavisinde yine iyi bir glisemik kontrol

birinci sırada yer alır. Postural hipotansiyon için yatak başı yükseltilir, fludrokortizon

verilebilir, elastik çorap önerilir. Terleme bozukluğu içinse metoklopramid, domperidon,

clonidine, fenitoin, somatostatin analogları ve eritromisin önerilir ( 68 ). Glisemik kontrolle

elektrofizyolojik bulgular geri dönebilir.

DİABETİK RETİNOPATİ

Diabetik retinopati gelişmiş ülkelerde halen 20-74 yaş arasında önde gelen körlük

sebeplerindendir. Tipik mikroanjiopatik lezyonlar retinopatiyi oluşturur. Diabetin süresi

uzadıkça retinopati sıklığı ve derecesi artar. Diabetik retinopatide kapiller permabilite artışı,

kan viskozitesinde artış ve trombosit agregasyonu artışı büyük önem taşır. Bunların

sonucunda retinada mikrooklüzyonlar ve iskemik alanlar gelişir.

48

Diabetik retinopati şu şekilde sınıflandırılır:

1. Non-proliferatif retinopati:

a) Background retinopati:

-Mikroanevrizma ve hemoraji

-Sert eksüda oluşumu

-Maküler ödem olabilir

b) Preproliferatif retinopati:

-Venöz genişlemeler

-Atılmış pamuk görünümünde yumuşak eksüdalar

-Retina içi kanamalar

-Retina içi mikrovasküler oluşum ( IRMA )

2. Proliferatif retinopati:

-Papilla ve retinada yeni damar oluşumu

-Vitreus içi kanamalar

-Fibro-vasküler proliferasyon

-Retina dekolmanı

-İriste yeni damar oluşumu ( rubeozis iridis )

Diabetik hastalarda retinopati dışında vitröz kanama , rubeozis iridis , glokom , juvenil

katarakt ve oküler kas felcine ( 3., 4., 6. kafa çiftlerinin felci ) bağlı olarak da göz tutulumu

olabilir ( 2 ,88 ) . Diabetik retinopatide prognoz yönünden en önemli kısım maküladır.

Diabetik makülopatinin iyi tanınması ve değerlendirilmesi gerekir.

Diabetik makülopati iskemik, fokal ve diffüz makülopati olarak üç grupta toplanabilir.

Diabetik retinopatinin tetkiki için şu metodlar kullanılır:

Direkt veya indirekt oftalmoskopi

Retina fotografi

Fluorescein fundus anjiografisi ( FFA )

Biyomikroskopi

Nonproliferatif retinopatili hastaların % 8-10’u, 10 sene içinde proliferatif retinopatiye

dönüşür. Proliferatif retinopatisi olan hastaların yarısı 5 yıl içinde körlüğe doğru giderler.

Proliferatif retinopati insülin ile tedavi edilenlerde, tedavi edilmeyenlere oranla daha sık

görülür ( 79, 88 ) . Diabetik hastalarda önce retinopati, arkasında nefropati gelişir. Diabetik

49

bir hastada retinopati olmaksızın nefropati tespit edilirse, nefropati için diabet dışında bir

sebep aranmalıdır.

Diabetik olmayan kişilerde glikoz normal yolla metabolize olarak laktat ve pirüvata

dönüşür. Diabetik kişilerde ise hiperglisemi halinde aldoz redüktaz enzim aktivitesi artar ve

glikoz sorbitole okside olur. Sorbitolde daha sonra fruktoza dönüşür. Hücre içinde sorbitol ve

daha az oranda da fruktoz birikir. Bu olayın yanı sıra hücre içi myoinositol eksikliği ve Na-K

ATPaz aktivitesinin azalması da hücre zedelenmesini arttırır. Sonuç olarak diabetli kişide

hücre içi sorbitol birikir, bunun sonucu olarak hücre içi myoinositol azalır. Myoinositol

azaldığı için de Na-K-ATPaz aktivitesi azalır ve hücre içinde sodyum birikir. Hücre içi ödem

ve harabiyet gelişir ( 89, 90, 91).

İleri sürülen diğer bir teori de diabetiklerde proteinlerin non-enzimatik yollarla

glikolize olduğu göz önüne alınmaktadır. Bu glikolize proteinler doku ve damar duvarlarında

birikirler ve geri dönüşümsüz glikozillenme son ürünlerini oluştururlar. Bunlarda diğer yapı

proteinleriyle etkileşerek aktivite ya da diğer biyolojik aktivitelerde değişikliklere yol açarlar

(90). Diabetik retinopatideki temel patoloji mikrooklüzyon ve damar permeabilitesindeki

bozulmadır. Oklüzyon sonucu retinal hipoksi gelişir. Bunun ardından da geç evrelerde yeni

damar oluşumları izlenir. Permeabilite artışına bağlı olarak da eksuda, hemoraji ve retina

ödemi izlenir ( 89,92 ) .

Diabetik retinopatinin tedavisi:

Öncelikle iyi bir kan glikoz regülasyonu sağlanmalıdır. Yılda en az 1 kez göz

kontrolünden geçmelidir. Proliferatif retinopatide ve maküla ödeminde en iyi tedavi yöntemi

lazer fotokoagülasyonudur. Aspirin ya da aldoz redüktaz inhibitörlerinin yararı

gösterilmemiştir. Görme kaybını önlemek için gerekli durumlarda cerrahi tedaviye ( örneğin

vitrektomi ) başvurulur.

DİABETES MELLİTUS’UN TEDAVİSİ

Diabetes Control and Complication Trail ( DCCT ) , Kumamoto Trail, United

Kingdom Prospective Diabetes Study ( UKPDS ) çalışmalarının sonuçlarına göre, sıkı

glisemik kontrol Tip 1 ve Tip 2 DM de uzun dönem mikrovasküler komplikasyonların

belirmesini ya da var olan komplikasyonların ilerlemesini geciktirir. Kumamoto çalışmasına

50

göre devam eden izlemlerde komplikasyonlardan korunmak ve geciktirmek için optimal

glisemik kontrol HbA1c <% 6.5, açlık glukoz düzeyi <110 mg/dl ve 2. saatte postprandial

glukoz seviyesi <180 mg/dl olmalıdır ( 93 ) .

Genel Prensipler

1. Hiperglisemi semptomlarını düzeltmek

2. Mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlardan korumak

3. Normale yakın bir yaşam kalitesi sağlamak

American Diabetes Association ( ADA ) , açlık plazma glukozunun 100-140 mg/dl ve

gece plazma glukozunun 100-140 mg/dl ve HbA1c <% 7 olmasını diyabetik hastalarda tedavi

hedefleri olarak belirlemiştir.

Amerikan Endokrinoloji Komitesinin ( ACE )’nin önerisinde HbA1c <% 6,5

preprandial glukoz seviyesi <110 mg/dl ve postprandial glukoz seviyesi <140 mg/dl olmalıdır.

Tip 1 ve Tip 2 DM ’ li bireylerde eğitimin amacı işbirliğini artırmak, glisemik

kontrolu optimize etmektir. Tip 1 DM’li hastalar ve yakınları insülin uygulaması, evde kan

glukozu ölçümü, idrar glukoz ve keton tayini, egzersiz sırasında insülin dozu ve gıda alımının

düzenlenmesi, ketoasidozdan korunma ve hipogliseminin tedavisi ve hastalık durumunda

diabetin yönetimi konularında eğitilmelidirler.

Tip 2 DM ’ li hastalara da buna benzer beceriler kazandırmakla birlikte, beslenme ve

kilo kontrolü konusuna özel önem verilmelidir. Hastalar kullandıkları oral antidiabetiklerin

etki ve yan etkileri konusunda bilgilendirilmeli ve zamanla bu ajanların optimal kontrol için

yetmeyebileceği, insülin tedavisine başlanabileceği ifade edilmelidir ( 94 ) .

ADA tarafından kullanılan Medical Nutrition Theraphy ( MNT ) terminolojisi kalori

alımıyla diabet tedavisinin diğer alanlarının ( insülin, egzersiz ve kilo verme ) optimal

koordinasyonunu ifade eder. Tip 2 DM’li kişilerde yağ alımının azaltılması, orta düzeyde

kalori alımı, hiperlipidemi, hiperglisemi, hipertansiyonun düzeltilmesi, fiziksel aktivitenin

artırılması MNT’nin ana hedeflerdir ( 9, 95 ) .

Diabetes Mellitus tanısı konan kişide egzersiz yapılarak kardiovasküler risk

faktörlerinde azalma, kan basıncında düşme, mevcut kas kitlesinin idamesi, vücut yağ

miktarında azalma ve kilo kaybı sağlanır. Tip 1 ve Tip 2 DM’de egzersiz, kan şekerini

düşürmek ve insülin sensitivitesini artırmak için faydalıdır.

51

Tip 2 DM ve Tip 1 DMl’ li hastalarda asemptomatik kardiovasküler hastalıklar genç

yaşlarda belirdiğinden egzersiz toleransları değerlendirilmelidir ( 9, 96 ) .

Tip 1 DM’li hastalarda endojen insülin salınımı olmadığı için amaç, mümkün olduğu

kadar fizyolojik salınımı taklit etmektir. Bazal insülin uygulaması ile glukojen yıkımı,

glukoneogenez, ketogenez ve lipoliz regüle olur. Yemeklerle alınan kısa etkili insülin, normal

glukoz kullanımını ve depo edilmesini sağlar.

İNSÜLİN

İnsan insülini, 51 aminoasitten oluşan heterodimer yapıda bir moleküldür. A zinciri 21

ve B zinciri 30 aminoasit içerir. İnsülin, pankreas adacıklarındaki beta hücrelerinde proinsülin

olarak sentezlenir. Proinsülinin yapısında B zincirinin karboksil ucu , C- peptit adı verilen bir

ara protein ile , A zincirinin amino ucuna bağlanmış durumdadır . Proinsülin granülü,

sekresyon granüllerinde insülin ve C- peptite ayrışmış durumda depolanır. Granüllerden

insülin salınırken, eşit molar miktarlarda C-peptit salınımı da gerçekleşir. İnsülin sekresyonu

bazal ve postprandial olmak üzere iki şekilde ortaya çıkar. Açlık halinde insülin, yaklaşık 1

Ü/saat düzeyinde salınır; pankreas ünsülin atılımının % 40’ını oluşturan bu salınım, 9-14

dakikada bir tekrar eden dalgalanmalar şeklinde gerçekleşir. Bazal insülin sekresyonu, açlıkta

karaciğer glukoz atılımını sınırlamakta ve lipolizi önlemektedir. Buna karşılık öğündeki

uyaranlar ( örn: glukoz ve aminoasitler ) ve gastrointestinal hormonlar ( örn: GLP-1 ) , gıda

alımını takip eden dakikalarda hızla artan ve bazalin yaklaşık beş katına ulaşan bir

postprandial insülin artışına yol açar. Bu sayede sağlıklı bireylerde plazma glukozu 70-140

mg/dl gibi dar bir aralıkta tutulabilmektedir.

İNSÜLİNİN FİZYOLOJİK ETKİLERİ:

-Glukozun kas hücresine girişini, kullanımını ve depolanmasını arttırır, ayrıca kas

hücresinde glukoz taşıyıcılarının hücre membranına translokasyonunu arttırır.

-Karaciğerde glukojenoliz ve glukoneogenezisi inhibe ederek, glukoz salınımını ve

yapımını engeller. Glikojen depolanmasını hızlandırır.

-Yağ dokusunda lipolizi baskılar. Yağ ve protein yıkımını inhibe eder.

52

İNSÜLİN PREPARATLARI:

İnsülinin keşfini izleyen yaklaşık yarım yüzyıllık bir dönemde, sığır ve domuz insülini

kullanılmıştır. Domuz insülini insan insülininden bir aminoasit, sığır insülini ise üç aminoasit

farklıdır. Günümüzde hayvan insülinlerinin kullanımı, yerini insan insülini ve analog

insülinlere bırakmıştır.

1) İnsan insülinleri: Bu preparatlar rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir.

Günümüzde kullanılan insan insülinleri kısa, orta, uzun etkili olarak sınıflanır.

a- Kısa etkili insülinler:

Regüler insülin: İnsan insülini ile yapısal olarak identiktir. İnsülin, ciltaltı

kapillerlerinden monomer formunda iken emilebilmektedir. Ancak monomerik regüler insülin

çözelti halinde iken kolayca dimer ve hekzamer oluşturmaktadır. Bu özelliği sebebi ile

enjeksiyon sonrası ciltaltı kapillerlerinden emilimi gecikmekte ( 30-60 dakika ) , fizyolojik

insülin sekresyonuna göre daha geç zirve yapmakta ( 2-3 saat ) , etki süresi uzamaktadır ( 3-6

saat) . Bu nedenle regüler insülin, postprandial glukoz regülasyonunu sağlamak amacı ile

öğünden 30 dakika önce uygulanmaktadır. Ancak tedavi sırasında erken postprandial

hiperglisemi ve geç postprandial hipoglisemi riski yüksektir.

b-Orta etkili insülinler:

NPH ( Neutral Protamin Hagedorn ) ve Lente: Orta etkili insülinler bazal insülin

gereksinimini karşılamak amacı ile kullanılmaktadır. 1946 ‘ da üretilmiş olan NPH, protamin

ve Zn süspansiyonudur. Lente insülin ise Zn ve asetat süspansiyonudur; etki süresi NPH ‘a

göre biraz daha uzundur. NPH insülin, bazal insülin gereksinimini karşılamak için regüler

insülinle birlikte günde bir ya da iki kez uygulanır. Fizyolojik insülin profilinin aksine zirve

yapması ve 24 saatten kısa etki süresi, kullanımda bazı güçlükler yaratmakta, gece

hipoglisemisi riski artmaktadır.

c-Uzun etkili insülinler:

Ultralente: İnsülin – Zn bileşiğidir. Emilimi yüksek düzeyde değişkenlik gösterir.

Ülkemizde bulunmamaktadır.

2) İnsülin analogları:

Hızlı etkili analoglar: Lispro, Aspart ve Glulisin

53

Ülkemizde ilk ikisi bulunmaktadır. Aminoasit diziliminde yapılan bazı değişiklikler,

insülinin ciltaltında daha yüksek oranda monomerik yapıda kalmasını sağlamakta ve bu yolla

emilim hızını arttırmaktadır. Lispro insülinde B 28 ‘deki prolin, B 29 ‘daki lisin ile yer

değiştirmiştir. Aspart insülinde ise, B 28 ‘deki prolinin yerinde aspartik asit bulunmaktadır.

Regüler insüline göre daha hızlı ancak daha kısa süreli etki gösteren analogların etki profili,

fizyolojik postprandial insülin sekresyonuna büyük ölçüde benzemektedir. Klinik araştırmalar,

öğünden hemen önce uygulanan hızlı etkili analoglar ile daha iyi bir postprandial glukoz

kontrolünün sağlandığını ve gün içindeki glukoz dalgalanmalarının baskılandığını

göstermektedir. Bunun yanısıra, analog kullanımı ile öğün sonrası hipoglisemi riski

azalmaktadır. Öğünden hemen önce uygulanabilir olması hasta yaşam kalitesini

yükseltmektedir.

Lispro ve aspart insülin berrak yapıdadır. Ayrıca her iki insülinin protaminlenmiş

formları ile hazır karışımları bulunmaktadır. Lispro ve aspart insülinin etki süreleri regüler

insülinden daha kısadır. Bu nedenle yoğun insülin tedavisi sırasında, regüler insülinden hızlı

etkili analog insülin kullanımına geçiliyorsa NPH insülinin enjeksiyon sıklığı mutlaka

arttırılmalıdır. Aksi halde öğün aralarında glukoz düzeyi yükselmektedir.

Uzun etkili analoglar: Glargin ve Detemir

2000’li yılların başında üretilen uzun etkili insülin analogları, zirve göstermeyen 24

saatlik etkileri ile giderek daha yaygın olarak kullanılmaktadır.

Glarginin yapısında B zincirinin karboksi ucuna iki arginin eklenmiş ve A 21

pozisyonundaki asparagin, glisin ile yer değiştirmiştir. Bu yolla molekülün izoelektrik noktası

nötral düzeye doğru kaymakta, ciltaltı dokunun fizyolojik pH ‘sında kolayca hekzamerler

oluşturmakta ve emilimi büyük ölçüde yavaşlamaktadır. Tek enjeksiyon uygulanması bazal

insülin gereksinimi için yeterlidir. Gece hipoglisemisi riski düşüktür; NPH’a göre daha iyi bir

açlık glukoz kontrolü sağlamaktadır.

Detemir insülinde ise B 20 bulunmamaktadır ve B 29’a 14 karbonlu bir yağ asiti

açillenmiştir. Bu yapısal değişiklik sonucunda, albümine geri dönüşümlü olarak ve % 98

oranında bağlanmaktadır. Ancak serbest formda bulunan % 2’lik kısmı etki göstermektedir.

Hipoglisemi riski anlamlı derecede düşüktür.

54

Tablo 11: İnsülin tipleri ve etki profilleri

İnsülin tipi etki başlama saati pik etki(saat) etki süresi(saat)

Hızlı etkili(analog)

İnsülin lispro(humalog) <0,25 0,5-1,5 2-4

İnsülin aspart(novoRapid) <0,20 1-3 3-5

Kısa etkili(regüler)

Regüler insülin(humulin R, 0,5-1 2-3 3-6

Actrapid HM)

Orta etkili

NPH(humulin N, 2-4 4-10 10-16

İnsulotard HM )

Lente 3-4 4-12 12-18

Uzun etkili

Ultralente 6-10 10-16 18-20

İnsülin glargin(lantus) 2-4 pik yok 20-24

(analog)

insülin detemir(levemir) 3-5 10-16 18-20

(analog)

Karışım insülinler

70/30 NPH/regüler 0,5-1 dual 10-16

(humulin M 70/30,Mixtard HM 30)

70/30 NPA/aspart

(novomix 30) 0,25 dual 10-16

70/25 NPL/lispro 0,25 dual 10-16

(humalog Mix25)

50/50 NPL/lispro 0,25 dual 10-16

(humalogMix50)

55

İNSÜLİN DOZUNUN HESAPLANMASI

Başlangıçta kg başına ayarlanır. Hastanın fiziksel aktivite durumu, fenotipi ve mevcut

diabet komplikasyonları da göz önüne alınmalıdır. Genel olarak Tip 1 diabette 0,5-1,0

ü/kg/gün, Tip 2 diabette 0,3-1,5 ü/kg/gün dozdan hesaplanır. Bazal insülin desteği için 0,1-0,2

ü/kg/gün dozda verilebilir. Hızlı etkili insülinler yemekten 5-15 dakika önce, kısa etkililer

yemekten 30 dakika önce uygulanmalıdır. Gastroparezi nedeni ile mide boşalma hızı

yavaşlayan hastalarda enjeksiyon zamanı yemekten sonraya kaydırılır.

Tablo 12: İnsülin dozunun hesaplanması

Fenotip insülin dozu(ü/kg/gün)

Normal kilolu

Fizik aktivitesi yoğun 0,3

Orta 0,4

Hafif 0,4

Obez

Fizik aktivite yoğun 0,5

Orta 0,6

Hafif 0,8

Böbrek yetmezliği -0,2

Enfeksiyon, vs hipoglisemi riskini arttıran durumlar -0,2

Yeni başlangıç tip 1 DM ( <30 yaş ) 0,3

İNSÜLİN TEDAVİSİ

İnsülin tedavisinde hedef, fizyolojik salgı dinamiğinin taklit edilmesidir. Ticari

preparatların etki zamanının postprandial hiperglisemi zamanına her zaman tam uyum

gösterememesi, C peptit içermemesi, enjeksiyon sorunları gibi problemler, tedavinin

aşılamamış sorunlarıdır.

İnsülin tedavisi konvansiyonel ( klasik ) ve intensif ( yoğun ) olmak üzere iki başlığa

ayrılabilir. Konvansiyonel tedavide verilecek toplam insülin miktarı günlük iki doza bölünür.

0,2-0,4 ü/kg NPH ya da karışım insülin kullanılır. Toplam dozun 2/3’ü sabah, 1/3’ü akşam

yemek öncesi olacak şekilde subkutan uygulanır. Bu yöntemle HbA1c düzeyini %8’in altına

56

indirmek zordur, bu nedenle Tip 1 DM tedavisinde kullanılmaz. İntensif tedavide, preprandial

günde üç ya da daha fazla sayıda regüler, gece öğünü öncesi NPH insülin şeklinde uygulanır.

Yoğun insülin tedavisi ile amaç, normal ya da normale yakın plazma glukoz değerleri

elde ederek mikrovasküler komplikasyonların ortaya çıkmasını geciktirmek ya da ilerlemesini

engellemektir. Konvansiyonel tedaviye göre üç kat daha fazla hipoglisemiye sebep olur. Meta

analizde yoğun tedavinin toplam makrovasküler olay sayısını azalttığı fakat makrovasküler

komplikasyonlardan ölüm ve etkilenen hasta sayısını değiştirmediği bulunmuştur.

Günümüzde kullanılan insülin preparatları rekombinant DNA teknolojisiyle

üretilmiştir. Çoğu hızlı, kısa, orta ve uzun etkili U-100 ( 100 ünite/ml ) formundadır. Kısa

etkili insülin analogu Lispro ve Aspart insülindir.

Uzun etkili insülin glargin, NPH insülinle karşılaştırıldığında etkisi geç başlar, etki

süresi uzundur ( yaklaşık 24 saat ) ve pik yapmaz. Bazal insülin ihtiyacı orta etkili ( NPH ya

da Lente insülin ) veya uzun etkili ( ultralente ya da glargin insülin) formulasyonlarından

sağlanır. Detemir, diğer bir uzun etkili insülin analogudur ve albumine bağlanır.

Hastanın yaşı, hayat tarzı, motivasyonu, genel sağlık durumu ve tedavinin amaçları

belirlenerek hastaya en uygun tedavi rejimi belirlenmelidir. Sık kan şekeri ölçümleri şarttır ( 4

ya da 8 kez/gün ) .

CSII ( Continuous subcutaneous insülin infusion ) diğer bir multiple komponent

insülin rejimidir. Bu yöntemin başarısında pompa hakkında iyi bir hasta eğitimi yakın takip ve

sık kan şekeri ölçümü şarttır.

Tip 2 DM’nin başlangıç tedavisinde genellikle insülin yoktur. Diyet, egzersiz, kilo

verme ve oral antihiperglisemik ajanlar başlangıçta glisemik kontrol için yeterli olacaktır.

Kombinasyon tedavisine rağmen, eğer glisemik kontrol sağlanamazsa, insülin tedavisi verilir.

Diabetin ilerleyici bir hastalık olması sebebiyle insülin kullanımı er ya da geç varılacak

noktadır.

Tip 2 DM’de insülin tedavisinin hedefleri Tip 1 diabetteki ile benzerlik gösterir.

Hipergliseminin klinik semptomlarının eliminasyonu önemli bir hedeftir ve böylece

mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon riski azaltılır. Bununla birlikte obezite,

hipertansiyon, dislipidemi, kalp damar hastalıkları ve diabetle ilgili komplikasyonların

tedavisine önem verilmelidir.

57

Yeni tanı almış Tip 2 DM’li hastaların % 20- % 50’ sinde diabete spesifik

komplikasyonlar zaten vardır ( 9,97 ) .

Tablo 13: Tip 2 DM ‘ta insülin endikasyonları

OAD ile iyi metabolik kontrol sağlanamaması

Aşırı kilo kaybı

Ağır hiperglisemik semptomlar

Akut MI

Akut ateşli sistemik hastalıklar

Hiperosmolar ya da ketotik koma

Major cerrahi operasyon

Gebelik ve laktasyon

Böbrek veya karaciğer yetmezliği

OAD ağır yan etkileri ya da allerjisi

Ağır insülin rezistansı

İNSÜLİN TEDAVİSİNİN YAN ETKİLERİ

İnsülin tedavisi sırasında diyet, fiziksel aktivitenin artıp azalması, eşlik eden hastalık

ya da kullanılan ilaçlarla fizyolojik durumdaki değişiklikler sonucu bazı yan etkiler oluşur.

Bunlar:

-hipoglisemi

-kilo artışı

-insülin ödemi

-immünolojik komplikasyonlar: Allerji, antikor oluşum, insülin direnci,

lipodistrofiler

-lipohipertrofiler

-Dawn fenomeni ( şafak sendromu ) : sabah hiperglisemisi

-Somogy etkisi ( post hipoglisemik hiperglisemi )

58

ORAL ANTİDİABETİKLER ( OAD )

Tip 2 DM tedavisinde kullanılırlar. Tip 1 ve gestasyonel diabette kontrendikedirler.

Kabaca insülin salgılatıcı ( sekretegog ) , insülin duyarlılaştırıcı ( sensitizer ) , alfa glikozidaz

inhibitörleri ve insülinomimetikler olarak sınıflandırılırlar.

İnsülin sekretegogları; sülfanilüreler (chlorpropamid, glyburide, glipizide, glimepirid)

ve nonsülfanilüre insülin sekretegogları, repaglinide ve nateglinide ATP sensitif K

kanallarının SUR- 1 alt ünitesine bağlanarak insülin sekresyonunu stimüle eder. Biguanidler

grubunu temsil eden Metformin, hepatik glukoz yapımını azaltır ve periferal glukoz

kullanımını bir miktar düzeltir.

Alfa- Glukosidaz İnhibitörleri, postprandial karbonhidrat sindirimini geciktirerek

etkilidir.

Thiazolidinedionlar grubunda troglitazon, pioglitazon ve rosiglitazon yer alır.

Peroxisome proliferatoractivated receptor- gama ( PPAR-g ) nükleer reseptörüne bağlanırlar.

Preadipositlerin adipositlere diferansiyasyonunu hızlandırırlarken artan yağ asiti alımı ve

depolaması ile insülin rezistansını azaltırlar. Monoterapide insülin sekretegogları,

biguanidler, thiazolidinedionlar ( HbA1c’de % 1-2 azalma ) ve insülin etkilidir. Alfa-

glukosidaz inhibitörlerinin etkinliği az olduğu için, tek başına pek önerilmez.

En sık kullanılan rejimler

1) İnsülin sekretegogları ve metformin ya da thiazolidinedionlar

2) Sülfanilüre ve A- glukosidaz inhibitörleri

3) İnsülin, metformin ya da thiazolidinedionlar

Diyet, egzersiz ve multiple oral ajanlarla tedaviye yanıt vermeyen hastada insülin

tedavisi endikedir ve bu durumda 0,3- 0,4 U/kg/gün sabah ya da yatarken verilecek orta ya da

uzun etkili insülin tedavide yeterli olacaktır. İnsülin tek başına ya da oral antihiperglisemik

ajanla birlikte kullanılabilir ( 9,98 ) .

DİABET HASTALARINDA BESLENME İLKELERİ

Diabetli hastalarda doğru beslenme, tedavinin en önemli parçalarından biridir.

Beslenme programı kişiye özeldir; diabet tipine, yaşına, cinsiyetine, boyuna, ağırlığına,

59

fiziksel aktivitesine, çalışma koşullarına, eğitim düzeyine, sosyoekonomik ve kültürel

durumuna, diğer hastalıklarına ve beslenme alışkanlıklarına göre farklılıklar gösterir.

Temel ilkeler : ( 35 )

1) Enerji, hastayı ideal vücut ağırlığına ulaştıracak ve bunu koruyacak şekilde

ayarlanmalıdır.

2) Günlük enerjinin % 50-60’ı karbonhidratlardan sağlanmalı ve bunun 2/3’ü

kompleks karbonhidrat olmalıdır. Günlük diyet yetişkinler için 25 g/gün posa içermelidir.

Glisemik indeksi düşük besinler önerilmelidir.

3) Alınacak protein miktarı yetişkinler için 0,8 g/kg/gün olarak önerilmeli, günlük

enerjinin % 10-20 ‘sini geçmemelidir. Nefropatisi olan hastalarda, glomerül filtrasyon hızına

göre, alınacak protein miktarı 0,6 g/kg/gün ‘e kadar düşürülebilir.

4) Enerjinin en fazla % 30’u yağdan karşılanmalıdır. Kolesterol alımı 300 mg/gün

olacak şekilde düzenleme yapılmalıdır.

5) Sodyum alımı 3 g/gün ya da her 1000 kal/gün için 1 g olarak hesaplanmalıdır.

Nefropati ve hipertansiyon mevcutsa miktar azaltılmalıdır.

6) Alkol alımı yasaklanmalıdır.

7) Vitamin ve mineral yönünden dengeli bir diyet olmalıdır.

8) Öğün sayısı günde 5-8 kez olacak şekilde, hastanın yaşam şekli ve beslenme

alışkanlıklarına göre ayarlanmalıdır.

DİYABET HASTALARINDA EGZERSİZ İLKELERİ

Egzersiz alışkanlığının diyabet regülasyonunda önemli bir yeri bulunmaktadır.

Egzersiz, özellikle insülin duyarlılığını arttırarak yüksek kan şekeri seviyelerinde düşmeye

sebep olur. Ayrıca kanda total kolesterol ve trigliseridlerin azalmasına, obesitenin

düzeltilmesine, hipertansiyonun gerilemesine de yardımcı olur. 35 yaşından büyük diyabet

hastaları, diyabet yaşı 10 yıldan fazla olan Tip 2 DM hastaları, diyabet yaşı 15 yıldan fazla olan

Tip 1 DM, koroner arter hastalığı risk faktörleri mevcut hastalar, mikrovasküler tutulum mevcut

durumlar ( retinopati, nefropati, mikroalbüminüri varlığı gibi) , periferik vasküler hastalıklar ya

da nöropati mevcut hastalarda daha dikkatli ve sınırlı egzersiz programı uygulanmalıdır.

60

Temel ilkeler : ( 35 )

1) Egzersiz öncesi metabolik kontrol yapılmalıdır. Eğer kan şekeri > 250 mg/dl ve

ketozis varsa ya da ketozis olmasa da kan şekeri > 300 mg/dl ise egzersiz yapılmamalıdır.

Egzersiz öncesi kan şekeri 100 mg/dl’nin altında da olmamalıdır.

2) Egzersiz öncesi ve sonrası kan şekeri düzeyine bakılmalı, gerekli hallerde insülin ya

da besin alımında değişiklik yapılmalıdır.

3) Hipoglisemiden korunmak için karbonhidratlı bir besin ya da meyve suyu vs.

yanında bulundurulmalıdır.

4) Egzersiz öğünden 1-1,5 saat sonra yapılmalıdır. Bir önceki insülinin etkisinin en

yüksek olduğu döneme rastlatılmalıdır.

5) Egzersizin etkin olduğu organlara insülin enjeksiyonu yapılmamalıdır ( örneğin

yürüyüş ya da koşu sırasında bacak kasları etkin olacağından, insülin kollara yapılmalıdır ) .

HASTA EĞİTİMİ

Diyabet; kan şekeri kontrolünü, kendi kendini takibi, beslenme alışkanlığında

yapması gereken değişiklikleri, yemek yeme zamanlarını, öğünlerde alınacak yiyecekler ve

miktarlarını bilmeyi, sürekli OAD kullanma ya da insülin enjeksiyonu yapma zorunluluğunu,

düzenli egzersiz sebebi ile yaşam tarzında değişiklik yapmayı gerektiren bir hastalıktır. İyi bir

tedavi, hastaların bu temel ilkeleri bilmeleri ve benimsemeleri ile mümkün olmaktadır. Ayrıca

hastalığa bağlı oluşabilecek komplikasyonlar, tedavi sürecinde oluşabilecek ilaç yan etkileri

çok iyi kavranmalıdır. Örneğin insülin tedavisi başlanan hastaya, insüline bağlı kilo artışı

olabileceği öğretilmelidir. Bu, tedaviye uyum ve bilinçlenme açısından önemli bir noktadır.

Eğitim; doktor, diyabet hemşiresi, diyetisyen, ayak bakım uzmanı ( podiatris ) , sosyal hizmet

uzmanından oluşan bir ekip tarafından yapılmalıdır. Eğitim belirli sürelerle tekrarlanmalıdır.

DİSLİPİDEMİ

Ateroskleroz gelişmiş toplumlarda görülen morbidite ve mortalitenin ana nedeni olarak

önemini korumaktadır. Genel tahminlere göre 2020 yılına kadar kardiyovasküler hastalıklar

ve özellikle ateroskleroz toplam hastalık yükünün en önemli global sebebi olmaya devam

edecektir. Yüksek plazma total kolesterol ve LDL kolesterol seviyeleri ve düşük plazma HDL

61

kolesterol seviyeleri aterotrombotik vasküler hastalıklar açısından önemli fakat değiştirilebilir

risk faktörleridir (133).

Uzun yılları kapsayan bir süreç içinde ateroskleroz yaşamı sonlandıracak olaylara

neden olur. Endotel disfonksiyonu ile başlayan aterosklerotik süreç, yağlı çizgi oluşumunu

izleyen aterosklerotik plak oluşumu ile devam eder. Plak rüptürü ile de miyokard infarktüsü

ve serebrovasküler olay gibi ciddi sonuçlar ortaya çıkar. Ateroskleroz gelişiminde

dislipideminin önemi çok iyi bilinmektedir. LDL-K damar duvar içinde uğradığı değişiklikler

sonucu proinflamatuar etki gösterir, özellikle oksidasyona uğraması sonucu oluşan okside

LDL köpük hücresi oluşumuna ve lezyonların gelişimine önemli katkı sağlamaktadır (99).

LDL kolesterolün düşürülmesi ile koroner olaylarda azalma sağlandığı birçok

çalışmada gösterilmiştir (99, 100). Bunun yanı sıra trigliserid düzeylerinin artması ile koroner

arter hastalığı riskinin arttığı ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol düzeyleri ile

kardiyovasküler riskin ters orantılı bir ilişki gösterdiği bilinmektedir (101).

Türk Kalp Çalışması ve “TEKHARF” (Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı ve Risk

Faktörleri) Çalışması Türk toplumunun dünyada en düşük HDL-K düzeyine sahip

toplumlardan biri olduğunu saptamış, ortalama HDL-K düzeyinin Batı Avrupa ülkeleri ve

Amerika’ da yaşayanlardan 10-15 mg/dl daha düşük olduğu belirtilmiştir. Türk toplumunda

erkeklerin %74'ünde, kadınların %53'ünde HDL-K düzeyi <40 mg/dl olarak belirlenmiştir,

kadınlarda ortalama HDL-K düzeyi 42 mg/dl, erkeklerde ise 37 mg/dl olarak saptanmıştır.

HDL-K düzeyi Avrupa ülkelerine benzer iken ergenlik sonrası dönemde azalmış

fiziksel aktivite, obezite ve sigara içimi gibi faktörlere bağlı olarak ortalama 10-15 mg/dl

düşer. TEKHARF çalışmasının 10 yıllık takibinde Türk toplumunda TK/HDL-K oranının

KAH (koroner arter hastalığı) riskini belirleyen en iyi belirleyici olduğu saptanmıştır. Türk

kadınlarında TK/HDL-K oranının >5,5 oluşu, <4 oluşuna göre koroner riski 1.73 kat

arttırmaktadır. Bu nedenle etkileyici koruyucu stratejiler tasarlanmalı, lipid bozukluklarının

tedavisi ve koroner arter hastalığı riskini azaltmaya yönelik uygulamalar yapılmalıdır (102).

Bir bireyin koroner arter hastalığı riskini ve tedaviye olan ihtiyacını belirlemede ilk

yapılması gereken serum kolesterol düzeylerinin değerlendirilmesi ve sınıflandırılmasıdır.

Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Erişkin Tedavi Paneli (NCEP ATP) III ve Türk

Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma Kılavuzu (TKD-KKHK)

kardiyovasküler risk durumuna bakılmaksızın her 5 yılda bir 20 yaş ve üzerindeki tüm

hastalar için açlık lipid profiline (TK, HDL-K, LDL-K ve TG) bakılmasını önermektedir (103,

104).

62

LDL-K düzeyi ile KAH riski arasındaki ilişki devamlılık gösterdiğinden NCEP ATP III

tarafından tedavinin ana hedefi LDL-K gösterilmektedir. ATP III’e göre herhangi bir hastada

lipid bozukluğu tespit edilirse anormal lipid bozukluğunun ikincil nedenlerinin araştırılması

gerekmektedir. Bu ikincil nedenler diyabetes mellitus, tiroid hastalıkları, tıkayıcı karaciğer

hastalıkları, kronik böbrek yetmezliği ve lipid düzeyini değiştirebilen ilaçlardır (103).

Tablo 14: TKD KKHK VE ATP III kılavuzuna göre serum lipid düzeylerininsınıflandırılması

Serum lipid konsantrasyonu (mg/dL) Sınıflama

LDL Kolestrol< 100 Normal100-129 Normale yakın/hafif yüksek130-159 Sınırda yüksek160-189 Yüksek≥190 Çok yüksek

Total Kolesterol< 200 Normal200-239 Sınırda yüksek≥240 Yüksek

HDL kolesterol< 40 Düşük≥ 60 YüksekTrigliseridler< 150 Normal150-199 Sınırda yüksek200-499 Yüksek≥500 Çok yüksek

Risk Değerlendirmesi ve Risk Kategorileri

NCEP ATP III’ e göre LDL-K’nin dışında koroner arter hastalığı için major risk faktörleri

şunlardır:

1. Yaş (erkeklerde 45 yaş ve üzeri, kadınlarda 55 yaş ve üzeri veya erken menapoz),

2. Aile öyküsü: Birinci derece erkek akrabalarda 55, birinci derece kadın akrabalarda 65

yaşından önce miyokard infarktüsü veya ani ölüm bulunması,

3. Sigara kullanımı,

4. Hipertansiyon (kan basıncının 140/90 mmHg’dan büyük olması veya antihipertansif

tedavi alıyor olmak,

63

5. Hiperkolesterolemi ( Total kolesterol >200 mg/dL, LDL >130 mg/dL),

6. Düşük HDL kolesterol düzeyi ( <40 mg/dL),

7. HDL >60 mg/dL olduğunda 1 risk faktörü azaltılır.

NCEP ATP III’te diyabetes mellitusun bir risk faktörü olmayıp koroner arter hastalığı ile

eşdeğer olduğu belirtilmiştir (103).

NCEP ATP III’e göre bir adet risk faktörüne sahip hastalar için uygun tedaviyi belirlemede

daha fazla risk değerlendirilmesine gerek yoktur. Bu hastaların 10 yıllık KAH riski %10’un

altındadır. ATP III iki veya daha fazla risk faktörüne sahip hastalarda Framingham skorlama

sistemini kullanarak 10 yıllık KAH riskinin hesaplanmasını önermektedir.

Framingham risk skorlaması yaş, total kolesterol, sistolik kan basıncı, HDL-K ve sigara

içimi durumlarına dayanılarak yapılır. Bu skorlama sistemi hastaları 3 gruba ayırır: 10 yıllık

KAH riski >%20, %10-20 ve < %10 olanlar. İki ve daha fazla risk faktörü olanlar ve 10 yıllık

KAH riski %20’nin üzerinde olan hastalar en yüksek risk sınıfındadır.

Tablo 15: Hiperlipidemi için NCEP ATP III tedavi önerileriRisk Sınıfı Hedef LDL *YTD için LDL Medikal Tedavi Hedef Non-HDL(10 yıllık risk) (mg/dl) (mg/dl) İçin LDL (mg/dl)

(mg/dl)KAH/KAH risk <100 (70) ≥100 ≥130 (≥100) <130(100)eşdeğerleri(>%20)≥ 2 risk faktörü <130 ≥130 10 yıllık risk %10- <160(≤%20) 20; ≥130

10 yıllık risk<%10; ≥160

≤1 risk faktörü <160 ≥160 ≥190 <190(<%10)

YTD: Yaşam tarzı değişikliği

DİYABETİK DİSLİPİDEMİ

Diyabet, kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörüdür ve bu risk

beraberindeki dislipidemilerle daha da artar. Diyabetik hastalarda en önemli ölüm nedenleri

aterosklerotik kalp ve damar hastalıklarıdır. Tip 1 DM’de ateroskleroz genellikle albuminüri,

hipertansiyon ve dislipoproteinemi ile birlikte başlangıç yaşından bağımsız olarak kırk yaşları

civarında gelişir. Tip 2 DM’de ateroskleroz diyabetten önce veya diyabetin başlangıcı ile

birlikte görülür (105).

64

Diyabetin yeterli bir şekilde kontrol altına alınamaması lipoprotein metabolizmasını

çeşitli yönlerden etkilemektedir. Burada genetik anormallikler ve bozulmuş karbonhidrat

metabolizması söz konusudur. Diyabetik dislipideminin karakteristik özellikleri serum

trigliserid düzeyi yüksekliği, HDL-kolesterol düzeyi düşüklüğü ve küçük, yoğun LDL-

kolesterol partiküllerinde artıştır. Toksik triad olarak adlandırılabilecek bu diyabetik lipid

profili, diyabet aşikar hale gelmeden çok daha önce ortaya çıkmaktadır (106,107,108,109).

Diyabetik dislipidemilerde insülin yetersizliğine bağlı enzim sentezi bozukluğu ve yağ

depolarında hızlı trigliserid ve serbest yağ asidi salınımı söz konusudur. Yemeği takiben

plazmada artmış olan yağ asitleri karaciğere giderek gliserol ile birleşerek esterleşir ve

trigliseridler oluşur. Trigliseridten zengin büyük VLDL’nin artmış hepatik sekresyonu ve

VLDL’nin bozulmuş klirensi, diyabetik dislipideminin patofizyolojisinde merkezi rol

oynamaktadır (110,111).

Küçük yoğun LDL partikülleri, daha büyük VLDL prekürsörlerinin damar içinde özel

olarak işlenmesi sonucu yükselmektedir. Birçok hastada bu anormal değişiklikler, LDL

kolesterolün normal serum seviyelerinde bile oluşur. İnsülin rezistansı hepatik lipaz

aktivitesini arttırır, LDL ve HDL partiküllerindeki fosfolipidlerin hidrolizinden sorumludur ve

küçük yoğun LDL oluşumu ile HDL 2 altgrubunda azalmaya neden olur (112,113,114).

Nitekim genel olarak tip 2 diyabet hastalarının LDL düzeyleri normal insanlardan belirgin

olarak farklı değildir. Bu hastalarda daha aterojenik olan küçük yoğun LDL miktarı artmış ve

kalp açısından koruyucu olan HDL 2 alt grubu azalmıştır (115,116,117).

Oluşan küçük yoğun LDL-kolesterol, stabil bir partiküldür ve daha aterojeniktir.

Oksidatif strese daha duyarlıdır. Diğer taraftan çapı küçük olduğu için, subendotelyal bölgeye

daha kolay girebilmektedir. Küçük yoğun LDL’deki apo B (apolipoprotein B) 33

molekülünde oluşan yapısal değişim, LDL’yi LDL reseptörlerine daha az duyarlı kılmakta ve

bu şekilde LDL dolaşımda daha uzun süre kalmaktadır. Sonuçta okside olma olasığı da

artmaktadır, ayrıca LDL’nin arter duvarı proteoglikanlarına adhezyonu artmıştır

(118,119,120,121).

Tip 2 diyabetli hastalarda orta dansiteli lipoprotein (IDL) ve küçük yoğun VLDL

miktarı da artar; bunlar da aterosklerozla ilişkili bulunmuştur. Yüksek trigliserid düzeylerine

sahip bireylerde daha yüksek riskli lipoprotein alt sınıfları gözlemlenir.

Lipoprotein(a), apoprotein(a) adlı yapışma proteini tarafından çevrelenmiş LDL globülü

olup, damar duvarına bağlanarak aterosklerozu arttırma eğilimindedir. Nondiyabetik kişilerde

lipoprotein(a) plazma seviyelerinin artmasının koroner arter hastalık riskini anlamlı olarak

65

arttırdığının gösterilmesiyle klinik önem kazanmış olmasına rağmen, diyabetik hastalarda

aterojenik etkisi daha az kesindir ve muhtemel etkisi de bilinmemektedir (122).

Trigliserid düzeyleri insülin ve glukagon düzeyleri ile ayarlanır. Mitokondrial yağ asidi

uptake’ini insülin yavaşlatırken glukagon arttırır. Diyabetli olgularda oluşan çeşitli yağ

patolojilerini şöyle özetleyebiliriz:

1. İnsülin yetersizliği lipoprotein lipaz (LPL) enziminin yetersizliğine neden olarak

kanda trigliserid miktarını arttırır.

2. Karaciğere gelen aşırı yağ asidi miktarı trigliseride dönüşerek VLDL olarak

lipoprotein halinde dolaşıma geçer.

3. İnsülin yetersizliği nedeni ile kas ve yağ dokusundan yağ asitleri kana geçer (106).

Sonuç olarak; diyabette meydana gelen trigliserid yüksekliği, HDL kolesterol

düşüklüğü, küçük yoğun LDL kolesterol yüksekliği ile bütünleşen “lipid triadı” veya

“aterojenik dislipidemi” olarak da adlandırılan bir lipid profili ortaya çıkmaktadır. Buna eşlik

eden diğer özellikler ise total kolesterol/ HDL kolesterol oranında yükselme, postprandiyal

hiperlipemi, apoprotein B ve E yüksekliği, bütün lipoproteinlerin glikozilasyonunun ve

oksidasyonunun artması, lipid içeriğindeki değişiklikler ve normal düzeyde kalan LDL

kolesterol seviyesi olarak sıralayabiliriz. Diyabetteki lipid profili iskemik kalp hastalıklarıyla

yakın ilişkilidir. Özellikle küçük yoğun LDL’nin iskemik kalp hastalığının prediktörü olduğu

yapılan prospektif çalışmalarla ortaya konmuştur (123).

DİYABETİK DİSLİPİDEMİ TEDAVİSİ

Diyabetik hastalarda tedavi, iyi bir beslenme ve egzersiz programının yanısıra sigaranın

bırakılması, fazla kiloların verilmesi, kan basıncının kontrolü gibi diğer kardiyovasküler risk

faktörlerinin düzeltilmesini içeren yaşam tarzı değişikliğini ve bunlara ek olarak iyi glisemik

kontrolü sağlayacak şekilde düzenlenen antidiyabetik tedaviyi kapsar (99).

Diabetes mellitus kardiyovasküler hastalık eşdeğeri olarak kabul edildiğinden, diyabetik

hastalarda LDL-kolesterol düzeyinin 100 mg/dl altında olması, ayrıca trigliserid düzeyinin

150 mg/dl’nin altında, HDL kolesterol düzeyinin 40 mg/dl’ninüzerinde olması

hedeflenmektedir. Tedavide ilk öncelik LDL’nin düşürülmesi, ardından trigliseridin

azaltılması, HDL’nin yükseltilmesi ve kombine hiperlipideminin tedavisidir. Trigliserid

düzeyinin 200 mg/dl’nin üzerinde olduğu durumlarda non-HDL kolesterol düzeyleri tedavide

ikinci hedef olarak belirlenir. Non-HDL kolesterol hedefi, belirlenmiş olan LDL

düzeylerinden 30 mg/dl daha yüksektir (106,124,125).

66

Yaşam tarzı değişikliği ve glisemik kontrol sağlanması ile hedeflenen lipid düzeyleri

sağlanamayan hastalarda dislipidemiye yönelik medikal tedavi başlanmalıdır. LDL-kolesterol

düzeyi yüksek olan hastalarda ilk tedavi seçeneği HMG CoA redüktaz inhibitörleri (statinler),

trigliserid düzeyi yüksek olan hastalarda ise ilk tedavi seçeneği fibratlardır. Bu ilaçların

kullanılamadığı ya da yeterli olmadığı durumlarda diğer ilaçlar (nikotinik asit, safra asidi

bağlayan reçineler, ezetimibe, kolesevalam) kullanılabilir. LDL-kolesterol ve trigliserid

düzeylerinin birlikte yüksek olduğu durumlarda kombine tedavi gündeme gelmektedir (99,

126).

Her ne kadar diyabetik dislipideminin karakteristik özelliği LDL-kolesterol yüksekliği

değilse de diyabetik olgularda statin kullanımının da yararı çalışmalarda açıkça gösterilmiştir.

Lipid düşürücü tedavinin etkisi konusunda yapılan primer korunma çalışmaları toplu olarak

değerlendirildiğinde diyabetiklerde alt grup analizi olarak statin tedavisi ile toplamda %22

kardiyovasküler risk azalması gözlemlenmektedir (127).

HPS çalışmasında (Heart Protection Study) 5963 hasta içeren diyabetik grupta

antilipidemik tedavi ile miyokard infarktüsünde %37, kardiyovasküler ölümde %20 oranında

azalma olduğu bildirilmiş ve yüksek riskli hastalarda, LDL düzeyinin %20-30 azaltılması ile

başlangıç LDL düzeyinden bağımsız olarak kardiyovasküler riskin %30 azaldığını ortaya

koymuştur (128).

CARDS (Colloborative Atorvastatin Diabetes Study) çalışmasında tedavi edilen grupta

koroner arter hastalığı %37, koroner revaskülarizasyon %31, inme %48 oranında azalmış ve

bu yararlı etkilerin, bazal LDL düzeyi yüksek olmasa da görüldüğü bildirilmiştir. Sonuç

olarak bu hastalarda yaşam tarzı değişikliği ve iyi glisemik kontrol ile hedeflenen lipid

düzeylerine ulaşılamadığında, ön planda karşımıza çıkan lipid komponentine uygun bir ilacın

tedaviye eklenmesi gereklidir (99, 129, 130, 131, 132).

Lipid düzenleyen ilaçlar ve mekanizmaları1. Safra asidi bağlayan ilaçlar; kolestiramin, kolestipol. İntrahepatik kolesterolü safra

asitlerine bağlanarak azaltırlar, LDL reseptör aktivitesini artırırlar. LDL’de %15-30 azalma,

HDL’de %3-5 artma sağlarlar. TG’leri etkilemezler.

2. Nikotinik asit; VLDL üretimini ve serbest yağ asitlerinin periferik adipozitlerden

mobilizasyonunu azaltırlar. LDL’de %10-25, TG’de %20-50 azalma, HDL’de %15-35

artmaya neden olurlar.

67

3. HMG CoA redüktaz inhibitörleri (statinler); Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin,

Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Kolesterol sentezini azaltırlar. LDL’de %20-60,

TG’de %10-40 azalma, HDL’de %5-15 artmaya neden olurlar.

4. Fibrik asit deriveleri; bezofibrat, siprofibrat, klofibrat, fenofibrat, gemfibrozil.

Lipoprotein lipaz aktivitesini artırır, periferik adipoz dokudan serbest yağ asitlerinin

salınımını azaltırlar. LDL’de %10-15, TG’de %20-50 azalma, HDL’de %10-15 artmaya

neden olurlar (134,135,136,137).

5. Probucol; bu ilaç LDL kolesterol seviyelerinde 20-30mg/dL düşüş sağlamaktadır. Esas

olarak sirkulasyondaki LDL kolesterolün klirensini artırmaktadır.

6.Ezetimibe; Ezetimibe barsaklardan kolesetrol absorbsiyonunu inhibe eden yeni bir

ajandır. LDL-K düzeyini %18 oranında azalttığı gösterilmiştir. Statinlerle kombine edilerek

veya statinleri tolere edemeyen hastalarda tek başına kullanılabilir.

68

3.MATERYAL-METOD

Bu çalışma retrospektif olarak 2006- 2009 tarihleri arasında, Şişli Etfal Eğitim ve

Araştırma Hastanesi Diyabet ve Endokrinoloji Polikliniğine başvuran ve kayıtlı takip edilen

1800 tip 2 DM hastasının poliklinik dosyaları taranarak gerçekleştirildi. Kullanılacak olan

temel verileri ve tıbbi kayıtları dosyalarında bulunan ve düzenli takiplere gelen dislipidemisi

olup statin grubu antihiperlipidemik kullanan 250 tip 2 DM hastası çalışmaya dahil edildi.

Bunların 151’i ( % 60,4 ) kadın, 99’u ( % 39,6 ) erkek hastalardan oluşmaktadır.

Çalışmaya alınan hastalar, öykü, fizik muayene, laboratuar bulguları ile bir süredir DM

ve dislipidemi tanısı konmuş ve tedavi gören, gebelik, malignensi, kronik karaciğer hastalığı,

ağır böbrek yetersizliği olmayan çalışmaya uyum sağlayacak hastalardı. Tüm hastaların

anamnez ve fizik muayeneleri tamamlandıktan sonra çeşitli demografik (yaş, cins),

antropometrik (boy, ağırlık, vücut kitle indeksi) verileri kaydedildi. Elde edilen verilerle;

Vücut kitle indeksi, BMI= Ağırlık (kg) /boy2 (m2 ) formülü kullanılarak hesaplandı.

Hastaların diabet süresi, diabet başlama yaşı, insülin kullanıp kullanmadığı, dozu ve

süresi, oral antidiabetik (OAD) kullanıp kullanmadığı, dozu ve süresi, tedavide kullanılan

statin dozu ve süresi, hipertansiyon, KVH ve diğer ek hastalık varlığı, egzersiz ve diyete

uyumu, lipid profili ve HbA1c değerleri tespit edildi. Laboratuar parametrelerine Şişli Etfal

Eğitim ve Araştırma Hastanesi biyokimya laboratuarında bakıldı. Glukoz, ve lipid profili

ölçümü Roche Modüler marka cihazda, enzimatik kolorimetrik yöntemle; HbA1c değerine

Primus marka cihazda HPLC (yüksek performanslı likit kromatogrofisi) yöntemi ile

değerlendirildi.

Hastaların ilk değerlendirme sonrası 6 ay, 1 yıl ve 2 yıl sonra bakılan lipid profili ve

HbA1c (takipte) değerleri kaydedildi. Hastaların 2 yıl sonraki takibinde insülin / kilo, total

kolesterol / HDL oranları ve Non HDL değerleri tespit edildi.

Non HDL-Kolesterol=Total Kolesterol-HDL Kolesterol formülü ile hesaplandı.

Elde edilen verilerin istatistiksel analizleri NCSS 2007 paket programı ile yapıldı.

Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma)

yanı sıra grupların ilk değerlendirme ve takip sonrası ölçümlerinde eşlendirilmiş t testi, ikili

grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi

kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirilmiştir.

69

BULGULAR

Çalışmamız statin kullanan tip 2 Diabetes Mellitus ve Dislipidemi tanılı 250 hasta ile

yürütülmüştür. Hastaların 151’i ( % 60,4 ) kadın, 99’u ( % 39,6 ) erkek idi. Hastaların yaş

ortalaması 58,2 ± 10,1 idi.

Hasta grubunda ortalama diyabet süresi 7,9 ± 6,2 yıl; diyabet başlama yaşı ortalama

50,3 ± 10,5 yıl idi.

BMI ortalaması 31,2 ± 5,1 kg/m2 olarak bulundu.

Hastaların 97’si (%38,8) insülin kullanmakta olup, 2’li insülin kullananların ortalama

2,2 ± 0,8 yıl, 4’lü insülin kullananların ortalama 3,6 ± 2,6 yıl kullandığı görüldü.

İnsülin/kilo oranı 0 ile 1,7 arasında değişmekte olup ortalama 0,3 ± 0,3 idi.

Hastaların 187’si (%74,8) metformin kullanmakta olup ortalama 7±5,4 yıl kullandığı

görüldü. Statin kullanımı ortalama 2,3 ± 0,6 yıl olduğu görüldü.

Non HDL değeri ortalama 131,5 ± 37,9, T.Kolesterol/HDL oranı ortalama 3,8 ± 1,1

olarak görüldü.

Hastaların SAB ortalama 124,1 ± 13,1, DAB ortalama 78,8 ± 8 idi.

Tablo 1: Hastaların genel özellikleri.

N 250Yaş ( yıl) 58,2 ± 10,1 (29-82)Diabet Süresi ( yıl) 7,9 ± 6,2 (2-42)Diabet Başlama Yaşı( yıl) 50,3 ± 10,5 (17-79)BMI ( kg/m2) 31,2 ± 5,1 (18,7-51,2)Metformin Süre 7 ± 5,4 (1-27)2’li İnsülin Süre 2,2 ± 0,8 (1-5)4’lü İnsülin Süre 3,6 ± 2,6 (1-12)Antihiperlipidemik Süre 2,3 ± 0,6 (2-6)İnsülin İÜ/ Kilogram 0,3 ± 0,3 (0-1,7)Non HDL 131,5 ± 37,9 (63-303)T.Kolesterol / HDL 3,8 ± 1,1 (1,8-7,7)SAB 124,1 ± 13,1 (100-180)DAB 78,8 ± 8,0 (60-120)

Diyabet Süresi

Hastaların ortalama %46,8’i (n:117) 5 yıldan az, %26’sı (n:65) 6-10 yıl , %27,2 ‘si

(n:68) 10 yıldan uzun süredir diabet hastası olduğu görüldü.

70

Tablo 2: Çalışma gurubu hastalarda diyabet süresi

DM Süre n %<5 Yıl 117 46,86-10 Yıl 65 26>10 Yıl 68 27,2Total 250 100

İnsülin Kullanımı

Hastaların %38,8’inin (n:97) insülin kullandığı, %61,2’sinin (n:153) kullanmadığı

görüldü.

Tablo 3: Çalışma gurubu hastalarda insülin kullanımı

n %İnssülin (-) 153 61,2İnsülin (+) 97 38,8Total 250 100

İnsülin Kullanım Süresi

İnsülin kullanan hastaların 11,3’ü (n:11) 1 yıldır, 62,9’u (n:61) 2 yıldır, 25,8’i (n:25) 3

yıldan fazla süredir insülin kullanmakta idi.

Tablo 4: İnsülin kullanım süresi

İnsülin Kullanımı n %1 Yıl Insülin Kullanımı 11 11,32 Yıl Insülin Kullanımı 61 62,9>3 Yıl Insülin Kullanımı 25 25,8Total 97 100

Metformin Kullanımı

Hastaların %74,8’inin (n:187) metformin kullandığı, %25,2’sinin (n:63) kullanmadığı

görüldü.

Tablo 5: Çalışma gurubu hastalarda metformin kullanımı

n %Metformin (-) 63 25,2Metformin (+) 187 74,8Total 250 100

71

Metformin Kullanım Süresi

Metformin kullanan hastaların 52,4’ü (n:98) 5 yıldan az, 26,2’si (n:49) 6-10 yıldır,21,4’ü (n:40) 10 yıldan fazla süredir metformin kullanmakta idi.

Tablo 6: Metformin kullanım süresi

Metformin Süre n %<5 Yıl 98 52,46-10 Yıl 49 26,2>10 Yıl 40 21,4Total 187 100

Statin Kullanımı

Hastaların %90’ı (n:225) atorvastatin, %3,2’si (n:8) fluvastatin, %1,2’si (n:3)pravastatin , %4,4’ü (n:11) rosuvastatin , %1,2’si (n:3) simvastatin kullanmakta idi.

Tablo 7: Çalışma gurubu hastalarda statin kullanımının dozuna göre dağılımı

Antihiperlipidemik n %Atorvastatin 10mg 83 33,2Atorvastatin 20mg 99 39,6Atorvastatin 40mg 43 17,2Fluvastatin 160mg 1 0,4Fluvastatin 80mg 7 2,8Pravastatin 20mg 2 0,8Pravastatin 40mg 1 0,4Rosuvastatin 10mg 10 4Rosuvastatin 20mg 1 0,4Simvastatin 40mg 3 1,2Total 250 100

Diyete uyumHastaların %68,4’ü (n:171) diyete uyumsuz, %31,6’sı (n:79) diyete uyumlu idi.

Tablo 8: Hastaların diyet uyumu

Diyete uyum n %Diyete Uyum (-) 171 68,4Diyete Uyum (+) 79 31,6Total 250 100

72

EgzersizDüzenli egzersiz yapanların oranı % 8,8 (n:22) olup düşük seviyede tespit edildi.

Tablo 9: Hastalarda egzersiz yapımı

Egzersiz n %Egzersiz (-) 228 91,2Egzersiz (+) 22 8,8Total 250 100

Ek HastalıklarHastaların %78’i (n:195) Hipertansiyon, %8,4’ü (n:21)Hipertansiyon + KVH, %6,8’i

(n:17) Hipertansiyon + Hipertiroidi, %0,8’i (n:2) Hipotiroidi hastası idi.

Tablo 10: Çalışma gurubu hastalarda görülen ek hastalıklar

Ek Hastalıklar n %Yok 15 6Hipertansiyon 195 78Hipertansiyon,Hipertiroidi 17 6,8Hipertansiyon, KVH 21 8,4Hipotiroidi 2 0,8Total 250 100

HipertansiyonHastaların %7,2’sinde (n:18) HT yoktu, %92,8’inde (n:232) HT mevcuttu.

Tablo 11: Çalışma gurubu hastalarda hipertansiyon görülmesi

Hipertansiyon n %HT (-) 18 7,2HT (+) 232 92,8Total 250 100

Hastaların %77,6’sının (n:194) TA regüle, %15,2’sinin (n:38) non regüle olduğu görüldü.

Tablo 12: Hastalarda hipertansiyon regülasyonu

Hipertansiyon n %Yok 18 7,2Non Regüle 38 15,2Regüle 194 77,6Total 250 100

73

HbA1c OrtalamalarıHastaların %44,4’ünün (n:111) son HbA1c ortalama değeri <7 , %55,6’sının (n:139)

>7 idi.

Tablo 13: Hastalarda 2. yıl HbA1c ortalamaları

HbA1c n %<7 111 44,4>7 139 55,6Total 250 100

BMI OrtalamalarıHastaların %46,8’inin (n:117) BMI <30 kg/m2 ,%53,2’sinin (n:133) BMI >30 kg/m2

idi.

Tablo 14: Hastalarda BMI ortalamaları

BMI n %<30 kg/m2 117 46,8>30 kg/m2 133 53,2Total 250 100

Lipid Profili Ve HbA1c OrtalamalarıHastaların 2.yıl ortalamaları total kolesterol 181±37,5 mg/dl, HDL 49,5±12,6 mg/dl,

LDL 98,5±30,2 mg/dl, Trigliserid 149,7±58 mg/dl, HbA1c 7,6±1,6 idi.

Tablo 15: Hastaların lipid profili ve HbA1c başlangıç, 6.ay, 1.yıl ve 2.yıl ortalamaları

Başlangıç 6.Ay 1. Yıl 2. YılTotal Kolesterol 229,5±39,1 187,6±40 193,7±40,2 181±37,5HDL 49,7±12,7 50±12,7 49,1±11,9 49,5±12,6LDL 145,7±29,8 106,8±32,9 112,2±35 98,5±30,2Trigliserid 172,9±68,9 150,5±60,1 157,8±62,7 149,7±58HbA1c 8,1±2,2 7,3±1,5 7,4±1,4 7,6±1,6

74

Grafik 1: Hastaların başlangıç, 6.ay, 1.yıl ve 2.yıldaki T. Kolesterol, HDL, LDL ve

Trigliserid dağılımı

Grafik 2: Hastaların başlangıç, 6.ay, 1.yıl ve 2.yıldaki HbA1c dağılımı

75

Non HDL DeğeriHastaların %51,2’sinde (n:128) Non HDL <130, %48,8’inde (n:122) Non HDL>130

olduğu görüldü.

Tablo16: Hastalarda Non HDL<130 ve Non HDL >130 görülme oranı

NonHDL n %<130 128 51,2>130 122 48,8Total 250 100

Total kolesterol/HDL OranıHastaların %44,8’inde (n:112) T.Kolesterol/HDL<3,5, %55,2’sinde (n:138)

T.Kolesterol/HDL>3,5 olduğu görüldü.

Tablo 17: Hastalarda T.Kolesterol/HDL<3,5 ve T.Kolesterol/HDL>3,5 görülme oranı

Total Kolesterol/HDL n %<3,5 112 44,8>3,5 138 55,2Total 250 100

İnsülin/Kilo OranıHastaların kullandığı insülin dozunu kiloya oranladığımızda %77,6’sında (n:194)

insülin/kilo <0,5 IU/kg , %18,8’inde (n:47) insülin/kilo 0,5-1 IU/kg arasında , %3,6’sında

(n:9) insülin/kilo >1 olduğu görüldü.

Tablo18: Hastalarda insülin/kilo <0,5 IU/kg, insülin/kilo 0,5-1 IU/kg, insülin/kilo >1 IU/kggörülme oranı

İnsülin/kilo n %<0,5 IU/kg 194 77,60,5-1 IU/kg 47 18,8>1 IU/kg 9 3,6Total 250 100

76

Hastalarda Hedef LDL Düzeyine Göre Statin Tedavisi İle Hedef

Gerçekleşme OranıLDL<100 mg/dl ve KVH olanlarda LDL<70 mg/dl olan hedefimize göre hastalarda

statin kullanımı sonrası hedef gerçekleşme oranı %65,2 (n:163), olarak tespit edildi. %34,8

(n:87) oranında da hedef gerçekleşmediği görüldü.

Tablo 19: Hastalarda hedef LDL düzeyine göre Statin tedavisi ile hedef gerçekleşme oranı

hedef n %Hedef Gerçekleşme (+) 163 65,2Hedef Gerçekleşme (-) 87 34,8Total 250 100

Hedef gerçekleşen hastaların 2.yılda LDL ortalaması 81,3±14,9 mg/dl (n:163), hedef

gerçekleşmeyenlerde ise 130,6±24,7 mg/dl(n:87) idi.

Tablo 20: Hedef gerçekleşen ve gerçekleşmeyen hastaların takiplerine göre ortalama LDLdeğerleri

HedefGerçekleşme (+) n:163

HedefGerçekleşme (-) n:87 t p

Başlangıç 144,2±30,8 148,5±27,8 -1,10 0,2746. Ay 101,7±31,4 116,3±33,8 -3,40 0,0011. Yıl 101,8±30,5 131,7±34,9 -7,00 0,00012. Yıl 81,3±14,9 130,6±24,7 -19,58 0,0001

Atorvastatin Dozuna Göre Hedef Gerçekleşme OranıAtorvastatin 10mg kullanan hastaların %67,5’inde (n:56) hedef gerçekleştiği,

%32,5’inde (n:27) gerçekleşmediği, Atorvastatin 20mg kullananların %66,6’sında (n:66)

hedef gerçekleştiği, %33,4’ünde (n:33) gerçekleşmediği, Atorvastatin 40mg kullananların

%58,1’inda (n:25) hedef gerçekleştiği, %41,9’unda (n:18) gerçekleşmediği görüldü.

Tablo 21: Hastalarda atorvastatin dozuna göre hedef gerçekleşme oranı

Atorvastatin10mg Atorvastatin20mg Atorvastatin40mgHedef Gerçekleşme (+) 56 67,5% 66 66,6% 25 58,1%Hedef Gerçekleşme (-) 27 32,5% 33 33,4% 18 41,9%

77

2. Yıl HbA1c Değerine Göre Hedef Gerçekleşme Oranı2. yıl HbA1c <7 olan hastaların %69,37’sinde (n:77) hedef gerçekleştiği, %30,63’ünde

(n:34) hedefin gerçekleşmediği görülmüştür. HbA1c >7 olan hastaların %61,87’sinde (n:86)

hedef gerçekleştiği, %38,13’ünde (n:53) hedefin gerçekleşmediği görüldü.

Tablo 22: 2. Yıl HbA1c <7 ve >7 olan hastalarda hedef LDL düzeyine göre hedef

gerçekleşme oranı

<7 HbA1c >7 HbA1cHedef Gerçekleşme (+) 77 69,37% 86 61,87% χ²:1,53Hedef Gerçekleşme (-) 34 30,63% 53 38,13% p=0,216

HbA1c <7 ve >7 grupların hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları arasında

istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,216).

Hastalarda Ortalama HbA1c / Ortalama LDL Korelasyonu:

Tablo 23: Hastalarda ortalama HbA1c / ortalama LDL Korelasyonu

LDLBaşlangıç

LDL 6.Ay

LDL 1.Yıl

LDL 2.Yıl

HbA1CBaşlangıç

r 0,165p 0,009

HbA1C 6. Ayr 0,09p 0,157

HbA1C 1. Yılr 0,111p 0,079

HbA1C 2. Yılr 0,147p 0,02

LDL başlangıç ile HbA1c Başlangıç arasında pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı

korelasyon gözlenmiştir (p=0,009).

LDL 6.ay ile HbA1c 6.ay arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon

gözlenmemiştir (p=0,157).

LDL 1.yıl ile HbA1c 1.yıl arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon

gözlenmemiştir (p=0,079).

LDL 2.yıl ile HbA1c 2.yıl arasında pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı

korelasyon gözlenmiştir (p=0,02).

78

Diyabet Süresine Göre Hedef Gerçekleşme OranıHastalarda diyabet süresi <5 yıl olanlarda hedef gerçekleşme oranı %63,25 (n:74),

gerçekleşmeme oranı %36,75 (n:43), 6-10 yıl olanlarda hedef gerçekleşme oranı %66,15

(n:43), gerçekleşmeme oranı %33,85 (n:22), >10 yıl olanlarda hedef gerçekleşme oranı

%67,65 (n:46) , gerçekleşmeme oranı %32,35 (n:22) olduğu görüldü.

Tablo 24:Diyabet süresine göre hedef gerçekleşme oranı

<5 Yıl 6-10 Yıl >10 YılHedef Gerçekleşme (+) 74 63,25% 43 66,15% 46 67,65% χ²:0,402Hedef Gerçekleşme (-) 43 36,75% 22 33,85% 22 32,35% p=0,818

DM süresine göre oluşturulan grupların hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,818).

İnsülin Kullanan Hastalarda Hedef LDL Düzeyine Göre Hedef

Gerçekleşme Oranıİnsülin kullanan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %62,89 (n:61), hedef

gerçekleşmeme oranı %37,11 (n:36) olduğu görüldü. İnsülin kullanmayan hastalarda hedef

gerçekleşme oranı %66,67 (n:102), hedef gerçekleşmeme oranı %33,33(n:51) olduğu görüldü.

Tablo 25: İnsülin kullanan hastalarda hedef LDL düzeyine göre hedef gerçekleşme oranı

Insülin (+) Insülin (-)Hedef Gerçekleşme (+) 61 62,89% 102 66,67% χ²:0,374Hedef Gerçekleşme (-) 36 37,11% 51 33,33% p=0,541

İnsülin kullanımı (+) ve (-) grupların hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları arasında

istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,541).

İnsülin kullanımının ilk 1 yılında hedef gerçekleşme oranı %54,55(n:6)

gerçekleşmeme oranı %45,45 (n:5), 2. yılda hedef gerçekleşme oranı %63,93 (n:39)

gerçekleşmeme oranı %36,07 (n:22), 3. yılda hedef gerçekleşme oranı %64 (n:16)

gerçekleşmeme oranı %36 (n:9) olduğu görüldü.

79

Tablo 26:İnsülin kullanım süresine göre hedef gerçekleşme oranı

1 Yıl 2 Yıl >3 YılHedef Gerçekleşme (+) 6 54,55% 39 63,93% 16 64,00% χ²:0,37Hedef Gerçekleşme (-) 5 45,45% 22 36,07% 9 36,00% p=0,831

İnsülin kullanım süresine göre oluşturulan grupların hedef gerçekleşme (+) ve (-)

dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,831).

Grafik 3: Hastaların HbA1c, insülin kullanımı, insülin kullanım süresi ve diyabet süresinegöre hedef gerçekleşme oranı

Metformin Kullanan Hastalarda Hedef LDL Düzeyine Göre Hedef

Gerçekleşme OranıMetformin kullanan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %65,24 (n:122), hedef

gerçekleşmeme oranı %34,76 (n:65) olduğu görüldü. Metformin kullanmayan hastalarda

hedef gerçekleşme oranı %65,08 (n:41), hedef gerçekleşmeme oranı %34,92 (n:22) olduğu

görüldü.

80

Tablo 27: Metformin kullanan hastalarda hedef LDL düzeyine göre hedef gerçekleşme oranı

Metformin (+) Metformin (-)Hedef Gerçekleşme (+) 122 65,24% 41 65,08% χ²:0,042Hedef Gerçekleşme (-) 65 34,76% 22 34,92% p=0,838

Metformin kullanımı (+) ve (-) grupların hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,838).

Metformin kullanım süresi <5 yıl olan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %63,27

(n:62) gerçekleşmeme oranı %36,73 (n:36), 6-10 yıl olanlarda hedef gerçekleşme oranı %70

(n:28) gerçekleşmeme oranı %30 (n:12), >10 yıl olanlarda hedef gerçekleşme oranı %64

(n:16) gerçekleşmeme oranı %36 (n:9) olduğu görüldü.

Tablo 28: Metformin kullanım süresine göre hedef gerçekleşme oranı

<5 Yıl 6-10 Yıl >10 YılHedef Gerçekleşme (+) 62 63,27% 28 70,00% 16 64,00% χ²:0,86Hedef Gerçekleşme (-) 36 36,73% 12 30,00% 9 36,00% p=0,651

Metformin kullanım süresine göre oluşturulan grupların hedef gerçekleşme (+) ve (-)

dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,651).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Yok Var <5 Yıl 6-10 Yıl >10 Yıl

Metformin Metformin Süre

Hedef Gerçekleşme (+) Hedef Gerçekleşme (-)

Grafik 4: Metformin kullanımı ve metformin kullanım süresine göre hedef gerçekleşme oranı

81

Hedef LDL Düzeyine Göre BMI <30 kg/m2 Ve >30 kg/m2 Olanlarda Hedef

Gerçekleşme OranıBMI <30 kg/m2 olan hastaların %64,1’inde (n:75) hedef gerçekleştiği, %35,9’unde

(n:42) hedefin gerçekleşmediği görüldü. BMI >30 kg/m2 olan hastaların %66,17’sinde (n:88)

hedef gerçekleştiği, %33,83’ünde (n:45) hedefin gerçekleşmediği görüldü.

Tablo 29: BMI <30 ve >30 kg/m2 olan hastalarda hedef LDL düzeyine göre hedefgerçekleşme oranı

<30 BMI >30 BMIHedef Gerçekleşme (+) 75 64,10% 88 66,17% χ²:0,117Hedef Gerçekleşme (-) 42 35,90% 45 33,83% p=0,733

BMI <30 ve >30 grupların hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları arasında

istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,733).

Hipertansiyon Hastalarında Hedef LDL Düzeyine Göre Hedef Gerçekleşme

OranıHipertansiyonu olan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %65,09 (n:151) hedef

gerçekleşmeme oranı %34,91 (n:81) olduğu görüldü. Hipertansiyonu olmayan hastalarda

hedef gerçekleşme oranı %66,67 (n:12), hedef gerçekleşmeme oranı %33,33 (n:6) olduğu

görüldü.

Tablo 30: Hipertansiyon hastalarında hedef LDL düzeyine göre hedef gerçekleşme oranı

Hipertansiyon (+) Hipertansiyon (-)Hedef Gerçekleşme (+) 151 65,09% 12 66,67% χ²:0,018Hedef Gerçekleşme (-) 81 34,91% 6 33,33% p=0,892

Hipertansiyon (+) ve (-) grupların hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları arasında

istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,892).

82

Hipertansiyon Regülasyonuna Göre Hedef Gerçekleşme OranıHipertansiyonu olup regüle olan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %67,01 (n:130)

hedef gerçekleşmeme oranı %32,99 (n:64) olduğu, non regüle olan hastalarda hedef

gerçekleşme oranı %55,26 (n:21) hedef gerçekleşmeme oranı %44,74 (n:17) olduğu görüldü.

Hipertansiyonu olmayan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %66,67 (n:12), hedef

gerçekleşmeme oranı %33,33 (n:6) olduğu görüldü.

Tablo 31: Hipertansiyon Regülasyonuna Göre Hedef Gerçekleşme Oranı

Yok Non Regüle RegüleHedef Gerçekleşme (+) 12 66,67% 21 55,26% 130 67,01% χ²:1,95Hedef Gerçekleşme (-) 6 33,33% 17 44,74% 64 32,99% p=0,377

Hipertansiyon regüle(+), non regüle(+),hipertansiyon(-) grupların hedef gerçekleşme

(+) ve (-) dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,377)

Grafik 5:VKI, hipertansiyon varlığına ve hipertansiyon regülasyonuna göre hedefgerçekleşme oranı

83

İnsülin/Kilo Oranına Göre Hedef Gerçekleşme Oranıİnsülin/Kilo <0,5 olan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %62,37 (n:121)

gerçekleşmeme oranı %37,63 (n:73), 0,5-1 olanlarda hedef gerçekleşme oranı %74,47 (n:35)

gerçekleşmeme oranı %25,53 (n:12), >1 olanlarda hedef gerçekleşme oranı %77,78 (n:7)

gerçekleşmeme oranı %22,22 (n:2) olduğu görüldü.

Tablo 32: İnsülin/Kilo Oranına Göre Hedef Gerçekleşme Oranı

<0,5 0,5-1 >1Hedef Gerçekleşme (+) 121 62,37% 35 74,47% 7 77,78% χ²:3,09Hedef Gerçekleşme (-) 73 37,63% 12 25,53% 2 22,22% p=0,213

İnsülün/kilo <0,5, 0,5-1 ve >1 grupların hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,213).

KVH Olan Hastalarda Hedef LDL Düzeyine Göre Hedef Gerçekleşme

OranıKVH olan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %28,57 (n:6) hedef gerçekleşmeme

oranı %71,43 (n:15) olduğu görüldü. KVH olamayanlarda hedef gerçekleşme oranı %68,56

(n:157), hedef gerçekleşmeme oranı %31,44 (n:72) olduğu görüldü.

Tablo 33: KVH Olan Hastalarda Hedef LDL Düzeyine Göre Hedef Gerçekleşme Oranı

KVH (+) KVH (-)Hedef Gerçekleşme (+) 6 28,57% 157 68,56% χ²:13,5Hedef Gerçekleşme (-) 15 71,43% 72 31,44% p=0,0001

KVH (+) olanlarda hedef gerçekleşmeme %71,43 (n:15) hedef gerçekleşme %28,57

(n:6) oranında olup istatistiksel olarak hedef gerçekleşmeme anlamlı derecede yüksek

bulunmuştur (p=0,0001).

KVH (-) olanlarda hedef gerçekleşme %68,56 (n:157) hedef gerçekleşmeme %31,44

(n:72) oranında olup istatistiksel olarak hedef gerçekleşme anlamlı derecede yüksek

bulunmuştur (p=0,0001).

84

Non HDL Değerine Göre Hedef Gerçekleşme Oranı

Non HDL <130 olan hastaların %98,44’ünde (n:126) hedef gerçekleştiği, %1,56’sında

(n:2) hedefin gerçekleşmediği görülmüştür. Non HDL >130 olan hastaların %30,33’ünde

(n:37) hedef gerçekleştiği, %69,67’sinde (n:85) hedefin gerçekleşmediği görüldü.

Tablo 34: Non HDL Değerine Göre Hedef Gerçekleşme Oranı

<130 NonHDL >130 NonHDLHedef Gerçekleşme (+) 126 98,44% 37 30,33% χ²:1,27Hedef Gerçekleşme (-) 2 1,56% 85 69,67% p=0,0001

Non HDL <130 olanlarda hedef gerçekleşme %98,44 (n:126) hedef gerçekleşmeme

%1,56 (n:2) oranında olup istatistiksel olarak hedef gerçekleşme anlamlı derecede yüksek

bulunmuştur (p=0,0001). Non HDL >130 olanlarda hedef gerçekleşmeme %69,67 (n:85)

hedef gerçekleşme %30,33 (n:37) oranında olup istatistiksel olarak hedef gerçekleşmeme

anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001).

T.Kolesterol/HDL Oranına Göre Hedef Gerçekleşme OranıT.Kolesterol/HDL <3,5 olan hastaların %89,29’unda (n:100) hedef gerçekleştiği,

%10,71’inde (n:12) hedefin gerçekleşmediği görüldü. T.Kolesterol/HDL >3,5 olan hastaların

%46,45’inde (n:63) hedef gerçekleştiği, %54,35’inde (n:75) hedefin gerçekleşmediği görüldü.

Tablo 35: T.Kolesterol/HDL Oranına Göre Hedef Gerçekleşme Oranı

<3,5 T.Kol/HDL >3,5 T.Kol/HDLHedef Gerçekleşme (+) 100 89,29% 63 45,65% χ²:51,8Hedef Gerçekleşme (-) 12 10,71% 75 54,35% p=0,0001

T.Kolesterol/HDL <3,5 olanlarda hedef gerçekleşme %89,29 (n:100) hedef

gerçekleşmeme %10,71 (n:12) oranında olup istatistiksel olarak hedef gerçekleşme anlamlı

derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001).

T.Kolesterol/HDL >3,5 olanlarda hedef gerçekleşme (+) ve (-) grup arasında

istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

85

Grafik 6: İnsülin/Kilo, İKH varlığı, Non HDL, T.Kolesterol/HDL oranına göre hedef

gerçekleşme oranı

Çalışma Grubu Hastalarda Hipertansiyon, Obezite, Glisemik Kontrol Ve

Hiperlipideminin Kontrol Altına Alınma OranlarıÇalışma grubu hastalarda hipertansiyonun %83,6, hiperlipideminin %65,2, obezitenin

%46,8, HbA1C’nin %44,4 oranında kontrol altına alınabildiği görüldü.

Tablo 36: Hastalarda Hipertansiyon, Obezite, Glisemik Kontrol Ve Hiperlipideminin Kontrol

Altına Alınma Oranları

Hedef Değer Hedef GerçekleşmeHipertansiyon (TA <130/85) %83,6Hiperlipidemi (LDL<100) %65,2Obezite (BMI<30) %46,8HbA1C (HbA1C<7) %44,4

86

TARTIŞMA

Tip 2 DM’li hastalarda dislipidemi çok yaygın olarak görülmektedir. Dislipidemi tanı

anında veya prediyabetik dönemde dahi var olan bir durumdur. Ayrıca rutin kan şekeri

düşürülmesine yönelik tedaviye rağmen varlığını sürdürmektedir. Diyabetik hastaların

yaklaşık %70-97’sinde bir veya daha fazla lipit bozukluğu bildirilmiştir.(5) Diyabette,

tigliserid yüksekliği, HDL kolesterol düşüklüğü ve küçük yoğun LDL kolesterol yoğunluğu

oranında artışla karakterize, birbiriyle ilişkili bir lipit ve lipoprotein metabolizması bozukluğu

görülür.(138)

Diabetes Mellitus’un ateroskleroz gelişimini uyardığı ve gelişmekte olan aterosklerozu

hızlandırdığı bilinmektedir. Adult Treatment Panel III (ATP III: Erişkin Tedavi Paneli III)

diyabetin riskini ateroskleroza eş olarak değerlendirmektedir. Multiple Risk Factor

Intervention (MRFIT) çalışması, diyabetik olmayan kişilerle aynı kolesterol seviyesi olmasına

rağmen, diyabetlilerde kardiyovasküler hastalık mortalite oranının 4 katı olduğunu

göstermiştir (103, 139). Diyabette hiperglisemi ve hiperinsülinemi yanında dislipidemi,

hipertansiyon gibi ek metabolik bozukluklar ateroskleroz gelişimine katkıda bulunur ve

birden fazla risk faktörünün bulunması, riski eksponansiyel olarak arttırmaktadır. (140)

Diyabetik dislipidemi bu hastalarda riski arttıran en başta gelen risk faktörüdür. Tip 2 diyabet

sıklıkla aterojenik dislipidemi ile ilişkilidir. (108-109).

Biz çalışmamızda Diyabet ve Endokrinoloji Polikliniğine başvuran Tip 2 diyabetik

hastalarda statin kullanımı ile hiperlipideminin hedefe ulaşım oranını ve HbA1c ile ilişkisini

inceledik. Çalışmaya 151 (%60,4) kadın, 99 (%39,6) erkek toplam 250 hasta alındı.

Ülkemizde 1997-1998 yıllarında yapılan Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Çalışması

(TURDEP) 24788 kişi ile yapılmış ve çalışmaya katılanların % 55’ i kadın, %45’i erkek

olarak saptanmıştır. Amerika’da diyabet ve bozulmuş açlık glukozu prevalansını saptamak

için 4880 hasta ile yapılan NHANES IV (Fourth National Health and Nutrition Examination

Survey) 1999-2000 araştırmasında her iki cinsiyette oranlar benzer bulunmuştur (141).

Tip 2 diabet genel olarak orta yaş grubu ve yaşlıların hastalığıdır. Birçok toplumda tip

2 diyabet sıklığının yaşlanma ile artış gösterdiği bilinmektedir (142).

Bizim çalışmamızda yaş ortalaması 58,2, diyabet başlama yaşı ortalama 50,3, diyabet

süresi 7,9 yıl idi.

Gavin Putzer ve ark. 2003 yılında Tip 2 DM’lu 239 hasta ile yaptıkları çalışmada bu

hastaların ADA’nın lipit tedavi hedeflerine ( trigliserid<200, LDL-K<100, HDL-K>45 )

ulaşma oranlarını araştırmışlardır. Çalışmalarında Trigliserid değerinin %70 (142 hasta),

87

LDL-K değerinin %47 (93 hasta), HDL-K değerinin %42(87 hasta) oranda hedefe ulaştığı

saptanmış. Hastaların sadece %14,6’sında (30 hasta) her üç lipit değeri de hedef değere

ulaşmıştır. Sonuç olarak diyabetik hastaların çoğunluğunun hedef lipit değerlerine

ulaşamadıkları görülmüş. (143)

Türkiyede 2007 yılında yapılan bir çalışmada 276 diyabetik hastada hiperlipideminin

tedavide amaçlara ne kadar ulaşabildiği araştırılmış. NCEP-ATP III kriterlerine göre LDL

düzeylerinin %8,7’sinde(24 hasta) optimum, %24,3’ünde(67 hasta) kabul edilebilir,

%31,2’sinde (86 hasta) sınırda yüksek, %23,6’sında (65 hasta) yüksek, %12,3’ünde (34 hasta)

çok yüksek olduğu tespit edilmiş. Sonuç olarak diyabetik hastalarda hiperlipideminin yeteri

kadar tedavi edilemediği görülmüş. (144)

Biz çalışmamızda hastaların başlangıç, 6.ay, 1.yıl, 2.yıl total kolesterol, LDL-K,

trigliserid, HDL-K ve HbA1c ortalamalarını aldık. Statin tedavisi sonrası 2.yıl ortalamaları T.

Kolesterol 181, LDL-K 98,5, HDL-K 49,5, Trigliserid 149,7, HbA1C 7,6 saptandı.

Çalışmamızda hedef LDL değerini ADA kriterlerine göre <100, Kardiyovasküler Hastalığı

olanlarda <70 olarak belirledik. Hastaların 2.yıl takiplerinde %65,2’sinde (163 hasta) hedef

LDL değerine ulaşıldığı, %34,8’inde (87 hasta) ise hedefe ulaşılamadığı görüldü. Hedef

gerçekleşen hastalarda ortalama LDL değeri 81,3, hedef gerçekleşmeyen hastalarda ise 130,6

saptandı. Bu da bizim çalışmamızda hedef LDL’ye ulaşım oranının yapılan diğer

çalışmalardan daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Denke MA ve ark. 1994 yılında yaptığı çalışmada yaş artışı ile birlikte lipit profilinin

olumsuz yönde etkilendiği görülmüştür.(145)

Çalışmamızda hastaların diyabet başlama yaşı ortalama 50,3, diyabet süresi 7,9 yıl idi.

Hastalarda hedef LDL düzeyine göre diyabet süresi <5 yıl olanlarda hedef gerçekleşme oranı

%63,25 (74 hasta), gerçekleşmeme oranı %36,75 (43 hasta), 6-10 yıl olanlarda hedef

gerçekleşme oranı %66,15 (43 hasta), gerçekleşmeme oranı %33,85 (22 hasta), >10 yıl

olanlarda hedef gerçekleşme oranı %67,65 (46 hasta), gerçekleşmeme oranı %32,35 (22

hasta) olduğu görüldü. DM süresine göre oluşturulan gruplarda hedef gerçekleşme (+) ve (-)

dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Sonuç olarak DM

süresi ile hedef LDL-K düzeyine ulaşma arasında bir ilişki bulunamadı.

Epidemiyolojik çalışmalarda plazma kolesterol yüksekliğinin koroner kalp hastalığı

riskini arttırdığının gözlenmesi ve kulla”nılan lipid düşürücü ilaçlar ile görülen istenmeyen

88

etkilerin fazlalığı nedeni ile yeni kolesterol düşürücü ajanlar aranmaya başlanmıştır. 1980

yılında lovastatin klinik kullanıma girmiş ve bu molekülün modifiye edilmesi ile daha etkin

ve güçlü statinler elde edilmistir. Monoterapi olarak verildiğinde statinler diğer bütün lipid

düşürücü ajanlardan daha etkin oldukları için çok yaygın olarak kullanılmaktadırlar. Statinler

ile ilgili yapılan çok merkezli, büyük çalışmaların hemen tamamında bu ilaçların verilebilecek

maksimum dozları kullanılmıştır. Kılavuzlarda bu çalışmaların sonuçlarına dayanılarak farklı

risk gruplarında hedef lipid değerleri çok net olarak belirlenmiştir. Fakat verilmesi gereken

dozlarla ilgili açık öneriler yoktur. Genellikle klinisyenler çalışma sonuçlarına dayanarak

hastalarına yüksek doz statin başlamaktadırlar.(146) Pek çok çalışma statinlerin

hiperkolesterolemi tedavisinde kullanılması gereken ilk ilaç olduğunu ortaya koymuştur (147-

148).

Atorvastatin ve simvastatinin eşit dozlarının karşılaştırıldığı bir çalışmada her iki

statinin de hiperlipidemik hastalarda lipid profilini düzeltmede etkin olduğu bununla birlikte

NCEP ATP III’ün önerdiği LDL-K hedeflerine ulaşmada atorvastatinin daha etkili olduğu

saptanmıştır (146).

Bizim çalışmamızda atorvastatin 10 mg ile %67,5 (56 hasta), atorvastatin 20mg ile

%66,6 (66 hasta) atorvastatin 40 mg ile %58,1 (25 hasta) oranında hedefe ulaşıldığı görüldü.

Bu sonuçlarda kullanılan atorvastatinin farklı dozları ile hedef gerçekleşme (+) ve (-)

dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar olmadığını göstermektedir.

HbA1c ( Glikolize hemoglobin) uzun dönem glisemik kontrolunun takibinde önemli

bir gösterge olmasının yanında lipit düzeyi ile de ilişkili olduğu gösterilmiştir. (149) The

Diabetes Complications and Control Trial (DCCT) çalışmasında HbA1c nin % 7 nin altında

olmasının vaskuler komplikasyon gelişme riskini azalttığını kanıtlamıştır(150). HbA1c nin

artması tip 2 diabet hastalarında koroner arter hastalığı ve inme sıklığının artmasıyla

ilişkilidir(151.152.153).

H.Ahmed Khan ve ark. 2006 yılında 2220 (1148 erkek, 1072 kadın) tip2 diabet

hastasında HbA1c ‘nin diabetik dislipidemiyi öngörmedeki tanısal değerini araştırmışlardır.

Hastaları HbA1c düzeylerine göre 3 gruba ayırarak( 1. Grup HbA1c si < 6 olanlar. 2.grup

HbA1c si 6 ile 9 arasında olanlar, 3.grup ise HbA1c si 9’un üstünde olanlar) her grubun total

kolesterol, HDL-K, LDL-K ve trigliserid değerleri kayıt edilmiş. Bu çalışmanın sonucunda

HbA1c’nin total kolesterol, trigliserid ve LDL-K ile doğru, HDL-K ile arasında ters bir ilişki

olduğu görülmüş. HbA1c ile dislipidemi arasında lineer bir ilişki saptanmıştır. (149)

Bizim çalışmamızda hastaların %44,4’ünün (111 hasta) 2.yıl HbA1c ortalama değeri

<7 , %55,6’sının (139 hasta) >7 idi. Çalışmamızda hedef LDL düzeyine göre 2. yıl HbA1c <7

89

olan hastaların %69,37’sinde (77 hasta) hedef gerçekleştiği, %30,63’ünde (34 hasta) hedefin

gerçekleşmediği görülmüştür. HbA1c >7 olan hastaların %61,87’sinde (86 hasta) hedef

gerçekleştiği, %38,13’ünde (53 hasta) hedefin gerçekleşmediği görüldü. Bu da HbA1c <7 ve

>7’den oluşan gruplarda hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları arasında istatistiksel olarak

anlamlı farklılık olmadığını göstermekle birlikte HbA1c <7 olan hasta grubunda %7,5 daha

fazla hedefe ulaşıldığını göstermektedir.

Çalışmamızda hastalarda ortalama HbA1c / ortalama LDL korelasyonu

değerlendirildi. LDL başlangıç ile HbA1c başlangıç değerleri arasında pozitif yönde

istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmiştir. LDL 6.ay ile HbA1c 6.ay değerleri

arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmemiştir. LDL 1.yıl ile HbA1c 1.yıl

değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmemiştir. LDL 2.yıl ile

HbA1c 2.yıl değerleri arasında pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı korelasyon

gözlenmiştir. Bu konuda literatürde yapılmış bir çalışmaya rastlanmadığından, karşılaştırma

yapılamamaktadır.

Obezite ile hipertansiyon, diyabet, total kolesterol, LDL-K ve trigliserid yüksekliği,

HDL-K düşüklüğü, insülin direnci ve trombojenik faktörler gibi koroner risk faktörleri

arasındaki doğrudan ilişki çok sayıda çalışma ile gösterilmiştir. Total kolesterol, Framingham

ve MRFIT (Multipl Risk Factor Interventional Trial) çalışmalarıyla, LDL kolesterol; 4S,

CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS ve HPS çalışmalarıyla, HDL düşüklüğü;

Framingham ve VA-HIT çalışmalarıyla, trigliserid yüksekliği PROCAM ve Baltimor COLTS

ile KKH(Koroner Kalp Hastalığı )risk faktörleri olarak önemlerini kanıtlamışlardır (154-162).

Türkiyede 1990 ile 1993 yıllarında Amerikan Hastanesinde Prof. Dr. Robert W.

MAHLEY ve ekibi tarafından İstanbul’da 196 erişkin erkek,210 erişkin kadın hastada yapılan

çalışmada BMI ile lipit değerleri arasındaki ilşiki araştrılmış.Buradan çıkan sonuçta yüksek

BMI'nın plazma lipidleri üzerindeki olumsuz etkilerini net bir şekilde göstermekteydi. BMI

değerleri <25 kg/m2'den (normal), >25 ile <30 kg/m2 arasına (fazla kilolu) ve bu gruptan da

>30 kg/m2 düzeylerine (obez) doğru yükseldikçe total kolesterol, LDL-K ve trigliserit

değerleri belirgin olarak yükselmekte, HDL-K değerleriyse düşmekte idi. Total

kolesterol/HDL-K oranının BMI'i normal sınırlarda olan erkeklerde 5,4 iken obez erkeklerde

6,8 olması ve BMI'i normal sınırlarda olan kadınlarda 4,2 iken obez kadınlarda 5.8 olması

özellikle dikkat çekmiştir(163).

Bizim çalışmamızda hastaların %46,8’inin (117 hasta) BMI <30 kg/m2, %53,2’sinin

(133 hasta) BMI >30 kg/m2 idi. Çalışmamızda hedef LDL düzeyine göre BMI <30 kg/m2

90

olan hastaların %64,1’inde (75 hasta) hedef gerçekleştiği, %35,9’unde (42 hasta) hedefin

gerçekleşmediği görüldü. BMI >30 kg/m2olan hastaların %66,1’inde (88 hasta) hedef

gerçekleştiği, %33,8’inde (45 hasta) hedefin gerçekleşmediği görüldü. Biz sonuç olarak BMI

<30 kg/m2 olanlarda hedefe ulaşımın daha fazla olmasını beklerdik ancak BMI <30 ve >30

kg/m2’den oluşan gruplarda hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları arasında istatistiksel

olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Diabetik hastalarda dislipidemi tedavisinde ADA; bu hastalarda, ideal vücut

ağırlığının sağlanması, uygun diet ve orta derecede egzersizin önemi üzerinde durmaktadır.

Gliseminin kontrolü Tip 2 DM hastalarında daima lipid düzeylerini normale çekmeyebilir.

Gliseminin ateroskleroz gelişimini etkileyebildiğine dair bazı kanıtlar olduğu halde, yoğun

glisemi kontrolü çalışmaları mikrovasküler komplikasyonlarda belirgin azalma olmasına

rağmen koroner olaylarda anlamlı bir azalma olmadığını göstermiştir.(164)

Bizim çalışmamızda hastaların %68,4’ü (171 hasta) diyete uyumsuz, %31,6’sı (79

hasta) diyete uyumlu olup düşük oranda idi. Düzenli egzersiz yapanların oranı ise % 8,8

(n:22) olup düşük seviyede tespit edildi.

Amerika Diabet Cemiyetine (ADA) göre eğer diyet tedavisi hedef lipid düzeylerine

ulaşılmaz ise 6 ay sonra farmakolojik ajanlar tedaviye eklenmelidir. İnsülin duyarlılığının

düzelmesi tedavinin arzu edilen bir hedefidir. İki oral hipoglisemik ajan olan, metformin ve

troglitazoneun koroner arter hastalığının diğer risk faktörleri ve trigliserid düzeyleri üzerine

bazı yararlı etkileri olduğu aynı zamanda insülin direncini azalttıkları çeşitli çalışmalarla

gösterilmiştir. Troglitazone LDL-K düzeylerini % 13 kadar yükseltmesine karşın, Metformin

LDL-K düzeylerini %8-10 düşürmektedir.(164)

P.J. Palumbo tarafından yapılan bir çalışmada NIDDM tanılı hastalarda metforminin

lipit profili üzerine etkileri incelenmiş. Metforminin tek başına veya sülfanilüre ile beraber

kullanıldığında kiloyu sabit tuttuğu veya azalttığı, insülin seviyelerini azalttığı ve plazma lipit

profili üzerine olumlu etkileri olduğu görülmüş.

Yapılan bazı çalışmalarda NIDDM tanılı hastalarda nasıl tedavi edilmiş olursa olsun

iyi glisemik kontrolun düzelmiş lipit seviyeleri ile ilişkili olduğu görülmüş. Ancak

metforminin lipit düşürücü etkisinin antihipergisemik etkisinden bağımsız olduğu

gösterilmiştir. Bu etki hepatik VLDL sentezini azaltması ve dolayısı ile trigliserid seviyesini

91

düşürmesine bağlıdır. Metformin tedavisi ile total kolesterol, LDL ve VLDL düzeylerinde

anlamlı düşüşler, HDL düzeyinde ise %15-20 oranında artışlar olduğu görülmüştür. (165)

Garber AJ. tarafından yapılan bir çalışmada NIDDM ve non diyabetik hastalarda

metformin tedavisi ile total kolesterol, LDL ve VLDL değerlerinde düşüş, HDL değerinde

artış olduğu görülmüştür. Metforminin NIDDM ve kilolu hastalarda ise plazma lipitlerini orta

düzeyde fakat anlamlı olarak düşürdüğü (total kolesterol bazal seviyeye göre %17, LDL-K

bazale göre %9-24) görülmüştür.(165)

Bizim çalışmamızda hedef LDL düzeyine göre metformin kullanan hastalarda hedef

gerçekleşme oranı %65,2 (122 hasta), hedef gerçekleşmeme oranı %34,76 (65 hasta) olduğu

görüldü. Metformin kullanmayan hastalarda ise hedef gerçekleşme oranı %65,08 (41 hasta),

hedef gerçekleşmeme oranı %34,92 (22 hasta) olduğu görüldü. Sonuç olarak metformin

kullanıp kullanmamasına göre oluşturulan gruplarda hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Bu durumda çalışmamızda

metforminin LDL kolesterol düzeylerini düşürme etkisini doğrulayamadık.

Çalışmamızda metformin kullanım süresine göre hedef gerçekleşme oranınıda

araştırdık. Metformin kullanım süresi <5 yıl olan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %63,2

(62 hasta) gerçekleşmeme oranı %36,7 (36 hasta), 6-10 yıl olanlarda hedef gerçekleşme oranı

%70 (28 hasta) gerçekleşmeme oranı %30 (12 hasta), >10 yıl olanlarda hedef gerçekleşme

oranı %64 (16 hasta) gerçekleşmeme oranı %36 (9 hasta) olduğu görüldü. Bu da metformin

kullanım süresine göre oluşturulan gruplarda hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları arasında

istatistiksel olarak anlamlı farklılık olmadığını göstermektedir.

Amerika Diabet Cemiyetine (ADA) göre maksimum oral hipoglisemik tedaviye

rağmen, inatçı trigliserid yüksekliği süren olgularda, rezidüel hiperglisemi ve dislipidemiyi

düzeltmek için insülin gerekli olabilir. Trigliserid düzeyleri 1000mg/dl’yi aşan olgularda

düşük yağlı diyet ve multpl günlük insülin enjeksiyonları gereklidir.(164)

Çalışmamızda hedef LDL düzeyine göre insülin kullanan hastalarda hedef

gerçekleşme oranı %62,89 (61 hasta), hedef gerçekleşmeme oranı %37,11 (36 hasta) olduğu

görüldü. İnsülin kullanmayan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %66,67 (102 hasta), hedef

gerçekleşmeme oranı %33,33 (51 hasta) olduğu görüldü. Sonuç olarak İnsülin kullanıp

kullanmamasın göre oluşturulan gruplarda hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları arasında

92

istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Çalışmamızda insülinin LDL

kolesterolünü düşürmeye yönelik etkisi görülmedi.

Çalışmamızda insülin kullanım süresine göre hedef gerçekleşme oranınıda araştırdık.

İnsülin kullanımının ilk 1 yılında hedef gerçekleşme oranı %54,55(6 hasta) gerçekleşmeme

oranı %45,45 (5 hasta), 2. yılda hedef gerçekleşme oranı %63,93 (39 hasta) gerçekleşmeme

oranı %36,07 (22 hasta), 3. yılda hedef gerçekleşme oranı %64 (16 hasta) gerçekleşmeme

oranı %36 (9 hasta) olduğu görüldü. Bu sonuçta bize insülin kullanım süresine göre

oluşturulan gruplarda hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları arasında istatistiksel olarak

anlamlı farklılık olmadığını göstermekle birlikte 2.ve 3.yılda hedef gerçekleşmenin yaklaşık

%10 oranında 1.yıldan fazla olduğunu göstermektedir.

Diyabetik hastalarda insülin dozu kg başına ayarlanır. Genel olarak Tip 1 diabette 0,5-

1,0 ü/kg/gün, tip 2 diyabette 0,3-1,5 ü/kg/gün dozdan hesaplanır. Bazal insülin desteği için

0,1-0,2 ü/kg/gün dozda verilebilir.

Bizim çalışmamızda hedef LDL düzeyine göre insülin/kilo <0,5 IU/kg olan hastalarda

hedef gerçekleşme oranı %62,37 (121 hasta) gerçekleşmeme oranı %37,63 (73 hasta), 0,5-1

IU/kg olanlarda hedef gerçekleşme oranı %74,47 (35 hasta) gerçekleşmeme oranı %25,53 (12

hasta), >1 IU/kg olanlarda hedef gerçekleşme oranı %77,78 (7 hasta) gerçekleşmeme oranı

%22,22 (2 hasta) olduğu görüldü. Sonuç olarak insülün/kilo <0,5, 0,5-1 ve >1 IU/kg’dan

oluşan gruplarda hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı

farklılık gözlenmemekle birlikte insülin/kilo oranı 0,5-1 ve >1 IU/kg olanlarda hedef

gerçekleşme <1 IU/kg olanlardan yaklaşık %12-15 daha fazla olduğu gözlenmiştir.

AHA (Amerikan Kalp Birliği), diyabetik hastalar için hiperglisemiyi majör

kardiyovasküler risk faktörü olarak bildirmektedir. Birçok çalışma örneklerinden çıkan sonuç

şudur ki; ister anormal glikoz toleransı, ister açlık hiperglisemisi, isterse belirgin diyabet

biçiminde ortaya çıksın; bozulmuş glikoz toleransı, kardiyovasküler olayların gelişeceğinin

habercisidir. Prediyabetik vakalara erken dönemde müdahale etmekle diyabet ve

komplikasyonları önlenebilir.

Hiperlipidemik hastalarda Shepherd ve arkadaşlarının yaptığı West of Scotland

Coronary Primary Prevention Trial (WOSCOPS) çalışmasında statin tedavisinin primer

korumadaki etkinliği değerlendirilmiştir. Bu çalışmada daha önce miyokard infarktüsü

geçirmemiş hiperkolesterolemi 6595 hastaya günde 40 mg pravastatin verilmiş ve 4,9 yıl

süren takip sonrası total kolesterolde %20, LDL-K’de %26 düşme saptanmıştır. Bu hastalarda

93

plasebo grubuna göre koroner kalp hastalığına bağlı mortalite ve morbidite de %31 anlamlı

rölatif risk azalması saptanmıştır (166)

40-65 yaşları arasındaki 4407 hasta ile yapılan PROCAM çalışmasında HDL

düşüklüğü, trigliserid, LDL ve VLDL yüksekliği olan hastalarda yüksek kardiyovasküler

riskin eşlik ettiği ortaya koyulmuştur (167)

LDL kolesterolün statinlerle düşürülmesinin diyabetli hastalarda major

kardiyovasküler olayların riskini azalttığını gösteren kontrollü birçok klinik çalışmanın

sonuçları, LDL kolesterol üzerinde odaklanılmasını desteklemektedir. Kolesterol düşürücü

tedavi olarak diyet, ilaç ve cerrahinin uygulandığı 30’dan fazla çalışmanın metaanalizi total

kolesteroldeki her %1’lik düşüşün total mortaliteyi %1 azalttığını ortaya koymuştur. Statinler

dislipideminin iyileştirilmesi ve kardiyovasküler olayları azaltmada seçilecek ilk ilaç

grubudur (169).

Bugüne kadar yapılmış en büyük statin çalışması olan HPS (Heart Protection Study)

kapsamında 5963 hasta içeren diyabetik alt grubunda 40 mg/gün simvastatin tedavisi ile beş

yıl sonunda miyokard infarktüsünde %37, kardiyovasküler ölümde %20 oranında azalma

olduğu bildirilmiş ve yüksek riskli hastalarda LDL düzeyinin %20-30 azaltılması ile başlangıç

LDL düzeyinden bağımsız olarak kardiyovasküler riskin %30 azaldığı ortaya konmuştur. Bu

durum, geniş bir değer aralığında bulunan LDL kolesterol değerlerinde %30-40’lık

azalmalarla birlikte KVH riskinde görülen göreceli risk azalmasını açıklamaktadır (127, 168).

Biz çalışmamızda hedef LDL değerini ADA 2009 kriterlerine göre kardiyovasküler

hastalığı olanlarda <70 olarak belirledik. Çalışmamızda hastaların %8,4’ünde (21 hasta) KVH

vardı. KVH olan hastalarda hedef gerçekleşme %28,57 (6 hasta), hedef gerçekleşmeme

%71,43 (15 hasta) oranında olup istatistiksel olarak hedef gerçekleşmeme anlamlı derecede

yüksek bulunmuştur. KVH olmayanlarda hedef gerçekleşme %68,56 (157 hasta) hedef

gerçekleşmeme %31,44 (n:72) oranında olup istatistiksel olarak hedef gerçekleşme anlamlı

derecede yüksek bulunmuştur. Bu da KVH olanlarda hedef LDL değerine(hedef LDL<70)

ulaşmanın KVH olmayanlara göre (hedef LDL<100) daha zor olduğunu göstermektedir.

Assman ve ark. tarafından yapılan PROCAM çalışmasında 50-65 yaş arasındaki 4043

erkek, 1333 kadın diyabetik hastanın %50 den fazlasında hipertansiyon saptanmış. Bu

hipertansif hastalarda total kolesterol ve LDL-K hafif yüksek, trigliserid anlamlı yüksek,

HDL-K ise düşük saptanmıştır.(170)

Bizim çalışmamızda hastaların %7,2’sinde (n:18) hipertansiyon yoktu, %92,8’inde

(n:232) hipertansiyon mevcuttu. Çalışmamızda hedef LDL düzeyine göre hipertansiyonu olan

94

hastalarda hedef gerçekleşme oranı %65,09 (151 hasta) hedef gerçekleşmeme oranı %34,91

(81 hasta) olduğu görüldü. Hipertansiyonu olmayan hastalarda ise hedef gerçekleşme oranı

%66,67 (12 hasta), hedef gerçekleşmeme oranı %33,33 (6 hasta) olduğu görüldü. Sonuç

olarak hipertansiyon (+) ve (-) olan gruplarda hedef gerçekleşme (+) ve (-) dağılımları

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmedi. Bu durumda çalışmamızda

hipertansiyonun hedef gerçekleşme üzerine bir etkisi olduğu kanıtlanamadı.

Çalışmamızda hipertansiyon regülasyonuna göre de hedef gerçekleşme oranları

değerlendirildi. Hipertansiyonu olup regüle olan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %67,01

(130 hasta) hedef gerçekleşmeme oranı %32,99 (64 hasta) olduğu, non regüle olan hastalarda

hedef gerçekleşme oranı %55,26 (21 hasta) hedef gerçekleşmeme oranı %44,74 (n:17)

olduğu görüldü. Hipertansiyonu olmayan hastalarda hedef gerçekleşme oranı %66,67 (12

hasta), hedef gerçekleşmeme oranı %33,33 (6 hasta) olduğu görüldü. Sonuç olarak

hipertansiyon regüle(+), non regüle(+), hipertansiyon(-) olan gruplarda hedef gerçekleşme (+)

ve (-) dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık olmamakla birlikte

hipertansiyonu regüle olan ve hipertansiyonu olmayan hasta grubunda hedef gerçekleşme

yaklaşık %11 oranında hipertansiyonu non regüle olan hasta grubundan fazla olduğu

saptanmıştır.

Non HDL kolesterol, total kolesterol ile HDL kolesterol arasındaki farkı

göstermektedir. Non HDL kolesterol aterojenik diye vasıflandırabileceğimiz lipoprotein

partiküllerini içermektedir. Bunlar; LDL, VLDL, lipoprotein(a), ve IDL’dir.(171)

Lipid Research Program içerisinde 40-64 yaş arasında 2406 erkek ve 2056 kadın

hastada çalışılan bu gösterge (Non HDL kolesterol) risk belirteci açısından LDL kolesterolden

biraz daha iyi bir gösterge olduğu orataya çıkmıştır.

ATPIII ise Non HDL kolesterol konsantrasyonunu, eşlik eden hipertrigiseridemisi olan

hastalar için (TG>200) ikincil bir hedef olarak göstermiştir. Burda Non HDL kolesterol hedefi

mevcut risk durumunda LDL hedefinin 30 mg/dl üzerinde idi. (171)

Aterojenik dislipidemi tedavisine iliskin önerilerde Ulusal Kolesterol Eğitim Programı

Kılavuzları temel alınmıstır. Lipid düsürücü tedavide birincil hedef LDL-kolesteroldür. Eğer

trigliserid düzeyleri ≥ 200 mg/dL ise, hedeflenen LDL-kolesterol düzeyine ulaştıktan sonra

non-HDL kolesterol ikinci derecede önemli tedavi hedefidir. Non-HDL kolesterol, LDL-

kolesterolden 30 mg/dL daha yüksek olabilir. Eğer trigliserid düzeyleri ≥ 500 mg/dL ise, akut

95

pankreatit riski nedeniyle öncelikle 500’ün altına düsürülmeli ardından LDL ve non HDL-

kolesterolde hedef değerlere ulasılmalıdır. Üçüncü hedef ise HDL kolesteroldür.

Grundy ve arkadaşlarının NCEP-ATP III değerlendirmesinde trigliserid yüksekliği

olan hastalarda tedavinin sekonder hedefi non-HDL kolesterol olarak belirtilmiştir.

Hipertrigliseridemisi olan hastalarda lipoprotein artıklarının potansiyel aterojenik etkisi göz

önüne alınarak, VLDL ve LDL kolesterol düzeyinin göstergesi olan non-HDL kolesterol

düzeyinin düşürülmesi kardiyovaskler riskin azaltılmasında önemlidir. Non-HDL kolesterol

düzeyi için hedef değerler LDL kolesterol hedef değerinden 30mg/dl daha yüksek olarak

belirlenmiştir (172)

Biz çalışmamızda Non HDL kolesterol düzeyi için hedef değerini LDL kolesterol

hedef değerinden 30mg/dl daha yüksek olarak belirledik. Çalışmamızda hastaların

%51,2’sinde (n:128) Non HDL <130, %48,8’inde (n:122) Non HDL>130 olduğu görüldü.

Çalışmamızda hedef LDL değerine göre Non HDL <130 olan hastaların %98,44’ünde

(126 hasta) hedef gerçekleştiği, %1,56’sında (2 hasta) hedefin gerçekleşmediği görülmüş olup

istatistiksel olarak hedef gerçekleşme anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Non HDL >130

olan hastaların %30,33’ünde (37 hasta) hedef gerçekleştiği, %69,67’sinde (85 hasta) hedefin

gerçekleşmediği görülmüş olup istatistiksel olarak hedef gerçekleşmeme anlamlı derecede

yüksek bulunmuştur. Sonuç olarak Non HDL <130 ve >130 olan hasta grupları

karşılaştırıldığında non HDL<130 olan hastalarda hedef LDL değerlerine ulaşım oranının

anlamlı derecde yüksek olduğu saptanmıştır.

Total kolesterolün /HDL kolesterole oranı bize HDL kolesterolün koruyucu değerini

vermektedir. Bu serum total kolesterolünden ve LDL kolesterolünden daha iyi bir öngörücü

olduğu tartışılmaktadır. Framingham çalışması içerisinde yürütülen bir çalışmada bunun

avantajları erkek ve kadın risk gruplarında LDL kolesterolden ön planda idi. Erkek grubunda

oran 6,4 ve üzerinde LDL-K için %2-14 daha fazla risk belirteci olmuştu.(101)

2004 yılında yapılan TEKHARF çalışmasında 30-69 yaş grubundan alınan Alman

hastalarda ortalama T.Kolesterol/HDL oranı erkeklerde 4,6, kadınlarda 3,5, Amerikalı

hastalarda erkeklerde 4,5, kadınlarda 3,8, Türk hastalarda ise yaklaşık 0,6 oranında daha

yüksek olup erkeklerde 5,18, kadınlarda 4,25 olduğu görülmüş. 2001 yılında yapılan

TEKHARF çalışmasında ise T.Kolesterol/HDL oranı erkeklerin %25’inde >6 , %37’sinde ise

>5,5 olduğu görülmüş olup yüksek riskli olarak değerlendirilmiş. Ortalama T.Kolesterol/HDL

oranı 4,4 olan kadınların %32’de bu oran >5 olduğu görülmüş. Turkısh Heart Study

96

çalışmasında T.Kolesterol/HDL oranı erkeklerde 5,4, kadınlarda 3,9 bulunmuş. Yapılan her

iki çalışma sonucunda benzerlikten söz edilebilir ancak Turkısh Heart Study çalışmasında

kadınlarda oran daha düşük saptanmış.(163,173)

Çalışmamızda hastaları T.Kolesterol/HDL oranın <3,5 olan >3,5 olan gruplara

ayırdık. Hedef LDL değerine göre T.Kolesterol/HDL <3,5 olan hastaların %89,29’unda (100

hasta) hedef gerçekleştiği, %10,71’inde (12 hasta) hedefin gerçekleşmediği görüldü.

T.Kolesterol/HDL >3,5 olan hastaların %46,45’inde (63 hasta) hedef gerçekleştiği,

%54,35’inde (75 hasta) hedefin gerçekleşmediği görüldü. Bu durumda T.Kolesterol/HDL

<3,5 olan hastalarda istatistiksel olarak hedef gerçekleşme anlamlı derecede yüksek

bulunmuştur ancak T.Kolesterol/HDL >3,5 olan hastalarda ise hedef gerçekleşme (+) ve (-)

grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Sonuç olarak

T.Kolesterol/HDL <3,5 ve >3,5 olan hasta grupları karşılaştırıldığında T.Kolesterol/HDL <3,5

olan hastalarda hedef LDL değerlerine ulaşım oranının anlamlı derecde yüksek olduğu

saptanmıştır.

Biz çalışmamızda Tip 2 diyabetik hastalarda hipertansiyonun mu, hiperlipideminin mi,

obezitenin mi yoksa HbA1C’nin mi daha iyi kontrol altına alındığını araştırdık. Hastalarda

hipertansiyonun %83,6, hiperlipideminin %65,2, obezitenin %46,8, HbA1C’nin %44,4

oranında kontrol altına alınabildiği gördük. Böylece çalışmamızda hipertansiyonun Tip 2

diyabetik hastalarda daha iyi kontrol edilebildiğini saptadık.

Çalışmamıza benzer yapılmış bir çalışmaya rastlanmadığından, bire bir karşılaştırma

yapılamamaktadır.

97

ÖZET

Amaç: Bu çalışmada retrospektif olarak 2 yıllık süre içerisinde Diyabet ve Endokrinoloji

Polikliniğinde takip altında bulunan Tip 2 diyabetik hastalarda hiperlipideminin statin tedavisi

ile hedef gerçekleşme oranlarını ve HbA1c ile ilişkisini araştırdık.

Gereç ve Yöntem: Bu çalışma retrospektif olarak 2006- 2009 tarihleri arasında, Şişli Etfal

Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diyabet ve Endokrinoloji Polikliniğine başvuran ve kayıtlı

takip edilen 1800 tip 2 DM hastasının poliklinik dosyaları taranarak gerçekleştirildi.

Dislipidemisi olup statin grubu antihiperlipidemik kullanan 250 tip 2 DM hastası çalışmaya

dahil edildi. Bunların 151’i ( % 60,4 ) kadın, 99’u ( % 39,6 ) erkek hastalardan oluşmaktadır.

Hastaların ilk değerlendirmede kilo, boy, BMI, yaş, diabet süresi, diabet başlama yaşı, insülin

kullanımı, dozu ve süresi, oral antidiabetik (OAD) kullanımı, dozu ve süresi, tedavide

kullanılan statin dozu ve süresi, hipertansiyon, KVH ve diğer ek hastalık varlığı, egzersiz ve

diyete uyumu, lipid profili ve HbA1c değerleri tespit edildi. Hastaların ilk değerlendirme

sonrası 6.ay, 1.yıl ve 2.yılda yapılan takiplerindeki lipid profili ve HbA1c değerleri

kaydedildi. Bu parametreler ile hastalar gruplara ayrılıp hedef LDL değeri temel alınarak

gruplar karşılaştırıldı.

Bulgular: En az 2 yıl statin tedavisi alan hastalarımızda hiperlipideminin %65,2 oranında

hedefe ulaşttığını saptadık. Hedef gerçekleşen hastalarda ortalama LDL değeri 81,3, hedef

gerçekleşmeyen hastalarda ise 130,6 saptandı. Atorvastatin kullanan hastalarda dozlara(10-

20-40mg) göre oluşturulan gruplarda hedef gerçekleşme oranı açısından anlamlı farklılık

görülmedi.

Ortalama HbA1c <7 ve >7 olarak oluşturulan hasta grupları arasında hedefe ulaşım

oranında anlamlı farklılık görülmedi. Ancak HbA1c <7 olan hasta grubunda %7,5 daha fazla

hedefe ulaşıldığı görüldü. Ortalama HbA1c /ortalama LDL korelasyonuna bakıldığında ise

başlangıç LDL ile HbA1c arasında ve 2.yıl LDL ile HbA1c arasında pozitif yönde istatistiksel

olarak anlamlı korelasyon gözlendi.

Diyabet süresine göre, insülin kullanımı ve kullanım süresine göre, insülin/kilo

oranına göre, metformin kullanımı ve kullanım süresine göre, hipertansiyon varlığına ve

BMI’ya göre oluşturulan hasta gruplarında hedef gerçekleşme oranları açısından anlamlı

farklılıklar görülmedi.

98

KVH olan hastalarda hedef gerçekleşmeme anlamlı derecede yüksek, KVH

olmayanlarda ise hedef gerçekleşme anlamlı derecede yüksek bulundu.

Non HDL <130 olan hastalarda hedef gerçekleşme anlamlı derecede yüksek, Non

HDL>130 olanlarda ise hedef gerçekleşmeme anlamlı derecede yüksek bulundu.

T.Kolesterol/HDL<3,5 olanlarda hedef gerçekleşme anlamlı derecede yüksek bulundu,

T.Kolesterol/HDL >3,5 olanlarda ise anlamlı farklılık bulunmadı.

Hastalarda diyete uyum ve düzenli egzersiz yapma oranı ise düşük seviyede görüldü.

Ayrıca çalışmamızda tip 2 diyabetik hastalarda hipertansiyonun obezite, hiperlipidemi

ve HbA1c’ye göre daha iyi kontrol edilebildiğini saptadık.

Sonuç: Tip 2 DM ve hiperlipidemi tanısı olan hastalarda yaptığımız çalışmada en az 2 yıl

statin tedavisi ile LDL kolesterolün hedefe ulaşım oranını %65,2 olarak tespit ettik. Diyabet

kontrol parametresi olan HbA1c değeri ve bakılan diğer parametrelerden diyabet süresi,

insülin kullanımı, metformin kullanımı, HT varlığı, BMI değeri ile hedefe ulaşım oranı

arasında anlamlı bir ilişki saptamadık. Ancak KVH olmayanlarda, Non HDL<130 ve

T.Kolesterol/HDL<3,5 olanlarda hedefe ulaşım oranı yüksek saptandı.

Diyabet, kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörüdür ve bu risk beraberindeki

dislipidemilerle daha da artar. Bu nedenle diyabetik hastalarda LDL-kolesterol düzeyinin 100

mg/dl altında olması, trigliserid düzeyinin 150 mg/dl’nin altında, ayrıca HDL kolesterol

düzeyinin 45 mg/dl’nin üzerinde olması hedeflenmelidir. Tedavide ilk öncelik LDL’nin

düşürülmesi, ardından trigliseridin azaltılması, HDL’nin yükseltilmesi ve kombine

hiperlipideminin tedavisi olmalıdır.

Her ne kadar diyabetik dislipideminin karakteristik özelliği LDL-kolesterol yüksekliği

değilse de diyabetik olgularda statin kullanımının da yararı yapılan çalışmalarda açıkça

gösterilmiştir. Lipid düşürücü tedavinin etkisi konusunda yapılan çalışmalar toplu olarak

değerlendirildiğinde diyabetiklerde statin tedavisi ile toplamda %22 kardiyovasküler risk

azalması gözlemlenmektedir.

Sürekli olabilecek iyi bir tedavi sürecini yakalamak için hastanın uyumu ve ekip çalışması

şarttır. Hedef ulaşım oranını arttırabilmek için diayabet ve hiperkolesterolun çok iyi takip

edilmesi ve tedavinin buna göre düzenlenmesi çok önemlidir.

99

KAYNAKLAR

1- Büyük Devrim, Yılmaz M.T., Satman İ., Dinçoğlu N., Karşıdağ K., Altuntaş Y.:

Diyabetolojiye Giriş, Labaratuar ve klinik tanı kriterlerinin standardizasyonu,1996.

2- Bağrıaçık N. “Tanı, Komplikasyonlara yaklaşım ve tedavi kosonsus el kitabı, Nova

Nordisk diyabet servisi yayınları, İstanbul” 1997.

3- Braunwald E, Fauci A.S, Kasper D.L, Hauser S.L, Longo D.L, Jameson J.L,

Harrison İç Hastalıkları Prensipleri Nobel Tıp Kitabevleri 15.Baskı, 2004; 1382-1386, 2109-

2143.

4- Goldman L, Ausiello MD.: Cecil Textbook of Medicine. Güneş Kitabevi 22. baskı

2006; 1424-1452.

5- Chacil TJ, Ginsberg HN. Diabetic dyslipidemia. Endocrinol Metab Clin North Am

2006; 35: 491-510.

6- Krentz AJ. Lipoprotein abnormalities and their consequences for patients with type

2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2003; 5: 19-27.

7- Yılmaz M.T. Editörden Galenos Aylık Sağlık Meslek Dergisi1997; 1,3.

8- Hatemi H. Diabetes Mellitusun tarihçesi. Aktüel Tıp Dergisi 1996; 7: 497 – 499.

9- Powers AC. Diabetes Mellitus. İn: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E,

Hauser SL, Jameson JL, editors. Harrison’s principles of internal medicine. 16th ed. USA:

McGraw Hill, 2005; 2152- 80.

10- Nathan DM, Cagliero E. Diabetes mellitus. İn: Felig P, Frothman AL, editors.

Endocrinology& Metabolism. 4th int. ed. USA, Mc Graw Hill,2001; 827-926.

11- Yenigün M, Ener N. Diabetes mellitus’un tarihçesi. İn: Yenigün M, Altuntaş Y,

editörler. Her yönüyle diabetes mellitus. 2inci baskı. İstanbul: Nobel tıp kitabevi,2001, 3- 6.

12- Watkins PJ. Drury PL. Howell SL. Diabetes and its a managenant 5th

ed.Blackwell Co p:3 1996.

13- Erdoğan G.: Diabetes Mellitusun tedavisi 1.Baskı, Bilimsel Tıp Yayınevi

Ankara,1997.

14- Warram JH, Krolewski WC. Epidemiology of diabetes mellitus. İn: Kahn CR,

Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ, editors. Joslin’s diabetes mellitus.

14th ed. Boston: Lippincott Williams&Wilkins, M 2005;341-54.

100

15- Shaw J, Zimmet P. Epidemiology of type 2 diabetes an increasing problem, also in

dialysis units. İn: Mogensen CE editor. Diabetic nephropathy in type 2 diabetes. London:

Science Press, 2002;21- 30.

16- Satman İ. Diabetes mellitus’un epidemiyolojisi. İn: Yenigün M, Altuntaş Y,

editörler. Her yönüyle diabetes mellitus. 2inci baskı. İstanbul: Nobel tıp kitabevi, 2001;69- 84.

17- İmamoğlu S. Diabetes Mellitus. Ed. Dolar E, İç Hastalıkları, Nobel&Günes Tıp

Kitabevi Đstanbul; 2005: 692-719.

18- Reaven G, Strom T, Tip 2 Diyabet Sorular ve Cevaplar, Çev. Ed: Satman Đ, Merit

Publishing International; 2003: 17-35.

19- Satman I, Yılmaz MT, and TURDEP group. Population-Based Study of Diabetes

and Risk Characteristics in Turkey: Results of the Turkish Diabetes Epidemiology Study

(TURDEP). Diabetes Care 2002; 25: 1551-1556.

20-The DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: Comparison of

WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The Lancet 1999; 354: 617-621

21- Tüzün M, Yılmaz C, Kabalak T. Endokrinoloji El Kitabı, 3. baskı. İzmir Güven

Kitabevi; 2004; 609-700.

22- Labovitz HE, Diagnosis and classification of diabetes mellitus, In Labovitz HE,

Ed. Therapy for diabetes mellitus and related disorders, American Diabetes Association

Clinical Education Series, 3th edition, Virginia; 1998: 4-7.

23- Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, Rowley MJ, Knowies W, Mackay IR.

Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in

adults with a non insulin dependent onset of disease. Diabetes 1993; 42: 259-62.

24- World Health Organization. WHO Study Group. Diabetes Mellitus. Geneva.

Tech Rep Ser 1985; 727: 1-113.

25-Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği; Diabetes Mellitus ve

komplikasyonlarının tanı tedavi ve izlem klavuzu Eylül 2007,2.Baskı

26- Madsbad S, Krarup T, McNair P, Christiansen C, Faber OK, Transbol I, Binder C.

Practical clinical value of the C-peptide response to glucagon stimulation in the choice of

treatment in diabetes mellitus. Acta Med Scand 1981; 210: 153-6.

27-Altuntaş Y, Yılmaz MT, Önal H, Dinççağ N, Karşıdağ K, Arıoğlu E, Devrim AS.

Patterns of change in beta-cell reserve within the first two years of Type I diabetes mellitus.

Diabetologia 1993; 36 (Suppl 1): A 203.

28- Golay A, Felber JP, Jequier E, DeFronzo RA, Ferrannini E: Metabolic basis of

obesity and non-insulin dependent diabetes mellitus. Diab Metab Rev 1988; 4: 727-47.

101

29- Reaven GM, Hollenbec CB, Chen Y-DI. Relationship between glucose tolerance,

insulin secretion and insulin action in non-obese indiviuals with varying degrees of glucose

tolerance. Diabetologia 1989; 32; 52-9.

30. Yenigün M, Altuntaş Y. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Nobel Tıp Kitabevleri 2.

Baskı 2001; 69-85, 215-219, 219-237, 237-245.

31. Özata M. Tip 2 Diyabetin Tıbbi Tedavisi. American Diabetes Association 5.Baskı

2004: 3-17.

32- King H, Aubert RE; Herman, WH: Global burden of diabetes,1995-2025:

prevalence numerical estimates, and projections. Diabetes care 1998; 9: 1414-1431.

33- World Health Organization. WHO Study Group. Diabetes Mellitus. Geneva.

Tech Rep Ser 1985; 727: 1-113.

34- International Meeting on Diabetes and Ramadan Recommendations: Edition of the

Hassan II Foundation for Scientific and Medikal Researchon Ramadan. Casablanca, Morocco

FRSMR, 1995.

35- Yenigün M.; Her Yönüyle Diabetes Mellitus, Nobel Yayınları 2001, 840-910

36-O’Sullivan JB, Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test in

pregnancy. Diabetes 1964; 13: 278-85.

37-The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus:

Report of The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.

Diabetes Care 1999; 22(Suppl.1): S5-S19.

38- Reardon W, Ross RJM, Sweeney MG, Luxon LM, Pembrey ME, Harding AE,

Trembath RC. Diabetes mellitus associated with a pathogenic point mutation in mitochondrial

DNA. Lancet 1992;340:1376-79.

39- Kadowaki T, Kadowaki H, Mori Y, Tobe K, Sakuta R, Suziki Y, Tanabe Y,

Sakura H, Awata T, Goto Y, et al. A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation

of mitochondrial DNA. N Engl J Med 1994;330:962-68.

40- Johns DR. Mitochondrial DNA and disease. N Engl J Med 1995;333:638-44.

41- Gruppuso PA, Gorden P, Kahn CR, Cornblath M, Zeller WP, Schwartz R.

Familial hyperproinsulinemia due to a proposed defect in conversion of proinsulin to insulin.

N Engl J Med 1984;311:629-34.

42- Given BD, Mako ME, Tager HS, Baldwin D, Markese J, Rubenstein AH, Olefsky

J, Kobayashi M, Kolterman O, Poucher R. Diabetes due to secretion of an abnormal insulin.

N Engl J Med 1980;302:129-35.

102

43- Taylor SI. Lilly Lecture: molecular mechanisms of insulin resistance: lessons from

patients with mutations in the insulin receptor gene. Diabetes 1992; 41: 1473-90.

44- Dunaif A, Segal KR, Shelley DR, Green G, Dobrjansky A, Licholai T. Evidence

for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary sendrome. Diabetes

1992; 41: 1257-66.

45- Pandit MK, Burke J, Gustafson AB, Minocha A, Peiris AN. Drug-induced

disorders of glucose tolerance. Ann Int Med 1993;118:529-40.

46- Assan R, Perronne C, Assan D, Chotard L, Mayaud C, Matheron S, Zucman D.

Pentamidine-induced derangements ogf glucose homeostasis. Diabetes Care 1995; 18: 47-55.

47- Esposti MD, Ngo A, myers MA. Inhibition of mitochondrial complex I may

account for IDDM induced by intoxication with rodenticide Vacor. Diabetes 1996; 45: 1531-

34.

48- Fabris P, Betterle C, Floreani A, Greggio NA, de Lazzari F, Naccarato R,

Chiaramonte M. Devolepment of type 1 diabetes mellitus during interferon alpha therapy for

chronic HCV hepatitis. Lancet 1992;340:548.

49- Shiba T, Morino Y, Tagawa K, Fujino H, Unuma T. Onset of diabetes with high

titer anti-GAD antibody after IFN therapy for chronic hepatitis. Diabetes Res Clin Pract 1996;

30: 237-41.

50- Karjalainen J, Knip M, Hyoty H, Linikki P, Ilonen J, kaar M-L, Akerblom HK.

Relationship between serum insulin antibodies, islet cell and antibodies and Coxackie-B4 and

mumps virus-spesific antibodies at the clinical manifestation of type 1 diabetes. Diabetologia

1988; 31: 146-52.

51- Pak CY, Eun H, McArthur RG, Yoon J. Association of cytomegalovirus infection

with autoimmune type 1 diabetes. Lancet 1988; 1-4.

52- Solimena M, Folli A, Aparisi R, Pozza G, De Camilli P. Autoantibodies to

GABA-nergic neurons and pancreatic beta cells in stiff-man syndrome. N Engl J Med

1992;41.347-53.

53- Taylor SI. Lilly lecture: molecular mechanism of insulin resistance lessons from

patients with mutations in the insulin receptor gene. Diabetes 1992; 41: 1473-90.

54- Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurodegeneration and diabetes: UK

nationwide study of Wolfram ( DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995; 346: 1458-63.

55- The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus:

Report of The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.

Diabetes Care 1999; 22(Suppl.1): S5-S19.

103

56- National Diabetes Data Group. Classification and Diagnosis of diabetes mellitus

and categories of glucose intolerance. Diabetes 1979; 28: 1039-57.

57- Lebovitz HE. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. In: Lebovitz HE,

Ed. Therapy for diabetes mellitus and related disorders. American Diabetes Association

Clinical Education Series, Third Edition, Virginia, 1998: 4-7.

58- The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus:

Report of The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.

Diabetes Care 1997; 20 (Suppl.1): 1183-97.

59- American Diabetes Association: Diagnosis and classification of diabetes mellitus.

Diabetes Care 2005;27(Suppl.1): 37-S42

60- Yenigün M., Mikro ve Makroanjiopatiler: Kardiyovasküler diabet. Edt. Yenigün

M.İ. U Basımevi, 1997; s: 150-222.

61-. Yenigün M., Diabetes Mellitus geç komplikasyonları her yönüyle Diabetes

Mellitus kitabından. Editör: Yenigün M.Nobel Tıp Kiatbevi, 1995, s:546-584.

62- The Diabetes and Complication Trial Research Group(1993). The effect of

intessive treatment of diabetes. Dermendez G., Nodas J., Sa’pi Z.: Lipoblastoma- Like

Lipoatrophyinduced by human insülin: Morphologicalevidence korlocal dedillereution of

adipocysts? Diabetologia 2000; 945.

63- Yenigün M., Diabetik makroanjiopati (diabetik makrovasküler hastalık) Her

yönüyle Diabetes Mellitus adlı kitabından Editör: Yenigün M. Nobel Tıp Kitabevi, 2001,

İstanbul, s: 315

64- Yenigün M. Kardiyovasküler Diyabet İ.Ü Basımevi ve film merkezi. İstanbul

1997; 126-128, 144-148.

65-Hatemi H. Diabet komplikasyonları ve risk faktörleri Diabetes Mellitusun (ed.

H.Hatemi) Alemdar Ofset Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları 1988; 313-343.

66- American Diabetes Association: Role of cardiovascüler risk factor in prevention

and treatemant of macrovascüler disease in diabetes. Diabetes car. 1989; 12: 573-579.

67- Kaplan NM., Weidmann P.: Introduction is hypertension a metabolic disease

(editorial) Am. Hearth J 1993; 125: 1485-7.

68- Swislocki ALM. Hoffman BB. Reavan GM. İnsülin resistence, glucose intolerence

and hyperinsülinemia in patients with hypertension Am. J. Hypertens. 1989; 2. 419-23.

69- Blom, A. And İreland, J:Diabet Atlası 1982.

104

70- Sodeman WA. TM: Sodeman’s Pathologic Physiology mechanisms of disease.

Çevirenleri: V. Cesur, N. Kemal, 1. Baskı Hekimler Birliği Vakfı, Türkiye Klinikleri

Yayınevi. Ankara,1992 Cild 2.

71- Heller RS. Clorke P., Daly H., Davis I., Mc Culloch DK., Allison SP., Tattersall

RB.: Group education for obese patients with type II DM, greater succeses atless Cost.

Diabetes Medicine 1998;5,552-556.

72- Yenigün (ed): Her yönüyle Diabetes Mellitus, 1995.

73- Bağrıaçık N.Diabet ve tedavisi. Nurettin Uycan Basım sanayi 1988. 44. Tüzün M.:

Diabet ayak ve tedavisi Asya Tıp Yayınevi, İzmir 1998; 2-6, 12-24.

74- Barnett A. Prevention and treatment of the diabetic foot ulce. B.J. Nurs. 1992;

2(1): 7-10.

75- Levin ME.: Foot lesion in patients with diabetes mellitus. Endocrinal Metab. Clin.

North Amer. 1996; 25(2): 447-462.

76- Levin ME.: The diabetic foot pathophysiology evaluation and treatment in the

diabetic foot. Martin E., Levin and Lawrence W. o’neal (eds), 4t edt., Mosby Com, 1998; 1-

58.

77- Deckert T., kofeod-Enoveoldsen A., Norgorad K. Et al: Microalbuminüria:

implication for micro and macrovasculer disease.Diabetes care 1992; 15:1181-1191.

78- Hermon WH.: Eye disease and nefropaty in NIDDM Diabetes. Diabetes Care

1990; 13: 24- 29.

79- Osterby R., Gundersen HJG.: Glomeruler size and structure in diabetes mellitus. 1

early abnormalities Diabetolojia1990; 33. 407-10.

80- Yılmaz M.T.:Tip 1 Diabetin otoimmun patogenezi. Aktüel Tıp Dergisi 1996; 7:

512- 516.

81- Norgoord K., Feldt B., Barch K., et al: Prevelance of hypertension in type 1

diabetes mellitus. Diabetologia 1990; 33: 407-10.

82- Nauer SM., Steffes MW., Ellis EN. et al: structural-functional relationship in

diabetic nefropathy.

83- Mogensen CE.: Renal changes and nepropathy in diabetes, Hoechst Marion

Roussel, Bridgewater NJ. 1996; 3-12.

84- Deckert T. Norgorad K. et al: Microalbuminuria implication for micro and

macrovascüler disease. Diabetes care, 1992; 1181-1191.

85-Gulan M. Gottesman S., Zinman B.: Biosyntetich human insülin improves post

prandiyal glucose excursions in type 1 diabetes Am. İntern. Med. 1987; 107 (4), 506-9.

105

86- İsselbacter DL., Braunwald E., Wilson JD., Martin JB. Et al Harrison’s Principles

of internal Medicine. Thirtheen international edition, Mc Graw, Hill inc 1994, Volume 2.

87- Coroha A.: Diabetik nöropati Galenes aylık Sağlık Dergisi 1997;1:51.

88- Alello LM.Cavallerano JD.: Ocular complications of diabetes mellitus in: joskin’s

diabetes mellitus. Eds: CR kahn GC Weir, lea Rebigen 1372 ed philedelphia, Badlimore,

1994;771-773.

89- Kochner Em: Diabetic retinopathy B.M.J. 1993; 307: 1195-9.

90- Frak N.F.: on the pathogenesis of diabetic retinopathy, ophtalmology 1991;98:

586-93.

91-Greene DA., Lattiner SA., Sima AAF.: Sorbitol, phosphoinositides and

sodiumpotassium ATP ase in the pathogenesis of diabetic complications N. Engl. J. Med.

1987; 316: 559-606.

92- Pickup JC. Williams G.: Choronic complication of diabetes. Backwell scientific

publication, 1994; 45-98.

93- Cooppan R, General approach to the treatment of diabetes mellitus. İn: Kahn CR,

Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ, editors. Joslin’s diabetes mellitus.

14th ed. Boston: Lippincott Williams&Wilkins, 2005;587- 96

94- Beaser RC, Weinger K, Bolduc-Bissell LM. Education in the treatment of

diabetes. İn: Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ, editors.

Joslin’s diabetes mellitus. 14th ed. Boston: Lippincott Williams&Wilkins, 2005;597- 610

95- Calmers KH. Medical nutrition theraphy. İn: Kahn CR, Weir GC, King GL,

Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ, editors. Joslin’s diabetes mellitus. 14th ed. Boston:

Lippincott Williams&Wilkins, 2005;611- 32

96- Steppel JH, Horton ES. Exercise in patients with diabetes mellitus. İn: Kahn CR,

Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ, editors. Joslin’s diabetes mellitus.

14th ed. Boston: Lippincott Williams&Wilkins, 2005;649- 58

97- Cheng AYY, Zinman B, Principles of insulin theraphy. İn: Kahn CR, Weir GC,

King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ, editors. Joslin’s diabetes mellitus. 14th ed.

Boston: Lippincott Williams&Wilkins, 2005;659- 70

98- Lebovitz HE. Management of hyperglycemia with oral antihyperglycemic agents

in type 2 diabetes. İn: Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ,

editors. Joslin’s diabetes mellitus. 14th ed. Boston: Lippincott Williams&Wilkins, 2005;687-

710

106

99- 4S Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary

heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-

1389.

100- WOSCOPS Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events

in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998; 97:

1440-1445.

101-Framingham Heart Study. Epidemiology of triglycerides: a view from

Framingham. Am J Cardiol 1992; 70: 3-9.

102-Sansoy V. Türkiye’de obezite ve metabolik sendrom. Türkiye’de diyabet ve

metabolik sendrom epidemiyolojisi: 123-137.

103- Richard S, Prabha S. Cholesterol treatment guidelines update. Am Fam Physician

2002; 65: 871-880.

104- Türk Kardiyoloji Derneği. Koroner Kalp Hastalığı için Risk Faktörleri. Koroner

Kalp Hastalığından Korunma ve Tedaviye İlişkin Ulusal Kılavuz: 1995.

105- Fleal MK. Blood lipid levels in type 2 diabetes: What are the effects of diet?

Diabetes Care 1999; 22: 1605-1606

106- İliçin G., Biberoğlu K, Süleymanlar G., Ünal S. Temel İç Hastalıkları. Güneş

Kitabevi 2.Baskı 2003: 2279-2332.

107-Türkoğlu C, Kayıkçıoğlu M. Diyabetik hastalarda kardiyovasküler

komplikasyonlar: Diyabet ve Kardiyovasküler Hastalıklar İlişkisi. Diyabet Forumu 2006; 4:

4-8.

108-. Kreisberg RA. Diabetic dyslipidemia. Am J Cardiol 1998; 82: 67-73

109- Heinecke JW. Mechanisms of oxidative damage of low density lipoprotein in

human atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997; 8: 268-274.

110- Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease.

Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

111- Krauss MR. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes

Care 2004; 27: 1496-1505.

112- Tan CE, Forster L, Caslake MJ, Bedford D, Watson TDK, et al. Relations

between plasma lipids and postheparin plasma lipases and VLDL and LDL subfraction

patterns in normolipidemik men and women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1839-

1995.

107

113- Watson TD, Caslake MJ, Freeman DJ, Griffin BA, et al. Determinants of LDL

subfraction distribution and concentration in young normolipidemik subjects. Arterioscler

Thromb 1994;14: 902-910.

114- Zambon A, Austin MA, Brown BG, Hokanson JE, Brunzell JD. Effect pf hepatic

lipase on LDL in normal men and those with coronary artery disease. Arterioscler Thromb

1993; 13: 147-153.

115- Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, Cantin B, Dagenais GR, et al. Small,

dense low density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in

men: prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997; 95: 69-75.

116-Fiengold KR, Grunfeld C, Pnag M, et al. LDL subclass phenotypes and

triglyceride metabolism in non-insülin dependent diabetes. Arteriosclerosis and Throm 1992;

12: 1496-1502.

117-Stewart MW, Laker MF, Dyer RG, et al. Lipoprotein compositional abnormalities

and insülin resistance in type 2 diabetic patients with mild hyperlipidemia. Arteriosclerosis

Throm 1993; 13: 1046-52.

118- Lyons TJ. Glycation and oxidation: A role in the pathogenesis of aterosclerosis.

Am J Cardiol 1993; 71: 26-31.

119- Anber V, Griffin BA, McConnel M, Packard CJ, Shepherd J. Influence of plasma

lipid and LDL subfraction profile on the interaction between low density lipoprotein with

human arterial wall proteoglycans. Atherosclerosis 1996; 124: 261-271.

120- Laakso M, Lehto S. Lipids and lipoproteins predicting coronary heart disease

mortality and morbidity in patients with non-insulin-dependent diabetes. Circulation 1993; 88:

1421-1430.

121- Steinbrecher UP, Witztum JL. Glycosylation of low- density lipoproteins to an

extent comparable to that seen in diabetics slows their catabolism. Diabetes 1984; 33: 130-

134.

122- Gazzaruso C, Garzaniti A, Giordanetti S. Assesment of asymptomatic coronary

artery disease in apparently uncomplicated type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002; 25:

1418-1424.

123- Klein RL, Laimins M, Lopes-Varella MF, et al. Isolation, characterization and

metabolism of the glycated and nonglycated subfractions of low-density lipoproteins isolated

from type 1 diabetic patients and nondiabetic subjects. Diabetes 1995; 44: 1093-1098.

124- American Diabetes Association. Clinical Practical Recommandations. Standarts

of medical care in diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 4-41.

108

125- Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials fort

he National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation

2004; 110: 227-239.

126- Tenenbaum A, Fisman EZ, Morto M, Adler Y. Atherogenic dyslipidemia in

metabolic syndrome and type 2 diabetes: therapeutic options beyond statins. Cardiovasc

Diabetolog 2006; 5: 20.

127- Payzin S. Diyabetik dislipidemide satinlerin yeri. Türkiye Klinikleri Kard. 2004;

4: 9-12.

128- Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P. Heart Protection Study Collaborative

Group. MRC/BHF Heart Protetion Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963

people with diabates: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005-2016.

129- Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of

cardivascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin

Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controleld trial. Lancet 2004; 364:

685-696.

130- Aksoy M. Diyabetik dislipidemi. Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006; 2: 39-43.

131- Verges B. Diabetic dyslipidemia: insights for optimizing patient management.

Curr Med Res Opin 2005; 21: 29-40.

132-Ginsberg HN, Zhang YL, Hernandez-Ono A. Regulation of triglycerides in

insulin resistance and diabetes. Arch Med Res 2005; 36: 232-240.

133-Satman İ, Yılmaz T, Şengül A. Population- based study of diabetes and risk

characteristics in Turkey. Diabetes Care 2002; 25: 1551-1556.

134- Crawford MH, DiMarco JP. Hiperlipidemi Tedavisi. Crawford Kardiyoloji

2003;7: 1-18.

135- Kültürsoy H. Lipid Düşürücü Tedavi. Koroner Kalp Hastalığı Primer ve

Sekonder Koruma 2001:335-358.

136- Prisco D, Rogasi PG, Panicca R, et al. Altered lipid composition and

thromboxane formation in trombosits from patients affected by type IIa hyperlipoproteinemia.

Thrombosis Research1988;50: 593-604.

137- Hernandez R, Carvajal AR, Pajuelo JG, et al. The effect of doxazosin on

trombosit aggregation in normotensive subjects and patients with hypertension. Am Heart J

1991; 121: 389-394.

138- American Diabetes Association: Dyslipidemia Management in Adults With

Diabetes. Diabetes Care 2004, 27: 68-71

109

139- Arslan M. Arslan E. Diyabetik Dislipidemi Tedavisi. Diyabet Forumu 2006; 2:

52-58.

140- Saito I, Aaron R, Frederick L et al. Nontraditional risk factors for coronary heart

disease. Incidence among persons with diabetes: The Atherosclerosis Risk in

Communities(ARIC) Study. Annals of internal medicine 2000; 133: 81-91.

141- CDC. Prevalance of diabetes and impaired fasting glucose in adults United States

1999-2000. MMWR 2003; 52: 833-837.

142-Yenigün M, Ener N. Diabetes mellitus’un tarihçesi. İn: Yenigün M, Altuntaş Y,

editörler. Her yönüyle diabetes mellitus. 2inci baskı. İstanbul: Nobel tıp kitabevi, 2001;3- 6

143- Putzer G., Roetzheim R., Ramirez A. M., Sneed K., Brownlee H. J., Campbell R.

J. Compliance With Recommendations For Lipid Management Among Patients With Type 2

Diabetes in an Academic Family Practice. University of South Florida 2003.

144-Özkan Y., Çolak R., Koca S.S., Dağ S., Kan E.K., Sırma N. Diyabet ve

Hiperlipidemi. Tedavide Ne Kadar Başarılıyız? Fırat Üniversitesi. 2007.

145-Denke MA, Sempos CT, Grundy SM. Excess body weight: an underrecognized

contributor to dyslipidemia in white American women. Arch Intern Med 1994;154:401-10.

disease in men and women. Circulation 1985;71: 881-8.

146- Waldman A, Kritharides L. The pleiotropic effects of HMG-CoA Reductase

Inhıbitors: their role in osteoporosis and dementia. Drugs 2003; 63: 139-52.

147- Karpuz H. Hiperlipidemiye güncel yaklaşım. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Sürekli Tıp Eğitim Etkinlikleri Sık Görülen Kardiyolojik sorunlarda güncelleme sempozyum

dizisi No:40 Haziran 2004; s69-74

148- Levy D, Wilson PF, Anderson KM, Castelli WP: Stratifying the patient at risk

from coronary disease: New İnsights from the Framingham Hearth Study. Am Hearth J 1990;

119:712.

149-Khan H.A., Sobki S.H., Khan S.A., Clinical significance of HbA1c as a marker of

circulating lipids in male and female type 2 diabetic patients.King Saud University 2006.

150-Rohlfing CL, Wiedmeyer HM, Little RR, England JD, Tennill A, Goldstein DE

Defining the relationship between plasma glucose and HbA1c: analysis of glucose profiles

and HbA1c in the Diabetes Control and Complications trial. Diabetes Care 2002, 25: 275–278

151-Selvin E, Coresh J, Golden SH, Brancati FL, Folsom AR, SteffesMW Glycemic

control and coronary heart disease risk inpersons with and without diabetes: the

atherosclerosis risk incommunities study. Arch Intern Med 2005, 165:1910–1916

110

152-Selvin E, Coresh J, Shahar E, Zhang L, Steffes M, Sharrett ARGlycemia

(haemoglobin A1c) and incident of ischemic stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities

(ARIC) study. Lancet Neurol 2005, 4: 821–826 311:953–959

153-Ravipati G, Aronow WS, Ahn C, Sujata K, Saulle LN, Weiss MB Association of

hemoglobin A1c level with the severity of coronary artery disease in patients with diabetes

mellitus. Am J Cardiol 2006,97:968–969 Circulation 101:2040–2046

154-Denke MA, Sempos CT, Grundy SM. Excess body weight: an underrecognized

contributor to high blood cholesterol levels in white American men. Arch InternMed

1993;153:1093-103.

155-Olefsky J, Reaven GM, Farquhar JW. Effects of weight reduction on obesity:

studies of lipid and carbohydrate metabolism in normal and hyperlipoproteinemic subjects. J

Clin Invest 1974; 53: 64-76.

156-Grundy SM, Mok HYI, Zech L, Steinberg D, Berman M. Transport of very low

density lipoprotein triglycerides in varying degrees of obesity and hypertriglyceridemia. J

Clin Invest 1979;63:1274-83.

157-Garrison RJ, Wilson PW, Castelli WP, Feinleib M, Kannel WB, McNamara PM.

Obesity and lipoprotein cholesterol in the Framingham Offspring Study. Metabolism 1980;

29:1053-60.

158-Hartz AJ, Rupley DC, Kalkhoff RD, Rimm AA. Relationship of obesity to

diabetes: influence of obesity level and body fat distribution. Prev Med1983; 12: 351-7.

159-Stern MP, Haffner SM. Body fat distribution and hyperinsulinemia as risk factors

for diabetes and cardiovasculardisease. Arteriosclerosis 1986; 6: 123-30.

160-Berchtold P, Berger M, Jorgens V, Daweke C, Chantelau E, Gries FA,

Zimmermann H. Cardiovascular risk factors and HDL-cholesterol levels in obesity. Int J Obes

1981;5: 1-10.

161-Berchtold P, Jorgens V, Finke C, Berger M. Epidemiology of obesity and

hypertension. Int J Obesity 1981;5(suppl 1):1-7.

162-Blair D, Habicht J-P, Sims EAH, Sylwester D, Abraham S. Evidence for an

increased risk for hypertension with centrally located body fat and the effect of race and sex

on this risk. Am J Epidemiol 1984;119:526-40.

163-Mahley RW, Palaoğlu KE, Atak Z, et al: Turkish Heart Study: Lipids,

lipoproteins, and apolipoproteins. J Lipid Res 1995; 36: 839-859

164- Yenigün M, Altuntaş Y. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Nobel Tıp Kitabevleri

2. Baskı 2001; 829-831.

111

165-Palumbo P.J. Metformin: Effects on Cardiovaskular Risk Factors in Patients with

Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus. Journal of Diabetes and Its Complications 1998;

12: 110-119

166- Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with

pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study

Group. N Engl J Med 1995; 333: 1301-1307.

167- Barter PJ. HDL cholesterol testing: implications for clinical management. Aust

Presc 1994; 17: 99-102.

168- Keefe JH, Bell DSH, Wyne KL, Haffner SM. Diabet Esasları. Avrupa Tıp

Yayıncılık 1.baskı 2006: 81-100.

169- Betteridge J. Benefits of lipid lowering therapy in patients with type 2 diabetes

mellitus. Am J Med 2005; 118: 10-15.

170-Assman E, Schulte H. The prospective cardiavascular Munster(PROCAM) study:

prevelance of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the

relationshiip to coronary heart disease. Am Heart J 1988; 116: 1713-24

171-Smith D.A. Endocrinology and Metabolısm Clınıcs 2009; 38: 2-3.

172- Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for

the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines.

Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. J Am Coll Cardiol.

2004 Aug 4;44(3):720-32.

173-Onat A. Türk Halkında Lipid, Lipoprotein ve Apolipoproteinler ile Bunların

Koroner Arter Hastalığı’na Etkileri. Anadolu Kardiyoloji Dern. Arş. 2004; 4: 236,45.