so pulmonar en el huésped do
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Compromiso pulmonar en el huésped inmunocomprometido
Silvia Quadrelli
Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari
Diagnóstico diferencial de infiltrados pulmonares en HIC
• Causas infecciosas– Bacterias – Hongos– Virus – P carinii – Mycobacterias
• Causas no infecciosas
Infectious causes
Bacteria (Pseudomonas aerugenosa, Staphylococcus aureus)
Fungi (Aspergillus, Mucormycosis, Candida)
Viruses (CMV, VZV, HSV, RSV, parainfluenza, influenza)
P carinii
Mycobacteria (Mycobacterium tuberculosis and nontuberculous mycobacteria)
Noninfectious causes
Pulmonary edema
Progression of underlying disease
Radiation toxicity
Drug toxicity
DAH
Engraftment syndrome
Idiopathic pneumonia syndrome
Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia
Secondary alveolar proteinosis
PTLD
Transfusion-related acute lung injury
Infectious causes
Bacteria (Pseudomonas aerugenosa, Staphylococcus aureus)
Fungi (Aspergillus, Mucormycosis, Candida)
Viruses (CMV, VZV, HSV, RSV, parainfluenza, influenza)
P carinii
Mycobacteria (Mycobacterium tuberculosis and nontuberculous mycobacteria)
Noninfectious causes
Pulmonary edema
Progression of underlying disease
Radiation toxicity
Drug toxicity
DAH
Engraftment syndrome
Idiopathic pneumonia syndrome
Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia
Secondary alveolar proteinosis
PTLD
Transfusion-related acute lung injury
Causas infecciosas
• Bacterias– Pseudomonas aerugenosa– Staphylococcus aureus
• Hongos– Aspergillus– Mucormycosis– Candida
• Virus (CMV, VZV, HSV, RSV, parainfluenza, influenza)
• P carinii • Mycobacteria
– Mycobacterium tuberculosis – Mycobacterias atípicas
Causas no infecciosas
• Edema Pulmonar• Progresión de enfermedad de base • Neumonitis radiante• Neumonitis por drogas• Hemorragia alveolar difusa • Sindrome injerto vs huésped• Sindrome de neumonía idiopática• Bronchiolitis obliterante (BOOP) • Proteinosis alveolar secundaria • Injuria pulmonar aguda por transfusión
Immunodeficient condition Disease processes
Asplenia Surgical resection
Neutropenia Bone marrow disease
Acute and chronic myelocytic leukemia
Angiogenic myeloid metaplasia
Therapeutic induced
Humoral deficiency (B-lymphocyte) Lymphoproliferative disease
Acute and chronic lymphocytic leukemia
Multiple myeloma
Non-Hodgkin lymphoma
Medication induced
Corticosteroids, antimetabolites, alkylating agents
Cellular-mediated deficiency (T-lymphocyte)
Lymphoma
Medication induced
Immunosuppressants
Transplant patients, collagen vascular disease, corticosteroids, antimetabolites, alkylating agents
AIDS Radiation therapy
Sarcoidosis- Renal insufficiency
Immunodeficient condition Disease processes Common pathogens
Asplenia Surgical resection Encapsulated bacteria
Hemoglobinopathies Str pneumonia
N meningitidis, H influenza
Neutropenia Bone marrow disease Bacteria
Acute and chronic myelocytic leukemia
E coli, Staphylococcus sp, Pseudomonas sp, Klebsiella sp
Angiogenic myeloid metaplasia Fungal
Therapeutic induced Aspergillus, Candida sp, Cryptococcus neoformans
Radiation therapy
Chemotherapy
Humoral deficiency (B-lymphocyte) Lymphoproliferative disease Bacteria
Acute and chronic lymphocytic leukemia
St. pneumoniae P aerueginosa
Opportunistic
P carinii, Cytomegalovirus
Multiple myeloma
Non-Hodgkin lymphoma
Hypogammaglobulinemia
Medication induced
Cellular-mediated deficiency (T-lymphocyte)
Lymphoma Bacteria
Hodgkin disease Listeria, Legionella
Non-Hodgkin lymphoma Salmonella
Medication induced Virus
Immunosuppressants Cytomegalovirus, EBV,
Transplant patients, collagen vascular disease, corticosteroids, antimetabolites, alkylating agents
Herpes simplex virus
AIDS Protozoa
Sarcoidosis P carinii, Toxoplasmosis gondii, Cryptosporidium
Renal insufficiency Fungal
Radiation therapy Aspergillus
Endemic mycosis
Coccidioides immits,
Histoplasma capsulatum
Blastomycosis dermatidis
Yeast
Cryptococcus neoformans
Candida sp.
• En transplante (MO y órganos sólidos) hay patrones de tiempo predecibles
• En el período temprano se encuentran infecciones asociadas a la neutropenia o complicaciones de la cirugía (sobrehidratación, toxicidad por drogas) o las hemorragias por trombocitopenia
• Las infecciones oportunistas aparecen después del tercer mes
• En el período tardío aparece el riesgo de sindrome de rechazo
Período Infecciosos No infecciosos
Menos de 1 mes Neumonía bacteriana infecciones por hongos
invasivos
Injuria pulmonar aguda, edema cardiogénico, DAH, sangrado por
trombocitopenia
1–3 meses CMV, infecciones oportunistas
Toxicidad por drogas, neumonía idiopática
> 3 meses CMV tardío, mycobacterias
BOOP, sindrome injerto vs huésped
Infecciones: bacterias
• Entre 50 y 70% de los infiltrados en un HIC son infecciosos
• Las bacterias más comunes son P aeruginosa y S aureus pero cualquier germen puede ser causante
• La Legionella es rara y si se presenta, cavitada y con derrame pleural
• Los anaerobios son extremadamente infrecuentes
Infecciones: hongos
• La más común es Aspergillus 1-8% de los pacientes con transplante
• Aparentemente en aumento• Síntomas típicos: dolor pleurítico y hemoptisis. • Muchas asintomáticas• Sólo 30% tienen fiebre• RTx normal hasta en 10% • La TAC aumenta el rédito diagnóstico• Signos típicos (signo del halo, lesiones tipo wedge
cavitadas) son sugestivas pero no específicas• Sólo presentes en 50% • Rédito de la broncoscopía: sólo 50%• PCR en estudio
Tipo de transplante
Incidencia de IPA
Mortalidad por IPA
Muertes secundarias a
IPA
MO 6.4 92 10
Pulmón 8.4 55 9.3
Hígado 1.7 87 16.9
Corazón 6.2 78 15.4
Riñón 1.3 100 ND
Aspergillosis y transplante
Infecciones: hongos
• También deben considerarse micosis endémicas (Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitus, y Blastomyces dermatitidis), y hongos emergentes (trichosporon, fusarium,y zygomycetes)
• Candida es aislada frecuentemente pero raramente es patógena (neumonía por Candida en sólo 0.4% de las autopsias).
• Cuando hay candidiasis sistémica puede dar compromiso miliar en la RxTx
• Debe demostrarse invasión por Candida en tejido ya que es un contaminante frecuente
Infecciones: virus
• Distintos virus pueden ser causa de neumonía: CMV, herpes virus, virus sincicial respiratorio (RSV), influenza, parainfluenza , adenovirus y varicella
• No sólo producen morbilidad sino aumento de la probabilidad de rechazo
• Pueden ser reactivaciones de infecciones previas o infecciones recientes
• RSV, influenza,y parainfluenza son más estacionales mientras que CMV tiene más que ver con la seropositividad previa
• Los síntomas son inespecíficos aunque es común que produzcan mucho compromiso de la vía aérea
Infecciones: virus
• CMV es el patógeno más común en no HIV+ (30% de las neumonías de transplantados)
• Es más frecuente en transplante de MO(50% de las neumonías)
• Hay tres patrones radiográficos: consolidación lobar, opacidades focales e infiltrados reticulonodulares bilaterales.
• CMV puede asociarse a otros patógenos y es difícil saber si es la causa del infiltrado o predispone al otro germen
• En transplante de MO con serología + se indica tratamiento preventivo con gancyclovir
• BAL y TBB tienen alto rédito diagnóstico para CMV
Infecciones: Pneumocystis
• La incidencia ha disminuído con el uso de profilaxis
• 90% de los casos de PCP en no HIV son por consumo de corticoides y dentro de las 4 primeras semanas
• Se describen dos patrones radiológicos: infiltrados perihiliares y pequeños infiltrados nodulares
• La broncoscopía tiene un alto rédito diagnóstico
• El BAL es positivo en 80% (vs 95% de los HIV+)
• El esputo inducido es menos positivo que los HIV
Infecciones: mycobacterias• La chance de infección por mycobacterias tiene que ver con la
causa de inmunosupresión
• La tuberculosis raramente complica la QT de la leucemia o el TMO (0.5%)
• En transplantes de órganos sólidos: hasta 15% en sujetos en área endémica adquieren infección pulmonar activa
• El riesgo es más alto en transplante renal
• Puede ocurrir en cualquier momento de la evolución
• Es más frecuente que tenga aspecto neumónico y adenopatías
• En transplantados 25% de las TBC son miliares
• La presencia o ausencia de adenopatías no es específica
Etiologías no infecciosas
• Son múltiples y variadas• Explican 25-50% de los infiltrados
pulmonares• Los signos clínicos son inespecíficos• Muchas de las causas tienen mal
pronóstico• Hay causas privativas del transplante de
MO como el sindrome injerto vs huésped o el sindrome de neumonía idiopática
No infecciosas: edema de pulmón
• Aumento de la presión hidrostática:– La sobrehidratación es frecuente en los post-quir´purgicos o en
la hidratación agresiva de la QT– El transplante hepático sufre importantes pérdidas de volumen y
requiere reemplazo de fluidos– Muchos agentes de QT (eg, anthracyclines) producen
cardiotoxicidad• Aumento de la permeabilidad:
– Injuria por radiación, drogas o sepsis
• Produce infiltrados difusos a veces con aumento de peso y frecuentemente sin fiebre
• El manejo es similar a los no HIC• El edema no cardiogénico es más frecuentemente
asociado a drogas: cytarabine, interleukin-2, gemcitibine
No infecciosas: Progresión de enfermedad
• En linfomas o tumores sólidos suele presentarse como masas o nódulos con o sin adenopatías
• Los tumores sólidos también pueden producir infiltración linfática: carcinomatosis linfática (patrón intersticial)
• Generalmente en tumores conocidos pero puede ser primera manifestación
• Tos y disnea de semanas de aparición
No infecciosas: progresión de enfermedad
• La infiltración leucémica tiene dos formas: – sindrome de leucostasis
• obstrucción de la circulación por acúmulos de blastos• sólo presente con altos recuentos de GB > 100.000, produce
pseudo-hipoxemia• La RxTx puede mostrar infiltrados nodulares difusos pero
tambien focales• El tratamiento requiere leucoféresis y QT
– Infiltración leucémica del intersticio y el espacio alveolar (infiltrados uni o bilaterales ocasionalmente con derrame pleural)
No infecciosas: progresión de enfermedad
• La broncoscopía es útil en estas causas
• La citometría de flujo del BAL puede identificar las poblaciones clonales de las células y detectar recaída
• En la carcinomatosis linfática la citología de la sangre capilar del SG puede ser positiva
No infecciosas: toxicidad por drogas
• Los patrones más comunes de injuria son daño alveolar difuso, reacciones granulomatosas y neumonitis inespecífica
• El daño alveolar difuso puede ser indistinguible del ARDS
• El diagnóstico de toxicidad por drogas se basa en:1. Relación temporal2. Mejoría con la suspensión
• Es crucial descartar la infección• Existen situaciones de mayor riesgo por potenciación:
por ejemplo bleomicina + oxígeno o globulina antithymocítica en transplantados renales para producir ARDS
• Siempre debe tenerse presente esta posibilidad
No infecciosas: neumonía radiante
• La RT libera múltiples sustancias pro-inflamatorias y mediadores fibróticos
• La RT puede causar neumonitis aguda o crónica• La broncoscopía en pacientes asintomáticos demuestra
aumento de la actividad de las citokinas con evidencias de inflamación más allá del foco de radiación
• La neumonitis clínicamente evidente suele mostrar opacidades leves perivasculares que pueden progresar a infiltrados francos
• Las manifestaciones clíncas aparecen de 1 a 9 meses después de la RT
• Uno o dos años después se puede desarrollar fibrosis
No infecciosas: neumonía radiante
• Puede haber fiebre y leucocitosis
• El patrón en la RxTx o la TAC puede ser típico: bordes extremadamente marcados
• Los factores de riesgo son la dosis total, el fraccionamiento, la enfermedad pulnmonar previa, el tratamiento con radiosensibilizantes, la suspensión de esteroides
• Probablemente es útil el tratamiento con esteroides (1-2 mg/kg/d de prednisona)
No infecciosas: DAH• El diagnóstico requiere la presencia de macrófagos
cargados de hemosiderina en el BAL (>20%)• Es difícil el diagnóstico diferencial con la infección• 2-15% de los transplantes de MO se complican con DAH• Son factores de riesgo el régimen de QT, la RT total y la
mayor edad• No correlaciona con el grado de neutropenia y su
patogenia es poco clara (daño endotelial y liberación de citokinas?)
• Generalmente ocurre en el período temprano post-transplante de MO
• Se trata con altas dosis de esteroides• Mortalidad: 80% - Sobrevivientes: función pulmonar normal• Hay también DAH secundaria a trombocitopenia
Estrategia diagnóstica: Interrogatorio
• Registro cuidadoso de tratamiento predisponente (tipo de inmunosupresión o toxicidad por tratamiento: drogas o RT)
• Relación temporal• Historia ocupacional y de viajes• Relevamiento de posibles focos epidémicos
(neumonía por Aspergillus en construcciones)• Infeciones previas (serología para CMV, status
de PPD)
Estrategia diagnóstica: interrogatorio
• Uso de profilaxis– TMS disminuye PCP– Profilaxis con quinolonas selecciona
Streptococcus viridans resistentes Probablemente profilaxis con fluconazol aumenta la incidencia de Aspergilosis masiva (probablemente por aumento de la sobrevida)
– Mayor prevalencia de especies emergentes de Candida glabrata, Candida krusei, y otras nonalbicans
Estrategia diagnóstica: cultivos
• Deben ser realizados siempre, pero pocas veces dan el diagnóstico excepto en:– Gérmenes muy afines a la sangre (Streptococcus pneumoniae) – Neutropénicos
• Se requieren cultivos especiales para MB atípicas o Nocardia
• Pueden obtenerse otros cultivos dependiendo de la presentación clínica: piel, biopsia, LCR
• Las serologías y antigenemias suelen ser de escaso valor
• Estos métodos NO reemplazan la investigación directa del foco pulmonar
Estrategias diagnósticas: imágenes
• Ningún infiltrado es patognomónico
• Infiltrados unilaterales pueden ser neumonías bacterianas, infecciones por hongos o aún DAH.
Estrategias diagnósticas: imágenes
• La RxTx es sólo un primer screening y la TAC es usualmente necesaria
• La TAC muestra infiltrados en 50% de pacientes IS con fiebre y RxTx normal
• Permite además localizar el área para un BAL o una TBB
Patrón radiológico
Etiologíampotenciales
Infecciosas No infecciosas
Infiltrado Focal Cualquier organismo BOOP, DAH, progresión de enfermedad,
toxicidad por drogas, GVHD, neumonitis
radante
Infiltrado Difuso Legionella, mycobacterias (tuberculous y
nontuberculous), P carinii, virus
DAH, progresión de enfermedad (infiltrados
leucémicos o carcinomatosis),
toxicidad por drogas, GVHD, neumonitis
radiante
Infiltrados o nódulos cavitarios
Bacterias, hongos mycobacteria, P carinii,
virus (nódulos pequeños)
Progresión de enfermedad o toxicidad
por drogas
Estrategia diagnóstica: broncoscopía
• El esputo tiene un rendimiento juy bajo y es difpicil de interpretar peropuede ser útil para ciertos gérmenes (mycobacterias, legionella, algunos hongos).
• El BAL puede diagnosticar etiología NO infecciosas (DAH) e infecciosas (CMV,P carinii, infecciones bacterianas)
• Sensibilidad del BAL: depende del huésped, ej: CMV en transplantes sólidos 20-60% vs MO 85-95%
• En general el BAL da diagnóstico en más de 80% de las infecciones
• El agregado de TBB aumenta el rédito pero tambipen las complicaciones
Pronóstico y diagnóstico
• Variables que predicen mortalidad:1. Severidad de la enfermedad
2. Necesidad de ventilación mecánica
3. Retraso en el diagnóstico (más de 5d aumenta x 3)
• La elección inicial inadecuada de ATB empeora el pronóstico
Biopsia quirúrgica?
• La biopsia a cielo abierto conlleva mayores riesgos pero puede estar justificada
• En menos de la mitad de los pacientes modifica la conducta, menos en pacientes ventilados o neutropénicos
• Los transplantados tienen bajo rédito pero pocas complicaciones
• Decisión personalizada
Pronóstico
• Mortalidad variable, pero superior al 30%
• Más severa cuanto más severa la enfermedad de base y la complicación: transplante MO + ventilación mecánica: 80% mortalidad