Farmacologia do sistema Farmacologia do sistema noradrenérgico, noradrenérgico, dopaminérgico e dopaminérgico e

adrenérgicoadrenérgico

HISTÓRICOHISTÓRICO

✔18961896 OLIVER & SCHÄFFER OLIVER & SCHÄFFER - demonstraram que a injeção de - demonstraram que a injeção de

extratos de gl. Supra-renal provocava extratos de gl. Supra-renal provocava ↑↑ pressão arterial. pressão arterial.

✔1899 1899 ABELABEL - princípio ativo denominado adrenalina - princípio ativo denominado adrenalinaSTOLZ & DAKINSTOLZ & DAKIN - síntese de adrenalina - síntese de adrenalina

✔1910 1910 BARGER & DALEBARGER & DALE - atividade farmacológica de aminas - atividade farmacológica de aminas

sintéticas relacionadas à adrenalina sintéticas relacionadas à adrenalina →→ ação simpatomiméticas ação simpatomiméticas

✔1948 1948 AHLQUISTAHLQUIST - Estudos revelaram a existência de vários subtipos - Estudos revelaram a existência de vários subtipos

de receptores adrenérgicos (de receptores adrenérgicos (αα e e ββ))

FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICANORADRENÉRGICA

O Neurônio NoradrenérgicoO Neurônio Noradrenérgico

• Os neurônios noradrenérgicos na periferia são Os neurônios noradrenérgicos na periferia são neurônios simpáticos pós-ganglionares, cujos corpos neurônios simpáticos pós-ganglionares, cujos corpos celulares se situam nos gânglios simpáticos.celulares se situam nos gânglios simpáticos.

ACh

(nic)NA

Síntese da dopamina, noradrenalina e adrenalinaSíntese da dopamina, noradrenalina e adrenalina

• L-Tirosina (aminoácido aromático presente nos L-Tirosina (aminoácido aromático presente nos líquidos orgânicos) líquidos orgânicos) →→ diidroxifenilalanina (DOPA) diidroxifenilalanina (DOPA) através da enzima tirosina hidroxilase.através da enzima tirosina hidroxilase.

Essa primeira etapa de hidroxilação constitui o Essa primeira etapa de hidroxilação constitui o principal ponto de controle da síntese de principal ponto de controle da síntese de noradrenalina.noradrenalina.A enzima é inibida pelo produto final da via de A enzima é inibida pelo produto final da via de biossíntese (NOR): mecanismo para a regulação biossíntese (NOR): mecanismo para a regulação contínua da velocidade de síntese.contínua da velocidade de síntese.

• A L-tirosina é convertida em DOPA pela tirosina A L-tirosina é convertida em DOPA pela tirosina hidroxilase. A tirosina hidroxilase só ocorre nos hidroxilase. A tirosina hidroxilase só ocorre nos neurônios catecolaminérgicos.neurônios catecolaminérgicos.

• A DOPA é convertida em dopamina pela A DOPA é convertida em dopamina pela descarboxilase.descarboxilase.

• A dopamina é convertida em NOR pela dopamina A dopamina é convertida em NOR pela dopamina ββ - hidroxilase, localizada nas vesículas sinápticas. - hidroxilase, localizada nas vesículas sinápticas.

• Na medula supra-renal, a NOR é convertida em Na medula supra-renal, a NOR é convertida em adrenalina pela feniletalolamina-N-metil adrenalina pela feniletalolamina-N-metil transferase.transferase.

BIOSSÍNTESE DAS CATECOLAMINAS

OH CH2 CH NH2

COOH

tirosina

OH

OH CH2 CH NH2

COOH

OH

OH CH CH2 NH2

OH

noradrenalina

dopamina

DOPA

DOPA descarboxilase

Tirosina hidroxilase

Dopamina β-hydroxilase

Etapa limitante da velocidade da síntese de NA

OH

OH CH CH2 NH

OHCH3

adrenalinaFeniletanolamina N-metil transferase

OH

OH CH2 CH NH2

COOHCOOH

ArmazenamentoArmazenamento

• A NOR é armazenada em altas concentrações nas A NOR é armazenada em altas concentrações nas vesículas sinápticas.vesículas sinápticas.

LiberaçãoLiberação

• A despolarização da membrana da terminação A despolarização da membrana da terminação nervosa abre os canais de cálcio na membrana, e a nervosa abre os canais de cálcio na membrana, e a consequente entrada de cálcio promove a fusão e consequente entrada de cálcio promove a fusão e descarga das vesículas sinápticas (exocitose).descarga das vesículas sinápticas (exocitose).

Receptor Receptor αα2 (pré-sinapse) inibe a liberação de 2 (pré-sinapse) inibe a liberação de NOR: regulação da liberação de NOR (feed-back).NOR: regulação da liberação de NOR (feed-back).

Captação e degradaçãoCaptação e degradação Proteínas transportadorasProteínas transportadoras• Captação 1: sistema de alta afinidade (NOR) com Captação 1: sistema de alta afinidade (NOR) com taxa máx. relativamente baixa de captação.taxa máx. relativamente baixa de captação.• Captação 2: baixa afinidade (NOR), porém com Captação 2: baixa afinidade (NOR), porém com taxa máx. muito maior.taxa máx. muito maior.

Degradação metabólicaDegradação metabólica

• Monoamina oxidase (MAO): interior das células Monoamina oxidase (MAO): interior das células (terminações). NOR - produção de ácido (terminações). NOR - produção de ácido diidroximandélico (DOMA).diidroximandélico (DOMA).

• Catecol-O-metil transferase (COMT): amplamente Catecol-O-metil transferase (COMT): amplamente distribuída em tecidos neuronais e não neuronais. distribuída em tecidos neuronais e não neuronais. O principal metabólito da NOR é o ácido 3-O principal metabólito da NOR é o ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (VMA).metoxi-4-hidroximandélico (VMA).

Metabolismo das catecolaminas

Norepinefrina EpinefrinaDOPGAL

Normetanefrina DOMADOPEG Metanefrina

MAO MAO

COMTCOMT Aldeídoredutase

Aldeídodesidrogenase

COMT COMT

Aldeídoredutase

Aldeídodesidrogenase

MOPEG VMA

MOPEGAL

MAO MAO

DOPGAL = 3,4 dihidroxifenil-glicoaldeído

DOPEG = 3,4 dihidroxifenil-etilenoglicol

DOMA = ác. 3,4 dihidroxi-madélico

MOPEG = 3-metoxi-4-hidroxi-feniletilenoglicol

VMA = ác. 3-metoxi-4-hidroxi-madélico

TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA

tirosina

NA

Síntese de NA

NA

NA

Captação1

metabólitos

MAO

β α

α2 –

Captação2

NA COMT

metabólitos

NA

célula pós-sinápticacélula efetora

terminação nervosaneurônio noradrenérgico

RECEPTORES ADRENÉRGICOSRECEPTORES ADRENÉRGICOS

AhlquistAhlquist(1948)(1948)

ααββ

ADR ADR ≥≥ NA >> ISO NA >> ISO

ISO > ADR ISO > ADR ≥≥ NA NA

LandsLands(1967)(1967) ββ22

ADR ADR ≥≥ NA NA

ADR >>>>NAADR >>>>NA

ββ11

EmorineEmorine(1989)(1989)

ISO = NA > ADRISO = NA > ADRββ33

ADR – Adrenalina, NA – Noradrenalina,ADR – Adrenalina, NA – Noradrenalina, ISO- Isoproterenol ISO- Isoproterenol

RECEPTORES ADRENÉRGICOSRECEPTORES ADRENÉRGICOS

αα1A1A

αα11 αα1B1B

αα1D1D

Coração, fígado, pulmão, cerebeloCoração, fígado, pulmão, cerebelo

Rim, aorta, córtex cerebralRim, aorta, córtex cerebral

Próstata, aorta, córtex cerebralPróstata, aorta, córtex cerebral

LangerLanger(1973)(1973)

αα11

αα22

Pós-sinápticosPós-sinápticos ExcitatórioExcitatório

Pré-sinápticosPré-sinápticos InibitórioInibitório

αα2A2A

αα22 αα2B2B

αα2C2C

Pré-sináptico / plaquetas, medulaPré-sináptico / plaquetas, medula

Rim, fígadoRim, fígado

Córtex cerebralCórtex cerebral

Receptores adrenérgicosReceptores adrenérgicos• Todos pertencem à superfamília dos receptores Todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados a proteína G.acoplados a proteína G.• Cada uma das classes de receptores está Cada uma das classes de receptores está associada a um sistema específico de segundos associada a um sistema específico de segundos mensageiros. mensageiros.

αα 1 e 1 e αα 2 estão acoplados à fosfolipase C e 2 estão acoplados à fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente através da produzem seus efeitos principalmente através da liberação de cálcio intracelular.liberação de cálcio intracelular.

-Os receptores Os receptores αα 2 estão negativamente acoplados à 2 estão negativamente acoplados à adenilato ciclase e reduzem a formação de cAMP, adenilato ciclase e reduzem a formação de cAMP, além de inibir os canais de Ca.além de inibir os canais de Ca.

- Todos os três tipos de receptores - Todos os três tipos de receptores ββ atuam através atuam através da estimulação da adenilato ciclaseda estimulação da adenilato ciclase..

MECANISMO DE AÇÃOreceptor α1-adrenérgico

Proteinaquinase C (PKC):• relaxamento e contração de ML

[Ca2+]i:• Contração de MLV• ↑ contratilidade cardíaca

PKC

α1

PIP2

DAGIP3

+

G

célula efetora

fosfolipase C

↑ [Ca2+]i

NA fenda sináptica

MECANISMO DE AÇÃOreceptor α2-adrenérgico

↓ atividade - quinases:• Ativação da MKCL → contração de ML

↓ AMPc:• ↓ neurotransmissor

quinases

α2

ATP↓ AMPc–

–

Gi

célula efetora ou terminação nervosa

adenilato ciclase

NA fenda sináptica

Receptor α-adrenérgico

Receptor α 1 A ≥ NA >> Iso

Localização efeito

contração

contração

Glicogenólise

relaxamento

↑ contratilidade

Receptor α2 A ≥ NA >> Iso

Localização efeito

Pâncreas –células β

↓ secreção deinsulina

plaquetas agregação

Terminaçõesnervosas ↓ liberação de NE

Contração

Inibe atividadesimpática - ↓ PA

MECANISMO DE AÇÃOreceptor β-adrenérgico

Quinases (fosforilação):

• ativação de canais de Ca2+ →

↑ FC e contratilidade

• inativação MKCL →

vasodilatação

• enzimas do metabolismo

energético

quinases

β

ATP↑ AMPc+

+

Gs

adenilato ciclase

NA

célula efetora

fenda sináptica

Receptor β-adrenérgico

Receptor β1 Iso > A= NA

Localização efeito

↑ contratilidade↑ FC

relaxamento

↑ secreção derenina

Receptor β2 Iso > A >> NA

localização efeito

relaxamento

relaxamento

relaxamento

glicogenólise

relaxamento

Receptor β3 Iso > A= NA

Localização efeito

Tecidoadiposo

lipólise

Efeitos mediados pelos principais tipos de receptores adrenérgicos

ADRENOCEPTORES

α1 α2 β1 β2

Vasoconstricção↑RVP - ↑PAContração de esfinctersMidríase

Taquicardia↑DCLipólise↑secr. Renina

Vasodilatação - RVPBroncodilataçãoRelaxamento M. uterina↑liberação Insulina

↓Lib. NE↓Lib. Insulina

β3

Relações de estrutura - atividadeRelações de estrutura - atividade

A potência global e a especificidade de receptores A potência global e a especificidade de receptores das drogas que exercem seus efeitos através de sua das drogas que exercem seus efeitos através de sua combinação com receptores adrenérgicos combinação com receptores adrenérgicos dependem de diversos fatores:dependem de diversos fatores:

• afinidade pelos receptores adrenérgicos e sua afinidade pelos receptores adrenérgicos e sua

eficácia sobre estes receptoreseficácia sobre estes receptores

• interação com sistemas de captação neuronalinteração com sistemas de captação neuronal

• interação com a MAOinteração com a MAO

• interação com a COMTinteração com a COMT

Farmacocinética

Predominante/ renalEliminação

MAO e COMT; FígadoMetabolização

Hidrossolúveis – Não atravessa BHE Lipossolúveis – Atravessa BHE

Distribuição

Associação aos ALs (prolonga a anestesia)

Absorção

iv, im, sc (catecolaminas)Oral (não catecolaminas)Gotas nasais ou Aereosol

Administração

Efeitos vasculares da epinefrina

Baixas Doses0,1 µg/kg

Redução PA - β2

Doses Moderadas10 µg/kg

Pressão Arterial

Ação inotrópica (+) → ↑contratilidade cardíaca; ↑DCAção cronotrópica (+) → ↑FC; ↑Vc Vasoconstricção venosa (↑RV) Vasoconstricção arteriolar (doses elevadas)

Mecanismos do Efeito PA

Outras ações farmacológicas da epinefrina

Glicogenólise e gliconeogênese hepática

α1 ;β2Fígado

Glicogenólise, ↑captação K+, Tremorβ2M. Esquelético

(-) Insulina; (+) insulinaα2 ; ;β2Pâncreas

Broncodilatação

↓ secreçãoβ2

α

Pulmão

Relaxamento Músculo detrusorContração do esfíncter

βα

Bexiga

Relaxamento ML, ↓Tônusα; βML GI

↓ F.S. cutâneo

↑ F.S. Músculos Esqueléticos

↓ F.S. Renal

α1

β2

α1

Vascular

EfeitosReceptorTecidos

DOPAMINA – D1 > β > α

α -↑RVP - ↑PADose alta: > 10 µg/kg/min

β - Estimulação cardíaca: ↑DC- ↑FC - ↑PADose média: 10µg/kg/min

D1 - Vasodilatação renal, mesentérica, cerebral e coronariana

Dose baixa: Até 3 µg/kg/min

Efeitos Cardiovasculares e renaisDOSES DOPAMINA

Falência cardíaca congestiva severa associada com

insuficiência renal

Choque séptico e cardiogênico

Indicações Terapêuticas

Náuseas e vômitosTaquicardia – hipertensão -

arritmiasDor de angina

Cefaléia

Efeitos Adversos

DOBUTAMINA - β1 e α

Estimulação cardíaca: ↑ DC - ↑FC - ↑PA

(-) Dobutamina Potente Agonista α1

Potente Antagonista α1

Agonista 1

(+) Dobutamina

Tratamento da descompensação cardíaca

Pós-cirurgia cardíaca, IAM ou ICC

Benefícios: ↑ DC - ↑ejeção

0/↑ FC - PA

Indicações Terapêuticas

PA - FC - Vc NAV

atividade ectópica ventricular

Efeitos Adversos

AGONISTAS β2 SELETIVOS

Agonistas Adrenérgicos

(+) β1 (+) β2

TaquicardiaArritmias

BroncodilataçãoProlonga a gestação

Metaproterenol (oral, inalação)Terbultalina (oral, inalação, sc)Albuterenol (oral, inalatório)Agentes inalatórios: Pinbuterol,Bitolterol, Fenoterol, Formoterol*, Salmeterol* Ritodrina (oral – prolongar gestação)

* Duração ação > 12h

AGONISTAS β2 : Asma Brônquica Efeitos Adversos

• Broncodilatação - ↓resistência • Inibição da liberação de Leucotrienos e Histamina pelos mastócitos do tecido pulmonar• ? Inibição da Fosfolipase A2

Efeitos Benéficos dos agonistas β2 no Tratamento da Asma

Efeitos Adversos: Tremor TolerânciaFadiga, ansiedadeTaquicardiaTolerância (Down regulation)oral– hiperglicemia, [AGs]p, hipocalemia

AGONISTAS α1 SELETIVOS

Vasoconstricção → ↑ RVP → ↑ PA

HipotensãoPrevine hipotensão provocada pela anestesia espinhal

MetaraminolMefentermina

Ação Direta e Indireta

Hipotensão, descongestionante nasalHipotensão

Fenilefrina Metoxamina

Ação Direta

IndicaçõesExemplosClassificação

AGONISTAS α2 SELETIVOS

CLONIDINAGuanfacinaGuanabenzMetildopa

Indicações Clínicas: • ANTIHIPERTENSIVOS • Abstinência a narcóticos e álcool • Potencializa ação analgésica

Efeitos Adversos: • Sedação • Bradicardia • xerostalmia • Disfunção sexual

PAM

Clonidina iv

+ 2 vascular

Atividade simpática

Anfetamina e estimulantes do SNC

Ação Indireta: libera DA e NE Potente estimulante do SNC e receptores α e β periféricos

CV: PA – Taquicardia - Arritmias

ML bexiga: contração de esfíncter – retenção urinária

Metabólicos: ↑glicogenólise e lipólise

SNC: ↓fome; ↓fadiga; ↑alerta – insônia ↑humor, iniciativa, auto-confiança,

concentração ↑ansiedade, cefaléia, delírio e alucinações Tolerância e Dependência

EFEITOS DA ANFETAMINA

Indicações Terapêuticas

ADRENALINA- Parada cardíaca- Reações alérgicas: edema de glote – choque anafilático- Broncoespamo- Associação com os Anestésicos Locais- Hipotensão arterial

DOPAMINA- Choque – restabelecer a perfusão tecidual

SALBUTAMOL / TERBUTALINA CLONIDINA- Asma - HAS

EFEDRINA / FENILEFRINA ANFETAMINA- Descongestionante nasal - Obesidade

Efeitos Adversos

Aparelho CV: Hipertensão, Taquicardia e Arritmias

Tremores musculares (β2)

SNC: Ansiedade – inquietude – insônia

Delírio, alucinações e psicoses

Tolerância e Dependência

Receptores adrenérgicos e efeitos mediados

ADRENOCEPTORES

α1 α2 β1 β2

Vasoconstr. Arterial ↑RVP - ↑PAVasoconstr. VenosaContração de esfincterMidríase

Taquicardia↑DCLipólise↑secr. Renina

Vasodilatação - RVPBroncodilataçãoRelaxamento M. uterina↑liberação Insulina

↓Lib. NE↓Lib. Insulina(-) lipóliseAgreg. Plaquetária (α2A)Contração artérias e veiasVasodilatação (NO)

β3

BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

Bloqueadores α-Adrenérgicos: classificação e mecanismo de ação

• Antagonistas Não-seletivos:Haloalquilaminas: Fenoxibenzamina (1= 1)Imidazolinas: Fentolamina (1= 1)

Talazolina (2 > 1)

• Antagonistas seletivos α1: PRAZOSINIndoraminaDoxazosin TerazosinTamsulosina (1A> 1B)

• Antagonistas seletivos α2: Ioimbina

• Derivados da Ergot:Ergotamina, dihidroergotamina

Curta duração

Longa duração

Antagonista irreversível

Outros: Competitivo reversível

Efeitos do antagonista α no ↑PA induzida pela Fenilefrina, NE e Epinefrina

Antagonista α1

PAM

Fenilefrina NE Epinefrina

NE/1 cardíacoEPI (2)

Efeitos Cardiovasculares

Antagonistas α-adrenérgicos

α1 α2

Vasodilatação arterial - ↓RVPVasodilatação venosa - ↓RV

PA

↑ Liberação pré-sináptica de NE

atividade simpáticareflexa

Taquicardia reflexaDC

FENOXIBENZAMINA

“IRREVERSÍVEL”

α1 α2

↓ RVP↓ RV

PA

↑ Lib. NE

↑FC↑DC

Arritmias

* LONGA Duração

INDICAÇÃO TERAPÊUTICA:• Hipertensão associada ao Feocromocitoma.

EFEITOS ADVERSOS:• Hipotensão postural• Taquicardia reflexa – Arritmias• Inibição da ejaculação

FENTOLAMINA

5-HT Liberação de Histamina(mastócitos)

Agonista muscarínico

↓ RVP↓ RV

↓PA↑ FC↑ DC

Arritmias

α1 α2

SímpáticoReflexo

(+) Músculo liso TGI(Dor abdominal, náuseas, úlceras)

INDICAÇÕES: Hipertensão – FeocromocitomaPrevenção de necrose induzida por

estrava- zamento de agonistas α-adrenérgicosTratamento da disfunção sexual

ATROPINA

NANC

FENTOLAMINA: Disfunção Sexual

ESTÍMULO SEXUAL

Parassimpático

SimpáticoACh VIP

Endotélio

NOEndotelina

↑ EREÇÃO PENIANA ↓M. Liso cavernoso

NAFentolamina

Antagonistas seletivos α1

α1 α2Vasodilatação: Arteriolar - ↓ RVPVenosa - ↓ RV

Ausência deTaquicardia

Reflexa

↓PA

-5-10>60Tamsulosin

-3-564Alfuzosin

~3620> 90Doxazosin

~1812> 90Terasozin

7-102-350- 70Prazosin

Duração (h)

T1/2 (h)Biodisponibilidade oral (%)

Fármacos

Indicações clínicas Hipertensão arterial sistêmica – antagonista 1

seletivos

Hipertensão –Feocromocitoma (Fenoxibenzamina +

Bloq. )

Disfunção sexual – Fentolamina + Papaverina

Hiperplasia Benigna Prostática (HBP)

Bloq. 1 principalmente a Tamsulozin

Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)

ResistênciaEfluxo

“Obstrução urinária”

Detrusor

Próstata

M. do assoalhopélvico

Esfíncter uretral

Cápsula prostática

M. L. Trígono

HBP

Antagonista α1

Melhora Fluxourinário

PrazosinTerazosinDoxasozinAlfuzosin

TAMSULOSIN

BEXIGA

Relaxamento do: M.L. Bexiga

Cápsula prostática Uretra prostática

TANSULOSIN

α1A α1B

* Eficaz no tratamento da HBP com pouco efeito na PA(Wilde & Mctauishi, 1999)

“próstata” “vascular”

Efeitos adversos dos Bloqueadores α

SINTOMAS FREQUÊNCIA

Tontura – Hipotensão ortostática ........................ 4 – 12%Fraqueza, sonolência e cefaléia .................................. 6% Palpitação ......................................................... 3 – 10%Congestão nasal e ejaculação retrógrada .................... 5%Hipotensão e síncope*........................................... <0,5%

*fenômeno de 1a dose com prazosin

Bloqueadores β-adrenérgicos Diferenças que afetam seu uso clínico

Cardioseletividade

Atividade Simpaticomimética intrínseca

Lipossolubilidade

Farmacocinética

Classificação: seletividade

β-Bloqueadores

Cardioseletivos:Antag. β1

Não-seletivos:Antag. β1 e β2

Antag. β +Antag. α1

Antag. β1 +Agonista β2

MetoprololAtenolol

Acebutolol*EsmololBetaxololBisoprololNebivololPractolol*

CeliprololPropranololNadololTimolol

Pindolol*Bopindolol*Carteolol*

Oxprenolol*Penbutolol*

LabetololCarvedilolMedroxalolBucindolol

* ASI = agonista parcial

Classificação: Lipossolubilidade

Lipossolubilidade

LipossolubilidadePropranololMetoprololOxprenololAcebutalol

AtenololNadololLabeolol

Cervedilol

SNC

SNC

Importância:• Ação SNC• Metabolização hepática• Eliminação renal

Propriedades farmacocinética de alguns β-bloqueadores

2 – 4h1.9~ 40 %Acebutolol

5 – 8h0.23~ 50%Atenolol

10 min--Esmolol

3 – 4h2.15~ 40 %Metoprolol

β1-seletivos:

10 – 20h0.7~ 35%Nadolol

3 – 4h1.75~ 75 %Pindolol

3 – 5h2.1~ 50 %Timolol

3 – 5h3.65~ 25 %Propranolol

Não seletivos:

T1/2Log Kp*Biodisp.oralFármaco

* Kp = coeficiente de partição água/octanol

β-bloqueadores: Vias de eliminação

100 % 80 60 40 20 0

0 % 20 40 60 80 100

PropranololMetoprololLabetololBetaxololBevantololDilevantolOxprenololPenbutolol

TimololAcebutolol

Pindolol AtenololNadololSotalol

Carteolol

CeliprololBisoprolol

Diacetolol

Pelo rimPelo fígado

β-bloqueadores: Mecanismo de Ação

Antagonistas CompetitivosAgonistas parciais (*ASI)

↓do efeito pelo agonista parcial

Log dose Agonista

% Resposta

100 %AgonistaParcial

AgonistaTotal

(+) Antagonista Competitivo

Propriedades Farmacológicas

βVasodilataçãoBroncodilataçãoLiberação ReninaFrequência cardíaca Débito Cardíaco Secreção insulina captação K – hipocalemia – tremorGlicogenólise / gliconeogênese / lipólise

VasoconstricçãoBroncoconstricção↓ Liberação Renina↓ Frequência cardíaca↓ Débito Cardíaco - ↓consumo O2

Secreção insulina↓ Glicogenólise / gliconeogênese / lipólise

Agonista

Antagonista

β-bloq.: Efeitos cardiovasculares

β1AgonistaEfeito Cronotrópico (+) - ↑ FCEfeito inotrópico (+) - ↑ DC↑Condução átrio e NAV

Vasodilatação periféricaβ2

β1AntagonistaNão-seletivos

Efeito Cronotrópico (-) - ↓ FCEfeito inotrópico (- ) - ↓ DCCondução átrio e NAV - ↑ PRE

Vasoconstricção periférica - RVPUso crônico – RVP volta ao normal

β2

α1O/↓DC↓ RVP

β-bloq. c/ Antag. α

Comparação dos efeitos cv do agonista parcial e antagonista

β1

Agonista

Antagonista

Efeito cronotrópico (+) - ↑FC ↑↑ ↓ ↓↓Efeito inotrópico (+) - ↑ DC ↑↑ ↓ ↓↓

Agonista Parcial

Coração:

β-bloq.: Efeito antihipertensivo

Bloqueadoresdos

receptores β1

↓ FC↓ DC

↓ Renina ↓ Ang II

↓ Aldosterona

RetençãoÁgua / sódio

VolumeSanguíneo

PA↓ RVP

• Labetolol, Carvedilol (bloq. α1) ⇒ Vadolilatação• Celiprolol (antag. β1 e agonista β2) ⇒ Vadolilatação• ? Ação central que reduz a atividade simpática

Efeitos dos bloqueadores β no pulmão

Propranolol

(-) receptor β2

(-) receptor β1

Bronco-constricção

Crise respiratória emPacientes asmáticos

ou DPOC

Indivíduo normal

Asmático - DPOC

Antagonista β1

Celiprolol Agonista β2 Perspectiva

Efeitos metabólicos do propranolol

Glicogenólise

Secreção de glucagon

Mobilização glicose em resposta à hipoglicemia

Cautela: Pacientes D. Mellitusdependente de insulina

Antagonista β1-seletivo

Triglicerídeos HDL

LDL não modifica

Antagonista β1-seletivo e com ASIpossuem < efeitos no metabolismo dos

lipídios que os antagonistas não-seletivos

Celiprolol: HDL

Efeitos renais do propranolol

PA↓

Perfusão renal

↑ Retenção de Na+

↓↑ Volume de plasma

↓↑ PA

PROPRANOLOL

β-bloqueador + Diurético

Indicações Terapêuticas dos β-bloq.

Sistema Cardiovascular:

• Hipertensão arterial sistêmica

• Angina estável (↓consumo O2)

• Disritmias cardíacas

• Infarto do miocárdio

• Falência cardíaca leve a moderada- carvedilol

-bloqueadores: Infarto de Miocárdio

IAM Catecolaminas circulantes

Consumo de O2 no músculocardíaco isquêmico

Arritmia

β-bloqueadores(Fase inicial e

crônica do IAM) Mortalidade em ~25% (Freemantle et al. 1999)

Efeito protetor sobre o micárdio: Previne a reocorrência de IAM Reduz o tamanho da área infartada e acelera a recuperação Reduz a incidência de morte súbita por arritmias pós-IAM

PropranololMetoprolol

Timolol

Efeitos do oxprenolol na frequência cardíaca durante uma partida de futebol

Tempo (min)

Fre

qu

ên

cia

ca

rdía

ca

(bp

m)

Oxprenolol 40 mg(via oral)

β-bloqueadores: ICC leve a moderada

Beta-blocker Estimation of Survival Trial (BEST), 1999

MetoprololBisoprololCarvedilolBucindolol

ICC leve / moderada:• Melhora da função cardíaca• Prolonga a sobrevida

Possíveis Mecanismos: Redução do efeito simpático da ICC Inibição da liberação renina - SRAA Inibição do remodelamento cardíaco Inibição da apoptose induzida pela ativação (Singh et al, 2000)

Outras Indicações Terapêuticas dos β-bloq. (cont)

Glaucoma – propranolol ou timolol

(↓secreção humor aquoso - ↓Pressão intra-ocular)

Hipertireoidismo – propranolol →controle dos sintomas cv

Estados de ansiedade: ↓ tremor, sudorese, taquicardia

Profilaxia da enxaqueca (inibição da vasodilatação induzida

pelas catecolaminas)

Efeitos Adversos

• Broncoespasmo (asmático)

Bradicardia - ↓DC - ↓ Vc NAV (bloqueio AV)

Hipotensão

Fadiga (↓DC e perfusão muscular durante exercício)

Vasoconstricção periférica – extremidades frias

Retarda a recuperação da hipoglicemia em paciente diabético

Mascara a taquicardia induzida pelas reações hipoglicêmicas

SNC: fadiga, distúrbios do sono (insônia e pesadelos), depressão

Disfunção sexual: redução da libido e impotência sexual

Contra-indicações e Precauções

• Interupção lenta em pacientes com coronariopatias para não precipitar uma crise de Angina ou infarte. ( β-bloq. Crônico – “up regulation”)

Carvedilol

1-seletivo

1-seletivo + agonista 2Clonidina HiprossolúvelAjuste da doseAjuste da dose

1-seletivo

IC compensadaDiabetes mellitusAsma LeveGravidezInsuf. HepáticaInsuf. RenalIdade avançadaHiperlipidemia

Bradicardia severaBloqueio AV severoAsmaBroncoespasmo graveDepressão severaVasculopatias periféricas ativas (gangrena, necrose) Fenômeno de Raynauld

Caso necessárioCI RelativaCI absoluta

Interações Medicamentosas

Fármacos que inibem as enzimas microssomaisCimetidinaClorpromazinaFurosemida

Drogas que provocam indução enzimática:BarbitúricosRifampicinaFumantes

Propranolol + Lidocaína ⇒ nível sérico de lidocaína

Propanolol + Bloq. De canais de Ca++ ⇒ DC, FC e Vc NAV

Efeito hipotensor dos β-bloq.

Efeito hipotensor dos β-bloq.