SIDA: Etiologia y etiopatogeniaCONCEPTOS ACTUALES SOBRE LA BIOLOGfA

MOLECULAR DEL VIRUS

Elvirusde la inmunodeficienciahumana 1(VIH-l),de la familiadelos retrovirus, prototipo de la subfamilia de los lentivirus, hasido claramente identificado como la causa prima ria delSIDA.Estos agentes producen infecciones notables, ya quecausan compromiso del sistema nervioso, poseen largosperiodos de latencia, una ineficaz respuesta inmune, unido auna gran complejidad de su genoma. Los lentivirus producenen las ovejas enfermedad del sistema nervioso central, encaballos anemia hemolitica autoinmune y en gatos, primatesy humanos, inmunodeficiencia.

El VIH-1 se transmite por contacto sexual, exposicion asangre 0 productos sanguineos infectados y perinatalmentede la madre al hijo. Aunque ha existido una gran atencion ala transmision homosexual, se ha observado en los ultimosafios un aumento en la transmision heterosexual, llegandoseal punto de que en la actualidad cerca del 60% de los casosnuevos se transmiten por relacion heterosexual.

El VIH-1 es el virus mas estudiado de la historia de lahumanidad. Entre 1982 y 1984 la enfermedad estaba yadefinida epidemiologica, clinica y patologicamente, El ori-gen etiologico se hallo en 1984, el gen del VIH fue clonado ysecuenciado, y el primer inhibidor del virus,la zidovudina(AZT), se desarrollo por esta epoca. Pero hay que decir, quesin las actuales herramientas de la biologia molecular nuncahabriarnos corrido a tal velocidad.

A pesar de todo el conocimiento alcanzado, nos encontra-mos en la infancia del conocimiento como 10 afirma el doctorRobert C. Gallo. El SIDAse ha convertido en pocos anos enuna verdadera emergencia sanitaria; el desarrollo de unaterapia eficaz y el logro de una vacuna efectiva se hanconvertido en la mayor prioridad medica en las postrimeriasdel siglo XX:

Anatomia y cicio de vida viral

Los virus del SIDA, como los otros retrovirus, poseen tresgenes centrales: el gag, pol y env. El env expresa lasproteinas de la envoltura viral, el gag los del "core" y el genpol produce la transcriptasa inversa y otras proteinas enzi-maticas vitales para el virus (figura 1).

II

El virus del SIDAposee una estructura icosahedrica, forma-da por 72 espigas externas, cada una compuesta por dosproteinas: la gp 120Ygp41. Estas glicoproteinas estan suspen-didas en una doble capa lipidica, la cual posee algunasproteinas del huesped como los antigenos clase Iy clase II dehistocompatibilidad adquiridos durante la replica cion viral.

El "core" esta compuesto por la proteina p 17, que seasocia intimamente con la capa lipidica interna de la envol-tura, estabilizando el virion. La proteina p 24 compone lanucleocapside, que alberga en su interior el ARN viral, latranscriptasa inversa, la integrasa, las proteasas y las protei-nas p9 y p7.

E1VIH-l es e1 virus mdsestudiado en la historiade 1a humanidad.

En el proceso de invasion celular el virus se acerca a la celula,la membrana celular y la cubierta viral se fusionan, descar-gando el virus en el interior de la celula su contenido genetico(ARN) (figura 2).

El VIH tiene afinidad especial por los linfocitos CD4 0

facilitadores y los monocitos. Esta afinidad se debe a laidentidad bioquirnica que resulta de la homologia de laproteina gp120 con el receptor CD4 de estas celulas. Se afirmaque la fusion entre la envoltura y la membrana celular,adernas de la union de la proteina gp120 y el receptor CD4,

requiere de otras proteinas virales siendo la mas plausible lagp41.

El mecanismo de fusion de membrana es el principalmenteinvolucrado en la penetracion del virus a la celula. Apartir delARN viral, el virus genera ADN dentro de la celula. Lareplicacion viral se inicia con la generacion de una primeracopia de AD a partir del ARN viral y mediado por la

SIOA

transcriptasa inversa. La segunda copia 0 tira de ADN tam-bien se sintetiza bajo el control de la transcriptasa inversa,solo que despues de que la ribonucleasa ha degradado elARN original.

EIADNdoble derivado del virus, 0 provirus, se inserta en elgenoma humano merced a la integrasa viral y permanecelatente hasta que por sofisticadas estrategias involucradas enla alteracion de la transcripcion se Uega a la activacion viral ypor ende a su replicacion. Se ha encontrado que la activacionviral0 sea el paso de latente a infectante se debe al estado deactivacion celular, es decir a factores del huesped. Comoquiera, la activacion de los linfocitos se da, ya sea mercedantigenos, mitogenos, citocinas (factor de necrosis tumoral,interleucina 1) 0 a varios productos geneticos de virus, comoel HTIV-l, herpes simple, virus de Epstein Barr, citomegalo-virus, hepatitis B y virus herpes 6, que crean un ambientepropicio para la replicaci6n viral. Estos agentes activadosactuan sobre la region regulatoria terminal LTR (por "longterminal repeat sequence") valiendose de un potente activa-dor transcripcional nuclear en NFKB. EI NFKB reside en elcitoplasma como una forma inactiva pasando a una formaactiva gracias a estimulos celulares. EI NFKB se trasloca alnucleo donde ejerce su funcion de transactivador de latranscripclon (figura 3).

En la fase temprana de activaci6n se estimula la expre-sion del gen tat que produce la proteina tat un transactivadorde todos los genes virales.

Figura 1.Representacion

esquematica delgenoma del virus de la

inmuno-deficienciahumana (VIH-l), can la

ubicacion de susproteinas principales en

el virus. TA/.:transcriptasa inversa.

Lasotras proteinas regulatorias expresadas son nefyvpr. Lanef es conocida por su efecto negativo en la replica cion viral,pero estudios recientes sugieren que es mas un activadorcomo elvpr, que otra cosa. Lasfunciones de estas dos ultimasproreinas todavia no permanecen claras.

Figura 2. Giclo de la replicacion del VIH. Las particulas virales entran a lacelula (izquierda), requiriendo una relacion especifica entre la proteina gp 120 Y

el receptor G04. EIARN viral en el citoplasma, par media de la transcriptasainversa genera AON el cual migra al nucleo como provirus. EIAON proviral se

transcribe en mARN, que determina las proteinas y junto con el ARN genomicose ensambla el virus, que es liberado de la celula (derecha) para ir a infectar

otras celulas.

II

EIconocer intimamente como se expresa la enfermedad esuno de los pilares de la investigacion, ya que una fase decontrol de la enfermedad puede ser el bloqueo de la activa-cion viral.

En la fase tardia de expresion viral se producen lasestructuras y enzimas del virus. En este punto la proteina revdel VIH es esencial para la activacion de los genes gag, polyenv.

Losproductos del gen env son las proteinas de la envolturaviral (gp120 y gp-il). EI gen gag expresa una proteina de53Kd, la cual es dividida en p24, p17, p9 y p7, proteinas del"core". EI precursor del gen pol dividido produce la trans-criptasa inversa, la integrasa, la ribonucleasa y una proteasa,las enzimas mas importantes en el momenta y epicentro deuna gran investigacion terapeutica,

Otras proteinas productos de los genes vif y vpu poseen unpapel importantisimo en los estados terminales de morfoge-nesis viral, como son la liberacion y su infectividad.

PatogenesisSe ha dicho que el SIDA se trasrnite por intercambios de'fluidos corporales". La implicacion es clara: la sangre, elsemen y las secreciones vaginales son conducto de transmi-sion del virus. Sucede, sin embargo, que la cantidad departiculas virales libres en el semen y el fluido vaginal es muypequefia y hace una infeccion directa improbable. Se havenido ha dernostrar que en la transmision por esos humoresentran a jugar un papel importante los monocitos y macrofa-gos, que actuan como portadores del virus.

Figura 3.EI VIHpermaneee latente en ellinfocito pormeses y hasta afios. Se ha eneontrado quela aetivaei6n del virus se debe al estado deaetivaei6n eelular, que depende a su vez demultiples faetores enumerados en la figura.Estos faetores aetuan sobre la regi6nregulatoria terminal LTRmediante NFkB, unpotente aetivador transeripeional nuclear.Posteriormente se aetiva el gen tat queectoe sobre todos los genesvirales, permitiendo de estaforma la replicaci6nviral, su ensamblaje yliberaci6n

II

Ladestruccion de los linfocitos CD4 inducida por los virus esla causa de la profunda inmunodeficiencia caracteristica delas etapas avanzadas del SIDA.EIVIHes menos citopatico enel monocito y macrofago, 10 que 10 lleva a permanecer enestado de deposito 0 reserva en esta celula, que permite ladiserninacion del virus al cerebro y a otros organos delcuerpo.

EIvirus tarnbien puede infectar las celulas gliales del sistemanervioso, el epitelio intestinal y las celulas progenitorashematopoyeticas de la medula osea. Esta infeccion contribu-ye a la progresion de la demencia, el sindrome diarreico y lasanormalidades hematologicas observadas en los pacientescon SIDA.

Un mecanismo definido mediante el cual el virus inducemuerte en los linfocitos es la fusion celular y formacion desincitios. Lapresencia de proteinas en la envoltura viral en lamembrana celular parece ser la causa de la fusion celular ypro ende de la muerte celular. Otros mecanisrnos propues-tos, pero menos documentados, son el dafio de la membhra-na celular por crecimiento viral, cambios en la permeabilidadde la membrana y por ultimo una destruccion "autoinmune"de los linfocitos infectados mediada por anticuerpos y linfo-citos citotoxicos CDs'Hemos logrado grandes progresos en el conocimiento delSIDAen los ultimos afios. Loque viene ahora es trasladar esteconocimiento a nuevas terapeuticas 0 vacunas, que ojalaperrnitan terminar de una vez por todas con este terribleflagelo de la humanidad. Pero, en la mejor de las circunstan-cias, esto no 10 veremos hasta el siglo XXI. n

GEN pol

MJ) 0:fi\\. IN. n GEN envij~ \':ij 00

o