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settima lezione
fisiopatologia dell’emostasi
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emostasi:
insieme di processi attraverso i quali:
1) si forma un coagulo efficace a livello di una lesione vascolare 2) l’estensione del coagulo viene limitata alla sede della lesione
3) il coagulo viene successivamente lisato;
emorragia trombosi
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Componenti dell’emostasi:
• vasi sanguigni (endotelio)
• piastrine
• fattori plasmatici della coagulazione
• sistema fibrinolitico
• sistema di controllo (inibitori)
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Ruolo di ciascun componente:
vasi: vasocostrizione dei vasi danneggiati
piastrine: formazione del tappo piastrinico coagulazione: formazione del tappo di fibrina fibrinolisi: risoluzione del coagulo
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Sequenza degli eventi secondari al danno vascolare:
• danno vascolare con esposizione del subendotelio (TF, vWF) • adesione piastrinica mediata dal HMWvWF
• aggregazione piastrinica mediata dal fibrinogeno
• attivazione dei fattori della coagulazione (TF+ VIIa)
• formazione del trombo
• stabilizzazione del trombo mediata dalle piastrine e dalla fibrina
• risoluzione del trombo
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emostasi primaria
emostasi secondaria
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valori nel sangue: 150 - 450 x 10 /L.
circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari;
Alfa-granuli: PDGF, PF4, fattore V, fattore XIII, fibrinogeno
Dense bodies: serotonina, ADP, calcio
Le piastrine
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• ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine • le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni
• ogni giorno sono prodotte 30.000-40.000 piastrine per mmc;
• in caso di necessita’, la produzine di piastrine puo’ aumentare 8 volte;
megacariocita
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granuli piastrinici:
alfa granulivWFFibrinogenoPF4Beta tromboglobulinaPDGFVEGFfattore Vfattore XIII
delta granuli (granuli densi)ADPserotoninacalcio
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vWF
Fibrinogeno
fattori coagulazione
alfa-granuli
granuli densi
recettori
granuli
actina
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Ligando Recettore
collagene GPIa/IIaGPIIb/IIIaGPIV
fbrinogeno GPIIb/IIIa
fibronectina GPIc/IIa
trombospondina VTN receptorGPIV
vitronectina VTN receptorGPIIb/IIIa
vVW GPIIb/IIIaGPIb/IX
laminina GPIc/IIA
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Ruolo delle piastrine nell’emostasi
Step 1: Adesione
Step 2: Rilascio contenuto dei granuli (ADP, trombina, catecolamine)
Step 3: Aggregazione
Step 4: Formazione del coagulo (fibrina)
Step 5: Retrazione del coagulo
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TF
VIIa
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Factor MW Plasma Concentration Required for Hemostasis (µg/ml) (% of normal concentration)
Fibrinogen 330,000 3000 30
Prothrombin 72,000 100 40
Factor V 300,000 10 10-15
Factor VII 50,000 0.5 5-10
Factor VIII 300,000 0.1 10-40
Factor IX 56,000 5 10-40
Factor X 56,000 10 10-15
Factor XI 160,000 5 20-30
Factor XIII 320,000 30 1-5
Factor XII 76,000 30 0
Prekallikrein 82,000 40 0
HMWK 108,000 100 0
Fattori plasmatici della coagulazione:
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Fattori procoagulanti (zimogeni)(I):
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Fattori procoagulanti (zimogeni)(II):
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Cofattori plasmatici della coagulazione:
Cofattore localizzazione MW attivato da cofattore per
Fattore V plasma 300,000 Trombina Fattore Xa
Fattore VIII plasma 300,000 Trombina Fattore IXa
TF membrana 40,000 Fattore VIIa
HMWK plasma 110,000 Fattore XIIa
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Acceleration of Prothrombin Activation by Factor Va and Platelets
Purified Components Thrombin Generation
(RR) (time) (1) Prothrombin, Xa, Ca++ 1 (35 days)(2) Prothrombin, Xa, PL, Ca++ 50 (17 hours)(3) Prothrombin, Xa, Va, Ca++ 350 (2.4 hours)(4) Prothrombin, Xa, Va, PL, Ca++ 19,000 (2.5 min)(5) Prothrombin, Xa, Va, platelets, Ca++ 300,000 (10 sec)
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Tests di uso comune per valutare la coagulazione
• tempo di stillicidio • PT• aPTT• emocromo• dosaggio fibrinogeno• dosaggio At-III• dosggio D-dimero
• aggregazione piastrinica• dosaggio fattori
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Tempo di protrombina (PT)
Identifica i deficit acquisiti o congeniti dei fattori VII, X, V, protrombina (II)e fibrinogeno (I). Monitoraggio della terapia anticoagulante orale con dicumarolici (INR)
I dicumarolici inibiscono l’attivita’ dei fattori VII, IX, X e della protrombina.
PT corto --> - privo di significato patologico
PT lungo --> - epatopatia. - deficit vitamina K
- CID - sindrome nefrotica- farmaci
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Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)
Identifica i deficit acquisiti o congeniti dei fattori IX, VIII, e XI Monitoraggio della terapia anticoagulante orale con eparina
Test di screening per LAC
Identifica con minor sensibilita’ del PT deficit dei fattori X, V, protrombina (II)e fibrinogeno (I).
aPTT corto --> - privo di significato patologico
aPTT lungo --> - deficit di fattori - presenza di inibitori (anti-fattore VIII, LAC)- terapia con eparina
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PT normale, PTT
PT normale, PTT normale
PT , PTT
PT , PTT normale
Ripetere test con mix 50:50 di plasma normale (pooled)
Se mix normale Se mix normaleSe mix normale
Dosare i singoli fattori
deficit singoli XI, IX, VIII(frequenti)deficit multiplo (rari)
Dosare i singoli fattori
deficit singolo VII (raro)deficit multiplo (frequenti)
Dosare i singoli fattori
deficit singolo X, V,IIfibrinogeno deficit multiplo (frequenti)
Se mix Se mix Se mix
Cercare inibitori
specifici: XI, IX, VIII(rari)non-specifici: APL(frequenti)
Cercare inibitori
specifici: VII(rari)non-specifici: APL(rari)
Cercare inibitori
specifici: V, X, II,fibrinogenInon-specifici: APL(frequenti)
disfibrinogenemia
deficit fattore XIII
MGUS/MM
vasculopatie
piastrinopatiepiastrinopenie
deficit lievi (>25% < 40%)
deficit alfa-2 antiplasmina
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Meccanismi di controllo:
cellule endoteliali • recettori di membrana (TM,EPCR)• inibitori della fibrinolisi (PAI-1)
inibitori circolanti• sistema della proteina C/proteina S
sistema fibrinolitico• componente endoteliale• componente plasmatica
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Sistema del plasminogeno
plasminogeno plasmina
fibrina
FDP
alfa2-antiplasmina
t-PAu-PA
PAI-1PAI-2
+
-
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Fattori fibrinolitici:
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inibitore sede di sintesi target
TFPI endotelio Xa, VIIa/TF
AT-III fegato trombina, Xa
TM endotelio trombina, proteina C
EPCR endotelio proteina C
Proteina C fegato Va, VIIIa
Proteina S fegato proteina C
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Fattori anticoagulanti (inibitori):
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