serotonina ed effetti sui propri recettori

SerotoninaDistribuzione, biosintesi e degradazione

martedì 19 giugno 12

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Parete intestinale;

Sangue;

Sistema nervoso centrale.

Le più alte concentrazioni di serotonina si trovano in tre diversi siti corporei:

Disribuzione


•Nel sangue:E’ presente nelle piastrine

Si accumula nel plasma attraverso un sistema di trasporto attivo

Rilasciata in seguito all’aggregazione che si verifica nei siti di danno tissutale

•Nella parete intestinale:

Le cellule enterocromaffini contengono il 90% di serotonina presente nell’organismo.


•Nel sistema nervoso centrale:

E’ un importante trasmettitore

Presente in elevate concentrazioni in specifiche aree del mesencefalo


BiosintesiSegue una via simile a quella della

noradrenalina

Ma l’amminoacido precursore è l’ L- triptofano, assunto con la dieta, anziché la serotonina


La deplezione del triptofano, ottenuta con la riduzione o eliminazione di questo amminoacido dalla dieta, può ridurre la biosintesi di serotonina.

Al contrario, un’abbondante assunzione di triptofano attraverso la dieta, può portare ad una sovrapproduzione di serotonina.


I neuroni serotoninergici contengono l’enzima triptofano idrossilasi (L-triptofano-5-monoossigenasi). Il triptofano viene convertito in 5-idrossitriptofano grazie all'azione della triptofano-idrossilasi. Il 5-idrossitriptofano(5-HTP) così prodotto viene decarbossilato a 5-HT, a opera dell'aminoacido decarbossilasi.


http://it.wikipedia.org/wiki/File:Serotonin_biosynthesis.svg

































































































































































































































































































































Questa reazione avviene sia nel tessuto nervoso, sia nello stomaco.

L'azione del 5-HTP aumenta la produzione di serotonina, per questo è stato usato per curare malattie come depressione e insonnia.

Triptofano

idrossilasi

5-idrossitriptofano

decarbossilasi

Serotonina


Fase della neurotrasmissione serotoninergica.

La serotonina sintetizzata viene immagazzinata nelle vescicole sinaptiche.

Le vescicole sinaptiche migrano verso la membrana cellulare e si fondono con essa.

Rilascio serotonina immagazzinata al loro interno.

Il neurotrasmettitore interagisce con i recettori postsinaptici.

Nel caso di recettori accoppiati a proteine G, il neurotrasmettitore attiva i sistemi che producono il secondo messaggero.


La sua azione viene conclusa sia attraverso la sua diffusione all’esterno della sinapsi, con conseguente metabolismo…

…..sia mediante ricaptazione all’interno del neurone presinaptico, tramite il trasportatore della 5-HT, dove può essere immagazzinata o metabolizzata.


Le piastrine accumulano serotonina durante il loro passaggio attraverso la circolazione intestinale;

Viene spesso immagazzinata nei neuroni e nelle cellule enterocromaffini come co-trasmettitore


DegradazioneDeaminazione ossidativaSerotonina

Monoamminossidasi(MAO)

5-idossiindol-3-acetaldeide (intermedio instabile)


5-idrossiindol-3-acetaldeide

ridotto a ossidato a 5-idrossitriptofolo 5-idrossiindol-3-

acetico (15%) (85%)


Nella ghiandola pineale: la serotonina viene acetilata dalla 5-HT-N-acetiltransferasi

N-acetilserotonina

idrossiindolo-O-metiltiltransferasi

(O-metilazione)

Melatonina


Applicazioni terapeutiche.Gli inibitori della triptofano idrossilasi, come la

p-clorofenilalanina , sono utilizzati come strumento della ricerca farmacologica ma non in terapia.

Gli inibitori delle MAO interferiscono con la deaminazione ossidativa della 5-HT, aumentandone la concentrazione sinaptica. Es. tranilcipromina, usato come antidepressivo.


EFFETTI FARMACOLOGICI


La serotonina - nota anche come "ormone del buonumore", 5-idrossitriptamina o 5-HT - è un neurotrasmettitore sintetizzato nel cervello e in altri tessuti a partire dall'amminoacido essenziale triptofano. La serotonina è coinvolta in numerose e importanti funzioni biologiche, molte delle quali ancora da chiarire; infatti, come tutti i mediatori chimici, agisce interagendo con vari e specifici recettori, espletando un effetto diverso in base alla regione corporea considerata.


SITI D’AZIONE DELLA 5-HT

Cellule enterocromaffini

Piastrine

Sistema cardiovascolare

Tratto gastrointestinale

Sistema nervoso centrale


CELLULE ENTEROCROMAFFINI


Cellule enterocromaffiniSono localizzate nella mucosa gastrointestinale,

soprattutto nel duodeno. Queste cellule furono identificate in base a colorazioni istologiche. Sintetizzano 5-HT dal triptofano e immagazzinano 5-HT e altri autoacoidi, tra i quali la sostanza P, un peptide vasodilatatore e altre chinine. Il rilascio enterico basale di 5-HT viene aumentato in seguito a stiramento meccanico, come quello causato dal cibo o dalla somministrazione vagale efferente. La 5-HT , probabilmente, presenta un ruolo addizionale nella stimolazione della motilità attraverso la rete dei neuroni mioenterici localizzati tra gli strati dei muscoli lisci.


PIASTRINE


PIASTRINE Le piastrine differiscono dagli altri elementi

figurati del sangue poiché possiedono meccanismi di captazione, deposito e di rilascio endocitotico di 5-HT. La 5-HT non viene sintetizzata dalle piastrine, ma viene captata dalla circolazione e depositata in granuli secretori attraverso un trasporto attivo. La 5-HT causa aggregazione piastrinica attraverso i recettori, e le piastrine che si raccolgono nei vasi rilasciano altra 5-HT. Se l'endotelio è intatto, la liberazione di 5-HT dalle piastrine adese causa vasodilatazione, che permette lo scorrimento del flusso sanguigno; se esso è danneggiato, la 5-HT causa costrizione e ostacola ulteriormente il flusso ematico.


SISTEMA CARDIOVASCOLARE


Sistema cardiovascolareLa risposta classica dei vasi sanguigni alla 5-HT

consiste nella contrazione, in particolare dei sistemi vascolari splancnico, renale, polmonare e cerebrale. La 5-HT presenta azione inotropa e cronotropa positive sul cuore che possono essere azzerate dalla stimolazione simultanea dei nervi afferenti dai barocettori e chemocettori. L'attivazione dei recettori dà origine alla vasocostrizione dei grandi vasi intracranici, la cui dilatazione contribuisce all'emicrania.


TRATTO GASTRONINTESTINALE


TRATTO GASTROINTESTINALELa 5-HT determina l’aumento della motilità intestinale

in parte per effetto diretto sulle cellule lisce e in parte per effetto indiretto di tipo eccitatorio sui neuroni enterici. La 5-HT stimola anche la secrezione di fluidi; inoltre provoca nausea e vomito mediante la stimolazione del muscolo liscio e dei nervi sensoriali nello stomaco. Il riflesso peristaltico, provocato da un aumento di pressione in un segmento d’intestino è mediato, almeno in parte, dalla secrezione di serotonina da parte delle cellule enterocromaffini, in risposta allo stimolo meccanico. Le cellule cromaffini rispondono anche alla stimolazione vagale determinando la secrezione di 5-HT.


SISTEMA NERVOSO CENTRALE


SISTEMA NERVOSO CENTRALELa 5-HT influenza numerose funzioni cerebrali,

tra cui il sonno, l’apprendimento, la percezione sensoriale, l’attività motoria, la regolazione della temperatura, la percezione del dolore, l’appetito, il comportamento sessuale e la secrezione ormonale, l’aggressività, l’umore. I corpi dei principali neuroni serotonergici sono localizzati nel nucleo del rafe del midollo allungato e proiettano a diverse aree cerebrali e del midollo spinale.Sembra probabile che diversi sottotipi di recettori 5-HT con azioni simili o opposte siano espressi negli stessi neuroni, contribuendo all’ottenimento di effetti fisiologici molto differenti.


La serotonina è numerosi coinvolta in disturbi neuropsichiatrici, come l'emicrania, il disturbo bipolare, la depressione e l'ansia.Non a caso alcune droghe che aumentano il rilascio di serotonina e/o l'attività dei suoi recettori, come l'ecstasy, inducono euforia, senso di aumentata socialità ed autostima. Molti antidepressivi (come il prozac) agiscono bloccando il riassorbimento di serotonina, quindi ripristinando e potenziando il suo segnale, che nelle persone depresse è particolarmente scarso; la stessa azione è ricoperta dall'iperico. Alcuni di questi farmaci aumentano contemporaneamente il segnale della serotonina e quello della noradrenalina (tipico della duloxetina e della venlafaxina). Anche alcuni farmaci con proprietà antiemicraniche aumentano il segnale della serotonina (agonisti dei recettori serotinonergici, come il sumatriptan), mentre altri medicinali assunti con le medesime finalità hanno un effetto opposto (pizotifene e metisergide).


Le terminazione nervoseserotoninergiche contengonotutti i componenti per la Sintesi di 5-HT a partire dall’L-triptofano. La 5-HTdi neosintesi vienerapidamenteaccumulata nelle vescicole sinaptiche,dove viene protetta dall’azione delle MAO. La 5-HTrilasciata in seguito all’impulso nervoso viene nuovamente accumulata a livello della terminazione Presinaptica per l’effetto del trasportatore Na+-dipendente della 5-HT.


Recettori 5-HT


Recettori 5-HT5-HT15-HT4


Recettori 5-HT

Sono tutti recettori accoppiati a proteina G (tranne il 5-HT3) composti da un’unica catena polipeptidica di circa 700 amminoacidi che attraversa sette volte la membrana cellulare. Il terminale N è extracellulare e quello C intracellulare, quest’ultimo, insieme con il terzo loop tra gli attraversamenti, interagiscono con la proteina G, che potrà essere eccitatoria/inibitoria per l’adenilato ciclasi o andare a stimolare la fosfolipasi C.

5-HT15-HT4


Sottotipi del Recettore 5-HT


Sottotipi del Recettore 5-HT 5-HT1: è accoppiato ad una proteina Gi inibitoria per l’adenilato

ciclasi. La sua stimolazione fa abbassare i livelli intracellulari di cAMP.


Sottotipi del Recettore 5-HT 5-HT1: è accoppiato ad una proteina Gi inibitoria per l’adenilato

ciclasi. La sua stimolazione fa abbassare i livelli intracellulari di cAMP.

5-HT1A: è un autorecettore sui neuroni dei nuclei del rafe del midollo allungato che controlla la termoregolazione. E’ inoltre un recettore postsinaptico nell’ippocampo e nell’amigdala, inoltre è distribuito anche su alcuni vasi sanguigni. Attiva canali del K+ recettore-operato ed inibisce un canale del Ca2+ voltaggio-operato. Regola l’aggressione, l’ansia, l’appetito, la pressione sanguigna, la funzione cardiovascolare, l’emesi, la frequenza cardiaca, l’impulsività, la memoria, lo stato d'animo, la nausea, la nocicezione, l’erezione del pene, la dilatazione delle pupille, la respirazione, il comportamento sessuale, il sonno, la socievolezza e la vasocostrizione.

5-HT1B: è un autorecettore ed eterorecettore nella substantia nigra, nel subiculum, nello striato, nei nuclei della base e nella corteccia frontale. Inoltre è distribuito anche su alcuni vasi sanguigni. Regola l’aggressione, l’ansia, l’apprendimento, la locomozione, la memoria, lo stato d'animo, l’erezione del pene, il comportamento sessuale e la vasocostrizione.


Sottotipi del Recettore 5-HT5-HT1D: è un autorecettore distribuito nei terminali assonici, nei

vasi sanguigni cranici, nella substantia nigra e nei gangli della base. Regola l’ansia, la locomozione e la vasocostrizione.

5-HT1E: è distribuito in alcuni vasi sanguigni, nella corteccia cerebrale e nello striato.

5-HT1F: è distribuito nel cervello, nel sistema nervoso periferico e in alcuni vasi sanguigni. Regola principalmente la vasocostrizione.


Sottotipi del Recettore 5-HT5-HT1D: è un autorecettore distribuito nei terminali assonici, nei

vasi sanguigni cranici, nella substantia nigra e nei gangli della base. Regola l’ansia, la locomozione e la vasocostrizione.

5-HT1E: è distribuito in alcuni vasi sanguigni, nella corteccia cerebrale e nello striato.

5-HT1F: è distribuito nel cervello, nel sistema nervoso periferico e in alcuni vasi sanguigni. Regola principalmente la vasocostrizione.

5-HT2: è accoppiato ad una proteina Gq/11 che attiva la fosfolipasi C. La sua stimolazione fa alzare i livelli di inositolo trifosfato (IP3) nel citosol e di diacilglicerolo (DAG) sulla membrana.

5-HT2



5-HT2A: localizzato nella corteccia cerebrale prefrontale, nel claustro, nel tubercolo olfattivo, nella muscolatura liscia, nelle piastrine e in alcuni vasi sanguigni. Regola l’ansia, l’appetito, la cognizione, l’immaginazione, l’apprendimento, la memoria, lo stato d'animo, la percezione, il comportamento sessuale, il sonno, la termoregolazione e la vasocostrizione.

5-HT2B: è localizzato soprattutto sul fondo dello stomaco ed è poco espresso a livello del SNC. Regola l’ansia, l’appetito, la funzione cardiovascolare, il sonno e la vasocostrizione.

5-HT2C: è localizzato nel plesso corioideo, e regola la produzione di transferrina e del liquido cerebrospinale. Inoltre è implicato nella regolazione dell’ansia, l’appetito, la locomozione, lo stato d'animo, l’erezione del pene, il comportamento sessuale, il sonno, la termoregolazione, la vasocostrizione e sembra essere responsabile anche di certe forme di tossicodipendenza.


5-HT3: è l’unico recettore serotoninergico ad essere un canale ionico attivato da ligando che permette il flusso di ioni Na+, K+ e Ca2+. Appartiene alla classe I insieme al recettore nicotinico, quello del GABA A e al recettore glicinergico A. E’ un pentamero dove ognuna delle cinque unità attraversa quattro volte la membrana con entrambi i terminali N eC extracellulari. Sono localizzati sulle terminazioni parasimpatiche nel tratto gastrointestinale e anche nelle afferenze vagali e splancniche. Nel SNC ve n’è un’elevata densità nel nucleo del tratto solitario e nell'area postrema (dove c’è il centro del vomito).I recettori 5-HT3 sono coinvolti nella risposta emetica, oltre che la nausea, l’apprendimento e la memoria, l’ansia e alcune forme di dipendenza.


5-HT4: è accoppiato ad una proteina Gs stimolatoria per l’adenilato ciclasi. La sua stimolazione fa alzare i livelli intracellulari di cAMP. E’ ampiamente distribuito in tutto il corpo, soprattutto nei neuroni dei collicoli inferiori e superiori dell’ippocampo, nello striato, nel muscolo cardiaco, nel plesso mesenterico oltre che nella muscolatura liscia e nelle cellule secretorie del sistema gastro-intestinale (dove stimola la secrezione e i movimenti peristaltici). Regolano inoltre l’ansia, l’appetito, l’apprendimento, la memoria, lo stato d'animo e la respirazione.

5-HT5: è accoppiato ad una proteina Gi inibitoria per l’adenilato ciclasi. La sua stimolazione fa abbassare i livelli intracellulari di cAMP.

5-HT5A: è localizzato nell’ippocampo, nella corteccia e nel cervelletto e regola la locomozione e il sonno.

5-HT5B: è localizzato nell’ippocampo, nell’abenula e nella corteccia. E’ un recettore il cui studio è tuttora da approfondire, non si conoscono le funzioni che esso regola e non si è nemmeno sicuri che sia accoppiato a una proteina Gi.



Sottotipi del Recettore 5-HT 5-HT6: è accoppiato ad una proteina Gs stimolatoria per

l’adenilato ciclasi. La sua stimolazione fa alzare i livelli intracellulari di cAMP. E’ distribuito nello striato, nel nucleo accumbens, nel caudato e nel tubercolo olfattivo.

5-HT7: è accoppiato ad una proteina Gs stimolatoria per l’adenilato ciclasi. La sua stimolazione fa alzare i livelli intracellulari di cAMP. E’ distribuito nei vasi sanguigni, nell’intestino, nell’ippocampo e nell’ipotalamo. Sembra sia coinvolto nell’alterazione dei ritmi circadiani.


Farmaci che agiscono sui recettori

Classificati in base al recettore sul quale agiscono:

- Agonisti del recettore 5-HT1D

- Antagonisti del recettore 5-HT3

- Antagonisti del recettore 5-HT2

- Agonisti del recettore 5-HT4

Esiste inoltre la classe degli Alcaloidi dell’ergot che hanno azione a livello dei recettori serotonergici.


Agonisti del recettore 5-HT1D

Sumatriptan

Farmaco utilizzato per il trattamento di forme acute di emicranie e nelle cefalee a grappolo, appartiene alla classe dei Triptani. Deve il suo meccanismo d’azione alla propria somiglianza con la serotonina ed agisce andando a ridurre le infiammazioni vascolari presenti nelle vene ed arterie craniali, spesso causa di emicranie.

Agendo con elevata specificità sui recettori 5-HT1D, prevede una contrazione delle arterie intracraniali che permettono una ridistribuzione più agevole del sangue ed un miglioramento del flusso sanguigno cerebrale.Sui recettori 5-HT1 craniali invece provoca una mediazione della vasocostrizione che comporta un’importante attenuazione della sensazione dolorifica correlata all’emicrania.


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Agonisti del recettore 5-HT3

Ondasetron

Farmaco antiemetico utilizzato molto frequentemente per il trattamento di nausee gravi provocate dalle chemioterapie antitumorali.La serotonina rilasciata dalle cellule enterocromaffini, a causa dei farmaci antitumorali, va infatti a stimolare i nervi vagali afferenti, i quali inducono la nausea.

L’azione di questi farmaci è quella di non permettere il legame della serotonina con i relativi recettori 5-HT3, prevenendo l’azione serotonergica di attivare e sensitizzare i nervi terminali vagali sensibili al rilascio di altre sostanze che inducono emesi.


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Metisergide

Farmaco utilizzato nella profilassi per l’emicrania.Essendo un antagonista della serotonina, agisce sul sistema nervoso centrale che controlla direttamente i muscoli lisci responsabili della vasocostrizione. Vengono inoltre riportate alcune proprietà bloccanti nei confronti dei recettori alfa-adrenergici.In realtà non è stato definito chiaramente il meccanismo d’azione che questo farmaco utilizza, ma è altamente probabile che sia correlato alla sua attività antiserotonergica.


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Metoclopramide

Farmaco antiemetico che stimola e coordina la motilità del tratto superiore dell’apparato digerente permettendo lo svuotamento gastrico e diminuendo il reflusso dal duodeno nello stomaco e nell’esofago.Agisce legando i recettori dopaminergici D2 ed operando su di essi come antagonista e mediando l’attività muscarinica. Inoltre agisce sui recettori 5-HT4 come agonista, permettendo il trattamento di gravi problemi di motilità intestinale.


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Alcaloidi dell’ergotProdotti a partire da un fungo che infesta i raccolti di cereali (il Claviceps purpurea), sono molecole complesse la cui struttura base è l’acido lisergico.

Le sostanze più comunemente utilizzate, l’ergotamina e la diidroergotamina, hanno applicazione per il trattamento dell’emicrania grazie alla loro capacità di depressione del segnale eccitatorio dei neuroni serotonergici centrali e vasocostrittrice a livello centrale.Agendo infatti sui recettori 5-HT, sui recettori adrenergici e su quelli dopaminergici, determinano una stimolazione della muscolatura liscia dei vasi che comporta un forte aumento della pressione sanguigna.


CURIOSITA’


L’imbrunimento delle banane mature, passando dal giallo al marrone fino ad arrivare al nero, è principalmente dovuto a grandi quantità di serotonina, un importante neurotrasmettitore, prodotta dal triptofano delle bucce di banana. Anche se questa proprietà lascerebbe supporre un naturale effetto antidepressivo delle banane, questo non si verifica. Con l’ingestione, la serotonina è immediatamente spezzata dagli enzimi dello stomaco (in particolar modo la monoammina ossidasi). Dato l’elevato punto di fusione (213 °C), la serotonina non è adatta per essere fumata e si decompone in gas tossici (ossidi di carbonio e azoto) durante la combustione. Inoltre la serotonina non può attraversare la barriera ematoencefalica.


Alexander Neumeister, a capo della ricerca, ha utilizzato la PET (tomografia a emissione di positroni) per visualizzare il cervello di 16 pazienti affetti da attacchi di panico, non sottoposti ad alcun trattamento farmaceutico. Ed è emerso che in tre strutture situate al centro del cervello, il recettore 5HT1A è ridotto di circa un terzo. Esperimenti animali hanno anche mostrato che questo recettore non solo risponde alla serotonina, ma è anche molto sensibile agli ormoni dello stress, tra cui il cortisolo. È per questo motivo che il recettore 5HT1A potrebbe fungere da segnale dello stress in generale. (->depressione)


Secondo una ricerca dell’università di Bristol, i neurotrasmettitori influiscono sul gusto. In particolare, la serotonina, che potrebbe aumentare la percezione del dolce e dell’amaro e la noradrenalina, che ci rende forse più sensibili ai sapori acidi. Sottoporre le persone che soffrono di depressione a un test del gusto quindi, potrebbe essere utile per scoprire quale delle due componenti chimiche provoca la malattia e trovare forse anche una cura. Studi precedenti avevano già mostrato un legame tra i sapori e lo stato d'animo: ansia e stress causerebbero una minore percezione dei sapori. Un’alterazione del gusto con cui si potrebbe spiegare anche, in certi casi, la diminuzione dell’appetito.


Le scimmie affette da depressione, non solo si comportano come le persone depresse, ma il loro sistema nervoso centrale presenta le medesime anomalie di quello dei depressi.

L’esame della PET è stato eseguito su alcune scimmie depresse con gli stessi risultati: anche nel loro caso il rilascio di serotonina era molto basso.


Uno studio condotto presso il Centro Max Delbrueck di Berlino ha dimostrato che la Serotonina, già nota per essere l’ormone della felicità, è anche l’ormone che regola la crescita e l’aumentare dell’istinto materno.

I ricercatori infatti hanno condotto uno studio su topi senza serotonina nel cervello e il risultato ha dimostrato, dai comportamenti dei topi esaminati, la loro assoluta scarsa attenzione nei confronti dei propri figli, già pochi istanti dopo la nascita.


Una ragione scientifica del letargo del sorriso è stata individuata da uno studio pubblicato sulla rivista scientifica Archives of General Psychiatry.Sembrerebbe che in autunno l’ormone serotonina, associato all’umore, subisca delle oscillazioni stagionali, spegnendosi proprio con l’arrivo dei giorni invernali.

Il fenomeno naturale che si verifica in autunno nel nostro organismo è provocato dal trasportatore cerebrale della serotonina che, in concomitanza dei mesi freddi, è più abbondante e sequestra più serotonina, privandoci del sorriso. Una spiegazione che fornirebbe una risposta alla depressione stagionale.


Riguardo all'influenza della serotonina sulla sfera sessuale, uno studio pubblicato sulla rivista Nature nel 2011 ha dimostrato che topi maschi geneticamente privati delle cellule cerebrali adibite alla sintesi della serotonina, sviluppano un eguale interesse sessuale nei confronti di topi maschi e femmine, tentando nel 50% dei casi di accoppiarsi prima con i maschi e successivamente con le femmine. Se si inietta in questi topi maschi un precursore della serotonina, dopo mezz'ora ritornano ad accoppiarsi con topi di sesso femminile in via prioritaria


Tra gli alimenti che contengono triptofano ricordiamo in ordine di quantità: uova e formaggi freschi; carne bianca; legumi secchi; semi oleosi e frutta in guscio; pesce di mare; cereali integrali o semintegrali; alcuni vegetali (indivia, spinaci, patata, cavoli, asparagi, funghi, bietola, lattuga); tra la frutta banana e ananas.La Rhodiola è in grado di aumentare del 30% circa i livelli di serotonina nel Sistema Nervoso Centrale, sostanza in grado di svolgere azione sedativa-antiansia.


serotonina ed effetti sui propri recettori

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