sepsis süresince santral sinir sistemi (sss) ve immun sistem etkileşimi

Sepsis süresince Santral Sinir Sistemi (SSS) ve immun sistem etkileşimi

• SSS• İnfeksiyonun gelişimi süresince yayılan patojene karşı

konağın immün cevabını yönetir• Böylece dış tehditleri hızlı algılayarak konak savunma

sistemini harekete geçirir • İmmün sistem:

• mikroorganizmalar gibi (virus, bakteri, mantar vs) potansiyel olarak tehlikeli yabancı mikroskopik ajanların varlığın belirlemesine rağmen,

• SSS • makroskopik tehditler veya görülebilir tehditleri belirler

Sepsis süresince Santral Sinir Sistemi (SSS) ve immun sistem etkileşimi

• Son 20-30 yıldaki çalışmalar

• SSS’inin immün sistemden sinyalleri algıladığı ve SSS’den

karşı mesajlar ile immün sistem fonksiyonunu

düzenlediğini gösterir

• Her iki sistem arasında bu iki yönlü sinyal yolları

• sepsisi de içine alan farklı inflamatuvar hastalıklarda

• her bir sistemin etkinliğini en uygun hale getirir

• SSS ve immün sistemi bağlayan her iki yol:

• otonomik sinir sistemi ve

• nöroimmünendokrin aks (hipotalamo-pitiuter-adrenokortikal yol

(HPA) ile yönlendirilen)

• Böylece, Otnom sisnir sistemi (OSS) ve HPA’nın her ikisinin

aktivasyonu sepsisin patogenezinde önemli bir rol oynar.

• Sepsis süresince, sitokinlerin yoğun salınımı OSS ve HPA

akslarının her ikisinin normal fonksiyonlarını etkileyebilir

Sepsiste HPA aksi

• TNF-, IL-1 ve gp 130 sitokin ailesinin farklı sitokinleri (ör IL-6

ve lösemi inhibitör faktör =LIF):

• Lokal parakin/otokrin düzenleyici etki sağlayarak HPA aksını

etkileyebilir (hormon salınması üzerine etki)

• Böylece konağın immünolojik durumu etkilenir ve sepsis süresince

immünolojik cevap bozulur

• İnflamatuvar sitokinler hipotalamusu etkileyerek,

• eikosanoidler benzeri maddeler kan beyin bariyerinin (BBB) perivasküler

hücrelerini aktive eder ve inflamatuvar sitokinler salınır

• Bu inflamatuvar sitokinler

• hipotalamusda kortikotropin relasing hormon (CRH) veya

arjinin vazopresin (AVP) ve pitiutar bezde ACTH ın

ekspresyonunu indükler

• Böylece pitiuter bezden salınan ACTH ve -MSH

• anti inflamatuvar sitokin IL-10 un salınımını artırır

– doğal immun hücrelerin inflamatuvar aktivitesini

inhibe eder

Sepsiste HPA aksi

• ACTH, β-endorfin, PGE2, IL-6, C3sedArg ve IL-10

• Lokal dokularda inflamatuvar sitokinler olarak rol oynar

• Sistemik dolaşımda anti-inflamatuvar etki gösterir:

• Sepsis süresince yoğun olarak sitimule edilen immün

cevabın yükünü azaltabilir

• HPA aksının aracılık ettiği sistemik anti-inflamatuvar cevap

septisemi süresince etkili immünolojik defans için gereklidir.

Sepsiste HPA aksi

• HPA aksının• anti-inflamatuvar etkisi: sepsis veya sistemik inflamasyonun hayvan

modellerinde

• santral kompansatuvar anti-inflamatuvar cevap sendromununun

(CARS) önemi çalışılmıştır

Sepsiste HPA aksi

• İmmün sistem HPA aksini aktive eder:

– Direkt olarak glukokortikoidler salınır

• Besedovsky ve ark tarafından

– HPA aks ve doğal immün hücrelerin aktivasyonu ile salınan

inflamatuvar sitokinler arasında etkileşim gösterilmiştir

– IL-β glikokortikoidlerin salınımını uyarır ve karşı etki oluşur (IL-β ve

glukokortikoid salınımının feedback inhibisyon mekanizmalarına sahip)

Sepsiste HPA aksi

• Glikokortikoidlerin salınımı:

– Th1 den Th2’ye sitokin kayışına neden olur [ ör inflamatuvar immün

cevaptan (TNF-α, IL-1 and IL-6) anti inflamatuvar cevaba (IL-10 and IL-

4)]

• Glikokortikoidler sepsis ile ilgili mortalite için farklı immün

hücrelerin aktivitesini de inhibe eder

Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNS) ve immün sistemin etkileşimi

• SNS veya torakolomber sistem beyin kökünün nükleuslarından

kökenini alır ve torasik ve lomber spinal sinirler boyunca SSS den

ayrılır (preganglionik efferent sinir liflerinin orijin alanıdır)

• Sempatik preganglionik liflerin çoğu spinal kordun her bir

yanında yatan paravertebral zincirlerde lokalize olan

ganglionlarda sonlanır,

• Geri kalan sempatik preganglionik lifler ise vertebranın önünde

oturan, paravertebral ganglionlarda sonlanır

• Bu ganglionlardaki sempatiklerin çoğu,

postganglionik sempatik sinir lifleri ile organları

inerve eder (kalp, akciğer, intestinal, kan damarları,

ve ter bezleri)

• SNS bütün lenfoid organları inerve eder

• SNS ürünleri olan katekolaminler (ör NE ve E)

immün sistemin belli kollarını düzenler

• Normal bireylerde katekolaminler (CA) homeostazı yönetir

• Belli infeksiyonlar süresince bu homeostatik düzey bozulur

• CA seviyesi artar:

• HPA aksından glikokortikoidlerin salınımını artırır

• İnflamatuvar sitokinler (ör, TNF-α, IL-1 and IL-6)

– HPA aksi ve SNS’nin her ikisini aktive eden kapasiteye sahiptir.

Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve immün sistemin etkileşimi

• SNP

• primer (timus ve kemik iliği) kadar

sekonder (dalak, lenf nodu ve mukoza ile ilişkili lenfoid

doku=MALT) lenfoid organları da inerve eder

• GİS ile ilişkili lenfoid doku (GALT), bronş ile ilişkili lenfoid

doku (BALT) da SNS ile inerve edilir ve peptiderjik

inervasyon alır

Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve immün sistemin etkileşimi

• Lenfoid organların noradrenerjik inervasyonu bölgeseldir:

• T hücresi, makrofajlar ve plazma hücrelerinin zonlarını

yoğun olarak inerve ederler,

• Gelişiyor olan veya immatür B hücrelerinin nodüler ve

follüküler alanları zayıf olarak inerve olur

• Böylece sepsis süresince SNS nin stimulasyonu immün sistemi

önemli olarak etkileyebilir

– majör hedef hücreler

• immatür veye matür T hücreleri,

• makrofajları,

• mast hücrelerini,

• antikor meydana getiren plazma hücrelerini ve enterokromafin

hücreleri içine alır

Sepsis süresince sempatik sisnir sistemi (SNP) ve inflamatuvar sitokinler

• Sepsis süresince

– inflamatuvar sitokinlerin sistemik sirkülasyonda seviyesi artar

ve CRH bağlı yol ile SNS ve HPA aksının her ikisi de aktive olur

• Böylece, hipotalamusta, periferal dolaşımda ve SSS de NE

seviyesinde artma

– splenik sinirlerde SNS in uzun süren aktivasyonuna ve dalakta NE’nin

turnoverında artışına yol açabilir

• Dalakta NE’nin salınımı artar

• Ekzajere olan sepsis:

– organda nöroinflamatuvar hasara aracılık eder

• Böylece HPA aksı gibi, SNS lenfoid organ ve SNS arasında uzun

feedback halkasına dahil olur

• SNS in afferent yolu sirkülasyon yoluyla veya vagus sinirinin afferntleri

yoluyla

• stres sisteminin santral komponentlerini uyarır ( bu olay sistemik

sitokinler yoluyla yönetilir )

• Ancak, bu halkanın eferent siklusu

– SNS, onun lenfoid organalar projeksiyonlarını içerir

• ve sempatik sinir terminallerinden bu organlara NE salınır

Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve inflamatuvar sitokinler

• Şiddetli sepisi ile ilgili MODS da

– GİS’den NE salınır (NE düzeyi sepsis süresince dolaşımda yaklaşık 20

nM a artar ve LPS ve inflamatuvar sitokinlerle ileri düzeyde

artmaktadır)

– Kuffer hücrelerinde eksprese edilen 2-adrenoreseptörlerine bağlanır

ve aktive eder

– hepatik makrofajlardan ( ör Kupffer hücreleri) inflamatuvar

sitokinlerin salınmasında artış olur

• SNS in aktivasyonu enterik NE seviyelerini artırır (sirkülasyona girmesi ile

sirkulatuvar CA nın sistemik anti-inflamatuvar etkisi gölgelenir)

• 2-adrenoreseptörlere (Gi ve Go-protein coupled receptors)

NE inin bağlanması

– intrasellüler cAMP’yi azaltır,

– K+ iyon kanallarını açar ve

– sepsis süresince doğal immün hücrelerin aktivasyonu ve

nöronların hiper polarizasyonuna neden olur

• İnflamatuvar mediatörler yoğun olarak salınır

– voltaj girişi olan kanallar inhibe olur,

• Sepsis de CA nın plazma seviyesi artar ve

• NE’nin düzeyi yükselir

– sepsisin geç safhası kadar erken dönemde de artığı

gözlenmiştir ( Sepsiste NE de asıl arıtışın major kaynağın

GİS’)

• Bu çalışmacılar enterektomiden sonra sistemik NE seviyesinin

sepsis süresince %51 e kadar azaldığı bulunmuştur


• Tyrozin hidroksilaz (TH) seviyesi GİS de artar

– ve sepsisde tirozini DOPA’ya çevirir ( ör esas olarak enterik

sinir sisteminin myenterik pleksusunda=Auerbach)

– Daha sonra DOPA dopamin β-hidroksilaz (DBH) ile NE

çevrilir,

• böylece GİS de artan TH ve DBH in aktivitesi, sepsis süresince

GİS de NE sentezinin artmasından sorumludur.


• Presinaptik sinir terminallerinde lokalize olan

nöroveziküllerden NE salınımının artması

– S. NARE (soluble N-etilmalemid sensitiv faktör attachment

protein reseptör) ailesi proteinleri, ör Syntaxin 1A nın

seviyelerine bağlıdır

• fazla salınırsa NE veziküllerine bağlanır ve presinaptik

sinir terminalinden artan NE salınmasına neden olur

• Ancak, syntaxin 1A

– presinaptik plazma membranlarında NE transporter (NET)

varlığında

• NE uptake’ini inhibe edebilir

• Presinaptik plazma sitoplazma içine NE uptakei

– NE sinyallerinin sonlandırılmasının %90 fazlasından

sorumludur

• Böylece, syntaxin 1A ve NET in her ikisi de lokal olarak NE

salınmasını kontrol eder

• Salınan NE 2-adrenoseptörlere bağlandıktan sonra bu iki

proteinin modülasyonu ile NE daha ileri salınımı inhibe eder.

• Fakat sepsiste bu mekanizmaların her ikisinde de denetim

kalkmış olur (Sepsis süresince salınan NE de bir artmaya

neden olarak, syntaxin 1A seviyesi artıyorken NET in enterik

seviyesi azalır )

Sepsisde SNS mediatörleri ve doğal immün cevap

• Farklı doğal immun hücreler ( ör, makrofajlar,

monositler, nötrofiller, dentritik hücreler vb) NE için

spesifik reseptörleri ifade ederler:

– 1) adrenerjik reseptörler ve

– 2) β adrenerjik reseptörler (Ars).

– β -ARs daha ileri olarak β1, β2 ve β3 subtiplere ayrıldığı,

– -ARs iki tip 1 ve 2 alt gruba ayrılır.

• Sepsis süresince dolaşımda NE nin yükselen seviyesi 2-AR

reseptörlerine bağlanarak makrofajları uyarır

– TNF- nın yüksek düzeylerde salınmasını sağlar

• Dolaşımda NE nin daha yüksek seviyeleri

– TNF- seviyelerinin oluşumunun artması ile sepsisin

gelişmesine yol açabilir, (MODS ve sonuç olarak hastaların

ölümüne yol açabilen)

• -Ars normal şartlar altında :

– Periferal kan monositlerini (PBMC) ör lenfositler,

monositler, nötrofiller üzerine ekspresyon oluşturmaz

• Fakat ekspresyonları sepsis veya poliartiküler juvenil romatoid

artrit gibi belli şartlar altında

– alveoler makrofajlar,

– peritoneal makrofajlar veya Kupffer hücreleri gibi, belli

lenfoid kompartımanları uyarabilir

• Böylece, sepsisli veya poliartikuler JRA li hastaların PBMC 1

reseptör uyarılmasına cevap verir ve

– IL-6 nın oluşumunun artmasına yol açar,

• Ancak, β-AR agonistleri

– Anti inflamatuvar sitokin IL-10 nun salınım uyarırken,

makrofajlardan IL-1 ve TNF-α nın salınımını inhibe eder,

• böylece sepsisin tedavisinde gelecekte nöroimmünomodülatör

terapotik ajanların rolünün olabileceğini gösterir

Sepsisde SNS mediatörleri ve doğal immün cevap

• Doğal immun hücreler (ör makrofajlar, monositler, nötrofiller ve dentritik

hücreler) tarafından

– farklı inflamatuvar Th1 sitokinlerin (TNF-α, IL-1, IL-6, 1L-12, IFN-γ ) oluşumu ve

salınımı sepsisin patogenezinde önemli bir rol oynar

• Katekolaminler

– β-ARs ve seçici olarak ta monositler veya makrofajlar ve dentritik hücreler

üzerinede eksprese edilen β2-ARs bağlanarak ve uyararak Th1 immun cevabı

inhibe eder

• NE ve epinefrin ve β2-AR agonistleri cAMP-PKA bağlı olarak LPS ile

uyarılan insan veya fare monositler veya makrofajlarından IL-10 anti

inflamatuvar sitokinin oluşumunu uyarır

• Makrofaj inflamatuvar protein- α (MIP-1α) lökositler,

nötrofiller, monositler/makrofajlar için kemoatraktant olarak

rol alır

– ve potansiyel olarak sepsisin patogenezi süresince TNF-α, IL-1 ve IL-

6’yı sekrete etmek üzere bu hücreleri aktive eder.

• MIP-1α sepsis ile ilişkili olan akut akciğer hasarı ve

mortaliteye yol açan akciğer alveol içine nötrofil infiltrasyonu

ve kapiller sızıntıya da katkı sağlar

• Hasko ve ark,

– Ekjojen ve endojen CA lerin β-AR aracılı mekanizmalar ile MIP-1α nın

oluşumunu inhibe ettiğini göstermiştir.

• Makrofajarda eksprese edilen α2-adrenoreseptörlerine

bağlanan NE TNF-α nın oluşumunu indükleyerek sepsisi

kötüleştirir

• Böylece CA ların β-AR aracılı immunomodületör etkisi sepsisli

hastada fayda sağlayabilir

Bakteriyel sepsis (inflamatuvar sitokinlerde artma)

NE seviyesinde artış

Β2 reseptör agonistleri

Β2 adrenoreseptörler NE nin bağlanması

Adenil siklaz aktivasyonu

İntrasellüler cAMP de artış

NF-κB inhibisyonu ve CREB uyarılması

Sistemik inflamasyonda azalma

Aratan yaşam

2-adrenoseptörler antagonistleriÖr. BRL -44408 malatYohimbine

2-adrenoseptörlere NE nin bağlanması

Nöronların hiperpolarizasyonu ve

doğal immün hücrelerin hiper aktivasyonu

Sepsisin şiddetinde artma

MODS

Artan mortalite

Doğal immün hücreler

Sepsise dahil olmaktadır

β-adrenoseptörlerUyarılmakta

adrenoreseptör Uyarılması

1. Makrofajlar2. Nötrofiller

3. Dentritik hücreler

4. NK hücreleri

β1 ve β2 adrenoseptörlerNE veya E uyarılmasıMakrofajlar ve nötrofillerin her ikisi tarafından TNF-, IL-1, IL-2 ve MIP-1 oluşumunda azalma, β2 adrenoseptör uyarılması IL-10 ve IL-6 seviyesini artırırkencAMP up regüle olur, protein kinaz A aktive olurNFκB inhibisyonu ile TNF-, IL-1, IL-2, IL-6 azalırINF- azalır ve IL-12 azalır

1 uyarılması TNF- seviyesinde azalma2 uyarılması TNF- seviyesinde artma

NANA

Sepsis süresince inflamatuvar cevap ve parasempatik sinir sistemi

• Parasempatik sinir sistemi (PNS) vagus sinirinin afferent ve

efferent köklerinin her ikisinde etkileyerek bölgesel seviyede

sepsis süresince inflamatuvar cevabı düzenler

• Vagus siniri (10.kranial) sensoriyal (afferent) ve motor

fibrillerin (efferent) her ikisinde sahip

• Motor vagus sinirleri medulla oblongata dan orijin alır ve

visseral organları inerve eder

• Afferent sinir fibrilleri tarafından periferal akut inflamasyon

(ör sepsis süresince) algılanır,

– Bu algılanış parasempatik ganglionlarda olan paraganglia hücrelerinde

eksprese edilen, IL-1 reseptörleri ile aracılık edilmektedir.

• Vagus siniri

– Dentritik hücreler, makrofajlar veya diğer immün hücrelerden salınan

immünolojik uyarılar,

– Veya vagus sinirinin afferent uçlarını aktive eden, vagus siniri

paraganglionlarında lokalize olan kemoreseptif hücreler yoluyla

indirekt olarak aktive olabilirler


• Sitokin sinyallerinin vagus siniri aracılığı ile beyine taşınması

– İnflamatuvar immün cevabın gücüne ve büyüklüğüne bağlıdır

• Sepsis süresince sistemik dolaşımda ve beyinde (esas olarak

hipotalamusta) IL-1 in aşırı miktarlarda oluşması

– PNS uyarılması ile konağın nöroimmün cevabını indükler

• Buna ventromedial hipotalamus ve paraventriküler

nükleusların (PVN) dahil olmasıyla

– ateş, hipofaji, HPA aksının uyarılması ilave olabilir

• Böylece IL-1 seviyesinin artması ile

– IL-1 kan beyin bariyeri yoluyla difüze olarak proksimal

beyin alanlarının rol oynar

– Serebral vasküler yapı üzerinde nitrik oksid gibi diğer

inflamatuvar sitokinlerin oluşumunu uyarabilir

• Ancak, sepsis süresince IL-1 in bu inflamatuvar etkisi

– PNS in aktivasyonuna yol açarak karşı bir rol oynamaktadır

• Vagus sinir liflerinden asetil kolinin salınımına neden

olarak

– aşırı inflamatuvar immün cevabı kontrol etmek için

fedbak mekanizmaların başlamasına yol açar


• Efferent vagus sinirleri dahil olduğu mekanizmalarla

inflamatuvar immün cevabı inhibe eder (sistemik inflamasyon

veya sepsis ):

– sinyallerin aracılık ettiği efferent sinir fibrilleri arasındaki etkileşim ve

– retikuloendotelyal sistemde lokalize olan inflamatuvar sitokinleri

oluşturan hücreler ve makrofajlar üzerinde eksprese olan nikotinik

asetil kolin reseptörleri (nAch) aracılığı ile

• Endotokseminin rat modelinde Borovikova ve ark motor

vagus sinirlerinin elektriksel uyarılmasının

– şiddetli hipotansiyon ve septik şokun atenue olduğunu, serum ve

hepatik TNF-α seviyelerinin azaldığını fakat antiinflamatuvar

sitokinlerin sistemik düzeylerinin değişmediğini göstermişlerdir

• Vagus siniri aracılı anti inflamatuvar etki

– İnflamatuvar sitokin seviyelerini inhibe edilmesi yanı sıra

antiinflamatuvar sitokinlerin seviyelerinin (IL-10) düzenlenmesi ile

meydana gelir

• Farklı inflamasyon şartlarında elektriksel efferent vagus sinir

uyarısı ile

– anti TNF, anti-şok ve anti hipotansif etkiler gözlenmiştir

Sepsiste kolinerjik veya asetilkolin yolunun anti-inflamatuvar etkisi

• Asetilkolin (Ach) primer parasempatik veya vagus sinir

nörotransmitteridir.

• Ach:

– sepsisin patogenezine dahil olan inflamatuvar sitokinleri meydana

getiren makrofajlar ve diğer doğal immün hücreler de ( ör endotel

hücreleri, dentritik hücreler, keratonositler ve lenfositler) eksprese

edilen, nikotinik veya muskarinik kolinerjik reseptörlere bağlanarak rol

oynar

• Kolinerjik reseptörlere Ach ın bağlaması sonucu

– Sepsis süresince doğal immün hücrelerden inflamatuvar sitokinlerin

aşırı salınmasını sınırlayan bir intrasellüler sinyal iletir

• Sepsiste makrofajlarda major kolinerjik reseptör nikotinik

AchR (α7nAchR) nin 7 alt birimi önemli rol oynar.

• Vagus siniri cerrahi olarak alınan veya α7nAchR nın genetik

olarak eksik olduğu deney hayvanları,

– LPS veya endotoksinle uyarıldığı zaman kontrol edilemeyen

inflamatuvar sitokinler salınır

• α7nAchR nin devre dışı olduğu hastalarda vagus siniri

uyarıldığı zaman, inflamatuvar sitokin salınımı kontrol

edilemez

• Vagus sinirinin uyarılması sonucu α7nAchR aracılı yolla

– endotoksemik hayvanların dalağında TNF- nın ekzajere düzeyi azalır

• Açık olarak, Ach ın indüksiyonunun vagus sinirini uyararak

antiinflamatuvar bir etkiye yol açtığını gösterir

α7nAchR aracılı immün modülasyonun möleküler mekanizması

• Doğal immün hücreler üzerindeki (makrofaj ve dendritik

hücrler gibi) α7nAchR aktivasyonu

– Sepsisin gelişmesinde NF-κB’nin aracılık ettiği sinyalleri sınırlayarak

inflamatuvar immün cevabı inhibe eder.

• Nikotinler makrofajlar üzerindeki α7nAchR uyararak sepsis

süresince

– inflamtuvar hücrelerde nükleusa inflamatuvar transkripsiyonel faktör

NF-κB nin translokasyonunu inhibe eder.

• Vagus sinirinin uyarılması nikotinik reseptöre bağlı tarzda hemorajik şok

süresince hepatik NF-κB aktivasyonunu da baskılar

• NF-κB nin nikotin aracılı süpresyonu ve makrofajlar tarafından

inflamatuvar sitokinlerin salınımı Janus ile ilişkili olan kinaz (JAK)/sinyal

iletici ve transkripsiyon aktivatör (STAT) veya JAK/STAT yolunun

aktivasyonu ile aracılık etmektedir

• α7nAchR ye nikotinin bağlanması JAK2 yi aktive eder ve sonuç olarak

STAT3 fosforile olur ve sitokin sinyal 3 (SOCS3) sinyal mekanizmasının

süpresyonu

• Fosforile olan STAT3 nükleusa transloke olur ve TNF-, Makrofaj

inflamatuvar protein2 (MIF-2) ve IL-6 regülasyonu azalır

• Ancak, vagus siniri aracılı antiinflamatuvar yol STAT3 defisitli farelerin

uyarılmasında aktive olmaz

• NF-κB nin inhibisyonu ile birlikte, α7nAchRs yoluyla aktivasyona aracılık

eden nikotin tedavisi

– sepsis patogenezine dahil olan inflamasyonun geç inflamatuvar

mediatörü, yüksek mobiliteli grup box 1 (HMGB1) in salınımını inhibe

eder

Sepsis ve muskarinik asetilkolin reseptörleri

• Muskarinik asetilkolin reseptörleri sepsisin süresince

kolinerjik anti-inflamtuvar yol ve sepsis patogenezinde önemli

bir rol oynayan G-protein çifti reseptörlerinin bir ailesidir.

• Karaciğerde glikojen sentezinin vagus sinir aracılı kontrolü,

Bezold-Jarish kardiovasküler refleks ve ekzokrin pankreatik

sekresyonların regülasyonu

– Merkezi olarak beyin Muskarinik reseptörler ile düzenlenmektedir

• Beyin muskarinik reseptörleri merkezi olarak

– vagus sinirinin immünomodülatör etkisinin düzenlenmesine de katılır

• MI muskarinik reseptör agonisti (ör McN-A-343) doza bağlı

tarzda sepsis süresince inflamatuvar immün cevabı inhibe

eder

• Selektif antagonistler ile M2 asetilkolin otoreseptörlerinin

presinaptik inhibisyonu merkezi kolinerjik taşınımı aktive eder

• M2 reseptör antagonistleri (ör methoetramine)

– farklı beyin bölgelerinde Ach salınımını artırır ve Ach aracılı uyarılma

ile indirekt olarak inflamatuvar cevap azalır

• Pavlov ve ark M2 reseptör antagonsiti methoetraminin doza bağlı bir

tarzda sistemik dolaşımda TNF- düzeyini azalttığını göstermiştir.

• Böylece, Muskarinik reseptör M1 agonisti ve M2 reseptör antagonsitleri

sepsisin tedavisinde gelecekte nöroimmünomodülatör ajan olarak

kullanılabilir

BeyinM1 agonist cevabı

Kolinerjik beyin ağıDorsal motor nükleus (DMN)(CNI-1493 ün DMN ye bağlanmasI)

Sepsisİnflamatuvar

sitokinler Afferent vagus siniri

Efferent vagus siniri

Ach

Kalp hızı oranında artma

1. JAK’/STAT3 yolunun uyarılması2. SOCS3 yolunun uyarılması3. NF-kB yolunun inhibisyonu

HMGB1, TNF, MIP2, IL-1 ve IL-6 nın inhibisyonu

Artmış yaşam

Makrofajlardaki 7nA chR ye Ach ın bağlanmasıNikotin 7nA chR

Sepsisin tedavisi için nöroimmun aks modülasyonunun terapötik anlamı

• Tıp bilimi ve moleküler tekniklerdeki ilerleme sepsisin

nöroimmünopatogenezini anlamamıza yardımcı olmuştur.

• Buda bilim adamlarını sepsisin tedavisinde yeni yaklaşımlar

için umutlandırmıştır.

• CNI-1493 tetravalant guanylhidrazin dir.

– P38 mitojen ile aktive olan protein kinazın fosforilasyonunun inhibitör

etkisinden dolayı anti-inflamatuvar bir ajan olarak geliştirilmiştir.

• CNI-1493 ün intraserebroventriküler uygulanmasının endotoksemile ile

oluşturulan şokta etkili olarak serum TNF- seviyesinin azaldığı

gösterilmiştir. Benzer sonuçlar intravenöz uygulandığında da bulunmuştur.

• Ancak, CNI-1493 ün anti-TNF etkisi bu bileşik bilateral vagotomi uygulan

ratlara uygulandığı zaman önemli olarak azalmıştır. CNI-1493 ün

antiinflamatuvar etkisi vagus sinirinin aniinflamatuvar etkisini artışına neden

olur.

• Böylece CNI-1493 vagus siniri aracılı antikolinerjik antiinflamatuvar yolun

uyarılması ile antiinflamtuvar etki ortaya çıkar

• CNI-1493 nin antiinflamatuvar etkisi ve vagus sinirinin stimulasyonu için

tam reseptör aracılı yolun sorumluluğu araştırılmamıştır

• Ancak iki potansiyel mekanizma sepsis süresince CNI-1493 nin koruyucu

etkisi ileri sürülmüştür:

– 1) vagusun dorsal motor nukleusunda vagus siniri preganglionik

nöronlarında reseptörlerin direkt uyarılması,

– 2) vagus sinirinin indirekt aktivasyonunu takiben santral otonomik ağ,

hipotalamusta lokalize olan daha yüksek olan ön beyin yapılarının

dahil olduğu daha kompleks mekanizmalar yoluyla sinyal oluşturur

• α7nAchR in bağlanması ve uyarması ile nikotin kolinerjik antiinflamatuvar

yolu stimule eder ve HMGB1 in salnımı inhibe eder ve Ach aracılı

antiinflamatuvar etkiyi stimule eder

• Bundan dolayı gelecekte α7nAchR agonistleri sepsisin tedavisi için daha iyi

bir terapötik ajan olabilir

• Son zamanlarda Pavlov ve ark α7nAchR agonisti GTS-21 doza bağlı artan

bir tarzda

– endotoksemi ve şiddetli sepsisli farelerde serum TNF- seviylerini,

HMGB1 salınımını ve NFkB aktiasyonunu inhibe ederek yaşamı

artırdığı gösterilmiştir

• Neostigmin veya fiysotigmin ile kolinesteraz aktivitesinin inhibisyonu

murin modelli farelerde sepsisli ilgili mortaliteyi önemli olarak azaltmıştır

(kolinerjik antiinflamatuvar yolu aktive ederek ve dolaşan inflamatuvar

sitokinlerin seviyesini (TNF-α, IL-1β ve IL-6 ) ve akciğer alveolünde nötrofil

infiltrasyonunu önemli olarak azaltarak)

• Önceki çalışmalar yüksek yağlı diyetin alınmasının kolinerjik

antiinflamatuvar sinyal yolunun aktive edebileceğini göstermiştir.

Çalışmaları yüksek yağlı diyetin hemorajik şoklu ratlarda dolaşımda TNF-α

ve IL-6 seviyelerinin azaldığı fakat bunun vagotomililerde olamdığını

göstermiştir

• Bu çalışma “V. Kumar, A. Sharma. Is neuroimmunomodulation a future therapeutic approach for sepsis? International Immunopharmacology, 2010;10:9–17” isimli çalışmadan yararlanılarak hazırlanmıştır

• Nikotinik reseptör antagonsitlerinin uygulanması

(chlorisondamine) TNF-α ve IL-6 yüksek yağlı diyetle

indüklenen süpresyonunu inhibe eder.

• Böylece yüksek yağlı diyet kolinerjik antiinflamatuvar yolu

stimule etmek için bir potansiyel’e de sahiptir.

• Böylece, nütrisyonel manüplasyon sepsise yaklaşımda diğer

tedavilerle birlikte deneysel bir yaklaşım olabilir.

sepsis süresince santral sinir sistemi (sss) ve immun sistem etkileşimi

Documents