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Seguridad y Manejo de Bevacizumab

Amalia Palacios

Hospital Reina Sofía – Córdoba

30 de diciembre de 2006

Angiogénesis

Tumoral Fisiológica

La angiogénesis es esencial para el crecimiento tumoral y la formación de metástasis

VEGF

TGF- βTNF- a

TROMBOSPONDINA- 1TGF- b

RETINOIDESTGF- a

TIMPsPDGF

INTERLEUKINA- 12INTERLEUKINA- 8

INTERFERON- αbFGF

ENDOSTATINAANGIOPOYETINA - 1

ANGIOSTATINAANGIOGENINA

FACTORES ANTIANGIOGÉNICOS

FACTORES PROANGIOGÉNICOS

REGULACION DE LA ANGIOGÉNESIS

VEGF: caracteristicas moleculares

� Mediador clave de la angiogenesis

� Estimula el crecimiento de las celulas endoteliales

� Tambien conocido como VEGF-A

� Moleculas relacionadas: VEGF-B, -C , -D; PlGF

� Glicoproteina homodimerica

� Peso molecular 45,000Da

� Une al receptor KDR y a heparina

Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25

PlGF = placental growth factor KDR = kinase domain region

El VEGF actúa como ligando del VEGFR 1 y 2

Regulación de la expresión del VEGF

Unión VEGF – Receptor 1 y 2 VEGF

� proliferación de células endoteliales vasculares

� migración de células endoteliales vasculares

� supervivencia de células endoteliales inmaduras

� aumento de la permeabilidad vascular

VEGFR 1 y 2 se encuentran principalmente en las células endoteliales vasculares

Angiogénesis

Acción biológica del VEGF

� Regulación de la angiogénesis

� Proliferación, Migración de células endoteliales, y supervivencia.

� � Permeabilidad vascular

� Regulación de la linfangiogénesis

� Modulación de la respuesta inmune (Bloqueocélulas dendriticas)

Inhibir la angiogénesis: una nueva modalidad terapeutica

El VEGF como diana terapéutica

La angiogénesis limitada en los adultos implica que la inhibición del VEGF es una

estrategia terapéutica factible.

¿Y la angiogénesis fisiológica?

Angiogénesis Fisiológica: Papel del VEGF

VEGF tiene un papel limitado en adultos

Ferrara N. Curr Opin Biotechnol 2000;11:617–24

Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–63

Cicatrización de heridas

ReproducciónCiclo reproductivo femenino

P85

PLCgGRB2

P

P P

4.- Otros

1.- Secuestración ligandos

2. Bloqueo Receptor

3.- Inhibidores deTirosina Quinasa.

Inhibición cascada de señales

INHIBICIÓN SEÑALIZACIÓN DEL VEGF: POSIBLES TTOS

BEVACIZUMAB(AVASTIN)

IgG1

Terapéutica anti - VEGF

Bevacizumab

Anticuerpos humanizados

PTK 787

ZD 6474

SU 6668

SU 5416

Moléculas de bajo peso molecular (inhibidores de la tirosin- quinasa dependiente del VEGF- R)

RhuMAb VEGF (bevacizumab/Avastin®)

� Anticuerpo monoclonal

humanizado anti- VEGF

� 93% humano, 7% murino

� Reconoce todas las

isoformas humanas de

VEGF,

� Vida media terminal 17–21

dias

1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9Rhu = recombinant humanMAb = monoclonal antibody

Bevacizumab: Molecula anti-VEGF

Al inhibir el VEGF, Avastin:

� produce la involución de la vasculatura tumoral

� reduce la presión intratumoral mejorando la penetración de los agentes citotóxicos al tumor

� inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales, limitando el crecimiento

Avastin es el primer agente anti- angiogénico con eficacia antitumoral demostrada en ensayos fase III.

Indicaciones Terapéuticas

Bevacizumab (Avastin)® I.V. esta aprobado:

� En combinación con:

� 5 Fu / ácido folínico o

� 5 Fu / ácido folínico / Irinotecan

� Para tratamiento en 1ª línea del carcinoma Metastásico de colon o recto.

Posologia y Administración

� La dosis recomendada es de 5 mg/kg de peso

corporal administrado una vez cada 14 días por

infusión I.V.

� Se recomienda continuar el tratamiento hasta que

se produzca la progresión de la enfermedad

subyacente.

Bevacizumab (Avastin)

Bevacizumab en la Practica Clínica

Manejo de los efectos adversos

Efecto de la Adición de Avastin a la Quimioterapia

� No incrementa los acontecimientos adversos como:

� Diarrea

� Vómitos

� Leucopenia

� No aumenta la incidencia de:

� Mortalidad a los 60 días

� Hospitalización

� Discontinuación del tratamiento

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5

Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–3705

Efectos Adversos relacionados con Avastin®

� Comunes y leves:� Hipertensión

� Proteinuria

� Episodios Hemorrágicos / Curación heridas

� Graves e Infrecuentes:

� Tromboembolismo arterial

� Perforaciones Gastro- Intestinales

Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705


Comunes y leves:Hipertensión

Proteinuria

Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas

Graves e Infrecuentes:Tromboembolismo arterial

Perforaciones G.I



Hipertensión: Avastin para CCR metastásico

Trial

Regimen

All grades

Grade 3/4

Grade 3

Grade 4

AVF07802 5-FU/LV 3 0 – –

5-FU/LV + Avastin (5mg/kg) 11 8.6 – –

5-FU/LV + Avastin (10mg/kg) 28 25 – –

AVF21073 IFL 8.3 – 2.3 0

IFL + Avastin (5mg/kg) 22.4 – 11 0

AVF21924 5-FU/LV 4.8 – 2.9 0

5-FU/LV + Avastin (5mg/kg) 32.0 – 16.0 0

1Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2);2Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5;

3Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42;4Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705

5-FU = fluorouracilo; LV = leucovorin; IFL = 5-FU/LV, Irinotecan;FOLFOX = 5-FU/LV + oxaliplatino

EC con Bevacizumab en CCR metastásico

� Su incidencia es dependiente de la dosis

� Se trata con los fármacos habituales: IECAs, Diuréticos, Antagonistas del Calcio ……….

� 11 – 16%� Eventos grado 3 – 4

� 22 – 32% � Incidencia Global

Efecto secundario mas común

HIPERTENSIÓN

Bevacizumab / Hipertensión: Recomendaciones

Antes de iniciar la terapia con Bevacizumab

� Retirada progresiva de la medicación AHT

� Tras finalizar tratamiento

� Suspender definitivamente� Si crisis hipertensivas

� Interrumpir bevacizumab� Si TA no puede controlarse

Monitorizar la TA a todos los pacientes al menos cada 2- 3 s

� Controlarla con fármacos antes de iniciar el tratamiento

� Precaución en la utilización � Si HT no controlada



Proteinuria

Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas


Perforaciones G.I



Proteinuria: Incidencia Trial

Regimen

All grades

Grade 3/4

Grade 3

Grade 4

E32001

FOLFOX – – 0 0

FOLFOX + Avastin (10mg/kg) – – 1 0

Avastin (10mg/kg) – – <1 0

AVF07802

5-FU/LV 11.4 – – –

5-FU/LV + Avastin (5mg/kg) 22.8 – – –

5-FU/LV + Avastin (10mg/kg) 28.1 – – –

AVF21073

IFL 21.7 – 0.8 0

IFL + Avastin (5mg/kg) 26.5 – 0.8 0

AVF21924

5-FU/LV 19.2 – 0 0

5-FU/LV + Avastin (5mg/kg) 38.0 – 1.0 0

1Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)2Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5

3Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–424Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705

Bevacizumab en E.C de CCR metastásico

� Mejora tras finalizar el tratamiento

� Generalmente asintomática y G1

� No esta asociada a disfunción renal

� Raro. Probablemente asociado a hipertensión

� Síndrome nefrótico (G4)

� Escasa < 1% ¿HT?� Proteinuria G3

� 23.3 %� Incidencia Global

PROTEINURIA

Bevacizumab en E.C de CCR metastásico

� Interrumpir Bevacizumab� Síndrome nefrotico

� Interrumpir y valorar siguiente ciclo.

� Si ≥ 2 gr / 24 h

� Recogida de orina de 24 horas� Si > 2 ++

Monitorizar :

Tira reactiva en orina antes y despues de cada infusión

PROTEINURIA: RECOMENDACIONES



� Proteinuria

� Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas



� Perforaciones G.I



Episodios Hemorrágicos

� 20- 40%Hemorragias muco-cutáneas leves

� ¿?� SNC

�1 – 3 % NS� CCR

� 9 % (6% mortales)� CPNCP

Hemorragias asociadas al tumor

� 3 – 5% NS� Grado 3- 4

� G1 - Epistaxis

Episodios Hemorrágicos: Recomendaciones

� La epistaxis � técnicas estándar de primeros auxilios.

� Deben de tratarse con precaución los pacientes con:

� diátesis hemorrágica congénita.

� coagulopatía adquirida.

� o aquellos que reciben anticoagulantes a dosis completa antes del comienzo del tratamiento con Avastin,

� Avastin está contraindicado en pacientes con metástasis del SNC no tratadas.

� Avastin se suspenderá definitivamente ante hemorragias de grado 3 o 4 durante el tratamiento.



� Proteinuria

� Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas



� Perforaciones G.I



Complicaciones en la cicatrización de las heridas en pacientes con CCR metastásico que se someten a cirugía

4/400/25Complicaciones / intervenidos2

10%0Incidencia

IFL + AvastinIFL +

placebo

2Hurwitz H, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstract 3702

Complicaciones:• dehiscencia anastomótica del intestino (n=2),• dehiscencia de herida de toracotomía (n=1), • hemotórax posterior a resección pulmonar (n=1) • equimosis y hemorragia a lo largo de la incisión quirúrgica (n=1).

Curación de heridas: Recomendaciones

� No debe iniciarse el tratamiento con avastin hasta pasados 28 días de una cirugía o hasta que la herida este totalmente cicatrizada.

� Si se programa una cirugía, el avastin debe suspenderse por lo menos 6 semanas antes de esta.

� La terapia con Avastin debería interrumpirse si complicaciones de cicatrización de cualquier herida y hasta que esta este totalmente cicatrizada

1Hurwitz H, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstract 3702

2Scappaticci F, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstract 3530



Proteinuria

Episodios Hemorrágicos / Curación de heridas


Perforaciones G.I



Incidencia de episodios tromboembolicos arteriales (ATAs)

Mayor riesgo:� Si antecedentes de ATA� Si edad ≥ 65 años

* Análisis conjunto de 5 ensayos randomizados

Skillings JR, et al. J Clin Oncol 2005; 23(June 1 Suppl.):196s (Abstract 3019)

0.8%0.4%Mortalidad

4.5%2%ATAs

QT + Avastin (n=1004)

QT

(741)

Similar incidencia de tromboembolismos venosos

Episodios Tromboembolicos Arteriales

ATAs detectados en Ensayos Clínicos:

� Accidentes cerebrovasculares

� Infartos de miocardio

� Ataques isquémicos transitorios

� Hemorragia subaracnoidea

� Otros episodios tromboembólicos arteriales.

Episodios Tromboembolicos Arteriales

ATAs detectados en Ensayos Clínicos:

� Accidentes cerebrovasculares

� Infartos de miocardio

� Ataques isquémicos transitorios

� Hemorragia subaracnoidea

� Otros episodios tromboembólicos arteriales.

Recomendación: Suspender tratamiento con Avastin

¿venosos?



Proteinuria

Episodios Hemorrágicos / Curación de heridas


Perforaciones Gastrointestinales



Perforación GI: incidencia y tasa de mortalidad

GI perforation

Trial Therapy n Incidence, n (%) Deaths, n (%)

AVF2192g1

5-FU/LV + Avastin 100 2 (2.0) 1 (1.0)

AVF2107g4

IFL + Avastin or

5-FU/LV + Avastin 503 7 (1.4) 2 (0.4)

1Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–7054Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42;

� Incidencia si cuadro de inflamación abdominal:- Ulcera gástrica- Necrosis tumoral- Diverticulitis o colitis

Perforación GI: Recomendaciones

� Se debería tener precaución, sobre todo en pacientes con cáncer de colon o recto y con un proceso inflamatorio abdominal.

� Tener siempre “in mente” los síntomas y signos de la perforación intestinal.

� Si se desarrolla la perforación GI � Suspensión permanente.

1Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705

2Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23( June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)

3Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42



� Proteinuria

� Episodios Hemorrágicos / Curación heridas



� Perforaciones Gastro- Intestinales



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