SAZETAK OPISA SVOJSTA VA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKARAMZID 2,5/12,5 mg tableteRAMZID 5/25 mg tablete

2. KVALITA TIVNI I KVANTIT ATIVNI SASTAVRamzid 2,5/12,5 mg tablete: svaka tableta sadrZi 2,5 mg ramiprila i 12,5 mghidroklorotiazida.Ramzid 5/25 mg tablete: svaka tableta sadrzi 5 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida.

Za popis pomocnih tvari vidjeti poglavlje 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIKTableta.Ramzid 2,5/12,5 mg tablete su bijele do gotovo bijele, ovalne, rayne s razdjelnom crtomnajednoj strani i oznakom 12.5.Ramzid 5/25 mg tablete su bijele do gotovo bijele, ovalne, rayne s razdjelnom crtom najednoj strani i oznakom 25.

4. KLINICKI PODACI4.1 Terapijske indikacije

Snizavanje krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom, kad je indiciranolijecenje fiksnom kombinacijom lijekova.Ramzid nije pogodan za lijecenje hipertenzije u primarnom hiperaldosteronizmu.

4.2 Doziranje i nacin primjeneDoziranje ovisi 0 zeljenom antihipertenzivnom ucinku i 0 tome kako bolesnik podnosilijek.

Sljedece doze primjenjuju se kad ne postoje posebne okolnostiUobicajeno pocetno doziranje: 2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidroklorotiazida na dan. Premapotrebi, doza se moze povecavati u razmacima od 2 do 3 tjedna.Najveca preporucena dnevna doza je 10mg ramiprila/50mg hidroklorotiazida.Opcenito se preporuca cijelu dnevnu dozu uzeti ujutro.Uobicajeni raspon doza Ramzida koji dovodi do zadovoljavajuceg pada tlaka je od2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidroklorotiazida do 5 mg ramiprila/25 mg hidroklorotiazida nadan.

Doziranje u bolesnika prethodno lijecenih diureticimaU bolesnika koji su prethodno lijeceni diureticima treba razmotriti prekid primje ediuretika barem dva do tri dana, a mozda i vise (ovisno 0 djelovanju diuretika) Ijpocetka lijecenja Ramzidom ili barem, smanjenje doze diuretika.

D

~-~._-~- -----------

Ako prekid lijecenja diureticima nije moguce provesti, preporuca se zapoceti samo sprimjenom ramiprila u najmanjoj mogucoj dozi (1,25 mg na dan). Nakon toga sepreporuca zapoceti s primjenom Ramzida s dnevnom dozorn ne vecom od 2,5 mgramiprila/12,5 mg hidroklorotiazida.

Bolesnici S ostecenjem funkcije bubregaKlirens kreatinina 60 do 30 mllmin po 1,73 m2 tjelesne povrsine: lijecenje zapoceti sarnos ramiprilom u dnevnoj dozi od 1,25 mg. Nakon postupnog povecanja doze ramiprila,zapoceti lijecenje kombiniranim preparatom u dnevnoj dozi od 2,5 mg ramiprila/12,5 mghidroklorotiazida. Najveca preporucena dnevna doza iznosi 5 mg ramiprila/25 mghidroklorotiazida.

NaCinprimjeneRAMZID tablete se uzimaju jednom na dan (obicno ujutro), s dosta tekuCine (pola casevode). Mogu se uzimati prije, tijekom ili nakon jela.

4.3 Kontraindikacijepreosjetljivost na ramipril, bilo koji drugi ACE inhibitor, hidroklorotiazid, drugetiazidske diuretike, sulfonamide ili bilo koju od pomocnih tvariangioneurotski edem u anamnezitesko ostecenje bubrdne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 mllmin/l,73

m2

povrsine tijela) i dijalizahemodinamicki relevantna stenoza bubrezne arterije, bilateralna ili unilateralna uslucaju kad bolesnik ima sarno jedan bubregznacajan poremecaj elektrolita koji bi se mogao pogorsati nakon uzimanja Ramzida(primjerice hipokalijemija, hiponatrijemija ili hiperkalcemija)tesko ostecenje funkcije jetredrugo i trece tromjesecje trudnoce (vidi poglavlja 4.4. i 4.6.).

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ACE-inhibitora i lijecenja metodamaizvantjelesnog ciScenja krvi kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenimpovrsinama jer to moze uzrokovati teske anafilaktoidne reakcije koje se naglo razvijaju ikatkad zavrse sokom. Opisane su pri dijalizi s odredenim visokoprotocnim membranama(npr. poliakrilonitrilne membrane; vidjeti upute proizvodaca membrana). U takvolijecenje ubrajaju se dijaliza ili hemofiltracija s odredenim vrstama visokoprotocnihmembrana (npr. poliakrilonitrilne) i afereza lipoproteina male gustoce pomocu dekstransulfata.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabiUpozorenjaAko se tijekom lijecenja ACE inhibitorima pojavi angioedem, lijecenje treba odmahprekinuti.

Angioedem glave, vrata HiudovaAko se tijekom lijecenja ACE inhibitorima pojavi angioedem, lijecenje treba odmahprekinuti. Zabiljezen je angioedem lica, udova, usnica, jezika, glotisa ili grkljana ubolesnika koji su lijeceni ACE inhibitorima.

H A L10M E D

2 2 -11- 2010

ODOBRENO

Hitno lijecenje angioneurotskog edema opasnog po zivot ukljucuje hitnu primjenuadrenalina (supkutanom ili polaganom intravenskom injekcijom) uz nadzor EKG-a ikrvnog tlaka. Preporuca se hospitalizacija bolesnika barem 12 do 24 sata i otpust teknakon potpunog povlacenja simptoma.

Intestinalni angioedemIntestinalni angioedem zabiljezen je u bolesnika koji su lijeceni ACE inhibitorima, akarakteriziran je pojavom bolova u trbuhu (pracenih mucninom ili povracanjem, ili beztih simptoma). U nekim se slucajevima takoder pojavio angioedem lica. Simptomiintestinalnog angioedema povukli su se nakon prekida lijecenja ACE inhibitorima.

DjecaNe preporuca se primjena Ramzida kod djece.

Mjere oprezaTijekom lijecenja Ramzidom bolesnika treba redovito kontrolirati.

Bolesnici s hiperstimuliranim renin-angiotenzinskim sustavomPoseban oprez je potreban u bolesnika s hiperstimuliranim renin-angiotenzinskimsustavom (vidi poglavlje 4.2). U tih bolesnika postoji opasnost od naglog, znacajnog padakrvnog tlaka i ostecenja funkcije bubrega uslijed ACE inhibicije, posebno na pocetkulijecenja ACE inhibitorima ili kod povecanja doze. Na pocetku lijecenja ili kod povecanjadoze treba cesto kontrolirati krvni tlak sve dok se daljnje akutno smanjenje krvnog tlakavise ne ocekuje.Znacajnu aktivaciju renin-angiotenzinskog sustava treba ocekivati u sljedeCimprimjerima:

u bolesnika s teskom, posebno malignom hipertenzijom; pocetak lijecenja zahtijevastrogi medicinski nadzoru bolesnika sa srcanim zatajenjem, osobito onim teskim; ako je ostecenje srca tesko,pocetak lijecenja zahtijeva strogi medicinski nadzoru bolesnika sa znacajnim hemodinamskim poremecajima protoka krvi kroz lijevuklijetku (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zalistka); pocetak lijecenja zahtijevastrogi medicinski nadzoru bolesnika prethodno lijecenih diureticima u kojih prekid uzimanja ili smanjenjedoze diuretika nije moguce, lijecenje zahtijeva strogi medicinski nadzoru bolesnika kod kojih postoji ili se moze pojaviti manjak tekuCine ili elektrolita (kaoposljedica nedostatnog unosa tekucine ili elektrolita, odnosno neodgovarajucanadoknada elektrolita i tekuCine kod proljeva, povracanja ili pojacanog znojenja).

Opcenito se preporuca popraviti dehidraciju, hipovolemiju ili manjak elektrolita prijepocetka lijecenja (u bolesnika sa srcanim ostecenjem takve korektivne akcije trebapazljivo procjeniti naspram opasnosti od volumnog preopterecenja).

Bolesnici s povecanim rizikom od prekomjernog pada krvnog tlakaPoseban medicinski nadzor u pocetnoj fazi lijecenja potreban je nad bolesnicima u kojihbi nezeljeni prekomjerni pad krvnog tlaka bio posebno opasan (npr. bolesnici shemodinamski izraienom stenozom koronarnih arterija ili krvnih zila koje opskrbljujumozak).

H A L10M E D2 2 -11- 2010

ODOBRENO~-----_.._-------

--------.---

Starije osobeNeke starije osobe mogu biti posebno osjetljive na ACE inhibitore. Preporuca se procjenafunkcije bubrega na pocetku lijecenja.

Kontrola funkcije bubregaPreporuca se redovita kontrola funkcije bubrega, posebno u prvim tjednima lijecenja.Posebno treba motriti bolesnike:

sa srcanim zatajenjems renovaskularnom bolescu, ukljucujuCi bolesnike s hemodinamski znacajnomunilateralnom arterijskom stenozom (u toj skupini bolesnika i mali porast serumskogkreatinina moze upuCivati na unilateralni gubitak bubrezne funkcije)s narusenom bubreznom funkcijoms transplantiranim bubregom.

Kontrola elektrolitaTijekom lijecenja Ramzidom treba redovito kontrolirati serumski natrij, kalij, kalcij,uricnu kiselinu i glukozu u krvi.Cesce mjerenje serumskog kalija potrebno je u bolesnika s ostecenjem funkcije bubrega.

Kontrola krvne slikePreporuca se redovita kontrola krvne slike kako bi se na vrijeme otkrila leukopenija. Napocetku lijecenja preporuca se cesca kontrola bolesnika s ostecenjem funkcije bubrega,bolesnika sa sistemskom kolagenom vaskulamom bolesti (npr. lupus erythematosus ilisklerodermija), odnosno bolesnika koji uzimaju lijekove koji mogu uzrokovati promjeneu krvnoj slici (vidi poglavlje 4.8).

TrudnocaLijecenje ACE inhibitorima se ne smije zapoCinjati tijekom trudnoce. U bolesnica kojeplaniraju trudnocu potrebno je ACE inhibitor zamijeniti drugim lijekom s utvrdenimprofilom neskodljivosti tijekom trudnoce, osim ako je primjena ACE inhibitoraneophodna. U slucaju trudnoce potrebno je odmah prekinuti primjenu ACE inhibitora ilijecenje nastaviti drugim lijekovima (vidi poglavlja 4.3 i 4.6.).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcijaHranaHrana ne utjece znacajno na apsorpciju ramiprila.

Kontraindicirane kombinacijePostoji opasnost od pojave teskih anafilaktoidnih reakcija prilikom lijecenja metodamaizvantjelesnog Ciscenja krvi kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenimpovrsinama, kao sto je to slucaj kod hemodijalize ili hemofiltracije s odredenimvisokoprotocnim membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i tijekom aferezelipoproteina niske gustoce s dekstran-sulfatom (vidi poglavlje 4.3).

Kombinacije koje se ne preporucujuKalijeve soli i diuretici koji cuvaju kalij - zbog moguceg porasta serumskog kalija.Istodobno lijecenje s diureticima koji cuvaju kalij (npr. spironolakton) ili sa solima kali'azahtijeva cestu kontrolu kalija u serumu. II A L MID

Z Z .U. 2010

DOBREN

Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri primjeni:Antihipertenzivi ili druge tvari s antihipertenzivnim uCinkom (npr. nitrati, triciklickiantidepresivi, anestetici)Treba ocekivati pojacan antihipertenzivni uCinak (vidi poglavlja 4.2, 4.4 i 4.8).

Vazopresorni simpatomimeticiMogu smanjiti antihipertenzivni uCinak Ramzida. Preporuca se cesta kontrola krvnogtlaka. Ucinak vazopresomih simpatomimetika moze se smanjiti djelovanjemhidroklorotiazida.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostale tvari kojemogu uzrokovati promjene u krvnoj sliciPoveeana vjerojatnost hematoloskih reakcija (vidi poglavlje 4.4).

Litijeve soliMoze se smanjiti izlucivanje litija, sto moze povisiti razinu litija u serumu i time poveeatirizik od toksicnog ucinka litija. Preporucuje se redovita kontrola razine litija.

Antidijabetici (npr. inzulin i derivati sulfonilureje)ACE inhibitori mogu smanjiti rezistenciju na inzulin. U izoliranim slucajevima takvosmanjenje moze uzrokovati pojavu hipoglikemije u bolesnika koji se istodobno lijeceantidijabeticima. Hidroklorotiazid moze smanjiti uCinak antidijabetika. Stoga se, upocetnoj fazi istodobne primjene, preporucuje cesta kontrola glukoze u krvi.

Kombinacije koje je potrebno prethodno razmotritiNesteroidni protuupalni lijekovi (npr. indometacin i acetilsalicilna kiselina)Mogue je smanjeni ucinak Ramzida te razvitak akutnog zatajenja bubrega ili porastakalija u serumu.

HeparinMogue je porast koncentracije kalija u serumu.

Kortikosteroidi, karbenoksolon, prevelike koliCine likviricije (slatkog korijena), laksativi(dugotrajna primjena) i druge tvari koje povecavaju izluCivanje kalijaPoveeana moguenost nastanka hipokalijemije.

Glikozidi digitalisaMoguea pojacana toksicnost digitalisa kao rezultat promjena koncentracija elektrolita(hipokalijemija, hipomagnezijemija).

MetildopaMoguea hemoliza.

Enteralna primjena adsorbensa zucnih kiselina poput kolestiraminaSmanjena apsorpcija hidroklorotiazida.

H A L10M E D

22 -11- 2010

ODOBRENO

Misicni relaksansi perifernog djelovanja

___0.--

Pojacani i produljeni uCinak misicnih relaksansa.

AlkoholRamipril moze uzrokovati povecanu vazodilataciju i tako pojacati uCinak alkohola.

SolMoguce smanjenje antihipertenzivnog uCinka pri povecanom unosu soli hranom.

DesenzibilizacijaUslijed ACE inhibicije povecana je vjerojatnost pojave teskih anafilaktickih ianafilaktoidnih reakcija na ubod insekata. Pretpostavlja se da je ovaj uCinak povezan i sdrugim alergenima.

Utjecaj na laboratorijske i dijagnosticke testoveFunkcija paratireoidne ilijezde: hidroklorotiazid stimulira reapsorpclJU kalcija ububrezima sto moze uzrokovati hiperkalcijemiju.

4.6 Trudnoca i dojenjeTrudnocaRamiprilPrimjena ACE inhibitora se ne preporucuje tijekom prvog tromjesecja trudnoce (vidipoglavlje 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindicirana tijekom drugog i trecegtromjesecja trudnoce (vidjeti poglavlja 4.3. i 4.4.).

lako rezultati epidemioloskih ispitivanja rizika teratogenog djelovanja ACE inhibitoratijekom prvog tromjesecja trudnoce nisu konacni, ne moze se iskljuCiti malo povecanjerizika. Osim ako nastavak lijecenja ACE inhibitorima nije neophodan, u bolesnica kojeplaniraju trudnocu potrebno je ACE inhibitor zamijeniti drugim lijekom s utvrdenimprofilom neskodljivosti tijekom trudnoce. U slucaju trudnoce potrebno je odmahprekinuti primjenu ACE inhibitora i lijecenje nastaviti drugim lijekovima.

Poznato je da izlozenost ACE inhibitorima tijekom drugog i treceg tromjesecja trudnocedovodi do fetotoksicnog djelovanja u ljudi (smanjena bubrezna funkcija,oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje), kao i do neonatalne toksicnosti (zatajenjebubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidi poglavlje 5.3). U slucaju izlozenosti ACEinhibitorima tijekom drugog i treceg tromjesecja trudnoce preporucuje se ultrazvucnipregled bubrezne funkcije i lubanje. Novorodencad Cije su majke uzimale ACE inhibitoretreba pazljivo nadzirati zbog hipotenzije (vidi poglavlja 4.3. i 4.4.).

HidroklorotiazidIskustvo s primjenom hidroklorotiazida tijekom trudnoce, osobito tijekom prvogtromjesecja, je ograniceno. Nema dovoljno podataka niti iz ispitivanja na zivotinjama.Hidroklorotiazid prolazi kroz placentu. Na temelju farmakoloskog mehanizma djelovanjahidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i treceg tromjesecja trudnoce mozeugroziti feto-placentamu perfuziju te izazvati nepozeljne uCinke u fetusa odnosnonovorodenceta kao sto su ikterus, poremecaji ravnoteze elektrolita i trombocitopenija.Hidroklorotiazid se ne bi trebao primjenjivati u lijecenju gestacijskog edema, gestacijskehipertenzije ili preeklampsije zbog rizika smanjenja volumena plazme i placentarnehipoperfuzije, a bez povoljnog uCinka na tijek bolesti. H A {]OM E D

2 2 -11- 2010

ODOBRENO

Hidroklorotiazid se ne bi trebao primjenjivati u lijecenju esencijalne hipertenzije utrudnica, osim u vrlo rijetkim slucajevima kada nije mogU{~aprimjena drugih lijekova.

DojenjeZbog nedovoljno podataka 0 primjeni ramiprila tijekom dojenja (vidi poglavlje 5.2),primjena Ramzida se ne preporucuje u majki koje doje. Prednost se daje primjeni drugihlijekova s bolje utvrdenim profilom neskodljivosti tijekom dojenja, osobito u slucajudojenja novorodenceta ili nedonosceta.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevimaNeke nuspojave (npr. neki simptomi snizavanja krvnog tlaka poput svjetlucanja predocima, vrtoglavica) mogu oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reakcije, sto jeopasno u situacijama gdje su te sposobnosti bitne (npr. sposobnost upravljanja vozilima istrojevima).

4.8 NuspojaveSljedece nuspojave povezane su s primjenom ACE-inhibitora, ramiprila ihidroklorotiazida: teska hipotenzija moze se javiti na pocetku lijecenja ili kod povecanjadoze Ramzida. Mogu se javiti simptomi poput: omaglice, opce slabosti, zamagljenogvida te rjede poremecaji svijesti (sinkopa). Kao reakcija na hipotenziju tijekom primjeneACE-inhibitora zabiljezeni su i pojedinacni slucajevi: tahikardije, palpitacija, aritmija,angine pektoris, infarkta miokarda, teske hipotenzije, tranzitome ishemijske atake icerebralne hemoragije te ishemijski mozdani infarkt.

Nuspojave su prikazane prema sljedeCim kategorijama ucestalosti:cesto (> 1/100, <1/10)manje cesto (> 1/1000, <1/100)rijetko (> 1/10000, <1/1000)vrlo rijetko «1/10000).

Poremecaji krvi i timfnog sustavarijetko: smanjenje vrijednosti hemoglobina i hematokrita, leukopenija i trombocitopenijavrlo rijetko: agranulocitoza, pancitopenija, eozinofilija, hemoliticka anemija u bolesnika sdeficitom glukoza-6-dehidrogenaze

Poremecaji metabotizma iprehranecesto: hipokalijemija, hiperuricemija s povisenim vrijednostima ureje i kreatinina u krvi,hiperglikemija, gihtmanje cesto: hiperkalijemija, hiponatrijemija, hipomagnezemija, hiperkloremija,hiperkalcijemijarijetko: poremecaj ravnoteze tekucine i elektrolita (posebno u bolesnika s postojecimostecenjem funkcije bubrega), hipokloremija, metabolicka alkalozavrlo rijetko: povisene razine triglicerida i kolesterola u serumu, povisene vrijednostiamilaza u serumu, poremecaj kontrole dijabetesa

Psihijatrijski poremecajimanje cesto: apatija, nervozarijetko: strah, depresija, poremecaji spavanja, konfuzija

H A L10M E D

22 -11- 2010

ODOBRENO

~..-------

Poremecaji iivcanog sustavacesto: omagliea, slabost, glavobolja, umormanje cesto: somnolencijarijetko: nemir, poremecaji njuha, parestezije

Poremecaji okamanje cesto: konjunktivitis, blefaritisrijetko: prolazna miopija, zamagljen vid

Poremecaji uha i labirintarijetko: tinitus

Srcani poremecajirijetko: sinkopavrlo rijetko: infarkt miokarda, palpitaeije, aritmije, tahikardija, angina pektoris

Krvoiilni poremecajicesto: hipotenzija.manje cesto: (ne-angioneurotski) edem gleznjevarijetko: tromboembolijavrlo rijetko: tranzitoma ishemijska ataka, eerebralna hemoragija, pogorsanjeRaynaudovog sindroma, vaskulitis, poremecaji vena, tromboze, embolije

Poremecaji disnog sustava, prsista i sredoprsjacesto: kasalj, bronhitisrijetko: dispneja, sinusitis, rinitis, faringitis, glositis, bronhospazam, alergijskainterstieijska pneumonijavrlo rijetko: angioedem s fatalnom obstrukeijom disnih puteva, edem pluca uslijedreakeije preosjetljivosti na hidroklorotiazid

Poremecaji probavnog sustavacesto: mucnina, bol u abdomenu, povracanje, poremecaj probavemanje cesto: grcevi u epigastriju, osjecaj zedi, konstipaeija, proljev, gubitak apetitarijetko: suha usta, povracanje, poremecaji okusa, upala sluzniee usta i jezika,sijaloadenitis, glositisvrlo rijetko: ileus, (hemoragijski) pankreatitis

Poremecaji jetre i iuCirijetko: povisene vrijednosti jetrenih enzima i/ili bilirubina (potreban strogi medicinskinadzor)vrlo rijetko: kolestatska zutiea, hepatitis, koleeistitis (u slucaju postojeCih zucnihkamenaea), nekroza jetre

Poremecaji koie ipotkoinog tkivacesto: osipmanje cesto: fotosenzitivnost, svrbez, urtikarijarijetko: iznenadna pojava ervenila (obicno u lieu), pojacano znojenje, urtikarija.

H A ~oM E D22 -11- 2010

ODOBRENO

vrlo rijetko: eritema multi forme, Stevens-Johnsonov sindrom, toksicna epidermalnanekroliza, kozne reakcije nalik psorijazi ili pemfigusu, lupus eritematozus, alopecija,pogorsanje psorijaze, oniholiza

Poremecaji misicno-kostanog i vezivnog tkivarijetko: grcevi u misicima, mijalgija, artralgija, misicna slabost, artritisvrlo rijetko: pareza

Poremecaji bubrega i mokracnog sustavamanje cesto: proteinurijarijetko: poremecaj funkcije bubrega, povisene razine ureJe i kreatinina u serumu,dehidracijavrlo rijetko: akutno zatajenje bubrega, nefrotski sindrom, intersitcijski nefritis, oligurija

Poremecaji reproduktivnog sustava i dojkimanje cesto: smanjenje libidarijetko: impotencija

OpCiporemecaji i poremecaji na mjestu primjenerijetko: tinitusvrlo rijetko: anafilakticke reakcije, angioneurotski edem (povecana ucestalost upripadnika erne rase; primjena ACE-inhibitora u manjeg broja bolesnika povezana je spojavom angioneurotskog edema koji zahvaca lice i usnu supljinu).

Takoder je moguca i pojava jednog Hi vise od sljedeCih simptoma: vruCice, vaskulitisa,mijalgije, artralgije/artritisa, povisenog titra antinuklearnih protutijela, eozinofilije,pojacane reakcije segmentacije eritrocita, leukocitoze te osipa, fotosenzitivnosti ili drugihkoznih reakcija.

4.9 PredoziranjeSimptomiPredoziranje moze uzrokovati dugotrajnu diurezu, pojacanu perifernu vazodilataciju (sizrazenom hipotenzijom, sokom), bradikardiju, poremecaj ravnoteze elektrolita, zatajenjebubrega, srcane aritmije, poremecaj svijesti, ukljucujuCi komu, cerebralne konvulzije,pareze i paraliticki ileus. U bolesnika s opstrukcijom izluCivanja mokrace (npr. zboghiperplazije prostate) iznenadna diureza moze dovesti do akutne retencije urina sprekomjernim rastezanjem mokracnog mjehura.

LijecenjePrimarna detoksifikacija, npr. ispiranje zeluca, davanje adsorbensa, natrij-sulfata (pomogucnosti u prvih 30 minuta). U slucaju hipotenzije, uz nadomjestak volumena ielektrolita, treba odrediti dodatnu primjenu alfal-adrenergicnih agonista (npr.noradrenalina, dopamina) ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Nema iskustva 0uCinkovitosti forsirane diureze, promjene pH urina, hemofiltracije ili dijalize uubrzavanju izlucivanja ramiprila ili ramiprilata. Ako se dijaliza Hi hemofiltracija ipakprimjene, treba slijediti naputke iz poglavlja 4.3.Hidroklorotiazid se moze ukloniti dijalizom. H A L10M E D

22 -11- 2010

ODOBRENO

----....-..-

-------- -

5. FARMAKOLOSKA SVOJSTV A

5.1 Farmakodinamicka svojstvaFarmakoterapijska skupina: ACE-inhibitor, kombinaeijaATK oznaka: C09BA05Ramzid ima antihipertenzivna i diuretska svojstva. Ramipril i hidroklorotiazid propisujuse za lijecenje hipertenzije pojedinacno ili zajedno. Antihipertenzivni uCinei oba lijeka sukomplementarni.UCinei obiju komponenti na snizavanje krvnog tlaka su aditivni, dok se gubitak kalijakoji je povezan s djelovanjem hidroklorotiazida, smanjuje djelovanjem ramiprila.

Nacin djelovanjaRamiprilRamiprilat, aktivni metabolit predlijeka ramiprila, inhibira enzimdipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertirajuCi enzim, kininaza II).Ovaj enzim katalizira konverziju angiotenzina I u aktivan vazokonstricijski angiotenzin IIkao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina u plazmi i tkivima.Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibieija razgradnje bradikinina uzrokujevazodilataeiju. Dok angiotenzin II potice oslobadanje aldosterona, ramiprilat uzrokujesmanjenje izluCivanja aldosterona. Povecanje aktivnosti bradikinina vjerojatno doprinosizastitnim ucineima na sree i endotel, zabiljezenim u istraZivanjima na zivotinjama.10s nije utvrdeno u kojoj je mjeri taj uCinak odgovoran za odredene nuspojave (npr.nadraZajni kasalj).ACE inhibitori djelotvorni su cak i u onih bolesnika s hipertenzijom koji imaju niskirenin. Prosjecan terapijski odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima bio je slabiji ubolesnika erne rase s hipertenzijom (afrokaripska skupina - populaeija hipertenzivnihbolesnika koja uobicajeno ima niski renin) nego u ostalih rasa.

HidroklorotiazidHidroklorotiazid je tiazidski diuretik. Inhibira reapsorpeiju natrija i klorida u distalnimtubulima. Pojacano bubrezno izluCivanje tih iona povezano je s povecanim mokrenjem(uslijed osmotskog vezanja vode). Visoke doze uzrokuju povecano izluCivanjebikarbonata dok dugotrajna primjena smanjuje izlucivanje kaleija.Vjerojatni mehanizmi antihipertenzivnog djelovanja hidroklorotiazida mogli bi biti:modifieirana ravnoteza natrija, smanjenje izvanstanicne tekuCine i volumena plazme,promjena u bubreznom vaskularnom otporu te smanjeni odgovor na noradrenalin iangiotenzin II.

Farmakodinamicka svojstvaRamiprilPrimjena ramiprila uzrokuje znacajno smanjenje perifernog arterijskog otpora. Opcenitonema velikih promjena u protoku plazme kroz bubrege i stupnju glomerularne filtraeije.Primjena ramiprila u bolesnika s hipertenzijom uzrokuje smanjenje krvnog tlaka uldecem i uspravnom polozaju bez kompenzaeijskog ubrzanja pulsa.U veCine bolesnika pocetak antihipertenzivnog uCinka jedne doze vidljiv je za jedan dodva sata nakon oralne primjene. Vrsni uCinak jedne doze postize se obicno za 3 do 6 satinakon oralne primjene. Antihipertenzivni uCinak obicno traje 24 sata. H A L10M E D

22 -11- 2010

ODOBRENO

Maksimalni antihipertenzivni uCinak kontinuiranog lijecenja ramiprilom opcenito sepostize za 3 do 4 tjedana. Pokazalo se da se nakon dugotrajnog lijecenja u trajanju od 2godine odrzao antihipertenzivni uCinak.Nagli prekid uzimanja ramiprila ne izaziva brzi i veliki ponovni porast krvnog tlaka.

HidroklorotiazidIzluCivanje vode i elektrolita pocinje za oko 2 sata nakon uzimanja dok se vrsnodjelovanje postize nakon 3 do 6 sati i traje od 6 do 12 sati.Pocetak antihipertenzivnog uCinka pojavljuje se za 3 do 4 dana i moze trajati do tjedandana nakon prekida lijecenja.Kod dugotrajnog lijecenja, ucinak na snizavanje krvnog tlaka zabiljezen je s dozama kojesu nize od onih potrebnih za diureticki ucinak.Antihipertenzivni ucinak je udruzen s blagim povecanjem filtracijske frakcije, renalnimvaskulamim otporom i aktivnoscu renina u plazmi.Visoke jednokratne doze hidroklorotiazida uzrokuju smanjenje volumena plazme, stupnjaglomerulame filtracije, protoka plazme kroz bubrege i srednjeg arterijskog krvnog tlaka.Tijekom dugotrajnog lijecenja malim dozama, volumen plazme ostaje smanjen dok sesrcani volumen i stupanj glomerularne filtracije vracaju na pocetne vrijednosti. Srednjiarterijski krvni tlak ostaje nizak, a sistemski vaskulami otpor se smanjuje.Tiazidski diuretici mogu inhibirati laktaciju.

5.2 Farmakokineticka svojstvaRamiprilPredlijek ramipril se ekstenzivno metabolizira s prvim prolaskom kroz jetru sto je temeljza stvaranje jedinog aktivnog metabolita ramiprilata (hidroliza, koja se uglavnomodigrava u jetri). Uz ovu aktivaciju u ramiprilat, ramipril se glukuronizira i transformira uramipril diketopiperazin (ester). Ramiprilat se takoder glukonizira i transformira uramiprilat diketopiperazin (kiselina). Kao rezultat te aktivacije/metabolizacije predlijekabioraspolozivo je oko 20% cralno primijenjenog ramiprila.Bioraspolozivost ramiprilata nakon craIne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45% uusporedbi s bioraspolozivosti istih doza nakon intravenske primjene.Nakon craIne primjene 10 mg radioaktivno oznacenog ramiprila oko 40% ukupneradioaktivnosti izluceno je u stolici i 60% u mokraci. Nakon intravenske primjeneramiprila, oko 50% do 60% doze nadeno je u mokraci (u obliku ramiprila i metabolita)dok se oko 50% izlucilo drugim putevima. Nakon intravenske primjene ramiprilata, oko70% tvari i metabolita nadeno je u mokraci, sto upucuje da se 30% ramiprilata izlucujedrugim putem.Nakon craIne primjene 5 mg ramiprila u bolesnika s drenazom zucnog puta, ista sekolicina ramiprila i njegovih metabolita izluCivala u mokracu i zuc tijekom prvih 24 sata.Oko 80% do 90% metabolita u mokraci i zuci identificirano je kao ramiprilat Himetaboliti ramiprilata. Ramipril glukuronid i ramipril diketopiperazin predstavljaju oko10% do 20% ukupne kolicine, dok je nemetaboliziranog ramiprila bilo oko 2%.Istrazivanja na zivotinjama koje doje pokazala su da ramipril prelazi u mlijeko.Ramipril se brzo apsorbira nakon craIne primjene. Prema mjerenjima pojaveradioaktivnosti u mokraci, koja je jedan od puteva izlucivanja, apsorpcija ramiprila je oko56%. Istodobna primjena ramiprila s hranom nema bitnog utjecaja na apsorpciju.

H A L10M E D

22 -11- 2010

ODOBRENO

---~-" ~--------

------~-~

Vrsna koncentracija ramiprila u plazmi postize se za sat vremena nakon oralne primjene.Poluvrijeme izluCivanja ramiprila je oko 1 sat. Vrsna koncentracija ramiprilata u plazmipostize se za 2 do 4 sata nakon oralne primjene.Koncentracija ramiprilata u plazmi smanjuje se polifazno. Poeetna distribucija i fazaeliminacije imaju poluvrijeme izlueivanja oko 3 sata. Nakon toga slijedi srednja faza(poluvrijeme izluCivanja oko 15 sati) i terminalna faza s veoma niskim koncentracijamaramiprilata i poluvremenom izlueivanja od 4 do 5 dana. Do te zavrsne faze dolazi uslijedspore disocijacije ramiprilata sa evrstog, ali saturirajuceg vezanja za ACE. Usprkos tojdugoj terminalnoj fazi, jedna dnevna doza ramiprila od 2,5 mg Hi veca, postize stanjedinamieke ravnoteze ramiprilata u plazmi za oko 4 dana. Poluvrijeme eliminacije, bitnoza doziranje, iznosi 13 do 17 sati kod visekratne primjene.Nakon intravenske primjene volumen sistemske distribucije ramiprila je oko 90 litara dokje relativni volumen distribucije oko 500 litara.Vezivanje ramiprila i ramiprilata za proteine plazme je oko 73%, odnosno 56%.U zdravih osoba u dobi izmedu 65 i 76 godina, kinetika ramiprila i ramiprilata sliena jeonoj u zdravih mladih osoba.1zluCivanje ramiprilata putem bubrega smanjeno je u bolesnika s ostecenjem funkcijebubrega. Bubrezni klirens ramiprilata proporcionalan je klirensu kreatinina. To dovodi dopovecane koncentracije ramiprilata u plazmi, i odgodene eliminacije u usporedbi sosobama s oeuvanom bubreznom funkcijom.Kad se primjenjuju visoke doze (10 mg) ramiprila, ostecenje funkcije jetre usporavaaktivaciju ramiprila u ramiprilat, sto dovodi do povisene razine ramiprila u plazmi isporijeg izlueivanja ramiprilata.Isto kao u zdravih osoba i u bolesnika s hipertenzijom te u bolesnika s kongestivnimzatajenjem srca nije bilo znaeajne akumulacije ramiprila i ramiprilata nakon oralneprimjene 5 mg ramiprila jedanput na dan tijekom dva tjedna.Nakon primjene jednokratne doze ramiprila 10 mg oralno, koncentracija ramiprila nijebila mjerljiva u majCinom mlijeku. UCinak visekratnih doza, medutim, nije poznat.

HidroklorotiazidOko 70% hidroklorotiazida apsorbira se nakon oralne primjene. Bioraspolozivosthidroklorotiazida nakon oralne primjene iznosi oko 70%.Vrsna koncentracija u plazmi od 70 ng/ml postize se za 1,5 do 4 sata nakon oralneprimjene 12,5 mg hidroklorotiazida; vrsna koncentracija od 142 ng/ml za 2 do 5 satinakon oralne primjene 25 mg hidroklorotiazida te vrsna koncentracija od 260 ng/ml za 2do 4 sata nakon oralnog uzimanja 50 mg hidroklorotiazida. Oko 40% hidroklorotiazidaveze se za proteine plazme.Hidroklorotiazid se u nepromijenjenom obliku izlueuje gotovo u potpunosti putembubrega (vise od 95%). Nakon oralne primjene jedne doze, 50% do 70% izlueuje se za 24sata, a moze se naCi u mokraci vec 60 min. nakon uzimanja.Poluvrijeme izluCivanja je 5 do 6 sati. U bolesnika sa zatajenjem bubrega izluCivanje jesmanjeno, a poluvrijeme izluCivanja produzeno. Bubrezni klirens hidroklorotiazidatijesno je povezan s klirensom kreatinina. U bolesnika s glomerulamom filtracijommanjom od 10 ml/min samo 10% primijenjene doze nadeno je u mokraci. NovijaistraZivanja upucuju da se mala kolieina lijeka izlueuje drugim putovima (osim bubrega).Hidroklorotiazid u malim kolieinama prelazi u majCino mlijeko.Nisu zabiljezene znaeajne promjene u farmakokinetici hidroklorotiazida kod bolesnika scirozom jetre. H A L10M E D

2 2 -11- 2010

ODOBRENO

Nisu raspoloziva istraZivanja farmakokinetike u bolesnika sa zatajenjem srca.

Ramipril i hidroklorotiazidIstodobna primjena ramiprila i hidroklorotiazida nema utjecaja na bioraspolozivostpojedine komponente.Fiksna kombinacija 5 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida u obliku tablete teodgovarajuca kombinacija pojedinacnih komponenti 5 mg ramiprila i 25 mghidroklorotiazida u obliku kapsula smatraju se bioekvivalentnim.

5.3 Neklinicki podaci 0 sigurnosti primjene

Toksikoloski podaci 0 ramipriluAkutna toksicnostPrema vrijednostima za LDso kod peroralne primjene, koje su u stakora iznad10000 mg/kg te u pasa Beagle pasmine iznad 1000 mg/kg tjelesne rnase, ramipril spada uprakticki netoksicne tvari s nespecificnom simptomatologijom akutnog otrovanja.

Kronicna toksicnostKod visekratne primjene ramiprila u stakora, pri dozi 40 mg/kg tjelesne mase uocena jeanemija i promjene u elektrolitima plazme. Pri dozama od 3,2 mg/kg i vecim uocene sumorfoloske promjene u bubrezima (atrofija distalnih tubula) koje su posljedicafarmakodinamickih ucinaka, karakteristicnih za tu vrstu lijekova.Atrofija tubula nastupila je sarno u stakora, dok kod pasa i majmuna nije uocena.U pasa i majmuna (kao neglodavaca) doslo je do vidljivog povecanjajukstaglomerulamog aparata, osobito pri dnevnim dozama od 250 mg/kg i veCim.To se moze indirektno pripisati farmakodinamickoj aktivnosti ramiprila pri blokiranjuangiotenzin-konvertirajuceg enzima kada dolazi do povecanog stvaranja renina.Indikatori promjena u krvnoj slici, kao i elektrolita u plazmi, nadeni su takoder u pasa imaJmuna.

Karcinogenost i mutagenezaDugotrajna ispitivanja ramiprila u miseva i stakora nisu ukazala na karcinogeni uCinak.Kod pretezno muskih stakora, uocene oksifilne stanice u bubreznim tubulima, nakonvelikih doza ramiprila, korelirale su s funkcionalnim i morfoloskim promjenamabubrezne insuficijencije, takoder ovisnim i 0 dobi zivotinje.Opsezna ispitivanja mutagenosti dala su negativan rezultat.

Utiecai na reprodukciiuIstrazivanja toksicnog ucinka ramiprila na reprodukciju u stakora, kunica i majmuna nisuukazala na teratogenost supstance.Primjena ramiprila u zenki stakora tijekom fetalnog razvoja i kroz laktaciju, u dozama od10 mg/kg/dan dovela je do nereverzibilnog ostecenja bubrega (prosirenje bubreznenakapnice) kod potomstva.Nisu uoceni niti poremecaji u fertilitetu u stakora oba spola. U pokusima na zivotinjamauoceno je da ramipril prelazi u majcino mlijeko.Sto se tice sigumosti primjene ramiprila u trudnih zena, jos ne postoji dovoljno iskustva.Pokazalo se da primjena ACE-inhibitora u trudnica tijekom drugog i treceg tromjesecjamoze zabiljeziti stetne uCinke na fetus i novorodence, ukljucujuci kraniofacijalnedeformacije (ponekad povezane s oligohidramnionom, vjerojatnom posljedicom narusene

H A L10M E D

22 -11- 2010

ODOBRENO

- -- ----------

fetalne bubrezne funkcije), plucnu hipoplaziju, kontrakture udova fetusa, hipotenziju,anuriju, reverzibilno i ireverzibilno ostecenje bubrega te smrt.

lmunotoksicnostU ispitivanjima takve vrste, ramipril nije pokazao imunotoksicni ucinak.

ToksikoloSki podaci 0 hidroklorotiaziduAkutna toksicnostPrema vrijednostima za LDso kod peroralne primjene, koje su u misa i u stakora iznad10000 mg/kg, hidroklorotiazid spada u prakticki netoksicne tvari.U pasa nisu uoceni znaci toksicnog uCinka niti kod peroralne doze od 2000 mg/kg.

Kronicna toksicnostU istrazivanjima subkronicne peroralne toksicnosti visokih doza (500, 1000 i2000 mg/kg) u stakora tijekom 3 tjedna, nisu uoceni toksicni uCinci. Neznatna smrtnost utim istraZivanjima pripisana je pneumoniji.U primjeni hidroklorotiazida u pasa tijekom 8 tjedana, a u dozama od 250, 500 i1000 mg/kg tjelesne rnase, nisu zabiljezeni ozbiljni toksicni uCinci osim poremecajaravnoteze elektrolita.

IstraZivanja kronicne toksicnosti u stakora s peroralnim doziranjem do 2000 mg/kg/dantijekom 26 tjedana, nisu pokazala znakove toksicnog ucinka tijekom pokusa, niti upostmortalnim pretragama.U pasa su provedene studije s peroralnom primjenom od 0, 125 i 250 i 500 mg/dantijekom 26 tjedana (u skupini koja je primala 500 mg nakon sedmog tjedna primjena jeprekinuta u trajanju od 11 tjedana). Zabiljezeno je blago smanjenje kalija u plazmi.Makroskopskim, postmortalnim pregledom su u mokracnim mjehurima 2 od 12 pasanadene male koliCine zutih kristalnih precipitata. Histomorfoloskom pretragom nisunadene promjene koje bi se mogle povezati s primjenom lijeka.

Karcinogenost i mutagenezaHidroklorotiazid nije pokazao karcinogeni ucinak u stakora i misa oba spola tijekom2 godine primjene 2000, odnosno 5000 ppm u hrani.Takoder niti u opseznim in vitro i in vivo istrazivanjima nije pokazao mutageni uCinakkod terapij skih doza.

Utiecai na reprodukciiuU pokusima na zivotinjama utvrdeno je da hidroklorotiazid prolazi kroz placentu.lstrazivanja provedena u miseva, stakora i kunica nisu pokazala teratogeni uCinak.Postoje iskustva s primjenom u preko 7500 trudnica, od kojih je 107 bilo izlozeno uprvom tromjesecju. Prevladava misljenje da nakon primjene u drugoj polovici trudnocemoze doCi do trombocitopenije u novorodencadi. Moguce je da poremecaji ravnotezeelektrolita u trudnica mogu utjecati na fetus.Hidroklorotiazid u ogranicenim koliCinama prelazi u majCino mlijeko. Poznato je dadiuretici te klase mogu smanjiti laktaciju.

Toksikoloski podaci 0 kombinaciji ramipril/hidroklorotiazidPodaci 0 akutnoj, subkronicnoj i kronicnoj toksicnosti, kao i karcinogenosti i mutagenompotencijalu, ne ukazuju na povecanu toksicnost kombinacije u odnosu na podatke 0pojedinacnim aktivnim tvarima.

2 2 -11- 2010

ODOBRENO

Utiecai na reprodukciiuU istraiivanjima embriotoksicnosti kombinacija je primijenjena tijekom osjetljive fazeorganogeneze u stakora i kunica.Istraiivanja na stakorima pokazala su dobru podnosljivost primijenjene kombinacije pridozi od 1 mg/kg i 10 mg/kg tjelesne mase, bez komplikacija u zenki. Doze od 150 mg/kgi vece pokazale su toksicne uCinke u zenki te dovele do smanjenja unosa hrane i gubitkana tezini. Kod tih doza povecalo se izluCivanje mokrace, dok se nakon doze od2400 mg/kg blago povecala tezina bubrega. Ovi uCinci dovode se u vezu sfarmakodinamickim uCinkom hidroklorotiazida.Morfoloska istrazivanja na fetusima otkrila su ucestalije dilatacije bubrerne nakapnice iuretera te valovitih i odebljalih rebara pri dozama od 150 mg/kg tjelesne mase i veCim, apri dozama od 600 mg/kg i veCim, savijene i skracene lopatice i kosti udova.U dva istrazivanja na stakorima i kuniCima kombinacija se pokazala nesto toksicnijom odpojedinacnih komponenti, ali nije utvrden teratogeni ucinak kombinacije niti samoghidroklorotiazida. Niti ostala ispitivanja peri- i postnatalne toksicnosti kombinacije nisupokazala neke razlike u odnosu na pojedinacne rezultate obje aktivne tvari.

6. FARMACEUTSKI PODACI6.1, Popis pomocnih tvari

Natrijev hidrogenkarbonatLaktoza hidratKarmelozanatrij, umrezenaSkrob, prethodno geliranNatrijev stearilfumarat.

6.2 InkompatibilnostiNisu poznate.

6.3 Rok valjanosti2 godine.

6.4 Posebne mjere pri cuvanju lijekaCuvati pri temperaturi do 25°C.

6.5 Vrsta i sadriaj unutarnjeg pakovanja (spremnika)28 (4x7) i 56 (8x7) tableta u OPAIAlIPVC//Al blisteru.

6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskoristenog lijeka iotpadnih materijala koji potjecu od lijekaNema posebnih zahtjeva.

7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOGLIJEKA U PRO METBELUPO lijekovi i kozmetika, d.d.Ulica Danica 548000 Koprivnica, Hrvatska

H A L10M E D22 -11- 2010

ODOBRENO

~- ..-

-- -

8. KLASA RJESENJA 0 ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA UPROMETRAMZID 2,5/12,5 mg tablete: UP/I-530-09/07-0l/398RAMZID 5/25 mg tablete: UP/I-530-09/07-01/397

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA UPROMETIDATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOGLIJEKA U PRO MET02.06.2008./-

10. DATUM REVIZIJE SAZETKA OPISA SVOJSTA VA LIJEKAStudeni 2010.