h r v a č e v i ćs a v r e m e n e m e t o d e d i j a l i z e

Objavljivanje ove knjige pomogao je

FRESENIUS MEDICAL CARE Srbija d. o. o.

Rajko Hrvačević

GrafolikBeograd 2012

2. izmenjeno i dopunjeno izdanje

Ово дело посвећујем својој породици,Јованки, Јелени, Луки и Веселинки,

који свему дају смисаои непресушно су врело инспирације у беспоштедној борби

која се живот зове

Predgovor prvom izdanju

Predgovor drugom izdanju

1. IZ ISTORIJE DIJALIZE

2. FIZIČKI PRINCIPI HEMODIJALIZE

MEHANIZMI TRANSPORTA ČESTICA

KLINIČKA PRIMENA DIFUZIJE I ULTRAFILTRACIJE

ACIDO-BAZNI ASPEKT DIJALIZE

3. ADEKVATNOST DIJALIZE

4. BIOKOMPATABILNOST DIJALIZE

MEHANIZAM NASTANKA REAKCIJA BIOINKOMPATABILNOSTI

KLINIČKI ASPEKTI BIOINKOMPATABILNOSTI

5. TEČNOSTI ZA HEMODIJALIZU

PROPUSTILJIVOST MEMBRANA ZA DIJALIZU ZA PRODUKTE BAKTERIJA

KLINIČKI ASPEKTI BAKTERIJSKE KONTAMINACIJE TEČNOSTI ZA DIJALIZU

DIJALIZNA VODA

KONCENTROVANI RASTVORI ZA HEMODIJALIZU

TEČNOST ZA DIJALIZU

SUPSTITUCIONA TEČNOST

SISTEM ZA PROIZVODNJU I DISTRIBUCIJU TEČNOSTI ZA DIJALIZU

HIGIJENSKO RUKOVANJE SISTEMOM

MIKROBIOLOŠKI NADZOR

BEZBEDNOST PRIMENE WTS-A

EKONOMSKO-TEHNIČKI ASPEKT

REGULATORNI ASPEKT

6. “HIGH-FLUX” HEMODIJALIZA

TEHNIČKI ASPEKTI HIGH-FLUX DIJALIZE

KLINIČKI ASPEKTI HIGH-FLUX DIJALIZE

NEDOSTACI HIGH-FLUX DIJALIZE

SADRŽAJ

9

11

13

19

19

26

29

35

47

48

52

75

76

80

82

90

91

93

99

108

109

113

114

114

119

120

122

127

7. HEMODIJAFILTRACIJA

FIZIČKI PRINCIPI HEMODIJAFILTRACIJE

TEHNIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE

TEHNIKE HEMODIJAFILTRACIJE

KLINIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE

INDIKACIJE I PARAMETRI PROCEDURE U ON-LINE HEMODIJAFILTRACIJI

NEDOSTACI HEMODIJAFILTRACIJE

8. BIOFILTRACIJA

ISTORIJAT

RACIONALNOST

TEHNIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE

KLINIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE

NEDOSTACI BIOFILTRACIJE

FARMAKOEKONOMSKI ASPEKT BIOFILTRACIJE

NOVE TEHNIKE BIOFILTRACIJE

9. HEMOFILTRACIJA

FIZIČKI PRINCIPI HEMOFILTRACIJE

TEHNIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE

VRSTE HEMOFILTRACIJE

KLINIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE

NEDOSTACI HEMOFILTRACIJE

10. INTENZIVNI REŽIM HEMODIJALIZE

11. NOSIVI VEŠTAČKI BUBREG

12. BIOARTIFICIJELNI BUBREG

Rečnik skraćenica

129

130

131

138

159

192

200

215

216

216

217

219

231

234

235

239

240

243

246

249

280

295

313

321

327

9

Prva uspešna hemodijaliza

urađena je 1945. godine, a

primena hemodijalize u lečenju

terminalne renalne insu%cijen-

cije započinje 1960. godine.

Sve do tada terminalna renalna

in su %cijencija bila je bolest sa

ne minovnim letalnim ishodom.

Uvo đenje dijalize u kliničku

praksu spasilo je na stotine

hiljada života bolesnika sa ovom

bolešću i omogućilo da im se

život danas može produžiti za više decenija. Uprkos tome, stopa morbiditeta i

mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom još uvek su dosta visoke – godišnja stopa

mortaliteta u našoj zemlji je oko 17,4%. Očekivana dužina života ovih boles nika

i dalje je značajno kraća u odnosu na opštu populaciju istog životnog doba.

Isto tako, kvalitet života ovih bolesnika, iako značajno poboljšan, još uvek nije

zadovoljavajući.

U osnovi i jednog i drugog problema su akutne i hronične komplikacije

dijalize u čijem nastanku delom učestvuje i sam dijalizni tretman. Značaj akut-

nih komplikacija, prevashodno kardiovaskularnih, potenciran je činjenicom da

tokom poslednjih nekoliko godina raste broj bolesnika sa visokim rizikom za

PREDGOVOR PRVOM IZDANJU

10

nastanak ovih komplikacija (bolesnici sa kardiovaskularnim oboljenjima, bole-

snici sa šećernom bolešću i stariji bolesnici).

Zbog napred navedenog, aktuelni trend u razvoju metoda i tehnika dijalize

baziran je na potrebi poboljšanja kardiovaskularne stabilnosti bolesnika tokom i

posle dijalize, adekvatnijoj eliminaciji uremijskih toksina veće molekulske mase i

povećanju stepena biokompatibilnosti sistema za dijalizu.

Hronične dijalizne komplikacije značajno utiču na dužinu i kvalitet života

bolesnika lečenih dijalizom. Jedna od najvažnijih hroničnih komplikacija dijalize

je stanje mikroin+amacije koje se na kliničkom planu ispoljava u vidu dijalizne

amiloidoze, akcelerisane ateroskleroze, malnutricije i imunode%cijencije. Prema

rezultatima najnovijih istraživanja u patogenezi mikroin+amacije i nekih drugih

hroničnih komplikacija dijalize uključeni su bioinkompatibilnost dijaliznog siste-

ma i uremijski toksini veće molekulske mase.

Metode dijalize bazirane na konvektivnom transportu i upotrebi ultračiste

tečnosti za dijalizu (hemodija%ltracija i hemo%ltracija) objedinjuju sve napred

navedene zahteve. Dosadašnje studije pokazale su da primena ovih metoda

poboljšava kardiovaskularnu stabilnost bolesnika i smanjuje učestalost nekih

hroničnih komplikacija dijalize. Iako su iskustva sa njihovom primenom vrlo

a%rmativna, mora se reći da mnoge od njihovih prednosti u odnosu na stan-

dardnu dijalizu još uvek nisu proverene u prospektivnim i kontrolisanim kliničkim

studijama, posebno kada je u pitanju uticaj na morbiditet i mortalitet. Međutim,

imajući u vidu stepen e%kasnosti (posebno u pogledu eliminacije uremijskih tok-

sina veće molekulske mase) i biokompatibilnost ovih metoda, može se očekivati

da će njihova primena značajno smanjiti stopu morbiditeta i mortaliteta bole-

snika koji se leče dijalizom.

Ova knjiga predstavlja pokušaj sakupljanja i sistematizaciju dosadašnjeg

znanja i iskustava u primeni ovih metoda lečenja terminalne bubrežne insu%ci-

jencije, uključujući i skromno iskustvo autora. U Jugoslaviji, iza nas, je teška de-

cenija tokom koje smo ulagali ogromne napore da bolesnicima obezbedimo mi-

ni mum potrebne dijalize i lekova. Nadam se da ćemo u bliskoj budućnosti našim

bolesnicima obezbediti mnogo više. S tom željom nastala je i ova knjiga, koja je

namenjena lekarima nefrolozima i drugim zdravstvenim radnicima uključenim u

proces zbrinjavanja bolesnika sa terminalnom renalnom insu%cijencijom.

11

PREDGOVOR DRUGOM IZDANJU

Prevalenca hronične renalne insu%cijencije u svetu dramatično raste i već

sada se može reći da je poprimila epidemijske razmere. Stopa mortaliteta

bolesnika na hemodijalizi još uvek je visoka i kreće se od 7% u Japanu do 15%

u Evropi odnosno 25% u SAD. Glavni uzrok mortaliteta i dalje ostaju kardio-

vaskularne bolesti od kojih umire oko 50% bolesnika lečenih hemodijalizom.

Isto tako, kvalitet života ovih bolesnika, iako značajno poboljšan, još uvek nije

zadovoljavajući. U osnovi i jednog i drugog problema su akutne i hronične komp-

likacije dijalize u čijem nastanku delom učestvuje i sam dijalizni tretman.

Metode dijalize bazirane na konvektivnom transportu i upotrebi ultračiste

dijalizne tečnosti, pre svega on-line hemodija%ltracija, danas se smatraju naje%-

kasnijom i najbiokompatibilnijom metodom ekstrakorporalne depuracije krvi

kod bolesnika sa terminalnom renalnom insu%cijencijom. Tehnološki napreci

na polju membrana, dijaliznih mašina i +uida učinili su ove metode bezbednim,

e%kasnim i ekonomski prihvatljivim. U međuvremenu publikovane su i brojne

kliničke studije, uključujući prospektivne i randomizovane studije, koje pokazuju

da primena hemodija%ltracije dovodi do značajnog smanjenja stope morbiditeta

i mortalitet. Posle dvadeset pet godina od uvođenja u kliničku praksu danas se

može reći da je on-line hemodija%ltracija bezbedna i e%kasna metoda sa brojnim

kliničkim bene%tima za bolesnike, koja zaslužuje da postane zlatni standard u

lečenju bolesnika sa terminalnom bubrežnom insu%cijencijom. Broj bolesnika

koji se leči primenom hemodija%ltracije u svetu se konstantno povećava. U 2010.

godini u Evropi se on-line hemodija%ltracijom lečilo 14% bolesnika, a u evropskoj

mreži kompanije Fresenius Medical Care trenutno se ovom metodom leči 47,3%

bolesnika. U Republici Srbiji hemodija%ltracijom se leči oko 20% bolesnika od

ukupno 4500, koliko se nalazi na programu hronične dijalize.

S druge strane, epidemija hronične bubrežne insu%cijencije sa posledičnim

porastom troškova zbrinjavanja bolesnika na dijalizi tokom poslednje dekade

postala je veliki problem javnog zdravstva. Godišnji porast prevalencije termi-

nalne renalne insu%cijencije u Evropi tokom poslednje dekade kreće se oko 5,3%,

a broj bolesnika na kraju 2010. godine porastao je na 642000, pri čemu je njih

426000 (66%) na programu lečenja dijalizom. Izazov sa kojim se danas suočavamo

u dijaliznoj praksi jeste da se obezbedi optimalna terapija koja zadovoljava in-

12

terese pacijenta, medicinskog osoblja i fondova zdravstvenog osiguranja. Takva

strategija koja bi balansirala medicinske i ekonomske ciljeve, nažalost, još uvek

nije utvrđena. Fokus je i dalje na ceni pojedinačnog tretmana uz ignorisanje

dugoročnih i indirektnih troškova s jedne strane i ishoda lečenja bolesnika s

druge strane. Dijalizna terapija, danas ili u bliskoj perspektivi, mora biti e%kasna,

bezbedna i individualizovana, ali sa socijalnog aspekta istovremeno i balansirana

između onoga što bolesniku treba i što mu društvo može obezbediti.

Iako on-line hemodija%ltracija ne ispunjava sve kriterijume idealnog tret-

mana, na ovom nivou medicinsko-tehnoloških mogućnosti i socijalne prihvat-

lji vosti, ona predstavlja optimalan modalitet dijalize. Sasvim je sigurno da će

budući tehnološki napreci učiniti ovaj modalitet dijalize još pouzdanijim i e%kas-

nijim u pogledu produženja života bolesnika i poboljšanja njegovog kvaliteta.

Tehnologije u razvoju, kao što su regenerativna medicina, adsorpcija i nosivi di-

jalizni aparati, ukoliko postanu realnost, još više će unaprediti i individualizovati

lečenje terminalne renalne insu%cijencije.

AUTOR

U Beogradu, avgusta 2012. godine

13

Mogućnost primene dijalize

kod životinja dokazali su

Abel, Rowantree i Turner

1912. godine. Isti autori uveli su pojam

"veštački bubreg".

Prvi veštački bubreg (rotacioni

dijalizator) napravljen je u Kampenu

(Holandija) 1941. godine.

Godine 1945. Kol8 (Slika 1) je

uspeo da spasi život bolesnika kori-

steći rotirajući veštački bubreg koji je

sam napravio. Kolfova mašina modi%-

kovana je od strane Karla Waltera i ko-

rišćena za hemodijalize koje su rađene

u bolnici Peter Bent Brigham u Bosto-

nu 1948.

Prvu hemodijalizu u Srbiji je ura-

dio prof. dr Vasilije Jovanović na Nefro-

loškom odseku Gradske bolnice u Beogradu oktobra 1962, a primenjena je u

lečenju bolesnika sa akutnom insu%cijencijom bubrega (slika 2).

I

Slika 1. Dr Willem J. Kol$,konstruktor prvog veštačkog bubrega

14

Dijaliza je postala primenjiva kod bo -

lesnika sa terminalnom renalnom in su %-

cijencijom tek kada je Scribner uveo u kli-

ničku praksu kanile za stvaranje arterioven-

skog šanta. Ovaj period u istoriji dijalize bio

je obeležen velikom diskrepancijom između

broja mašina za dijalizu i broja bolesnika sa

terminalnom renalnom insu%cijencijom. Tih

godina je samo u SAD od terminalne bubre-

žne insu%cijencije umiralo 50 000-90 000

bolesnika godišnje. Pri tome se najviše 500

bolesnika moglo održavati u životu pomoću

veštačkih bubrega ili transplantacije bubre-

ga, a "ostali su ostavljani da umru" (reči J.E.

Fogarty-a, člana Kongresa, Predstavničkog

doma Sjedinjenih država). U to vreme postojali su odbori koji su odlučivali

kod kojeg bolesnika će dijaliza biti primenjena. Rešenje je bilo u tehničkom

pojednostavljivanju veštačkog bubrega. Godine l968. W. Kol8 je pisao: "Pomi-

sao na to, da će jednoga dana odbačeni, jednom upotrebljeni veštački bub-

rezi krasiti okolinu kao prazne kutije od cigareta, je dosta neprijatna. Ali voleli

mi to ili ne, bubreg za jednokratnu upotrebu je veštački bubreg budućnosti".

Godine 1968. Kol8 je takođe pisao: "Pri izboru membrane važno je od-

re diti klirens ne samo za ureju, nego i za kreatinin, mokraćnu kiselinu i druge

supstancije. Mi još ne znamo sasvim tačno kojih se supstancija treba najviše

osloboditi da se suzbiju simptomi hronične uremije". Ova vizionarska misao

bila je ideja vodilja u usavršavanju postojećih i iznalaženju novih me to da

dijalize.

Prvo sredstvo za izvođenje ultra%ltracije opisali su Brull u Francuskoj i

Geiger u Jerusalemu 1928. i 1931. godine, a prvu ultra%ltraciju na eksperi-

mentalnim životinjama izveli su Malinow i Korzon 1947. godine. Tokom 1950.

godine više autora (Leonards, Kahn, Kol8) demonstrira mogućnost uklanjanja

tečnosti kod pasa i ljudi uz primenu ultra%ltracije. Prvu kliničku studiju uradio

je Inoh sa saradnicima 1958. godine koristeći veštački bubreg DL-II, koji je sam

Slika 2. Prof. dr Vasilije Jovanović

15

napravio. Tek 1963. godine je Alwal napravio prvi dijalizator koji je omoguća-

vao rapidnu ultra%ltraciju.

Godine 1967. Henderson i saradnici izveli su prvu eksperimentalnu he-

mo%ltraciju na animalnom modelu korišćenjem polisulfonske membrane.

Ova procedura nazvana je dija%ltracijom, a tek 1976. godine Dr. Burton je na

konferenciji u Braulage-u ime procedure promenio u hemo%ltracija. Moderna

era hemo%ltracije započela je izveštajem Bluemle i Hendersona 1967. godine

o iskustvu sa upotrebom visoko permeabilnih membrana u uklanjanju teč-

nosti i čestica, uz istovremenu predilucionu nadoknadu tečnosti. Prvi klinički

izveštaji o dugoročnoj primeni hemo%ltracije dolaze od strane nemačkih is-

traživača. Kliničku primenu ove metode opisao je 1976. godine Quellhorst,

upotrebljavajući pri tome dijalizator Rhone-Pulenc RP-6 sa membranom od

poliakrilonitrila. Uprkos visokoj ceni, infektivnim komplikacijama i tehničkoj

kompleksnosti same metode, interesovanje za metodu opstalo je pre svega

zahvaljujući impresivnoj hemodinamskoj stabilnosti bolesnika tretiranih he-

mo%ltracijom, u odnosu na bolesnike tretirane acetatnom hemodijalizom.

Poboljšanjem standardne hemodijalize (kontrolisana ultra%ltracija, bikarbo-

natna dijaliza), interesovanje za kliničku primenu hemo%ltracije jenjava.

Međutim 1971. godine, u vreme kada su hemo%ltracija i hemodijaliza

bile kompetitivne metode, Babb i Skribner izveštavaju o mogućnosti da se

među uremijskim toksinima nalaze i supstancije sa srednjom molekulskom

masom koje se ne mogu odstranjivati hemodijalizom. Ova hipoteza, koja je

kasnije nazvana "hipotezom srednjih molekula" inicirala je potrebu za razvo-

jem dijaliznih membrana sa većim porama. S druge strane, činjenica da se

klirens malih molekula smanjivao kod primene hemo%ltracije u odnosu na

hemodijalizu, nametnula je potrebu za kombinovanom primenom ove dve

metode. Značajan pomak u tom pravcu napravio je razvoj nove mašine sa

mogućnošću kontrole stope ultra%ltracije od strane Ota i saradnika u Japanu.

Ista grupa autora 1977. godine započinje sa kliničkom primenom hemodija-

%ltracije koristeći membranu od polimetilmetakrilata. Prva hemodija%ltracija,

nazvana simultana hemo%ltracija/hemodijaliza, izvedena je 1976. godine u

Giessen-u (Nemačka) korišćenjem Drake Willock HD mašine i %ltera RP-6 i o

njoj je 1978. godine referisao Leber sa saradnicima. U kasnijim godinama zna-

16

čajan napredak napravljen je uvođenjem u praksu Fresenius A2008 HD siste-

ma sa gravimetrijskim balansirajućim sistemom za +uide. Godine 1979. Hen-

derson je prvi opisao proizvodnju sterilne supstitucione tečnosti iz dijalizata

korišćenjem procesa hladne ultra%ltracije (Amicon XP-50 %lteri). U to vreme

supstitucionu tečnost proizvode farmaceutske kompanije u +ašama od jedan

litar. Izveštaj Hendersona o on-line proizvodnji supstitucione tečnosti 1978.

godine smatra se rođendanom moderne on-line HF/HDF tehnologije.

Godine 1985. kompanija Nikkiso Co. iz Japana napravila je prvu mašinu

za hemodija%ltraciju (DKR-11). Na ovoj mašini bilo je moguće izvoditi on-line

hemodija%ltraciju uključujući i push-pull hemodija%ltraciju. Šira primena ove

metode počinje sredinom devedesetih godina. Prvi komercijalno raspoloživi

on-line HDF sistem kompanija Fresenius napravila je 1987. godine. Poboljša-

na verzija ovog sistema koja je uključivala automatski test za ispitivanje in-

tegriteta %ltera korišćena je u Freseniusovoj mašini 4008. Tokom poslednjih

godina kompanija Fresenius napravila je dijaliznu mašinu – The 5008 therapy

system sa Online plusTM sistemom u kojoj je hemodija%ltracija integrisana kao

standardna komponenta (slika 3).

Više od 50 godina prošlo je od pionirskih radova na polju ekstrakorpo-

ralne depuracije krvi kod bolesnika sa terminalnom renalnom insu%cijenci-

jom. Danas se nekom od ovih metoda leči više od milion bolesnika širom sve-

ta, a najčešće primenjivana metoda je hemodijaliza. Incidencija terminalne

renalne insu%cijencije se kreće od 100 do 250 novih slučajeva na milion sta-

novnika. Pro%l bolesnika i zahtevi vezani za dijalizu vremenom su se menjali.

Danas cilj dijalize nije samo održavanje bolesnika u životu već i ostvarivanje

što većeg stepena rehabilitacije i kvaliteta života. Cilj dijalize u budućnosti

biće kao i uvek približavanje funkciji prirodnih bubrega, u kvantitativnom i

kvalitativnom smislu, a u realizaciji tog cilja i dalje će biti neophodna udruže-

nost medicinskih i tehničko-tehnoloških istraživanja.

17

PREPORUČENA LITERATURA

Slika 3. Dijagram Fresenius Online plus® sistema za hemodija'ltraciju

1. Kazuo Ota. Dawn of Hemodia%ltration. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemo-

dia"ltration – A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 1-4.

2. Kol" JW. Veštački bubreg. Das Medizinische Prisma. 1 jugoslovensko izdanje.

1968.

3. Kol" WJ. First clinical experience with arte%cial kidney. Ann Intern Med

1965;62:608-619.

4. Ledebo I. On-line hemodia%ltration: technique and therapy. Adv Ren Replac Ther

1999; 6(2):195-208.

5. Murray EJ. Surgeon Scientist. World J Surg 2000; 24:757-8.

6. Quellhorst EA. Ultra%ltration-hemo%ltration practice. In: Drukker, Parsons and

Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic

Publishers, Dordecht, 1996; 380-9.

7. Roy T. Historical milestones of a long pathway. Contrib Nephrol 2011;175:1-14.

19

Hemodijaliza je metoda ekstrakorporalne puri%kacije krvi koja je bazira-

na na tri %zička principa:

difuzija,

ultra%ltracija ili konvekcija i

adsorpcija od strane membrane za dijalizu.

Dijaliza predstavlja proces razmene čestica između dva rastvora preko se-

mipermeabilne membrane. Vrstu čestica koje se mogu razmenjivati određuje

veličina pora na semipermeabilnoj membrani i molekulska masa čestica.

Transport čestica preko semipermeabilne membrane se odvija putem

dva mehanizma: difuzije i ultra%ltracije (konvekcije).

MEHANIZMI TRANSPORTA ČESTICA

Difuzija

Difuzijski transport čestica se odvija na osnovi postojanja razlike u kon-

centraciji čestica sa jedne i druge strane membrane, a pravac kretanja čestica

je sa mesta veće na mesto manje koncentracije (slika 4).

II

20

Slika 4. Shematski prikaz procesa difuzije(t 0 - početno stanje, t 1 - izjednačene koncentracije čestica sa obe strane semipermeabilne membrane)

Transport čestica difuzijom rezultat je slučajnog kretanja čestica. Tokom

kretanja u rastvoru čestice se povremeno sudaraju sa semipermeabilnom

membranom i prolaze kroz istu u drugi rastvor, pod uslovom da je njihova

veličina manja od veličine pora na membrani. Difuzijski transport se odvija

u oba pravca. Pravac prolaska čestica kroz semipermeabilnu membranu od-

ređen je učestalošću sudara čestica sa svakom stranom membrane, a ta uče-

stalost je u direktnoj vezi sa relativnom koncentracijom čestica u rastvoru. Na

transport čestica preko semipermeabilne membrane utiču površina membra-

ne, koncentracijski gradijent i difuzioni put.

koncentracijski gradijent

Koncentracijski gradijent predstavlja razliku u koncentraciji iste čestice

na različitim stranama membrane. Ako je koncentracija neke čestice na stra-

ni A 100 mM, a na strani B 10 mM, onda postoji verovatnoća da će se česti-

ca na strani A mnogo češće sudarati sa membranom od čestice na strani B.

Samim tim će i transport čestica sa strane A preko membrane za dijalizu u

rastvor B biti veći od transporta čestica iz rastvora B u rastvor A. Dakle, uku-

pan transfer date čestice kroz semipermeabilnu membranu zavisi od kon-

centracijskog gradijenta.

21

molekulska masa čestica

Difuzijski transport je brz za male molekule i smanjuje se povećanjem

molekula. Čestice sa većom molekulskom masom kreću se sporije u rastvoru

pa je samim tim manja učestalost njihovog sudaranja sa membranom. Sem

toga molekulska masa čestica stoji u uzajamnom odnosu sa njihovom veliči-

nom. Semipermeabilna membrana je parcijalno ili kompletno nepropusna za

čestice čija se veličina približava promeru pora na membrani ili ga prevazilazi.

rezistencija semipermeabilne membrane

Transportu molekula preko membrane suprotstavlja se i rezistencija

same membrane čiji stepen zavisi od njenih karakteristika odnosno od njene

debljine i poroznosti. Visoko permeabilne membrane su tanke i imaju veliki

promer pora pa pružaju mali otpor transportu čestica. Kretanju molekula pre-

ko membrane suprotstavljaju se i slojevi protočnih tečnosti (krv, tečnost za

dijalizu) koji se nalaze uz samu membranu. Naime, sa obe strane membrane

postoji sloj tečnosti uz membranu koji se ne kreće i koji smanjuje efektivni

koncentracijski gradijent na površini membrane. Na debljinu ovog sloja utiču

brzina protoka krvi i tečnosti za dijalizu kao i dizajn dijalizatora.

Ultra"ltracija

Pored difuzije na dijaliznoj membrani se istovremeno odvija i proces ul-

tra%ltracije. Ultra%ltracija predstavlja mehanizam uklanjanja čestica iz krvi u

glomerulima.

Ultra%ltracija ili konvektivni protok označava primarni prolazak tečnosti

koja sa sobom nosi rastvorene čestice kroz semipermeabilnu membranu (sli-

ka 5). Ona se odvija pod uticajem gradijenta pritisaka (hidrostatskog i osmot-

skog) između krvi i tečnosti za dijalizu. Dakle, zahvaljujući procesu ultra%ltra-

cije, tokom hemodijalize tečnost se iz odeljka krvi preko semipermeabilne

membrane pomera u odeljak tečnosti za dijalizu.

22

Slika 5. Shematski prikaz procesa ultra'ltracije(transport čestica je jednosmeran - preko semipermeabilne membrane prolazi tečnost i čestice

čija je veličina manja od promera pora na membrani)

Dijalizna membrana liči na sito kroz koje zavisno od veličine pora, u izoos-

motskim koncentracijama prolaze supstancije manje molekulske mase (ultra-

%ltrat sadrži istu koncentraciju supstancija kao i serum), a veći molekuli bivaju

zadržani. Dakle, čestice sa veličinom koja prelazi veličinu pora membrana ne

mogu se transportovati ultra%ltracijom. Stopa ultra%ltracije zavisi od ukupne

razlike u pritisku preko membrane (pritisak u odeljku krvi - pritisak u odeljku

tečnosti za dijalizu) i permeabilnosti dijalizne membrane za vodu.

faktori koji utiču na stopu ultra#ltracije

1. Transmembranski pritisak

Tokom rutinske dijalize pritisak u odeljku krvi je obično pozitivan i kreće

se od 50 do 100 mmHg. Ukoliko postoji parcijalna opstrukcija prolasku krvi

kroz dijalizator ili visok protok krvi, ovaj pritisak može biti veći od uobičaje-

nog i kretati se oko 250 mmHg. Takođe, u većini dijaliznih mašina postoji mo-

gućnost stvaranja pozitivnog pritiska u krvnom odeljku.

Pritisak u odeljku za tečnost je obično negativan a podešavanjem rezi-

stencije ulasku tečnosti u dijalizator može biti smanjen do maksimalnih 450

mmHg. Dakle, transmembranski pritisak se može kretati od 0 do 500 mmHg.

23

Transmembranski pritisak veći od ovih vrednosti može dovesti do rupture

membrane za dijalizu i ne primenjuje se u kliničkoj praksi.

Transmembranski pritisak tokom hemodijalize određuje se individual-

no u skladu sa željenom stopom ultra%ltracije (količine tečnosti koja se želi

odstraniti iz organizma) i u skladu sa koe%cijentom ultra%ltracije membrane

dijalizatora koji se primenjuje. Pritisci u krvnom i dijalizatnom odeljku obič-

no se određuju iz pritisaka merenih na izlaznim linijama za dijalizat i krv. Na

primer, ako je željeni transmembranski pritisak 200 mmHg i ako je pritisak u

izlaznoj liniji krvnog odeljka 100 mmHg, onda pritisak u dijalizatnom odelj-

ku treba podesiti na 100 mmHg (200=100-(-100). Međutim, kod modernih

mašina za dijalizu ne postoji potreba za računanjem i podešavanjem trans-

membranskog pritiska. Ove mašine kontrolišu količinu ultra%ltracije na os-

novu precizne volumetrijske kontrole. Primena mašina sa volumetrijskom

kont rolom ultra%ltracije poželjna je kod primene membrana sa standardnim

koe %cijentom ultra%ltracije (5-10), ali je obavezna kod primene membrana sa

većim koe%cijentom ultra%ltracije (>10). Naime, zbog velike poroznosti ovih

membrana, male greške u izračunavanju transmembranskog pritiska mogu

dovesti do velikih promena u količini ultra%ltracije sa posledičnom dehidrata-

cijom bolesnika.

2. Permeabilnost membrane

Permeabilnost membrane za dijalizu determinisana je njenom deblji-

nom i veličinom pora, a izražava se koe%cijentom ultra%ltracije. Koe%cijent

ultra%ltracije (KUf) se de%niše kao broj mililitara tečnosti na sat koji se trans-

portuju preko membrane za svaki mmHg gradijenta pritiska membrane. KUf

zavisi od vrste membrane u dijalizatoru i kreće se od 2 do 60.

Vrednosti KUf označene na dijalizatoru su vrednosti koje su dobijene u in

vitro ispitivanju. Treba znati da su in vivo vrednosti KUf za 10-25% manje od

in vitro vrednosti koje označava proizvođač (objašnjava se razlikom između

testirane tečnosti i krvi bolesnika). Standardi američke asocijacije za medicin-

ske instrumente (AAMI) dozvoljavaju varijacije KUf za ±20% od nominalnih

vrednosti označenih od strane proizvođača. Takođe, postoje individualne va-

rijacije KUf koje su vezane za samog bolesnika. Naime, realne vrednosti KUf

24

mogu biti veće (abnormalno niske vrednosti hematokrita ili koncentracije

proteina) ili za 5-30% manje (abnormalno visoke vrednosti hematokrita ili

proteina ili parcijalna okluzija kapilara vlakana u dijalizatoru sa posledičnim

smanjenjem %ltracione površine).

Na permeabilnost membrane za dijalizu pored njene debljine i broja

pora može uticati i sloj proteina koji se tokom dijalize formira na unutrašnjoj

strani membrane. To se posebno odnosi na metode dijalize u kojima se prime-

njuje veća stopa ultra%ltracije (hemodija%ltracija, bio%ltracija, hemo%ltracija).

Naime, tokom ovih procedura, čestice proteina se pomeraju na membranu,

dok voda i mikročestice nesmetano prolaze kroz nju. Proteini na unutrašnjoj

strani membrane formiraju polarizovani sloj čija debljina zavisi od količine

proteina prispelih na membranu i od količine proteina koji difunduju natrag

u krv. Neke sintetske membrane (npr. polisulfonska) adsorbuju proteine na

svoju površinu što ireverzibilno smanjuje njihovu permeabilnost za vodu i

čestice. Ovaj sloj adsorbovanih proteina ne može se ukloniti manevrima ispi-

ranja membrane već samo hemijskim sredstvima. Poliakrilonitrilna membra-

na takođe adsorbuje proteine, ali pri tome pokazuje manji stepen smanjenja

propustljivosti za vodu i čestice.

faktori koji utiču na konvektivni transport čestica

Pored stope ultra%ltracije na konvektivni transport čestica utiče i stepen

otvorenosti membrane koji se meri koe%cijentom propustljivosti ("sieving"

koe%cijent anglosaksonskih autora) i koe%cijentom re+eksije čestica. Koe%ci-

jent propustljivosti označava konstantu proporcionalnosti između stope kre-

tanja čestica i stope kretanja tečnosti preko membrane za dijalizu. Čestice čija

je veličina manja od promera pora na membrani i koje se ne vraćaju, lako pro-

laze kroz membranu pa je njihova koncentracija u ultra%ltratu jednaka kon-

centraciji u krvi tj. koe%cijent propustljivosti je 1. Koe%cijent propustljivosti (S)

izračunava se iz sledeće formule:Cf

S= ------ = 1,Cw

25

pri čemu je Cf koncentracija čestica u ultra%ltratu, a Cw koncentracija česti-

ca u plazmi. Konvektivni transport preko visoko-permeabilnih ("high +ux")

membrana je nezavisan od molekulske mase čestica kada su u pitanju male i

većina srednjih čestica. Međutim, sa daljim povećanjem molekulske mase če-

stica (npr. neke srednje čestice i proteini male molekulske mase) konvektivni

transport se smanjuje.

Na prolazak čestica kroz membranu za dijalizu pored molekulske mase

čestica utiče i njihov električni naboj. Isto tako, sloj adsorbovanih proteina

na unutrašnjoj strani membrane (ireverzibilan na ispiranje %ziološkim rastvo-

rom) smanjuje koe%cijent propustljivosti za čestice svih veličina. Ovaj sloj čini

membranu dvoslojnom i može uticati ne samo na konvektivni već i na difuzij-

ski transport preko membrane.

Adsorpcija

Eksperimentalne studije su pokazale da sintetske membrane, posebno

membrana od poliakrilonitrila, adsorbuju neke čestice iz krvi bolesnika (npr.

TNF-α, IL-6 i IL-8, β2 mikroglobulin, PTH, dr. proteini). Značaj ovog fenomena

može biti trojak:

sloj proteina formiran na unutrašnjoj strani membrane za dijalizu (što se

uglavnom dešava kod visoko-permeabilnih membrana) čini membranu

praktično dvoslojnom i može negativno uticati na transport čestica kroz

nju, kako putem konvektivnog tako i putem difuzijskog transporta. Uticaj

unutrašnjeg sloja proteina na transportne karakteristike membrane

za dijalizu navodno je zanemarljiv kada je u pitanju poliakrilonitrilna

membrana.

membrana za dijalizu adsorbuje čestice, što može doprineti njihovom

ukupnom klirensu. Oko 17% ukupne količine beta-2 mikroglobulina

koji se ukloni tokom procedure hemodija%ltracije sa polisulfonskom

visoko-permeabilnom membranom, eliminiše se putem adsorpcije na

membranu.

unutrašnji proteinski sloj smanjuje kontakt krvi sa membranom za

dijalizu i na taj način može poboljšati njenu biokompatibilnost.

26

Iako postoje izveštaji o značaju uklanjanja nekih čestica iz krvi putem

adsorpcije (PTH, proin+amatorni citokini kod septičnih bolesnika), klinički

aspekt ovog fenomena još nije dovoljno izučen.

KLINIČKA PRIMENA DIFUZIJE I ULTRAFILTRACIJE

Difuzija

Difuzija je glavni mehanizam uklanjanjanja uremijskih toksina iz krvi bo-

lesnika u procesu dijalize. Ona je e%kasna samo za čestice koje imaju molekul-

sku masu ograničenog raspona.

Tokom dijalize sa jedne strane membrane za dijalizu prolazi krv, a sa

druge strane tečnost za dijalizu u kojoj se nalaze serumski elektroliti (natri-

jum, kalijum, kalcijum, hloridi, magnezijum), dekstroza i pufer (bikarbonat ili

acetat). Osnovni pokretač difuzije je koncentracijski gradijent između krvi i

tečnosti za dijalizu. Što je koncentracijski gradijent veći a veličina čestice ma-

nja, to je proces difuzije intenzivniji. Tečnost za dijalizu ne sadrži raspadne

produkte metabolizma, kao što su npr. ureja i kreatinin. Zbog toga ove čestice

preko polupropusne membrane prolaze iz krvi u tečnost za dijalizu mnogo

više nego što se iz nje vraćaju u krv. Ovaj poželjni koncentracijski gradijent se

održava kontinuiranim protokom krvi i tečnosti za dijalizu kroz dijalizator. Pro-

tok tečnosti kroz dijalizator je suprotan toku krvi, što povećava (maksimizira)

koncentracijski gradijent u svim delovima dijalizatora.

Na klirens čestica iz krvi tokom dijalize takođe utiču brzina protoka krvi i

tečnosti za dijalizu i e%kasnost dijalizatora koji se koristi.

brzina protoka krvi

Sa povećanjem brzine protoka krvi povećava se i klirens čestica. Među-

tim, povećanje klirensa čestica nije direktno proporcionalno povećanju brzine

protoka krvi. Naime, zbog povećanja brzine protoka krvi u dijalizatoru, krv na

izlasku iz dijalizatora ima veću koncentraciju čestica, a kao posledica toga sma-

27

njuje se koncentracijski gradijent između krvi i tečnosti za dijalizu koji je glavni

pokretač procesa difuzije. Na primer, ako je protok krvi 200 ml/min, koncentra-

cija ureje u krvi na ulasku u dijalizator 100 mg/dl, a koncentracija na izlasku iz

dijalizatora 30 mg/dl, onda je klirens ureje 140 ml/min [ 200 ml x (100-30)/100)

]. Dvostrukim povećanjem protoka krvi (400 ml/min) povećava se i koncentra-

cija ureje u krvi na izlasku iz dijalizatora do 30-50 mg/dl (zavisno od e%kasnosti

dijalizatora ), tako da će klirens ureje sada biti 200 ml/min. Dakle, ako se brzina

protoka krvi poveća za 100%, klirens ureje se povećava za samo 43%.

brzina protoka tečnosti za dijalizu

Klirens ureje takođe zavisi od brzine protoka tečnosti za dijalizu. Veća

brzina protoka tečnosti povećava e%kasnost difuzije ureje iz krvi u tečnost,

ali to povećanje nije direktno proporcionalno. Naime, ako se brzina protoka

tečnosti za dijalizu poveća sa 500 ml/h na 800 ml/h, klirens ureje će se, u si-

tuaciji kada se koriste visoko e%kasni dijalizatori i protok krvi od 350 ml/min,

povećati za svega 5-10%.

e#kasnost dijalizatora

Na e%kasnost dijalizatora u eliminaciji uremijskih toksina utiču:

površina membrane,

broj i veličina pora na membrani,

debljina membrane za dijalizu,

vrsta materijala od koga je membrana napravljena i

dizajn dijalizatora.

Što je membrana za dijalizu tanja, a njena površina i broj pora veći to će

eliminacija uremijskih toksina biti e%kasnija. Klirens čestica poboljšan je i di-

zajnom dijalizatora koji maksimizira kontakt krvi sa tečnošću za dijalizu.

E%kasnost dijalizatora u eliminaciji ureje iz krvi izražava se konstantom ko-

e%cijenta mase transfera ureje - KoA ("mass transfer urea coe`cient" anglosa-

28

ksonskih autora). Ova konstanta determinisana je oblikom i visinom krive koja

povezuje protok krvi i klirens. Kada znamo vrednost ovog koe%cijenta za neki di-

jalizator, na osnovu odgovarajućih nomograma moguće je predvideti vrednost

klirensa ureje pri različitim brzinama protoka krvi i tečnosti za dijalizu. Standardni

dijalizatori imaju vrednost KoA od 300 do 500, a visoko e%kasni preko 700.

Sintetske membrane i membrane sa većim promerom pora e%kasnije su

u uklanjanju uremijskih toksina sa većom molekulskom masom.

efekat molekulske mase čestica

Čestice veće molekulske mase sporije se kreću u rastvoru pa zbog toga

lošije prodiru kroz membranu za dijalizu. Kao rezultat tog procesa stopa elimi-

nacije vitamina B12 (MT 1355) iz krvi je svega 25% što je značajno manje od sto-

pe eliminacije ureje (MT 60 daltona) koja se kreće oko 70% (npr. koncentracija

ureje na ulasku krvi u dijalizator je 100 mg/dl, a na izlasku 30 mg/dl). Povećanje

brzine protoka krvi preko 200 ml/min ima veoma mali uticaj na povećanje kli-

rensa uremijskih toksina veće molekulske mase. Međutim, kod novih, visoko

e%kasnih dijalizatora krive klirensa za kreatinin i vitamin B12 dostižu plato tek

pri većim brzinama protoka krvi.

efekat recirkulacije

Tokom hemodijalize odigravaju se dva tipa recirkulacije krvi - kardiopul-

monalna i recirkulacija u vaskularnom pristupu za dijalizu. I jedna i druga sma-

njuju efektivni klirens ureje putem smanjenja njene koncentracije na ulasku

krvi u dijalizator.

Ultra"ltracija

Primarni cilj ultra%ltracije tokom dijalize je uklanjanje viška tečnosti koja

se akumulira tokom interdijaliznog perioda zbog ingestije tečnosti ili metabo-

lizma hrane u organizmu bolesnika. S obzirom na količinu ultra%ltracije koja

se ostvari tokom konvencionalne dijalize, doprinos konvektivnog transpor-

29

ta detoksikaciji organizma je zanemarljiv. Kod drugih procedura, kao što su

hemo%ltracija, hemodija%ltracija i bio%ltracija, doprinos konvektivnog trans-

porta ukupnoj depuraciji organizma je mnogo veći.

ACIDO-BAZNI ASPEKT DIJALIZE

Održavanje acido-bazne homeostaze organizma jedna je od glavnih

funkcija bubrega, pa ista kod bolesnika sa terminalnom renalnom insu%cijen-

cijom mora biti zamenjena primenom dijalize.

Acidoza interferira sa čitavim nizom hemijskih i enzimskih reakcija u or-

ganizmu i dovodi do disfunkcije brojnih organskih sistema uključujući kardi-

orespiratorni i kostni sistem. Smatra se da acidoza može uticati i na nastanak

hipertro%je leve komore putem povećanja plazmatskog nivoa aldosterona

i kateholamina. Katabolički efekat acidoze sa posledičnom malnutricijom

utvrđen je u brojnim eksperimentalnim i kliničkim studijama. Acidoza stimuli-

še ćelijama posredovanu reapsorpciju kosti i aktivnost cirkulišućeg iPTH. Pre-

ma rezultatima više prospektivnih dugoročnih studija, korekcija metaboličke

acidoze kod bolesnika lečenih dijalizom dovodi do značajnog poboljšanja

nutricionog statusa i smanjenja stope morbiditeta. Dokazano je i da korekcija

acidoze usporava progresiju renalne osteodistro%je, odnosno sekundarnog

hiperparatireoidizma.

Zbog toga je tokom devedesetih godina prošlog veka normalizacija aci-

do-baznog statusa postala dodatni cilj adekvatne dijalize.

Korekcija acidoze dijalizom

U organizmu čoveka metabolizmom se dnevno stvara 50-100 mEq neis-

parljivih kiselina. U odsustvu bubrežne funkcije ovaj višak kiselina se ne može

izlučiti pa se neutrališe puferskim sistemima organizma. I pored toga bole-

snici lečeni dijalizom imaju sniženu koncentraciju bikarbonata u plazmi koja

odražava stanje telesnih pufera, odnosno njihovu insu%cijentnost tokom in-

terdijaliznog perioda.

30

Višak kiselina u telu se tokom dijalize neutrališe transferom pufera iz dija-

lizne tečnosti u krv bolesnika preko semipermeabilne membrane.

Na korekciju acido-baznog statusa u različitim tehnikama dijalize utiču

vrsta pufera, koncentracija pufera u dijaliznoj i/ili supstitucionoj tečnosti i e%-

kasnost tretmana u pogledu klirensa malih čestica.

Kao puferi najčešće se koriste rastvori acetata i bikarbonata. Dobri ekspe-

rimentalni rezultati dobijeni su i sa rastvorom L-laktata koji se, nažalost, ne

proizvodi komercijalno. Transfer pufera iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika

treba da bude dovoljan da neutrališe višak kiselina stvorenih tokom interdija-

liznog perioda i gubitak pufera iz krvi preko membrane za dijalizu putem difu-

zije i ultra%ltracije. Stanje puferskog sistema organizma odražava koncentra-

cija bikarbonata u plazmi i njena normalna vrednost je 24 mEq/L. Generalno,

cilj je da se koncentracija bikarbonata u plazmi održava unutar ili blizu %zio-

loškog raspona i da se obnovi kapacitet drugih puferskih sistema organizma.

Kod bolesnika na hroničnoj dijalizi predijalizna koncentracija bikarbonata u

plazmi kreće se obično između 20-22 mEq/L, ali ona naravno može biti zna-

čajno manja ili veća.

Acetatni dijalizni rastvor obično sadrži 35-38 mEq/l acetata, a ne sadrži

bikarbonat. Po prelasku u cirkulaciju acetat se metaboliše u bikarbonat. Me-

tabolizam acetata je brz, ali ne i konstantan. Tako tokom početnog dela aceta-

tne dijalize može doći do nastavka prolaznog smanjenja koncentracije bikar-

bonata u plazmi bolesnika. Ovo smanjenje je posledica difuzijskog transporta

bikarbonata iz krvi u tečnost za dijalizu i odloženog početka metabolisanja

acetata u bikarbonat. Međutim, na kraju hemodijalize koncentracija bikar-

bonata u krvi se povećava za 2-4 mEq/litru, što je posledica metabolisanja

acetata. Metabolizam acetata u organizmu nastavlja se i posle dijalize, pa se

koncentracija bikarbonata može povećavati tokom neposrednog postdijali-

znog perioda. Količina acetata koja ulazi u krv bolesnika tokom dijalize zavisi

od brzine protoka krvi i permeabilnosti membrane za dijalizu. Kod primene

brzog protoka krvi ili visoko-permeabilnih membrana količina acetata koja

ulazi u krv bolesnika može prevazilaziti metaboličke mogućnosti organizma.

Kao posledica javlja se povećanje koncentracije acetata u krvi sa ispoljava-

njem njegovih neželjenih efekata u koje spadaju vazodilatacija, glavobolja i

31

hipotenzija. To je razlog da kod visoko e%kasnih dijaliznih procedura, poseb-

no kod dijaliza sa visoko-permabilnim membranama, ne treba koristiti aceta-

tne rastvore za dijalizu.

Bikarbonatni rastvori obično sadrže oko 35 mEq/litar bikarbonata. To-

kom standardne dijalize koncentracija bikarbonata u krvi se povećava sa 20-

22 mEq/litar na 26-28 mEq/litar. Količinu bikarbonata koja ulazi u krv bole-

snika tokom bikarbonatne dijalize determiniše samo stopa transfera čestica

preko polupropusne membrane dijalizatora. Dakle, što je dijalizator e%kasniji

u pogledu klirensa malih čestica to je i transfer bikarbonata iz tečnosti za di-

jalizu u krv veći. Moderne mašine za dijalizu omogućavaju individualizaciju

koncentracije bikarbonata u tečnosti za dijalizu.

Korekcija acidoze u konvektivnim metodama dijalize

Putevi administracije pufera tokom ekstrakorporalnih tretmana su razli-

čiti. Kod hemodijalize pufer se nalazi u tečnosti za dijalizu odakle putem po-

vratnog transporta (uglavnom difuzijom) prelazi u krv bolesnika. Stopa ula-

ska pufera u krv bolesnika je određena koncentracijskim gradijentom.

hemodija#ltracija

Kod hemodija%ltracije pufer se nalazi u tečnosti za dijalizu i u supstitucio-

noj tečnosti koja se direktno infunduje u krv bolesnika. Prosečna koncentraci-

ja pufera u supstitucionoj tečnosti (acetat, laktat, bikarbonat) varira od 35 do

60 mmol/l. Kod komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti pufer je bio

laktat, a kod on-line proizvedene supstitucione tečnosti kao pufer se koristi

isključivo bikarbonat. Količina pufera koju bolesnik primi putem infuzije sup-

stitucione tečnosti dovoljna je da se obnovi telesni sadržaj pufera i da se na-

doknade gubici pufera putem konvektivnog transporta. Pošto se kod hemo-

dija%ltracije puri%kacija krvi ostvaruje mešanim difuzijsko-konvektivnim tran-

sportom, izračunavanje bilansa baza je ekstremno kompleksno. Finalni bilans

baza zavisi od tipa interreakcije između difuzijskog i konvektivnog transporta,

tipa i koncentracije pufera u supstitucionoj tečnosti, stope ultra%ltracije i du-

32

žine procedure. Tečnost za dijalizu i supstituciona tečnost u konvencionalnoj

o8-line”) hemodija%ltraciji mogu sadržavati različite vrste pufera. U modernoj

on-line hemodija%ltraciji postoji mogućnost promene koncentracije bikarbo-

nata u tečnosti za dijalizu u skladu sa individualnim potrebama bolesnika.

hemo#ltracija

Kod hemo%ltracije pufer se nalazi samo u supstitucionoj tečnosti koja

je danas uglavnom bikarbonatnog tipa. Kod konvencionalne hemo%ltracije

sa korišćenjem komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti kao pufer

je korišćen laktat. Finalni balans pufera kod hemo%ltracije zavisi od gubita-

ka pufera putem konvektivnog transporta i nadoknade istog putem infuzije

supstitucione tečnosti. Koncentracija bikarbonata u krvi na kraju hemo%ltra-

cije direktno korelira sa koncentracijom bikarbonata u supstitucionoj tečno-

sti. Moderne mašine za hemo%ltraciju omogućavaju menjanje koncentracije

bikarbonata u supstitucionoj tečnosti u skladu sa individualnim potrebama

bolesnika.

bio#ltracija

Bezacetatna bio%ltracija je vrsta hemodija%ltracije u kojoj se koristi teč-

nost za dijalizu bez pufera, uz simultanu infuziju sterilnog rastvora bikarbo-

nata na postdilucioni način. Infuzija bikarbonatnog rastvora služi, ne samo za

nadoknadu ultra%ltracionog volumena, već i za korekciju acidoze. Koriste se

komercijalni rastvori sa koncentracijama bikarbonata od 120, 145 i 167 mEq/L.

Bilans bikarbonata u bezacetatnoj bio%ltraciji je rezultanta između gubitka

bikarbonata preko membrane za dijalizu (difuzijom i konvekcijom) i unosa

bikarbonata u obliku infuzije supstitucione tečnosti koja se daje u izlaznu krv-

nu liniju. Koncentracija bikarbonata u krvi u toku i na kraju bezacetatne bio-

%ltracije može se predvideti na osnovu matematičkih formula i programirati

promenom satne količine infuzije bikarbonata. Ovo omogućava individuali-

zaciju korekcije acidoze. Zahvaljujući ovoj mogućnosti bezacetatna bio%ltra-

cija obezbeđuje bolju korekciju acidoze krvi u odnosu na hemodija%ltraciju i

33

bikarbonatnu dijalizu. Bolja korekcija acidoze primenom bezacetatne bio%l-

tracije može uticati na poboljšanje renalne osteodistro%je, smanjenje stepena

katabolizma i poboljšanje utilizacije azota. Niži predijalizni nivo bikarbonata

u krvi povezan je sa većim rizikom od smrti pa se u skladu sa KDOQI vodičem

preporučuje da on bude iznad 22 mmol/l.

PREPORUČENA LITERATURA

1. Biasioli F, Feriani M, Chiaramonte S, et al. Di8erent bu8ers for hemodia%ltration:

a controlled study. Int J Artif Org 1989;12:25-30.

2. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int

2000; 58(Suppl 76):60-5.

3. Bouman CSC, van Olden RW, Stoutenbeek CP. Cytokine %ltration and adsorbtion

during pre- and postdilution hemo%ltration in four di8erent membranes. Blood

Purif 1998;16:261-8.

4. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line hemodia%ltration: state of the art.

Nephrol Dial Transplant 1998;13 (Suppl 5):3-11.

5. Chan JCM. Hemo%ltration in children. Int J Artif Organs 1998; 21(7):371-7.

6. De Vincenzi A, Bellazzi G, Santagostino M, et al. High- and low-+ux acetate-

free bio%ltration: experimental assessment of calcium mass balance and intact

parathyreoid behaviour. Nephrol Dial Transplant 1994;9:1305-9.

7. Dhondt A, Vanholder R, Biesen WV, et al. The removal of uremic toxins. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):47-59.

8. Feriani M, Ronco C, Fabris A, et al. Organ and metabolic complications: acid-base.

In: Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th

ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht 1996;1014-33.

9. Henderson WL. Biophysiscs of ultra%ltration and hemo%ltration In: Drukker,

Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis. 4th ed, Kluwer

Academic Publishers, Dordecht 1996; 114-45.

10. Ledebo I. Acid-base correction and convenctive dialysis therapies. Nephrol Dial

Transplant 2000;15(Suppl 2):45-8.

11. Ledebo I. On-line hemodia%ltration: technique and therapy. Advan Ren Replac

Ther 1999; 6(2):195-208.

12. Lefebvre A, de Vernejoul MC, Gueris J, et al. Optimal correction of acidosis

changes progression of dialysis osteodystrophy. Kidney Int 1989;36:1112-8.

13. Leypoldt JK. Solute +uxes in di8erent treatment modalities. Nephrol Dial

Transplant 2000;15(Suppl 1):3-9.

34

14. Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Removal of small and middle molecules by

convective techniques. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):37-44.

15. Movilli E, Camerini C, Zein H, et al. A prospective comparison of bicarbonate

dialysis, hemodia%ltration, and acetate-free bio%ltration in the elderly. Am J Kidney

Dis 1996;27(4):541-7.

16. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultra%ltration and back%ltration during hemodialysis.

Artif Organs 1995;19(11):1143-61.

17. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U:

Đukanović Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za ubženike i nastavna

sredstva, Beograd 1999;543-629.

18. Pacitti A, Casino FG, Pedrini L, et al. Prescription and surveillance of the

acteate-free bio%ltration sessions: the bicarbonate cycle. Int J Artif Organs,

1995;18(11):722-5.

19. Panzetta GG. Acetate free bio%ltration (AFB): from theory to clinical results. Clin

Nephrol 1998;50(1):28-37.

20. Stein A, Moorhouse J, Iles-Smith H, et al. Role of an improvement in acid-base

status and nutrition in CAPD patients. Kidney Int 1997;52:1089-95.

21. Suzuki M, Hirasawa Y. Correction of metabolic acidosis and changes in plasma

acetate levels in acetate and bicarbonate dialyses and acetate-free bio%ltration.

In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltration:new methods. Contrib

Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:114-20.

22. Van Stone CJ, Daugirdas TJ. Physiologic principles. In: Daugirdas TJ, Ing ST (eds).

Handbook of Dialysis. 2nd ed, Little, Brown and Company, Boston 1994;12-29.

23. Zucchelli P, Santoro A, Spongano M. Acetate-free bio%ltration:acidosis correction

and cardiovascular stability. In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltration

: new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:105-13.

35

III

oncept adekvatnosti dijalize uveden je tokom ranih sedamdesetih go-

dina prošlog veka i još uvek je vezan za brojne kontroverze i debate u

nefrološkoj zajednici.

De"nicija

De Palma je još 1971. godine dao i danas prihvatljivu de%niciju prema ko-

joj adekvatna dijaliza podrazumeva dobru rehabilitaciju bolesnika, prihvatlji-

ve restrikcije u ishrani, zadovoljavajuću produkciju eritrocita, održavanje nor-

malnih vrednosti krvnog pritiska i prevenciju razvoja uremijske neuropatije.

Prema de%niciji koju prihvataju skoro svi nefrolozi: "Adekvatna je ona dijaliza

koja bolesniku pruža što je više moguće normalnu dužinu i kvalitet života, kao

i dobru kliničku toleranciju sa minimumom problema tokom dijalize i interdi-

jaliznog perioda".

Uremijski toksini

Da bi se neka supstanca proglasila uremijskim toksinom, mora ispunja-

vati određene kriterijume, u koje spadaju:

36

hemijska indekti%kacija i mogućnost tačne kvanti%kacije u biološkim

tečnostima,

telesni i plazmatski nivo veći u odnosu na zdrave osobe,

povezanost sa speci%čnim uremijskim disfunkcijama i/ili simptomima te

ublažavanje ili nestajanje istih kada se koncentracija te supstance smanji,

biološka aktivnost dokazana u in vivo, ex vivo ili in vitro studijama.

Tradicionalno, uremijski toksini se na osnovu %zičko-hemijskih karateri-

stika dele u 3 grupe:

nisko-molekularne čestice (<500 D)

- hidrosolubilne (nisu vezane za proteine)

- vezane za proteine

srednje molekule (500-12 000 D)

krupne molekule (>12 000 D)

Iako je tokom proteklih nekoliko godina učinjen značajan napredak na

polju identi%kacije i kvanti%kacije uremijskih toksina, još uvek postoji veliki

broj neidenti%kovanih čestica. Zahvaljujući primeni novih metoda kao što su

kombinacija kapilarne i masene spektrometrije, u ultra%ltratu dijaliznih bo-

lesnika identi%kovano je oko 1400 "toksina", a među njima su identi%kovani i

brojni novi uremijski toksini. Mnogo od ovih čestica kroz procese oksidacije i

glikolizacije menjaju svoju strukturu i na taj način stiču nova toksična svojstva

koja su drugačija u odnosu na matičnu česticu (npr. AGE, AOOP). Danas se

zna da je eliminacija malih, hidrosolubilnih čestica važna za smanjenje akutne

toksičnosti (hiperkalijemija i sl.), a da je za smanjenje hroničnih komplikacija

uremije od većeg značaja eliminacija srednjih molekula i uremijskih toksina

vezanih za proteine. EUTox grupa je 2003. godine opisala 25 uremijskih to-

ksina vezanih za proteine u koje spadaju šest AGE, četiri fenola uključujući

p-krezol, šest indola uključujući indoksisulfat, dva hipurata, tri poliamina i dva

peptida (homocistein i 3-karboksi-4-metil-5-propil-2-furanpropionska kiseli-

na). Imajući u vidu visoku stopu kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta

u dijaliznoj populaciji, kada su u pitanju uremijski toksini vezani za proteine

37

danas se posebna pažnja posvećuje onima sa dokazanim uticajem na nasta-

nak kardiovaskularnih komplikacija u koje spadaju p-krezol, homocistein, in-

do ksilsulfat, fenilsirćetna kiselina i gvanidini (ADMA, SDMA)(tabela 1).

Tabela 1. Uremijski toksini vezani za proteine

Toksin Molekulska masa (D)Procenat vezan za

proteine

Indoksil sulfat 251 89

Hipurična kisleina 179 41

p-krezol 108 88

CMPF (propionska kiselina) 240 100

Mehanizam kojim ovi toksini generišu kardiovaskularne komplikacije

uključuje proin+amatorno delovanje ili endotelijalnu/vaskularnu disfunkciju.

Hiperhomocisteinemija je dobro poznati nezavisni faktor rizika za nastanak

kardiovaskularne bolesti u opštoj populaciji, a skorašnje studije pokazuju da

je slobodni parakrezol sulfat prediktor preživljavanja bolesnika koji se leče di-

jalizom. Isto tako, postoje podaci da je indoksil sulfat udružen sa kardiovasku-

larnim oboljenjima i mortalitetom kod bolesnika sa terminalnom renalnom

insu%cijencijom. Među srednjim molekulima, koji takođe mogu biti vezani za

proteine, kardiotoksični i proin+amatorni efekat se pripisuje završnim pro-

duktima glikozilacije (AGE), dinukleozid fasfatazama kao što je uridin adeno-

zin tetrafosfat i rezistinu.

Posle identi%kacije novih uremijskih toksina i karakterizacije pato%ziolo-

ških mehanizama njihovog delovanja u in vitro i in vivo studijama kao i po-

tvrde njihove toksičnosti u epidemioloških studijama, biće potreban razvoj

novih strategija za njihovu eliminaciju. Moguće alternativne strategije za eli-

minaciju uremijskih toksina vezanih za proteine uključuju:

speci%čnu adsorpciju iz krvi ili na intestinalnom nivou,

primenu dijaliznih membrana koje propuštaju proteine i

stimulaciju metaboličkih puteva dagradacije toksina.

38

Jednu od opcija speci%čne adsorp-

cije predstavlja PrometheusR sistem (slika

6) koji omogućava frakcionisanje plazme

i speci%čnu adsorpciju uremijskih toksina

iz iste.

Pilot studija je pokazala da je ovo e%-

kasna opcija eliminacije čestica vezanih

za proteine. Pošto su creva mesto generi-

sanja i/ili preuzimanja brojnih uremijskih

toksina onda primena pre- i probiotika

može biti od koristi u smanjenju kon-

centracije uremijskih toksina u plazmi.

Meijers i saradnici su skoro pokazali da

primena prebiotika inulina obogaćenog

oligofruktozom smanjuje serumsku kon-

centraciju p-krezil sulfata. Isto tako, pri-

mena intestinalnog adsorbenta AST-120

(KremazinR) dovodi do smanjenja plaz-

matske koncentracije indoksil sulfata, a

možda i drugih toksina vezanih za protei-

ne kao što su krezoli. Ueda i saradnici su

u prospektivnoj kliničkoj studiji pokazali

da primena ovog adsorbenta u predijali-

znom periodu dovodi do odlaganja primene dijalize i boljeg ishoda kod paci-

jenata posle započinjanja lečenja dijalizom.

Parametri adekvatnosti hemodijalize

Adekvatnost dijalize bila je inicijalno vezivana samo za dozu dijalize koja

je procenjivana na osnovu dužine dijalize i stepena uklanjanja uremijskih to-

ksina iz krvi. Pri tome je kao glavni marker retencije i eliminacije uremijskih to-

ksina korišćena ureja, iako njena toksičnost nije u potpunosti dokazana. Sem

toga, danas znamo da se eliminacija ureje dijalizom razlikuje od eliminacije

Slika 6. PrometheusR sistem

39

drugih uremijskih toksina, čak i kada su u pitanju čestice iste molekulske mase

i izoelektrične tačke. Ova različitost dijalizne kinetike čestica uslovljena je raz-

likama u telesnoj distribuciji istih i stepenu njihovog vezivanja za proteine

plazme. Kada su u pitanju slabo propustljive dijalizne membrane, eliminacija

ureje ne korelira sa eliminacijom srednjih čestica i čestica vezanih za proteine

plazme. Činjenica je, ipak, da koncentracija ureje u krvi i stepen njenog ukla-

njanja dijalizom koreliraju sa morbiditetom i mortalitetom bolesnika lečenih

dijalizom. Dakle, uprkos izvesnim ograničenjima, ureja je i dalje dobar marker

za procenu dijalizne kinetike svih uremijskih toksina male molekulske mase,

koji se e%kasno eliminišu difuzijskim transportom. Do sada je procena e%ka-

snosti hemodijalize vršena na osnovu kinetičkog modela ureje. Ukoliko je eli-

minacija ureje (procenjivana na osnovu vrednosti indeksa urea Kt/V i stope

redukcije ureje u plazmi) nedovoljna, hemodijaliza se smatra neadekvatnom.

Prema preporuci EBPG (dokaz nivoa III) kod anuričnih pacijenata koji su na re-

žimu tri hemodijalize nedeljno doza eKt/V treba biti najmanje 1,2, a kod žena

i pacijenata sa značajnim komorbidetima treba razmotriti vrednost indeksa

od 1,4. Danas je usvojeno stanovište da je dijaliza adekvatno izvedena ako je

indeks urea Kt/V ≥ 1,2. Kao referentna metoda za procenu doze dijalize danas

je prihvaćen single pool kinteski model ureje (spKt/V), koju je u kliničku pra-

ksu uveo Gotch. Međutim, pošto se hemodijaliza primenjuje intermitentno

onda uvek postoji značajan disekvilibrijum između telesnih kompartmana

koji rezultira postijaliznim reboundom tokom 30-40 minuta posle prekida he-

modijalize. Dakle, ukoliko se uzorak krvi za izračunavanje indeksa Kt/V uzima

neposredno po prekidu dijalize onda će dobijena vrednost (spKt/V) uvek pre-

cenjivati ostvarenu dozu hemodijalize (za 25% kod dijaliza u trajanju od 2 sata

i za 10% kod dijaliza u trajanju od 5 sati). U ekvilibrisanom Kt/V ovaj efekat

postdijaliznog rebounda uzet je u obzir. Za razliku od ranije korišćenog kine-

tičkog modela ureje, za kvanti%kaciju eliminacije ureje dijalizom, danas nam

na raspolaganju stoji tehnologija biosenzora koja omogućava automatsko

merenje koncentracije ureje u krvi i dijalizatu/ultra%ltratu sa kompjuterizova-

nim programima za automatsko izračunavanje nekih parametara e%kasnosti

hemodijalize (slika 7).

40

Slika 7. Shematski prikaz sistema za on-line praćenje koncentracije ureje u dijalizatu

Merenje koncentracije ureje u dijalizatu omogućava direktno izračuna-

vanje količine ureje koja se odstrani tokom jedne dijalizne procedure i ono

je iskorišćeno u dva komercijalna sistema - UM 1000® (Baxter) i DQM 200®

(Gambro). Na bazi ovog merenja dobijaju se vrednosti sledećih parametara:

ukupna količina odstranjene ureje, URR, indeks urea Kt/V tokom i posle di-

jalize, PCR i nPCR. Za on-line merenje klirensa ureje u dijalizatu takođe već

postoje komercijalni, klinički testirani sistemi koji su bazirani na merenju jon-

ske dijalizanse koja je usko povezana sa klirensom ureje (DIASCAN® – Hospal

i OCM® Fresenius). Prednost ovih sistema je njihova integracija u dijaliznu

mašinu koja omogućava rutinsku primenu u kliničkoj praksi, a nedostatak je

nemogućnost određivanja PCR. U odnosu na konvencionalne metode bazira-

ne na merenju koncentracije ureje u krvi pre i posle dijalize, on-line praćenje

koncentracije ureje u dijalizatu ima sledeće prednosti:

direktna kvanti%kacija doze dijalize,

izbegavanje grešaka raznih matematičkih modela,

izbegavanje uticaja intraindividualne i interindividualne varijabilnosti

kvantitativnih parametara dijalize koji mogu uticati na izračunavanje

realizovane doze dijalize,

41

omogućavanje trenutnog uvida u ostvarenu dozu dijalize tokom svake

pojedinačne procedure sa automatskim prilagođavanjem preskripcije

dijalize u cilju ostvarivanja planirane doze dijalize i

izbegavanje uzimanja uzoraka krvi.

Validnost procene e%kasnosti dijalize na osnovu on-line praćenja kon-

centracije ureje u dijalizatu potvrđena je u više kliničkih studija. Sve savre-

mene dijalizne mašine danas imaju komercijalne sisteme za on-line praćenje

vrednosti indeksa urea Kt/V i njihova primena široko je rasprostranjena u kli-

ničkoj praksi. U skladu sa preporukama EBPG on-line metod merenja doze

dijalize je prihvatljiv, ali jednom mesečno za merenje adekvatnosti dijalize

treba koristiti referentni metod odnosno eKt/V. Indeks eKt/V treba koristiti

za merenje adekvatnosti hemodijalize kod pacijenata koji su na konvencio-

nalnom režimu dijalize (tri dijalize nedeljno), a kod pacijenata sa drugačijom

frekventnošću dijalize treba koristiti standardni nedeljni Kt/V (stdKt/V), indeks

eliminacije čestica (SRI) ili ekvivalent renalnog klirensa (EKR).

Simpli%kacija koncepta adekvatnosti dijalize sa vrednošću indeksa urea

Kt/V može rezultirati stanjem hipodijaliziranosti bolesnika sa posledičnim po-

većanjem morbiditeta i mortaliteta. Mehanicističko shvatanje indeksa urea

spKt/V i skraćenje trajanja dijalize na osnovu toga, rezultiralo je visokom sto-

pom mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom u SAD. S druge strane, iskustva

francuskih autora (Tassin, Francuska) su pokazala, da primena duge dijalize

(3x8 sati nedeljno) značajno smanjuje morbiditet i mortalitet bolesnika, neve-

zano za vrstu primenjene dijalizne membrane. Stopa preživljavanja bolesnika

u Japanu, koji imaju dužu dijalizu (5,5 sati po dijaliznoj proceduri), značajno je

bolja u odnosu na Evropu i SAD uprkos činjenici da je vrednost Kt/V značajno

niža. Zbog toga se većina autora slaže da je dužina dijalizne procedure neza-

visan parametar adekvatnosti dijalize.

Baziranje adekvatnosti dijalize na vrednosti indeksa urea Kt/V nije pri-

menjivo za metode bazirane na čistom konvektivnom transportu kao što je

hemo%ltracija. Pre više godina Scribner i Oreopoulos su predložili novi indeks

adekvatnosti dijalize koji je nazvan hemodijalizni proizvod (HDP).

42

HDP se izračunava iz sledeće formule:

HDP = (broj sati po dijaliznoj proceduri) x (broj dijaliza u nedelji)2

Tako npr. ukoliko bolesnik ima 3 dijalize sedmično u trajanju od po 4 sata

vrednost HDP je 36 (4 x 32 = 36).

Kliničke studije su pokazale da je lečenje hemodijalizom adekvatno tek

kada vrednost ovog indeksa prelazi 70. Pri višim vrednostima ovog indeksa

ostvaruje se odlična kontrola arterijske hipertenzije i hiperfosfatemije. Bole-

snici koji imaju vrednost hemodijaliznog produkta ≤ 45 imaju malnutriciju i

lošu kontrolu arterijske hipertenzije. Za razliku od indeksa urea Kt/V hemodi-

jalizni proizvod se relativno lako izračunava i ne zavisi od testiranja krvi koje

može dati netačne rezultate.

Pored indeksa urea Kt/V u evaluaciji adekvatnosti hemodijalize koriste se

i brojni drugi parametri kao što su: normalizovana stopa katabolizma proteina

(nPCR), serumski nivo beta-2 mikroglobulina, CRP-a, IL-6 i drugih medijatora

in+amacije. Sekundarna analiza HEMO studije pokazala je da je serumski nivo

beta-2 mikroglobulina prediktor ukupne stope mortaliteta.

Koncept adekvatnosti dijalize je tokom poslednje dekade znatno evo-

luirao zahvaljujući novim saznanjima o uremijskim toksinima, uticaju dijalize

per se na pojavu speci%čnih oboljenja i napretku u tehnologiji dijalize (slika

8). Dakle, danas je prihvaćeno da termin adekvatna dijaliza ne podrazumeva

samo odgovarajuću vrednost indeksa urea Kt/V, odnosno adekvatan stepen

eliminacije uremijskih toksina male molekulske mase, već i kompleksnu kom-

binaciju brojnih elemenata u koje spadaju:

upotreba visoko permeabilnih membrana sa ciljem bolje eliminacije

uremijskih toksina veće molekulske mase kao što su β2M, PTH, AGE i dr.,

što veći stepen biokompatibilnosti svih komponenti dijaliznog sistema

(biokompatibilne dijalizne membrane, izbegavanje ili minimiziranje

povratne %ltracije dijalizata u krv bolesnika, upotreba ultračiste tečnosti

za dijalizu i dr.),

što bolja korekcija acidoze,

43

što bolja korekcija hiperfosfatemije,

uspostavljanje homeostaze tečnosti i elektrolita,

dobra kontrola krvnog pritiska,

postizanje suve telesne težine bolesnika,

adekvatna korekcija anemije primenom stimulatora eritropoeze,

adekvatan nutricioni status bolesnika i

izbegavanje neželjenih efekata tretmana.

Slika 8. Savremeni koncept adekvatnosti dijalize

U osnovi ovakvog koncepta adekvatnosti hemodijalize je potreba za

smanjenjem učestalosti hroničnih komplikacija dijalize, odnosno stope mor-

taliteta i poboljšanje kvaliteta života bolesnika lečenih dijalizom. Naime, sto-

pa mortaliteta bolesnika na hemodijalizi još uvek je visoka i kreće se od 7% u

Japanu do 15% u Evropi, odnosno 25% u SAD. Glavni uzrok mortaliteta i dalje

ostaju kardiovaskularne bolesti od kojih umire oko 50% bolesnika lečenih he-

modijalizom. Postoji nekoliko izveštaja koji pokazuju da je glavni izvor mor-

biditeta i mortaliteta vezan za nekoliko pato%zioloških karakteristika dijalizne

terapije, u koje spadaju:

44

nepotpuna korekcija uremijskih abormalnosti,

bioinkompatibilnost dijaliznog sistema,

hemodinamska nestabilnost bolesnika tokom dijalize,

ne%ziološka intermitentnost dijalizne terapije i

nemogućnost korekcije drugih metaboličkih abnormalnosti terminalne

renalne insu%cijencije kao što su anemija, de%cijencija vitamina D,

hiperlipidemija i poremećaji metabolizma minerala i kostiju.

U pogledu adekvatnosti hemodijalize japanski autori su 2001. godine

uveli koncept dijalize orijentisane prema pacijentu (POD – "patient-oriented

dialysis"). Naime, pacijenti na hroničnoj hemodijalizi često imaju simptome

vezane za dijalizu kao što su pruritus, iritabilnost, depresija, nesanica i intra-

dijalizna hipotenzija. Iako neki od ovih simptoma smanjuju kvalitet života i

povećavaju rizik od smrti, oni se još uvek ne evaluiraju u proceni adekvatno-

sti hemodijalize. U POD konceptu hemodijalizni modalitet se usmerava na

održavanje adekvatnog nutricionog statusa bolesnika i odsustvo neprijatnih

simptoma tokom hemodijalize. U osnovi POD koncepta je primena mem-

brana od PMMA i/ili kopolimera etilen vinil alkohola (EVAL) ili predilucione

hemo dija%ltracije.

Realizacija adekvatne dijalize zahteva individualizaciju dijalizne pre-

skrip cije. Dakle, u određivanju dijalizne preskripcije moraju se uzeti u obzir

telesna težina, stanje kardiovaskularnog sistema, prisustvo drugih komor-

bidnih stanja, navike u ishrani, %zička aktivnost i stanje rezidualne renalne

funk cije bolesnika.

Na kraju treba naglasiti, da uprkos svim tehnološkim naprecima, po-

svećeno i dobro edukovano medicinsko osoblje ostaje i dalje nezamenjiv

zahtev za adekvatnu dijalizu.

Sasvim je sigurno da će koncept adekvatnosti dijalize i dalje evoluirati, u

skladu sa novim saznanjima o uremijskim toksinima, njihovoj intradijaliznoj

kinetici i mogućnostima njihove eliminacije putem ekstrakorporalnih meto-

da depuracije.

45

PREPORUČENA LITERATURA

1. Arrigo G, Beltrame A, Colasanti G. Adeqacy in hemodialysis: new concepts

derived from online urea monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):41-6.

2. Axelsson J, Bergsten A, Qureshi AR et al. Elevated resistin levels in chronic kidney

disease are associated with decreased glomerular %ltration rate and in+ammation,

but not with insulin resistance. Kidney Int 2006;69:596-604.

3. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S et al. Serum indoxyl sulfate is associated with

vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin J Am Soc

Nephrol 2009;4:1551-8.

4. Bolasco P, Altieri P, Sorba G, et al. Adequacy in pre-dilution haemo%ltration: Kt/V

or infusion volume? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):60-4.

5. Canaud B. The Early Years of On-Line HDF: How Did It All Start? How Did We Get

Here? Contrib Nephrol 2011;175:93-109.

6. Canaud B, Bosc JY, Cabrol L, et al. Urea as a marker of adequacy in hemodialysis:

lesson from in vivo urea dynamics monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):28-40.

7. Canaud B, Bosc JY, Leblanc M, et al. Evaluation of high-+ux hemodia%ltration

e`ciency using an on-line urea monitoring. Am J Kidney Dis 1998;31(1):74-80.

8. Cheung A, Hreene T, Leypoldt J et al. Association between serum β2-microglobulin

level and infectious mortality in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol

2008;3:69-77.

9. Dhondt A, Vanholder R, Biesen WV, et al. The removal of uremic toxins. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):47-59.

10. Dou L, Bertrand E, Cerini C et al. The uremic solutes p-cresol and indoxyl sulfate

inhibit endothelial proliferation and wound repair. Kidney Int 2004;65:442-51.

11. Gotch FA, Sargent JA, Keen ML. Whither goest Kt/V? Kidney Int 2000;58 (Suppl

76):3-18.

12. Jourde-Chiche N, Dou L, Cerini C et al. Protein-bound toxines-update 2009. Semin

Dial 2009;22(4):334-9.

13. Koda Y, Nishi S, Miyaki S, et al. Switch from conventional to high-+ux membrane

reduces the role of tunnel syndrome and mortality of hemodialysis patients. Kidney

Int 1997; 52:1096-101.

14. Levin NW, Ronco C. Hemodialysis renal replacement therapy - do we need more

research? Nephrol Dial Transplant 2001;16:698-700.

15. Liebeuf S, Barreto DV, Barreto FC et al. Free p-cresylsulphate is a predictor of

mortality in patients at di8erent stage of chronic kidney disease. Nephrol Dial

Transplant 2010;25-1183-91.

16. Masakane I. High-quality dialysis: a lesson from the Japanese experience. Nephrol

Dial Transplat 2010;3(Suppl 1):i28-i35.

46

17. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K et al. P-cresyl sulfate serum concentrations

in haemodialysis patients are reduced by prebiotic oligofructose-enriched inulin.

Nephrol Dial Transplant 2010;25:219-24.

18. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U:

Đukanović Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udžbenike i nastavna

sredstva, Beograd 1999; 543-629.

19. Santoro A. Confounding factors in the assessment of delivered hemodialysis dose.

Kidney Int 2000;58 (Suppl 76):19-27.

20. Schulman G, Agarwal R, Acharya M et al. A multicenter, randomized, double-

blind, placebo.controlled, dose-ranging study of AST-120 (KremazinR) in patients

with moderate to severe CKD. Am J Kidney Dis 2006;47:565-77.

21. Scribner BH, Oreopoulos DG. The Hemodialysis Product (HDP): A Better Index of

Dialysis Adequacy than Kt/V. Dial Transplant 2002; 31(1):13-5.

22. Shinzato T, Nakai S, Akiba T et al. Survival in long-term haemodialysis patients:

results from the annual survey of the Japanese Society for Daialysis Therapy.

Nephrol Dial Transplant 1997;12:884-8.

23. Stiller S, Al-Bashir A, Mann H. On-line urea monitoring during hemodialysis: a

review. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001;12(3):364-74.

24. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G et al. Review on uremic toxins: Classi%cation,

concentration, and interindividual variability. Kidney Int 2003;63:1934-43.

47

IV

okom hemodijalize krv bolesnika dolazi u kontakt sa nekoliko kompo-

nenti ekstrakorporalnog sistema uključujući igle, krvne linije, dijalizator

i tečnost za dijalizu. Ovaj kontakt dovodi do pokretanja čitavog niza bio-

loških i kliničkih reakcija koje su obuhvaćene nazivom bio(in)kompatibilnost.

Dakle, termin bio(in)kompatibilnost označava složene reakcije između ne-bi-

ološkog materijala i/ili uređaja i živog organizma.

U reakcije bioinkompatibilnosti tokom dijalize spadaju alergijske re-

akcije, aktivacija sistema komplementa, aktivacija sistema koagulacije krvi

i trombocita, aktivacija sistema kalikreina, disfunkcija granulocita, reakcije

imunskog sistema uključujući aktivaciju monocita sa posledičnom produkci-

jom proin+amatornih citokina, hipoksija tkiva, toksičke reakcije i destrukcija

uobličenih elemenata krvi.

Inicijalno se problemu biokompatibilnosti dijalize nije pridavao veliki

značaj. Međutim, istraživanja sprovedena tokom proteklih par decenija

pokazala su ogromnu važnost reakcija bioinkompatibilnosti u nastanku nekih

hroničnih komplikacija dijalize. Takođe je utvrđeno da u nastanku reakcija

bioinkompatibilnosti, pored membrane za dijalizu, učestvuju i sve druge

komponente sistema, a posebna pažnja se, u tom smislu, posvećuje tečnosti

za dijalizu.

48

MEHANIZAM NASTANKA REAKCIJA BIOINKOMPATIBILNOSTI

Dijalizni sistem utiče na genezu reakcija bioinkompatibilnosti svojim he-

mijskim sastavom i tehničkim karakteristikama (geometrija dijalizatora, reolo-

ški uticaji, vrsta sterilizacije i dr.)

Reakcije bioinkompatibilnosti započinju pri kontaktu krvi sa komponen-

tama sistema za dijalizu, ali aktivirani humoralni i celularni činioci krvi (sistem

komplementa, koagulacioni i kalikreinski put, neutro%li, monociti i limfociti)

ispoljavaju svoja dejstva u celom organizmu. U poslednje vreme posebno je

izučavan značaj aktivacije monocita u nastanku reakcija bioinkompatibilnosti.

Naime, tokom kontakta krvi sa bioinkompatibilnim delovima sistema za dijalizu

dolazi do aktivacije ovih ćelija sa posledičnom aktivacijom brojnih mehanizama

in+amacije i pojačanom produkcijom proin+amatornih citokina. Rezultati in vi-

tro i in vivo studija podržavaju hipotezu prema kojoj je transkripcija i/ili produk-

cija proin+amatornih citokina tokom dijalize uglavnom uzrokovana direktnim

kontaktom mononuklearnih ćelija krvi sa membranom za dijalize, aktivisanim

komponentama komplementa (C3a, C5a, C5b-9) generisanim tokom dijalize i

supstancijama iz tečnosti za dijalizu koje indukuju oslobađanje citokina (CIS).

Proin+amatorni citokini stimulišu jetru na produkciju C-reaktivnog proteina

(CRP) što za posledicu ima smanjenje sinteze albumina. Prema rezultatima sko-

rašnjih studija CRP nije samo marker in+amacije već je i sam uključen u patoge-

nezu iste. Smatra se da ovaj protein putem direktne interakcije sa aterosklerot-

skim krvnim sudovima ili ishemičnim miokardom dovodi do aktivacije sistema

komplementa sa posledičnim promovisanjem procesa in+amacije i tromboze.

Biokompatibilnost membrane za dijalizu

Membrana za dijalizu je centralna komponenta dijaliznog sistema i kao

takva ima vrlo značajnu ulogu u nastanku reakcija bioinkompatibilnosti. Za na-

stanak reakcija bioinkompatibilnosti važne su sledeće karakteristike membrane:

%zičko-hemijske karakteristike membrane koje određuju stepen

aktivacije sistema komplementa,

49

propustljivost membrane za CIS koje u krv ulaze iz tečnosti za dijalizu

putem povratnog transporta i

adsorpciona sposobnost membrane za endotoksin, komponente

komplementa i dr.

Celulozne membrane imaju manji stepen biokompatibilnosti, što se ob-

jašnjava prisustvom hidroksilnih grupa u celuloznim polimerima. Ove mem-

brane u kontaktu sa krvlju aktiviraju sistem komplementa alternativnim pu-

tem. Aktivacija sistema komplementa značajno je slabija, ponekad čak i be-

značajna, kod primene sintetskih membrana. Kod primene nekih sintetskih

membrana (poliakrilonitrilna i polimetilmetakrilna) opisano je čak i prolazno

smanjenje koncentracije aktiviranih komponenti komplementa što se obja-

šnjava njihovom adsorpcijom na membranu za dijalizu. Aktivirane kompo-

nente komplementa zajedno sa CIS-om iz tečnosti za dijalizu (acetat, kalcijum,

pirogene supstancije) dovode do prolazne leukopenije i aktivacije monocita

sa posledičnom pojačanom produkcijom proin+amatornih citokina od strane

ovih ćelija. Izgleda da je za aktivaciju monocita potrebno sadejstvo aktiviranih

komponenti komplementa i supstancija koje indukuju oslobađanje citokina.

Naime, aktivirane komponente komplementa (C3a i C5a) indukuju transkrip-

ciju mRNA proin+amatornih citokina (IL-1 β i TNF-α). Međutim, u uslovima bez

prisustva CIS, produkcija citokina indukovana aktiviranim komponentama

komplementa zaustavlja se na nivou transkripcije. Ukoliko su pak monociti

prestimulisani sa C5a, kao što se to dešava tokom kuprofanske dijalize, pro-

dukcija citokina u odgovoru na CIS je značajno veća. Rezultati ovih in vitro

studija pokazuju da je rizik od pojačane produkcije citokina tokom dijalize

najveći u situacijama kada se koriste komplement aktivirajuće, neadsorbujuće

membrane koje su permeabilni za CIS iz kontaminirane tečnosti za dijalizu.

Ranije su postojala značajna neslaganja u pogledu uticaja različitih mem-

brana na produkciju citokina tokom dijalize i ona su uglavnom proizilazila iz

velike varijabilnosti dizajna studija i različitosti tehnika koje su korišćene za

detekciju citokina u biološkim tečnostima. U skorašnjim studijama, u kojima

su za merenje citokina korišćene pouzdanije tehnike molekularne biologije

(npr. detekcija speci%čne citokinske mRNA), dokazano je da dugotrajna upo-

treba sintetskih, visoko-permeabilnih membrana smanjuje ekspresiju citokin-

50

skih gena odnosno lučenje proin+amatornih citokina i normalizuje funkciju

monocita. Kliničke studije takođe pokazuju da su pri korišćenju umereno

kontaminiranog dijalizata, nivoi CRP i IL-1Ra značajno veći tokom dijalize sa

primenom kuprofanske membrane u odnosu na dijalizu sa primenom visoko-

-permeabilne poliamidske membrane.

Drugi aspekt biokompatibilnosti membrane koji se mora uzeti u obzir

tiče se njene propustljivosti za CIS iz kontaminirane tečnosti za dijalizu. Ova

propustljivost je determinisana veličinom pora, te debljinom i adsorpcionom

sposobnošću membrane. Dokazano je da fragmenti endotoksina mogu pro-

laziti kroz sve vrste intaktnih membrana za dijalizu. Izgleda da je za povratni

transport čestica iz dijalizata u krv, od veličine pora važnija debljina mem-

brane i njena sposobnost adsorpcije pirogenih supstancija. Tanke (6,5-8μm)

celulozne, nisko-permeabilne membrane (kuprofan, hemofan), bez sposob-

nosti adsorpcije pirogena, propustljivije su za pirogene od debljih (40-60μm)

sintetskih, visoko-permeabilnih membrana (polisulfon, poliamid) koje ima-

ju veću sposobnost adsorpcije pirogena. Veća propustljivost kuprofanskih

membrana (nisko i visoko-permeabilnih) za pirogene u odnosu na sintetske

visoko-permeabilne membrane dokazana je u in vitro studijama. U pogledu

biokompatibilnost izuzetno je važna i sposobnost membrane za dijalizu, da

adsorbuje neke supstancije iz krvi bolesnika ili tečnosti za dijalizu. Tako je po-

kazano da membrane od poliakrilonitrila adsorbuju aktivirane komponente

komplementa i bradikinin u većem stepenu nego što to čine celulozne mem-

brane ili membrane od modi%kovane celuloze. Takođe je pokazana veća spo-

sobnost sintetskih visoko-permeabilnih membrana da adsorbuju fragmente

endotoksina koji prolaze u krv iz tečnosti za dijalizu. Naime, za razliku od ce-

luloznih membrana, sintetske membrane u svojoj strukturi imaju hidrofob-

ne lance sa sposobnošću vezivanja lipidnih pirogena. Pored toga, unutrašnji

proteinski sloj koji se formira na sintetskim visoko-peremabilnim membra-

na smanjuje permeabilnost membrane za bakterijske pirogene. Dakle, veća

biokompatibilnost membrane može biti rezultat, ne samo manje aktivacije

napred navedenih mehanizama in+amacije, već i njene sposobnosti da veže

i odstrani potencijalno štetne supstancije iz cirkulacije bolesnika (aktivira-

ne komponente komplementa, citokini, β2M i dr.) odnosno da spreči njihov

51

prolazak iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika. Visok adsorpcioni kapacitet je

glavna karakteristika membrana od polimetilmetakrilata (PMMA). Naime, ove

membrane, za razliku od asimetričnih polisulfonskih membrana, imaju sime-

tričnu strukturu, odnosno šire i duže pore, što im uz jonski tretman unutra-

šnje površine omogućava da e%kasnije adsorbuju različite uremijske toksine.

Zahvaljujući tome primena ovih membrana omogućava značajnu eliminaciju

solubilnog CD40 i slobodnih lakih lanaca imunoglobulina koji su odgovorni

za disfunkciju imunskog sistema.

Potreba da se iz cirkulacije eliminišu uremijski toksini kao što su beta-2

mikroglobulin, faktor D, leptin i adrenomedulin, dovela je do razvoja serije tzv.

super+uks membrana. Super-+ux membrane su bazirane na pojačanoj kon-

vekciji ili adsorpciji i mogle bi biti korišćene u svim kliničkim situacijama u ko-

jima je pored uremijskih toksina male molekulske mase potrebno eliminisati

i veliku količinu medijatora in+amacije ili toksina srednje molekulske mase ili

onih vezanih za proteine. Ovakve membrane omogućavaju tretman septičkih

pacijenata sa akutnom bubrežnom insu%cijencijom ili pak nekim hematolo-

škim oboljenjima kao što je multipli mijelom. Značajan nedostatak koji limitira

primenu ovih membrana u hemodijalizi, jeste gubitak korisnih proteina, među

koje pored albumina spadaju faktori koagulacije, faktori rasta i hormoni.

Biokompatibilnost tečnosti za dijalizu

Biokompatibilnost dijalizne tečnosti danas se smatra ključnom kompo-

nentom biokompatibilnosti celokupnog dijaliznog sistema, a ona je determi-

nisana mikrobiološkim kvalitetom iste. Fragmenti bakterijskih endotoksina

mogu prolaziti putem povratnog transporta (difuzija ili %ltracija) iz tečnosti

za dijalizu u krv bolesnika. Isto tako, dokazano je da male količine endotoksi-

na u dijaliznoj tečnosti mogu indukovati aktivaciju monocita sa posledičnom

produkcijom proin+amatornih citokina u krvi, čak i kod korišćenja niskoper-

meabilnih dijaliznih membrana. U više eksperimentalnih i kliničkih studija

dokazano je da primena ultračiste tečnosti za dijalizu i sprečavanje, odnosno,

minimiziranje povratnog transporta dijalizata primenom visoke stope ultra%l-

tracije, dovode do smanjenja produkcije proin+amatornih citokina i proteina

52

akutne faze. U nekim kliničkim studijama je pokazano da primena ultračiste

tečnosti za dijalizu smanjuje incidenciju i odlaže pojavu sindroma karpalnog

tunela koji predstavlja jednu od najčešćih kliničkih manifestacija dijalizne

amiloidoze. Zbog toga se upotreba ultračiste tečnosti za dijalizu smatra no-

vim standardom u lečenju hemodijalizom u ovom milenijumu.

KLINIČKI ASPEKTI BIONKOMPATIBILNOSTI

Bioinkompatibilnost dijaliznog sistema dovodi do aktivacije brojnih me-

ha nizama in+amacije u organizmu bolesnika, uključujući aktivaciju ćelija krvi

(monociti, neutro%lni leukociti i limfociti), sistema komplementa, i koagulaci-

ono-kalikreinskog sistema. Na kliničkom planu to se manifestuje čitavim ni-

zom akutnih i hroničnih poremećaja.

Akutne reakcije

pirogene reakcije

Pirogene reakcije se javljaju kao posledica ulaska većih (pirogenih) koli-

čina endotoksina u krv, a ispoljavaju se febrilnošću, drhtavicom, hipotenzijom

i leukopenijom. Bakterijski produkti koji prodru u cirkulaciju dovode do akti-

vacije makrofaga putem vezivanja za CD14 receptore ovih ćelija. Aktivacija

makrofaga dovodi do nove produkcije endogenih pirogena odnosno proin-

+amatornih citokina koji indukuju oslobađanje PGE2 u hipotalamusu sa posle-

dičnim porastom telesne temperature.

Prema rezultatima više studija u SAD učestalost pirogenih reakcija se

kreće od 1 do 10 reakcija na 10 000 dijaliznih procedura.

Ove reakcije se javljaju, kako kod primene nisko-permeabilnih, tako i kod

primene visoko-permeabilnih membrana za dijalizu. Uticaj permeabilnosti

membrane na incidenciju pirogenih reakcija je kontroverzan. Prema nekim

izveštajima incidencija ovih reakcija nije vezana za permeabilnost membra-

ne, dok drugi izveštaji ukazuju na veću učestalost ovih reakcija kod primene

visoko-permeabilnih membrana za dijalizu. Prema podacima Centra za kon-

53

trolu bolesti u SAD, pirogene reakcije su češće kod primene visoko-perme-

abilnih membrana samo u slučajevima ponovljene upotrebe ("reuse") istih.

Kod jednokratne upotrebe dijalizatora nije uočena značajna razlika u učesta-

losti pirogenih reakcija prilikom primene visoko-permeabilnih membrana, u

odnosu na primenu nisko-permeabilnih. In vitro studije su čak pokazale da

su kuprofanske membrane propustljivije za pirogene supstancije od sintet-

skih membrana. Ovo se objašnjava adsorpcionim sposobnostima sintetskih

membrana. U eksperimentalnim i kliničkim studijama je dokazano da tokom

dijalize sa primenom ultračiste tečnosti za dijalizu i sintetskih membrana koje

imaju sposobnost adsorpcije pirogena, dolazi do manje aktivacije monocita.

Ulazak bakterijskih produkata u cirkulaciju bolesnika, pored pirogenih

reakcija, retko može dovesti i do drugih akutnih poremećaja. Nedavno su opi-

sani letalni slučajevi slabosti jetre uzrokovani mikrocistinima (ciklični peptidi)

koje oslobađaju neke cijanobakterije. Ove bakterije su otkrivene u vodi širom

sveta, a naročito su česte u Brazilu.

alergijske reakcije

Akutne reakcije ana%laktičkog tipa opisane su kod bolesnika koji se leče

ACE inhibitorima tokom dijalize sa primenom membrane AN69. Negativni

električni naboj ove membrane dovodi do aktivacija kontaktnog puta sa po-

sledičnom pojačanom produkcijom bradikinina, čija degradacija je blokirana

inhibicijom enzima kininaze od strane ACE inhibitora. Slične reakcije registro-

vane su i kod ponavljane upotrebe dijalizatora sa polisulfonskom i celulo-

znom membranom koji su resterilisani sa persirćetnom kiselinom. Verovatno

ponavljana upotreba dijalizatora dovodi do promena strukture i električnog

naboja membrane.

sindrom "prve upotrebe"

Sindrom "prve upotrebe" ("%rst use syndrome") javlja se kao posledica

akutne aktivacije sistema komplementa koja je verovatno uzrokovana rezi-

dualnim etilen-oksidom u dijalizatoru. Manifestuje se gušenjem, osećajem

54

topline, angioedemom, urtikarijom, svrabom, rinorejom, suzenjem, abdomi-

nalnim grčevima, slabinskim ili grudnim bolom. Prema podacima Centra za

kontrolu bolesti iz SAD ovaj sindrom se javlja dva puta češće kod bolesnika

dijalizovanih primenom celuloznih membrana u odnosu na bolesnike dijali-

zovane primenom sintetskih membrana.

arterijska hipotenzija

Simptomatska arterijska hipotenzija javlja se tokom 15-50% dijaliznih

procedura. Njena patogeneza je multifaktorna. Rezultati novijih studija suge-

rišu mogućnost da ona može biti posledica pojačane sinteze azot-oksida koja

je indukovana proin+amatornim citokinima.

Hronične reakcije

Učestalost dugoročnih komplikacija dijalize korelira sa stepenom bio-

kompatibilnosti sistema za dijalizu. Utvrđeno je da je učestalost ovih kom-

plikacija za 30% manja kod bolesnika dijalizovanih biokompatibilnim mem-

branama. Isto tako, bolesnici dijalizovani sintetskim membranama imaju zna-

čajno manji broj i dužinu hospitalizacija u odnosu na bolesnike dijalizovane

celuloznim membranama.

hronična in%amacija

Hronična in+amacija je danas dobro poznata komplikacija uremije i dugo-

trajnog lečenja hemodijalizama i povezuje se sa visokom stopom kardiovasku-

larnog morbiditeta i mortaliteta. Na kliničkom planu ona se manifestuje ubr-

zanom aterosklerozom, malnutricijom i dijaliznom amiloidozom. Patogeneza

ove komplikacije još uvek nije sasvim razjašnjena, a pretpostavljeni mehaniz-

mi uključuju pojačani oksidativni stres i produkciju proin+amatornih citokina.

Pretpostavlja se da reakcije bioinkompatibilnosti dovode do hronične

stimulacije monocita sa posledičnom pojačanom produkcijom proin+ama-

tornih citokina (slika 9).

55

Slika 9. Mehanizmi produkcije citokina tokom dijalize (Aktivacija komplementa od strane membrane za dijalizu dovodi do transkripcije mRNA za IL-1 i TNF u monocitima. U odsustvu “drugog” signala ne dolazi do produkcije citokina. Drugi signal dolazi iz tečnosti za dijalizu (CIS i dr.) i rezultuje

sintezom IL-1, TNF i IL-Ra od strane monocita).

U osnovi in+amacije kod dijaliznih bolesnika može biti povećan proce-

nat proin+amatornih CD14+ i CD16+ monocita. Ispitivanja Kim-a i saradnika

pokazala su da hemodijalizni bolesnici imaju povećan procenat proin+ama-

tornih monocita kao i povišenu koncentraciju citokina u plazmi i mRNA. Iz-

gleda da povećan broj ovih ćelija igra glavnu ulogu u patogenezi hronične

mikroin+amacije kod bolesnika sa hroničnom renalnom insu%cijencijom. Ak-

tivacija ovih ćelija dovodi do produkcije proin+amatornih citokina sa poveća-

njem oksidativnog stresa i apoptozom endotelnih ćelija. Broj CD14+ i CD16+

monocita kod pacijenata sa hroničnom renalnom insu%cijencijom korelira

sa markerima endotelne lezije kao što su plazmatski nivo endotelnih mikro-

partikli i broj reparativnim endotelnih progenitorskih ćelija. Primena on-line

hemodija%ltracije dovodi do smanjenja procenta proin+amatornih CD14+ i

CD16+ monocita i smanjenja markera endotelne lezije. Kada se pacijenti vra-

56

te na tretman sa high-+ux dijalizom, procenat CD14+ i CD16+ monocita po-

novo raste, što sugeriše mogućnost da je njihovo smanjenje kod tretmana

on-line hemodija%ltracijom vezano za konvektivni transport, a ne za biokom-

patibilnost membrane.

Kod bolesnika na hemodijalizi pojačana produkcija citokina može biti

detektabilna čak i u odsustvu značajnog porasta telesne temperature. Dakle,

pored indukcije povišene telesne temperature, proin+amatorni citokini u or-

ganizmu bolesnika ispoljavaju multipla biološka dejstva koja pomažu nasta-

nak stanja hronične in+amacije. In+amatorni odgovor organizma orkestriran

je sa citokinima, posebno sa TNF-α i IL-6. Ovi citokini regulišu produkciju pro-

teina akutne faze (CRP, serumski amiloid, feritin i drugi) i adheziju leukocita

na vaskularni endotel, a takođe imaju moćan efekat na metabolizam lipida

i ugljenohidrata. Rezultati najsvežijih istraživanja sugerišu da CRP nije samo

marker odgovora akutne faze, već je takođe uključen u patogenezu kardio-

vaskularne bolesti. Pretpostavlja se da ovaj protein promoviše in+amaciju i

trombozu putem direktne interakcije sa aterosklerotskim krvnim sudovima

ili ishemičnim miokardom, odnosno putem aktivacije sistema komplementa.

Postoje dokazi o visokim serumskim nivoima CRP i IL-6 kod dijalizovanih bole-

snika izloženih kontaminiranoj tečnosti za dijalizu, što sugeriše značaj povra-

tne %ltracije u indukciji hroničnog, sporo razvijajućeg in+amatornog stanja.

Pored faktora vezanih za dijalizu (bioinkompatibilnost dijalizne membra-

ne, fragmenti endotoksina iz dijalizne tečnosti i dr.), u patogenezi hronične mi-

kroin+amacije mogu učestovati i drugi faktori u koje spadaju hronične infek-

cije (Chlamidia pneumoniae, Cytomegalovirus, Helicobacter pylori) i produkti

oksidativnog stresa (AGE, AOPP, oksidovani lipidi niske gustine i dr.). Neki au-

tori završne produkte glikozilacije smatraju novom klasom uremijskih toksina.

Uticaj oksidativnog stresa u genezi stanja hronične in+amacije vrlo je

kompleksan i još uvek nedovoljno izučen. Međutim, dokazano je da kod bo-

lesnika lečenih dijalizom postoji disbalans između oksidanata i antioksida-

nata i da to može uzrokovati razna komorbidna stanja. Molekularni nivo ovih

zbivanja još uvek nije u potpunosti razjašnjen. Pretpostavlja se da pojačani

oksidativni stres i oslabljena eliminacija dovode do akumulacije završnih

produkata glikozilacije (npr. AGE) koji menjaju strukturu i funkciju ćelija. Po-

57

red toga, postoji verovatnoća da oksidisani LDL dovodi do aktivacije vasku-

larnog endotela sa posledičnim slabljenjem vazodilatacije zavisne od endo-

tela i povećanjem adhezije trombocita i leukocita, što je prvi korak u procesu

aterogeneze. Terapijski pristupi u minimiziranju oksidativnog stresa tokom

hemodijalize danas su fokusirani na smanjenje aktivacije in+amatornih će-

lija putem poboljšanja biokompatibilnosti sistema za dijalizu, odstranjenje

medijatora in+amacije i održavanja antioksidantnog sistema. U razvoju su

terapijski modaliteti koji omogućavaju uklanjanje medijatora in+amacije i

produkata oksidativnog stresa iz cirkulacije (primena specijalnih dijaliznih

membrana, hemolipidodijaliza). Uzimanje antioksidanata i primena dijali-

znih membrana modi%kovanih sa vitaminom E mogu smanjiti produkciju

slobodnih radikala.

dijalizna amiloidoza

Dijalizna amiloidoza je nova forma amiloidoze koja je opisana prvi put

1985. godine kod bolesnika na hroničnoj dijalizi. Iste godine su Geyjo i sa-

radnici u amiloidnom sadržaju bolesnika na hroničnoj hemodijalizi identi%-

kovali prisustvo beta-2 mikroglobulina. Prema Vodiču SZO za nomenklaturu

amiloidoze iz 1993. godine ova forma amiloidoze se naziva Aβ2M-amiloidoza.

Pojava bolesti vezuje se za uremijsko stanje dugog trajanja pa se bolest

uglavnom javlja kod osoba na hroničnoj dijalizi, iako su opisani i retki slučaje-

vi pojave bolesti u predijaliznom periodu.

Incidencija dijalizne amiloidoze zavisi od broja godina lečenja hemodi-

jalizom i kreće se od 0 do 10% posle 5 godina, 15-65% posle deset godina,

60-90% posle 15 godina i 100% posle 20 godina lečenja hemodijalizom.

Predominantno mesto odlaganja amiloida je sinovijalno tkivo zglobova,

a klinički se sindrom dijalizne (Aβ2M) amiloidoze karakteriše prisustvom sin-

droma karpalnog tunela, periartikularnih cističnih koštanih lezija i destruk-

tivnom artropatijom. Dakle, depoziti amiloida zahvataju osteoartikularne

strukture ali se mogu povremeno naći i u tkivima gastrointestinalnog trakta,

prostate i testisa.

58

U kliničkim studijama je utvrđeno da na pojavu dijalizne amiloidoze uti-

ču sledeći faktori:

dužina lečenja dijalizom,

životno doba bolesnika u kojem se započinje lečenje dijalizom (kasnije

se javlja kod mlađih osoba),

prisustvo rezidualne renalne funkcije i

vrsta hemodijalize.

Dijalizna amiloidoza učestalija je kod bolesnika koji se leče dijalizom duži

niz godina, kod bolesnika koji lečenje dijalizom započinju u odmaklom živo-

tnom dobu i kod bolesnika bez rezidualne renalne funkcije. Većina slučajeva

dijalizne amiloidoze opisana je kod bolesnika koji su dijalizovani kuprofanskim

membranama, ali se bolest sreće i kod bolesnika dijalizovanih isključivo visoko

permeabilnim membranama ili kod bolesnika koji su lečeni hemo%ltracijom.

Mehanizmi kojima speci%čne tehnike dijalize mogu uticati na razvoj dija-

lizne amiloidoze su sledeći:

1. Stepen eliminacije β2M

Povišena koncentracija beta-2 mikroglobulina kod bolesnika na hemo-

dijalizi dovodi do razvoja dijalizne amiloidoze. Međutim, rezultati HEMO stu-

dije su pokazali da je povišena koncentracija beta-2 mikroglobulina (vredno-

sti veće od 27 mg/l) udružena sa povišenim rizikom od smrti pa se njegova

koncentracija danas može smatrati i markerom adekvatnosti dijalize. Dnevna

sinteza beta-2 mikroglobulin kod bolesnika koji se leče dijalizom kreće se od

4 do 8 mg/kg telesne težine. Beta-2 mikroglobulin uglavnom proizvode lim-

fociti ali i druge ćelije sa jedrom. Sa smanjenjem bubrežnog klirensa beta-2

mikroglobulina dolazi do njegove akumulacije u telu sa posledičnim nastan-

kom amiloidoze. Bitan faktor u nastanku amiloidoze jeste dugoročna sistem-

ska akumulacija beta-2 mikroglobulina u telu. Zbog velike molekulske mase

ovaj protein se iz cirkulacije uklanja konvektivnim transportom (koe%cijent

propustljivosti 0,35-0,59) i adsorpcijom na dijaliznu membranu. Celulozne

membrane nisu propustljive za beta-2 mikroglobulin, za razliku od sintetskih

visoko-permeabilnih membrana. Kod primene sintetskih visoko-permeabil-

59

nih membrana, predijalizna serumska koncentracija beta-2 mikroglobulina je

za 30-40% niža u odnosu na primenu celuloznih membrana. Studija Lin-a i sa-

radnika pokazala je da konverzija high-+ux hemodijalize na hemodija%ltraciju

dovodi do značajnog smanjenja vrednosti serumskog beta-2 mikroglobulina

pre i posle tretmana. Naje%kasnije uklanjanje beta-2 mikroglobulina postiže

se primenom predilucione hemo%ltracije tokom koje se ostavaruje najveća

količina ultra%ltrata. Ipak, primenom ove metode iz organizma se može uklo-

niti maksimalno oko 300 litara ekstraćelijske tečnosti nedeljno, što je malo

u odnosu na sedmični klirens beta-2 mikroglobulina od 1200 litara koji se

ostvaruje putem zdravih bubrega. Dakle, akumulacija beta-2 mikroglobulina

je neizbežna pojava kod bolesnika koji se leče dijalizom.

2. Biokompatibilnost membrane

Membrana za dijalizu može putem aktivacije sistema komplementa i in-

dukcije oslobađanja proin+amatornih citokina uticati na pojačano stvaranje

beta-2 mikroglobulina. Naime, proin+amatorni citokini (IL-1, IL-6 i TNF-α) koji

se oslobađaju pri kontaktu krvnih ćelija sa membranom za dijalizu stimulišu

oslobađanje ovog proteina iz leukocita i endotelnih ćelija. U eksperimental-

nim studijama dokazano je da mononuklearne ćelije posle kontakta sa kom-

plement aktiviranim membranama pojačano produkuju beta-2 mikroglobu-

lin, kako u in vitro, tako i u in vivo uslovima. Takođe je dokazano da limfociti

zdravih osoba posle inkubacije sa kuprofanom pokazuju povećanje sadržaja

mRNA speci%čne za beta-2 mikroglobulin. Interesantno je da pojačana pro-

dukcija beta-2 mikroglobulina tokom dijalize nije potvrđena u kinetskim

studijama. Isto tako, de%nitivno je utvrđeno da je u osnovi porasta serumske

koncentracije beta-2 mikroglobulina tokom kuprofanske dijalize, hemokon-

centracija, odnosno, gubitak tečnosti tokom procesa dijalize.

Međutim, najnovija istraživanja pokazuju da serumska koncentracija na-

tivnog beta-2 mikrglobulina ne korelira sa rizikom nastanka amiloidoze. Iz-

gleda da amiloidogeno delovanje imaju njegove izoforme odnosno glikozili-

rani beta-2 mikroglobulin ili polimeri beta-2 mikroglobulina (slika 10). Naime,

postoje dokazi da produkti komplementom aktiviranih neutro%lnih leukocita

(proteaze, ROS) favorizuju polimerizaciju molekula beta-2 mikroglobulina

60

odloženih u tkivima. Isto tako, rezultati najnovijih istraživanja sugerišu invol-

viranost završnih produkata glikozilacije u patogenezu dijalizne amiloidoze.

Naime, utvrđeno je da in vitro pripremljeni AGE/ALE-modi%kovani proteini

ispoljavaju neke biološke aktivnosti, odnosno iniciraju in+amatorni odgovor

u organizmu koji uključuje stimulaciju hemotakse monocita, sekreciju in+a-

matornih citokina iz makrofaga, stimulaciju sekrecije kolagenaza iz sinovijal-

nih ćelija, stimulaciju osteoklastima indukovane resorpcije kosti, proliferaci-

ju vaskularnih glatko-mišićnih ćelija i stimulaciju agregacije trombocita. Do

aktivacije makrofaga dovode i drugi činioci koji se oslobađaju u reakcijama

bioinkompatibilnosti, kao što su proteaze i slobodni kiseonički radikali. Prisu-

stvo molekula beta-2 mikroglobulina modi%kovanih sa AGE identi%kovano je

u amiloidu bolesnika sa dijaliznom amiloidozom. Izgleda da ova modi%kacija

molekule beta-2 mikroglobulina ima centralnu ulogu u in+amatornoj reakciji

organizma koju indukuju depoziti amiloida. Iako je ova hipoteza potvrđena u

in vitro studijama, podaci iz in vivo studija su još uvek spekulativni.

Slika 10. Patogeneza dijalizne amiloidoze

61

3. Kontaminacija tečnosti za dijalizu

Slično membranama koje aktiviraju komplement i pirogeni iz kontamini-

rane tečnosti za dijalizu stimulišu mononuklearne ćelije na produkciju proin-

+amatornih citokina. U kliničkim studijama je pokazano da primena ultračiste

tečnosti za dijalizu dovodi do smanjenja produkcije citokina i beta-2 mikro-

globulina, kao i do smanjena incidencije sindroma karpalnog tunela. Vraća-

nja bolesnika sa tretmana on-line hemo%ltracijom na konvencionalni tretman

dovodi do značajnog porasta serumskog nivoa beta-2 mikroglobulina.

Uprkos svemu napred navedenome, pitanje uticaja modaliteta dijalize

na razvoj i progresiju dijalizne amlioidoze još uvek je kontroverzno. Sasvim

je sigurno da primena konvektivnih tehnika dijalize smanjuje predijalizni se-

rumski nivo beta-2 mikroglobulina. Izgleda da primena ovih tehnika takođe

smanjuje incidenciju i odlaže pojavu sindroma karpalnog tunela. Međutim,

dokazi za ovo dolaze iz retrospektivnih studija od kojih mnoge imaju metodo-

loške nedostatke u pogledu upotrebljenih dijagnostičkih kriterijuma za ami-

loidozu i adekvatnosti izbora bolesnika. Dakle, još uvek nemamo pouzdane

naučne dokaze da speci%čni dijalizni tretman može uticati na dugoročni pro-

ces razvoja dijalizne amiloidoze. U stvari, činjenica je da konvektivne tehnike

dijalize ne mogu revertovati već nastale lezije u sklopu dijalizne amiloidoze,

niti u potpunosti prevenirati njihov nastanak. Kompanija Kaneka Corporation,

iz Japana, napravila je hemoadsorbentno sredstvo na bazi celuloze sa ligan-

dima koji kovalentno vezuju beta-2 mikroglobulin (Liexelle-300®). Gejyo i sa-

radnici su pokazali da se primenom ovog adsorbera tokom jedne procedure

hemoperfuzije uklanja više od 200-300 mg beta-2 mikroglobulina. Primena

ovog sredstva takođe dovodi do značajnog smanjenja proin+amatornih cito-

kina kao i do poboljšanja kliničkih simptoma amiloidoze i prevencije pojave

novih cističnih formacija u kostima. U kontekstu visoke cene ovih procedura

potrebne su prospektivne, multicentarske studije u kojima bi bili ispravljeni

metodološki nedostaci prisutni u napred navedenim retrospektivnim studija-

ma i iskorišćene nove, savremene dijagnostičke procedure za dijaliznu amiloi-

dozu kao što je β2M-scintigra%ja. Do tada, jedini uspešan tretman za dijaliznu

amiloidozu ostaje transplantacija bubrega koja zaustavlja dalju progresiju

ove bolesti, a prema nekim izveštajima dovodi i do njene regresije.

62

kardiovaskularna bolest

Kardiovaskularna bolest jedan je od glavnih uzroka smrti (oko 50%) kod

bolesnika na hroničnoj dijalizi. U patogenezi kardiovaskularne bolesti kod bo-

lesnika koji se leče dijalizom učestvuju brojni faktori uključujući hipertenziju,

hipervolemiju, pušenje, hiperlipoproteinemiju, anemiju, hroničnu in+amciju,

homocistein i AGE (slika 11).

Slika 11. Patogeneza ateroskleroze kod bolesnika koji se leče dijalizom

Značaj in+amacije u patogenezi ateroskleroze podržavaju rezultati neko-

liko eksperimentalnih i kliničkih studija. Tako je u eksperimentalnim studija-

ma na animalnim modelima dokazano da dugoročna izloženost vaskularnog

endotela delovanju Il-1β i TNF-α uzrokuje endotelnu disfunkciju, neointi-

malnu proliferaciju i vazospazme koronarnih arterija. U kliničkim studijama

je utvrđeno da plazmatski nivo CRP, koji je marker stanja mikroin+amacije,

pozitivno korelira sa kardiovaskularnim mortalitetom kod bolesnika sa ter-

minalnom renalnom insu%cijencijom. Najnovija istraživanja sugerišu da su

63

u patogenezu ateroskleroze uključeni i završni produkti glikozilacije proteina

(AGE) koji se akumuliraju u krvi bolesnika lečenih dijalizom. Primena hemodi-

ja%ltracije dovodi do smanjenja završnih produkata glikozilacije, a neke novije

studije pokazuju da hemodija%ltracija u odnosu na low-+ux dijalizu dovodi

do značajno nižih bazalnih nivoa homocisteina koji je prediktor kardiovasku-

larnog oboljenja i marker čestica vezanih za proteine čija akumulacija dovodi

do egzacerbacije hronične in+amacije, oksidativnog i karbonilnog stresa. He-

modija%ltracija u odnosu na druge dijalizne procedure takođe obezbeđuje

značajnu eliminaciju parakrezola koji je zajedno sa indoksil sulfatom involvi-

ran u patogenezu endotelijalne disfunkcije kao i nesigni%kantnu redukciju ni-

voa asimetričnog dimetilarginina. Rezultati nekih skorašnjih kliničkih studija

nagoveštavaju da primena biokompatibilnih membrana za dijalizu smanjuje

rizik za nastanak kardiovaskularnih oboljenja. Uticaj primene ultračiste teč-

nosti za dijalizu na kardiovaskularni mortalitet bolesnika lečenih dijalizom još

nije ispitan.

Postoje izveštaji da primena polisulfonskih membrana prekrivenih sa vi-

taminom E, koje su u širokoj primeni, u Japanu može dovesti do smanjenja

oksidativnog stresa sa posledičnim poboljšanjem ćelijske funkcije, arterijske

hipotenzije i indikatora ateroskleroze kao što su endotelna disfunkcija i deblji-

na kompleksa intima-media. U Japanu je u toku multicentarska, prospektivna,

randomizovana i kontrolisana studija (The VEESA Study) koja ispituje antiate-

rosklerotski efekat ovih membrana.

malnutricija

Malnutricija se javlja kod 10-40% bolesnika lečenih dijalizom i udružena

je sa povećanom stopom morbiditeta i mortaliteta. U longitudinalnim studija-

ma je pokazano da je povećana stopa mortaliteta kod bolesnika sa malnutri-

cijom posledica veće učestalosti kardiovaskularnih i infektivnih komplikacija.

Za nastanak dijalizne malnutricije odgovorno je nekoliko faktora u koje

spadaju smanjen unos proteina zbog restriktivne dijete, anoreksije, poremećaj

čula ukusa, stanje perzistentnog katabolizma koje je rezultat acidoze i rezisten-

cije na anabolne faktore (hormon rasta, inzulin i dr.) i stanje hronične in+amacije.

64

Dokazi o uticaju biokompatibilnosti membrane za dijalizu na katabolizam

proteina dobijeni su u studijama na zdravim dobrovoljcima. Kod zdravih osoba

izloženih dijalizi kuprofanskom membranom bez tečnosti za dijalizu ("suva dija-

liza"), registrovan je signi%kantan porast katabolizma proteina mišića nogu, što

se manifestovalo povećanim oslobađanjem nekih aminokiselina (tirozin, fenila-

lanin i 5-metilhistidin) u krv femoralne vene. Kontakt krvi sa celuloznom mem-

branom indukuje oslobađanje elastaza i drugih enzima granulocita kao i pro-

in+amatornih citokina. Pojačana produkcija proin+amatornih citokina nastaje

i zbog primene kontaminirane tečnosti za dijalizu i acetatnog pufera. Izgleda

da proin+amatorni citokini, kao što su IL-1, TNF-α i posebno IL-6 igraju central-

nu ulogu, ne samo u katabolizmu proteina skeletnih mišića, već i u utilizaciji

egzogeno unesenih nutrijenata. Utvrđeno je da koncentracija cirkulišućeg IL-6

inverzno korelira sa koncentracijom serumskog albumina. Kataboličko dejstvo

interleukina-1 odvija se preko lokalnog oslobađanja prostaglandina E2 u skele-

tnoj muskulaturi koji stimuliše lizozomalnu degradaciju proteina. Interleukin-1

može dovesti do anoreksije i direktnim delovanjem na hipotalamus. Kod bole-

snika koji se dijaliziraju primenom celuloznih membrana utvrđena je direktna

korelacija intraćelijskog sadržaja IL-1 Ra i parametara nutricionog statusa. Is-

pitivanja na eksperimentalnim životinjama su pokazala da značajan uticaj na

katabolizam proteina može imati i C5a komponenta sistema komplementa. Po-

jačan katabolizam proteina mišića nije registrovan tokom suvih dijaliza u koji-

ma su korišćene biokompatibilne sintetske membrane (PAN, polisulfon). Stopa

katabolizma značajno je manja kod bolesnika dijalizovanih poliakrilonitrilnom

membranom, u odnosu na bolesnike dijalizovane kuprofanskom membranom.

Isto tako, u više kliničkih studija je dokazano da primena biokompatibilnih

membrana dovodi do poboljšanja nutricionog statusa bolesnika.

infekcije

Infekcije su česta komplikacija i jedan od vodećih uzroka smrti kod bole-

snika koji se leče dijalizom. Prema rezultatima nekih studija, između 15-20%

svih smrtnih slučajeva bolesnika na hemodijalizi nastaje usled infektivnih

komplikacija. Izgleda da stepen biokompatibilnosti sistema za dijalizu ima zna-

65

čajan uticaj na učestalost infektivnih komplikacija. Naime, primećeno je da je

učestalost infekcija veća kod bolesnika koji se dijaliziraju kuprofanskim mem-

branama u odnosu na bolesnike koji se dijaliziraju sintetskim membranama.

Utvrđeno je da primena celuloznih membrana pored pojačane produkci-

je citokina i aktivacije sistema komplementa dovodi i do poremećaja funkcije

fagocita i NK ćelija. Naime, granulociti gube sposobnost vezivanja za vasku-

larni endotel, a kao posledica toga javlja se smanjenje sposobnosti granulo-

cita da kroz endotel krvnih sudova prolaze na mesto in+amacije. Ova pojava

nije primećena kod primene membrana od polimetilmetakrilata. Aktivacija i

sekvestracija granulocita tokom kuprofanske dijalize dovodi do oslobađanja

lizozimskih enzima (laktoferin, proteolitička elastaza i inhibitor α-1 proteina-

ze) koji ispoljavaju hronične neželjene efekte.

anemija

Citokini su dobro poznati faktori regulacije eritropoeze, posebno u pa-

tološkim stanjima. Produkcija citokina tokom dijalize može interferirati sa

normalnom eritropoezom. Tako su Goicoeche i saradnici utvrdili značajnu

korelaciju koncentracije IL-6 i TNF-α iz kultivisanih monocita periferne krvi

sa dozom eritropoetina potrebnom za korekciju anemije kod bolesnika le-

čenih dijalizom. Stanje hronične in+amacije, koje se karakteriše visokim ni-

voom proin+amatornih citokina, često je udruženo sa rezistencijom anemije

na primenu rekombinovanog humanog eritropoetina. Povišene koncentraci-

je proteina akutne faze su indikator rezistencije na eritropoetin. Postoje jaki

eksperimentalni dokazi da proin+amatorni citokini (IL-6 i TNF-α) mogu biti

uzrok rezistencija na eritropoetin. Izgleda da ovi citokini ometaju prenošenje

signala eritropoetina na intracelularnom nivou, odnosno na nivou eritroidne

ćelije, sa posledičnom inhibicijom proliferacije ove ćelijske linije. U kliničkim

studijama je utvrđeno da primena dijaliznih procedura sa visokim stepenom

biokompatibilnosti (hemodija%ltracija, bezacetatna bio%ltracija) dovodi do

poboljšanja odgovora na eritropoetin. Nije jasno da li je u osnovi tog pobolj-

šanja veća doza dijalize, uklanjanje inhibitora eritropoeze putem konvektiv-

nog transporta ili smanjena mikrobiološka kontaminacija dijalizne tečnosti.

66

Slobodni radikali kiseonika, koji se pojačano stvaraju tokom bioinkom-

patibilne dijalize, mogu promovisati anemiju putem oštećenja eritrocita od-

nos no putem mikrohemolize.

sekundarni hiperparatireoidizam

Sekundarni hiperparatireoidizam je česta komplikacija terminalne renal-

ne insu%cijencije i hronične hemodijalize. Novija saznanja iz ove oblasti nagla-

šavaju ulogu citokina u remoduliranju kosti direktnim putem ili modulacijom

ekspresije i/ili efekata PTH. Dobro je poznato da ćelije koštane srži mogu uti-

cati na remodeliranje kosti putem lokalnog oslobađanja citokina. Sve je veći

broj dokaza da neki citokini autokrinim delovanjem mogu regulisati funkci-

ju osteoblasta i osteoklasta. Proin+amatorni citokini (IL-1, IL-6 i TNF-α), čija je

produkcija pojačana tokom bioinkompatibilne hemodijalize, mogu direktno

indukovati resorpciju kosti putem stimulacije razvoja multinuklearnih ćelija

sličnih osteoklastima i povećanjem aktivnosti osteoklasta.

poremećaji sna

Poremećaji sna se javljaju često kod bolesnika na hroničnoj dijalizi i bi-

tno smanjuju njihov kvalitet života. Interleukin-1β i TNF-α su involvirani u %-

ziološku regulaciju sna, a oni takođe mogu indukovati alteracije neurotran-

smitera u mozgu. Pretpostavlja se da pojačana produkcija nekih citokina

dovodi do poremećaja sna, direktnim ili indirektnim putem, odnosno preko

pojačane sinteze drugih somnogenih supstancija kao što je azot-oksid. Ovo

se naročito dešava kod bolesnika dijaliziranih sa primenom bioinkompati-

bilnih membrana.

oksidativni stres

Oksidativni stres se de%niše kao poremećaj bilansa između prooksidan-

tnih i antioksidantnih supstancija, čiji rezultat je porast biomarkera oksida-

tivnog oštećenja. Među prooksidante spadaju slobodni radikali kiseonika i

67

azota (uglavnom azotni oksid). Kada je antioksidantni kapacitet nadvladan,

brojna jedinjenja kao što su lipidi, proteini, ugljeni hidrati i DNA bivaju pod-

ložni oksidaciji.

Hronična bubrežna insu%cijencija predstavlja stanje oksidativnog stresa

što se povezuje sa visokom stopom kardiovaskularnog morbiditeta i mortali-

teta kod ovih bolesnika. Uzroci povišenog oksidativnog stresa kod bolesnika

lečenih dijalizom su gubitak antioksidanata tokom dijalize (mokraćna kiselina

i vitamin C), interakcija između krvi i dijaliznog sistema, prolazak bakterijskih

produkata iz dijalizne tečnosti u krv bolesnika sa posledičnom stimulacijom

neutro%la na proizvodnju slobodnih radikala i malnutricija sa posledičnim

smanjenim unosom antioksidanata putem hrane. Smatra se da je najvažniji

uzrok produkcije slobodnih radikala tokom hemodijalize bioinkompatibil-

nost dijaliznog sistema. Naime, primena bioinkompatibilnih membrana za

dijalizu i ulazak u cirkulaciju citokin indukujućih supstancija iz kontaminirane

tečnosti za dijalizu dovode do aktivacije in+amatornih ćelija i posledično po-

jačanog stvaranja slobodnih radikala kiseonika. Slobodni radikali mogu dove-

sti do ampli%kacije in+amatornog odgovora putem dalje stimulacije produk-

cije citokina i medijatora in+amacije.

Nekoliko markera oksidativnog stresa kao što su malondialdehid, oksi-

disani LDL, AGE i 8-hydroxyde-oxyguanozin značajno su povišeni u krvi i/ili

tkivima bolesnika sa hroničnom renalnom insu%cijencijom.

Oksidativni stres je zajednički imenitelj nekih hroničnih komplikacija di-

jalize u koje spadaju anemija, imunološka disfunkcija, koagulopatija, ubrzana

ateroskleroza, sekundarna amiloidoza i karcinogeneza.

U prisustvu oksidativnog stresa dolazi do oksidacije ugljenih hidrata i lipi-

da sa posledičnim formiranje završnih produkata glikozilacije i lipooksidacije.

AGE su heterogena familija poznatih i nepoznatih hemijskih reaktivnih

jedinjenja. Samo neka od njih su strukturno karakterisana in vivo i u njih spa-

daju karboksimetilizin, pentozidin, imidazolon i pralin. AGE nastaju iz spon-

tane neenzimske reakcije ugljenih hidrata sa amino grupama proteina, od-

nosno tokom neenzimskih glikolizacionih i oksidacionih reakcija proteina.

Koncentracija ovih supstanci povišena je kod bolesnika sa šećernom bolešću

i kod bolesnika sa hroničnom renalnom insu%cijencijom. Povećanje njihove

68

koncentracije korelira sa stepenom smanjenja renalne funkcije i sa jačinom

oksidativnog i ugljeničnog stresa. Danas se zna da pojačani oksidativni stres

može učestovati u nastajanju prekursora AGE i reaktivnih ugljeničnih jedinje-

nja. Isto tako se zna da je hronična renalna insu%cijencija stanje ugljeničnog

stresa u kome akumulacija reaktivnih ugljeničnih jedinjenja iz različitih izvo-

ra rezultuje povećanom karboksilacijom proteina sa posledičnim stvaranjem

AGE/ALE. Postoji nekoliko linija dokaza koji sugerišu vezu između prisustva

ugljeničnog stresa i razvoja nekih hroničnih komplikacija dijalize. Na bazi

ovih činjenica formulisana je hipoteza "ugljeničnog stresa" po kojoj povećana

oksidacija ugljenih hidrata i lipida i/ili neadekvatna detoksikacija ugljeničnih

jedinjenja može doprineti razvoju dugoročnih komplikacija uremije kao što

su dijalizna amiloidoza i kardiovaskularna bolest. Pretpostavljeni mehanizam

je uticaj ugljeničnog stresa na strukturu i funkciju proteina ćelija i matriksa.

Najnoviji dokazi ipak sugerišu da je za porast koncentracije AGE u renalnoj

insu%cijenciji važnije smanjenje njihove ekskrecije putem bubrega nego po-

većano stvaranje oksidativnim ili neoksidativnim mehanizmima.

U krvi se AGE nalaze u obliku modi%kovanih proteina ili peptida, kao što

je to slučaj sa pentozidinom, ili u slobodnoj formi.

Preliminarni rezultati nekih studija nagoveštavaju mogućnost da su AGE

involvirani u patogenezu komplikacija hronične renalne insu%cijencije, kao

što su ateroskleroza, proliferativno-%brotički procesi i ubrzano starenje, po-

sebno u populaciji bolesnika sa šećernom bolešću. Ipak, još uvek nije sigurno

da li su AGE involvirani u patogenezu ovih komplikacija ili su oni samo pasivni,

nevini posmatrači u tom procesu. Ipak, nekoliko linija dokaza sugeriše prvu

mogućnost. Naime, utvrđeno je da in vitro pripremljeni AGE/ALE-modi%ko-

vani proteini ispoljavaju neke biološke aktivnosti, odnosno iniciraju in+ama-

torni odgovor u organizmu koji uključuje stimulaciju hemotakse monocita,

sekreciju in+amatornih citokina iz makrofaga, stimulaciju sekrecije kolage-

naza iz sinovijalnih ćelija, stimulaciju osteoklastima indukovane resorpcije

kosti, proliferaciju vaskularnih glatko-mišićnih ćelija i stimulaciju agregacije

trombocita. Depoziti beta-2 mikroglobulinskog amiloida kod bolesnika na

dijalizi podvrgavaju se oksidativnoj i neoksidativnoj transformaciji. Prisustvo

molekula beta-2 mikroglobulina modi%kovanih sa AGE identi%kovano je u

69

amiloidu bolesnika sa dijaliznom amiloidozom. Izgleda da ova modi%kacija

molekule beta-2 mikroglobulina ima centralnu ulogu u in+amatornoj reakciji

organizma koju indukuju depoziti amiloida. Iako je ova hipoteza potvrđena u

in vitro studijama, podaci iz in vivo studija još uvek su spekulativni.

Preliminarni rezultati kliničkih studija kod bolesnika lečenih dijalizom su-

gerišu mogućnost da su AGE i ugljenični stres takođe involvirani u patogene-

zu alteracije geometrije (koncentrična hipertro%ja) i funkcije leve komore. Na-

ime, ispitivanja na većoj grupi dijalizovanih bolesnika pokazala su da je kon-

centracija pentozidina nezavisan predskazatelj prosečne i relativne debljine

zida i enddijastolnog volumena leve komore. Izgleda da AGE učestvuju i u ini-

ciranju ćelijskog odgovora koji dovodi do %broskleroze miokarda. Primenom

imunohemijskih tehnika utvrđeno je prisustvo AGE u zadebljaloj neointimi

ozleđene karotidne arterije, a depoziti AGE identi%kovani su u ateromatozno

izmenjenim arterijama. Kod bolesnika sa renalnom insu%cijencijom registro-

vana je povećana koncentracija ugljeničnih jedinjenja u arterijama.

Oksidativni stres i/ili akumulacija AGE imaju proaterogene delovanje i

usko su povezani sa razvojem kardiovaskularnih oboljenja kod bolesnika le-

čenih dijalizom. Pored toga, oksidativni stres je involviran u patogenezu ubr-

zane ateroskleroze, dijalizne amilodioze i anemije.

Antioksidanti mogu biti endogeni i egzogeni. Među egzogene antioksi-

dante spadaju vitamin E, vitamin C i beta karoten, koji se unose hranom, te

neke terapijske supstance kao što su N-acetilcistein i bardoksolon.

Plazmatski nivo vitamina E smanjen je tokom hemodijalize što sugeriše

mogućnost da njegova nadoknada može poboljšati biomarkere oksidativnog

stresa. Pored primene hemodija%ltracije i drugih biokompatibilnih dijaliznih

procedura, izgleda da i primena membrana prekrivenih vitaminom E, koji

ima antioksidativno dejstvo, može da dovede do smanjenja oksidativnog

stresa sa posledičnim antiin+amatornim i antiaterogenim efektom. Naime,

vitamin E je snažan antioksidans koji plazmatske lipide i ćelijsku membranu

štiti od peroksidacije. Membrane obložene vitaminom E široko se primenjuju

u Japanu, odakle dolaze izveštaji o povoljnim kliničkim efektima njihove pri-

mene, kao što su poboljšanje biokompatibilnosti, smanjenje doze heparina,

umanjenja anemije, poboljšanje endotelne funkcije, poboljšanje nutricionog

70

statusa, smanjenje učestalosti intradijalizne hipotenzije, smanjenje insulinske

rezistencije i poboljšanje kvaliteta života. Međutim, većina ovih izveštaja do-

lazi iz malih studija u Japanu. U skoro publikovanoj prospektivnoj, kontrolisa-

noj i observacionoj studiji Kirmizis-a i saradnika utvrđeno je da tokom šesto-

mesečne primene membrana obloženih vitaminom E dolazi do značajnog

smanjenja markera in+amacije i oksidativnog stresa (IL-6, CRP, sICAM-1,oxLDL

i TBARS). U toku je velika prospektivna, randomizovana kontrolisana studi-

ja (the VEESA Study) koja ispituje efekte primene polisulfonskih membrana

obloženih vitaminom E.

Mortalitet

Istraživanja izvedena na velikom broju bolesnika lečenih dijalizom (preko

5000) pokazala su da je značajno niža stopa mortaliteta (za 20%) kod bolesni-

ka dijalizovanih primenom biokompatibilnih sintetskih membrana u odno-

su na bolesnike dijalizovane primenom celuloznih membrana. Još uvek nije

poznato da li je u osnovi ovoga veća biokompatibilnost membrane ili razlika

u permeabilnosti istih. S druge strane, u skorašnjoj multicentarskoj studiji ita-

lijanskih autora nije utvrđena značajna razlika između stopa mortaliteta kod

bolesnika dijalizovanih primenom visoko-permeabilnih polisulfonskih mem-

brana i bolesnika dijalizovanih primenom celuloznih membrana. Međutim,

period praćenja bolesnika u ovoj studiji bio je samo dve godine.

Nevezano za dijaliznu membranu, utvrđeno je da su visoke koncentracije

CRP i niske koncentracije serumskog albumina jaki i nezavisni predskazatelji

kardiovaskularne bolesti i mortaliteta kod bolesnika lečenih dijalizom.

Rezidualna renalna funkcija

Sugerisano je da neki medijatori in+amacije poput interleukina-1, koji se

pojačano stvaraju tokom bioinkompatibilne dijalize, mogu imati nefrotoksič-

no delovanje. S tim u vezi, bioinkompatibilna dijaliza mogla bi ubrzati dete-

rio raciju rezidualne renalne funkcije kod bolesnika koji se leče dijalizom. Ova-

kvu pretpostavku podržavaju rezultati nekih studija na animalnim modelima

71

i rezultati kliničkih studija u kojima je pokazano da je deterioracija rezidualne

renalne funkcije kod bolesnika lečenih peritoneumskom dijalizom značajno

sporija u odnosu na bolesnike lečene hemodijalizom. Ipak, rezultati kliničkih

studija, koji su ispitivali uticaj biokompatibilnosti membrane za dijalizu na re-

zidualnu renalnu funkciju, su kontradiktorni.

Oporavak akutne renalne insu"cijencija

U studijama na animalnim modelima dokazano je da se akutna renal-

na insu%cijencija ishemijskog tipa sporije oporavlja kod primene celuloznih

membrana u odnosu na primenu biokompatibilnih sintetskih membrana. U

osnovi ovoga je pojačana aktivacija leukocita i adherencija istih na endotel

vaskularnih struktura bubrega. In%ltracija glomerula sa neutro%lima demon-

strirana je kod životinja dijalizovanih kuprofanskom membranom. Aktivisani

neutro%li oštećuju renalne strukture putem oslobađanja radikala kiseonika i

proteolitičkih enzima.

U više prospektivnih kliničkih studija pokazano je da su stopa oporavka

bubrežne funkcije i stopa preživljavanja bolesnika veće kod bolesnika dijali-

zovanih biokompatibilnim sintetskim membranama, u odnosu na bolesnike

dijalizovane celuloznim membranama. Međutim, postoje i kliničke studije

koje ne potvrđuju ovakve rezultate. Obe grupe studija imaju neke metodo-

loške nedostatke (mali broj bolesnika, heterogenost ispitivanih bolesnika u

pogledu uzroka akutne renalne insu%cijencije, izbora biokompatibilnih mem-

brana i dr.). Dakle, iako to rezultati nekih studija sugerišu, de%nitivan dokaz o

povoljnom uticaju biokompatibilnih membrana na klinički ishod akutne re-

nalne insu%cijencije još uvek nedostaje.

72

PREPORUČENA LITERATURA

1. Arrigo G, Beltrame A, Colosanti G. Adequacy in hemodialysis: New concept

derived from online urea monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):41-6.

2. Aucella F, Santoro A. Introduction: beyond toxins removal, towards high-quality

dialyis. Nephrol Dial Transplant 2010,3(Suppl 1):i1-i2.

3. Barany P. In+ammation, serum C-reactive protein, and erythropoetin resistance.

Nephrol Dial Transplant 2001;16:224-7.

4. Bolasco P, Altieri P, Sorba G, et al. Adequacy in pre-dilution haemo%ltration: Kt/V

or infusion volume? Nephrol Dial Transplant 2000;15 (Suppl 2):60-4.

5. Bolton CH, Downs LG, Victory JGG, et al. Endothelial dysfunction in chronic renal

failure: roles of lipoprotein oxidation and pro-in+ammatory cytokines. Nephrol Dial

Transplant 2001;16:1189-97.

6. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):60-5.

7. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultra%ltration and convective-based

dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in

ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):98-105.

8. Cappelli G, DiFelice A, Perrone S, et al. Which level of cytokine production is

critical in haemodialysis? Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl7):55-60.

9. Coombes J, Fassett R. Antioxidant therapy in hemodialysis patients. Kidney Int

2012;81(3):233-46.

10. De Francisco ALM, Perez-Garcia R. Ultrapure dialysate and its e8ect on patients

outcome. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001;12(3):406-12.

11. Đukanović Lj, Oštrić V, Naumović R. O biokompatibilnosti. Hemomed d.o.o., Novi

Sad, 1996.

12. Floege J, Lonnemann G. Complications related to water treatment, substitution

+uids, and dialysate composition. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications

of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New York 2000;29-40.

13. Gejyo F, Kawaguchi Y, Hara S et al. Arresting dialysis-related amyloidosis: a

prospective multicenetr controlled trial of direct hemoperfusion with a β2-

microglobulin adsorption column. Artif Organs 2004;28:371-80.

14. Gotch FA, Sargent JA, Keen ML. Whither goest Kt/V? Kidney Int 2000;58(Suppl

76):3-18.

15. Hakim RM, Stannard D, Port F, et al. The e8ect of the dialysis membrane on mortality

of chronic hemodialysis patients (CHD) in the U.S. Kidney Int 1996;50:566-70.

16. Hakim RM. Clinical implications of biocompatibility in blood puri%cation

membranes. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):16-20.

17. Himmelfarb J, Hakim RM. Biocompatibility and risk of infection in haemodyalisis

patients. Nephrol Dial Transplant 1994;9(Suppl 2):138-44.

73

18. Kim HW, Yang HN, Kim MG et al. Microinfammation in hemodialysis patients is

associated with increased CD14CD16(+), pro-in+ammatory monocytes: possible

modi%cation by on-line hemodia%ltration. Blood Purif. 2011;31(4):281-8.

19. Kinugasa E. Markers and Possible Uremic Toxins:Japanese Experiences. In:

Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodia"ltration – A New Era. Contribution to

Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 134-8.

20. Kinugase E. Markers and possible uremic toxines: Japanese experiences. Contrib

Nephrol 2011;168:134-8.

21. Kirmizis D, Papagianni A, Belechri A et al. E8ects of vitamin E-coated membrane

dialyser on markers of oxidative stress and in+ammation in patients on chronic

haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2296-01.

22. Kobayashi S, Mioriya H, Aso K et al. Vitamin E-bonded hemodialyzer improves

atherosclerosis assoiciated with a rheological improvement of circulating red blood

cells. Kidney Int 2003;63:1881-7.

23. Koda Y, Nishi S, Miyaaki S, et al. Switch from conventional to high-+ux membrane

reduces the role of tunnel syndrome and mortality of hemodialysis patients. Kidney

Int 1997;52:1096-101.

24. Ledebo I. Progress in dialysis technology - clinical bene%t vs increased complexity

and risk. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2101-5.

25. Lin CL, Yang CW, Chiang CC et al. Long-term on-line hemodia%ltration reduces

predialysis β2-microglobulin levels in chronic hemodialysis patients. Blood Purif

2001; 19:301-7.

26. Locatelli F, Bommer J, London GM, et al. Cardiovascular disease determinants

in chronic renal failure: clinical approach and treatment. Nephrol Dial Transplant

2001;16:459-68.

27. Locatelli F, Mastrangelo F, Rebatelli B, et al. E8ects of di8erent membranes and

dialysis technologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters.

Kidney Int 1996;50:1293-8.

28. Lonnemann G, Koch KM. E`cacy of ultra-pure dialysate in the therapy and

prevention of haemodialysis-associated amyloidosis. Nephrol Dial Transplant

2001;16(Suppl 4):17-22.

29. Lonnemann G. Should ultra-pure dialysate be mandatory? Nephrol Dial

Transplant 2000;15(Suppl 1):55-9.

30. Lonnemann G. The quality of dialysate: An integrated approach. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):112-9.

31. Nguyen-Khoa T, Massy ZA, De Bandt JP, et al. Oxidative stress and haemodialysis:

role of in+ammation and duration of dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant

2001;16:335-40.

32. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultra%ltration and back%ltration during hemodialysis.

Artif Organs 1995;19(11):1143-61.

74

33. Oshihara W, Nagao H, Megano H et al. Trial use of a polymethylmethacrylate

membrane for the removal of free immunoglobulin light chains in dialysis patients.

Nephrol Dial Transplant 2010;3(Suppl 1):i3-i7.

34. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U:

Đukanović Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udženike i nastavna

sredstva, Beograd 1999;543-629.

35. Panichi V, Migliori M, De Pietro S, et al. The link of biocompatibility to cytokine

production. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):96-103.

36. Pedrini L, De Cristofaro V, Comelli M et al. Long-term e8ects of high-e`ciency

on-line haemodia%ltration on uremic toxicity. A multicentre prospective

randomized study. Nephrol Dial Transplant 2011;0:1-8.

37. Pereira BJG, Cheung AK. Complications of bioincompatibility of hemodialysis

membranes. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis. Marcel

Dekker, Inc., New York 2000;41-68.

38. Pertosa G, Grandaliano G, Gesualdo L, et al. Clinical relevance of cytokine

production in hemodialysis. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):104-11.

39. Ramirez R, Martin-Malo A, Aljama P. Evolution of the concept of biocompatibility

and the cardioprotective e8ect of on-line hemodia%ltration. Contrib Nephrol,

2011;175:110-116.

40. Ronco C, Ballestri M, Cappelli G. Dialysis membranes in convective treatments.

Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):31-6.

41. Santoro A, Guadagni G. Dialysis membrane: from convection to adsorption.

Nephrol Dial Transplant 2010;3(Suppl 1):i36-i39.

42. Santoro A. Confounding factors in the assessment of delivered hemodialysis dose.

Kidney Int 2000;58(Suppl 76):19-27.

43. Stein G, Franke S, Mahiout A, et al. In+uence of dialysis modalities on serum AGE

levels in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2001;16:999-

1008.

44. Taki K, Takayama F, Tsuruta Y et al. Oxidative stress, advanced glycation end

product, and coronary artery calci%cation in hemodialysis patients. Kidney Int

2006;70:218-24.

45. VanHolder R, Ringoir S, Dhondt A, et al. Phagocytosis in uremic and hemodialysis

patients: a prospective and cross-sectional study. Kidney Int 1991; 39:320-7.

46. Wratten ML, Tetta C, Ursini F, et al. Oxidant stress in hemodialysis: prevention and

treatment strategies. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):126-32.

75

V

ečnost koja ulazi u dijalizator predstavlja kombinaciju vode za dijalizu

i elektrolitskog rastvora i naziva se tečnost za dijalizu (dijalizat, dijalizni

rastvor), a tečnost koja izlazi iz dijalizatora predstavlja kombinaciju teč-

nosti za dijalizu i toksičkih molekula odstranjenih iz krvi bolesnika. Voda koja

se meša sa elektrolitskim rastvorom uz prethodni tretman u sistemu za pri-

premu vode naziva se voda za dijalizu.

Značaj tečnosti za dijalizu proizilazi iz sledećih činjenica:

tečnost za dijalizu mehanizmom povratnog transporta prolazi u krv

bolesnika preko intaktne membrane za dijalizu,

tokom standardne hemodijalize (3 puta sedmično po 4 h) organizam

bolesnika je izložen delovanju približno 360 litara tečnosti za dijalizu,

kod bolesnika koji se leče dijalizom ne postoji renalni put

ekskrecije hemijskih kontaminenata koje iz dijalizne tečnosti preko

semipermeabilne membrane prolaze u krv bolesnika, i

postoje naučni dokazi koji pokazuju povoljan uticaj ultračiste tečnosti za

dijalizu na ishod lečenja bolesnika.

Napred navedene činjenice su razlog da se mikrobiološkom kvalitetu tečnosti

za dijalizu od početka devedesetih godina pridaje veliki značaj. Danas se sma-

76

tra da tečnost za dijalizu predstavlja bitnu komponentu biokompatibilnosti

celokupnog sistema za dijalizu. Tokom poslednjih dvadesetak godina saku-

pljeno je puno dokaza o izuzetno velikom značaju bakterijske kontaminacije

tečnosti za dijalizu u nastanku nekih akutnih i hroničnih komplikacija leče-

nja hemodijalizom, posebno u nastanku stanja hronične mikroin+amacije.

Naime, prisustvo produkata mikroorganizama (endotoksini, peptidoglikani,

exotoksini) direktno ili indirektno dovodi do aktivacije ćelija i proteina krvi,

sa posledičnom produkcijom proin+amatornih citokina koji su involvirani u

patogenezu ovih komplikacija. Danas se zna da čak i umerena kontaminaci-

ja tečnosti za dijalizu, koja je inače dozvoljena prema standardima Američke

asocijacije za medicinske instrumente (AAMI), dovodi do povećanja produk-

cije proin+amatornih citokina u organizmu bolesnika. Zbog toga se danas

upotreba ultračiste tečnosti za dijalizu smatra novim standardom u lečenju

hemodijalizom.

Razlozi za brigu oko mikrobiološkog kvaliteta tečnosti za dijalizu proisti-

ču iz sledećih činjenica:

bikarbonatni rastvor favorizuje razmnožavanje bakterija (posebno

bakterija koje rastu u vodi kao što su Pseudomonas species, Alcaligens

species, Moraxella i Corynebacteria) i nekih gljivica,

u novijim tehnikama dijalize (on-line hemo%ltracija i hemodija%ltracija)

supstituciona tečnost se proizvodi od tečnosti za dijalizu i ubrizgava

direktno u cirkulaciju bolesnika,

primena visoko-permeabilnih membrana za dijalizu povećava mogućnost

povratnog transporta čestica iz dijalizne tečnosti u krv bolesnika.

PROPUSTLJIVOST MEMBRANA ZA DIJALIZU ZA PRODUKTE BAKTERIJA

U nekoliko in vitro studija, uključujući i studije sa lipopolisaharidom (LPS)

obeleženim radioizotopom, dokazano je da su sve intaktne membrane za di-

jalizu propustljive za pirogene supstancije iz dijalizata (LPS, peptidoglikani,

exotoksin i njihovi mali fragmenti molekulske mase manje od 5kD, bakterijski

77

DNK). Što je propustljivost membrane veća, to je rizik od kontaminacije veći.

Takođe je dokazano da molekule LPS koje prolaze kroz membranu ispoljavaju

biološku aktivnost u organizmu bolesnika.

Povratni transport čestica iz dijalizata u krv odvija se putem difuzijskog

i konvektivnog transporta. Povratna difuzija, koja zavisi od koncentracijskog

gradijenta, je dominantan način povratnog transporta čestica male molekul-

ske mase (MT<1000D), a povratna %ltracija je dominantan mehanizam tran-

sporta čestica veće molekulske mase (slika 12).

Slika 12. Shematski prikaz povratne difuzije

Stopa povratne %ltracije zavisi od permeabilnosti membrane za vodu.

Povratna %ltracija se dešava u maloj meri ili se uopšte ne dešava kod primene

nisko-permeabilnih membrana za dijalizu (KUf < 10) (slika 13).

78

Slika 13. Shematski prikaz povratne 'ltracije

Transmembranski prolazak pirogena iz dijalizata u krv zavisi od:

veličine pora na membrani za dijalizu,

sposobnosti membrane da adsorbuje pirogene i

debljine membrane.

Veličina pora na membrani za dijalizu važan je limitirajući faktor za pro-

lazak pirogena iz dijalizata u krv bolesnika. Lipopolisaharid, peptidoglikani i

exotoksin su velike molekule, ali njihovi fragmenti sa pirogenim svojstvima

kao što su lipid A i muramilpeptidaza su manji (< 1000 D) i mogu prolaziti kroz

pore membrane za dijalizu. Dakle, postoje pirogene supstancije čija veličina

čestica teoretski omogućava prolazak i kroz male pore na nisko-permeabil-

nim celuloznim membranama. Uglavnom su to pirogene supstancije koje se

ne mogu detektovati LAL-esejom (LAL-negativni pirogeni), a mnoge od njih

još nisu identi%kovane.

79

Izgleda da je za povratni transport čestica iz dijalizata u krv od veličine

pora važnija debljina membrane i njena sposobnost adsorpcije pirogenih

supstancija. Deblje membrane imaju veću difuzijsku rezistenciju, samim tim

su manje propusne za pirogene koji se transportuju putem povratne difu-

zije. Debljina celuloznih nisko-permeabilnih membrana je 6,5 do 8 μm, dok

je debljina sintetskih membrana 35-60 μm. Sposobnost adsorpcije pirogena

izraženija je kod sintetskih visoko-permeabilnih membrana. Ovo se objašnjava

prisustvom hidrofobnih lanaca u polimerima membrane koji omogućavaju

vezivanje lipidnih pirogena. Dakle, za razliku od kuprofanskih membrana

čija je površina u celini hidro%lna, membrane od modi%kovane celuloze i sin-

tetske membrane pored hidro%lnih imaju i hidrofobne polimere koji imaju

sposobnost adsorpcije supstancija koje indukuju produkciju citokina (CIS).

Adsorpcija CIS odvija se u spužvastom sloju visoko-permeabilnih membrana.

Ipak, treba imati u vidu činjenicu da je adsorpcioni kapacitet sintetskih mem-

brana ograničen i da može biti prevaziđen u slučaju izraženije kontaminacije

tečnosti za dijalizu. Pored toga na unutrašnjoj strani ovih membrana tokom

dijalize formira se unutrašnji proteinski sloj (adsorpcija proteina plazme) koji

otežava povratnu difuziju pirogena iz dijalizata u krv. Dakle, tanke, nisko-

permeabilne membrane (kuprofan, hemofan) koje nemaju sposobnost ad-

sorpcije pirogena propustljivije su za pirogene od debljih sintetskih, visoko-

permeabilnih membrana (polisulfon, poliamid) koje imaju veću sposobnost

adsorpcije pirogena. Veća propustljivost kuprofanskih membrana (nisko- i vi-

soko-permeabilnih) za pirogene je dokazana u eksperimentalnim i kliničkim

studijama. Naime, utvrđeno je da su pri korišćenju umereno kontaminirane

tečnosti za dijalizu serumski nivoi CRP i IL-1Ra značajno veći tokom dijalize sa

primenom kuprofanske membrane u odnosu na dijalizu sa primenom visoko-

permeabilne poliamidske membrane.

Bakterijski produkti koji mogu indukovati lučenje proin+amatornih cito-

kina u organizmu bolesnika tabelarno su prikazani.

80

Tabela 1. Bakterijski produkti koji indukuju lučenje proin*amatornih citokina

vrsta bakterijskog produkta veličina molekule (daltoni)

endotoksin (negregirani) 5.000-20.000

lipid A 2.000

lipid X 700

polimer peptidoglikana >1.000.000

podjedinica peptidoglikana 13.840

muramil dipeptid 1.260

exotoksin A 66.500

pyocianin 210

elastaza 39.000

leukocidin 25.000

fosfolipaza C 78.000

KLINIČKI ASPEKTI BAKTERIJSKE KONTAMINACIJE TEČNOSTI ZA DIJALIZU

Ulazak bakterijskih pirogena u cirkulaciju bolesnika dovodi do aktivaci-

je mononuklearnih ćelija sa posledičnom produkcijom i oslobađanjem pro-

in+amatornih citokina. Proin+amatorni citokini (TNF, IL-1 i IL-6) dovode do

indukcije ili perpetuiranja in+amatornog odgovora u organizmu bolesnika.

In+amatorni odgovor se ogleda u povećanoj produkciji proteina akutne faze

u jetri sa posledičnim smanjenjem produkcije albumina.

Ulazak pirogenih supstancija u cirkulaciju klinički se ispoljava u vidu čita-

vog niza akutnih i hroničnih poremećaja koji su prikazani u tabeli 2.

Kliničko ispoljavanje ulaska bakterijskih pirogena u krv bolesnika zavisi

od količine ovih supstancija koje su prodrle u cirkulaciju. Minimalna pirogena

doza endotoksina E. coli je 1-4 ng/kg telesne težine, dok su in vitro studije

pokazale da su za povećanu produkciju proin+amatornih citokina dovoljne

i niske koncentracije ovog endotoksina od 50 pg/ml. Ispitivanja u SAD i ne-

kim evropskim zemljama su pokazala da dijalizat često sadrži endotoksin u

koncentracijama većim od 1 ng/ml. Učestalost pirogenih reakcija danas se

81

kreće od 0,5-5/1000 dijaliznih procedura. Pirogene reakcije češće se javljaju

kod višekratne upotrebe istog dijalizatora ("reuse") i upotrebe bikarbonatne

tečnosti za dijalizu. Ove reakcije se obično javljaju 30-45 minuta posle početka

dijalize i nisu obavezno udružene sa bakterijemijom. Klinički se ispoljavaju

drhtavicom i povišenom telesnom temperaturom (>37,8°C kod ranije afe-

brilnog bolesnika), arterijskom hipotenzijom, mučninom, povraćanjem, mial-

gijama i glavoboljom. U težim slučajevima može se javiti i šokno stanje sa

letalnim ishodom.

Ponavljani ulasci manjih količina pirogenih supstancija u cirkulaciju bole-

snika dovode do stanja hronične mikroin+amacije koja se na kliničkom planu

ispoljava u vidu akcelerisane ateroskleroze i brojnih drugih hroničnih kompli-

kacija kao što su dijalizne amiloidoza i malnutricija. Do sada urađene kliničke

studije podržavaju hipotezu da primena ultračiste tečnosti za dijalizu i sintet-

skih membrana sa sposobnošću adsorpcije pirogena smanjuju incidenciju i

odlažu pojavu dijalizne amiloidoze, odnosno sindroma karpalnog tunela kao

jedne od njenih glavnih manifestacija. U drugim studijama dokazano je da

dugoročna primena ultračiste vode smanjuje rizik od pojave sindroma karpal-

nog tunela, nezavisno od vrste upotrebljavane membrane. Isto tako, primena

ultračiste tečnosti za dijalizu, smanjuje incidenciju pirogenih reakcija i dozu

eritropoetina koja je potrebna za korekciju anemije.

Ipak, serumski nivo CRP kod bolesnika koji se dijalizuju sintetskim, vi-

soko-permeabilnim membranama značajno je viši u odnosu na zdravu po-

akutne komplikacije hronične komplikacije

pirogena reakcija oslabljen imunski odgovor

postdijalizni sindrom dijalizna amiloidoza?

poremećaji sna slabiji odgovor na eritropoetin

ubrzana ateroskleroza

malnutricija

osteopenija?

veća stopa mortaliteta ?

Tabela 2. Kliničke posledice produkcije proin*amatornih citokina tokom dijalize

82

pulaciju. Dakle, upotreba ultračiste tečnosti za dijalizu i visoko-permeabilnih

sintetskih membrana redukuje serumski nivo CRP, ali ne dovodi do njegove

normalizacije. Očigledno je da u nastanku stanja hronične mikroin+amacije,

pored citokin indukujućih supstancija iz dijalizata (pirogeni, acetat), učestvu-

ju još i aktivacija sistema komplementa membranom za dijalizu i neki drugi

faktori koji nisu vezani za hemodijalizu, kao što su hronične infekcije (Chla-

mydia pneumoniae, Cytomegalovirus ili Helicobacter pylori), završni produkti

glikozilacije i oksidacije proteina (AGE, AOOP), oksidovani lipoproteini niske

gustine i dr.

Još uvek nema prospektivnih, kontrolisanih kliničkih studija koje su ispi-

tivale uticaj primene ultračiste tečnosti za dijalizu na morbiditet i mortalitet

bolesnika lečenih dijalizom. Uprkos tome, u EBPG se preporučuje upotreba

ultračiste tečnosti za sve modalitete hemodijalize. U ostalim delovim sveta još

uvek se vodi debata o ovom pitanju, ali je stvarna kontroverza više ekonom-

ske nego naučne prirode.

DIJALIZNA VODA

Voda za dijalizu dobija se obradom vode iz vodovoda. Hemijska i mikro-

biološka kontaminacija vode iz vodovoda varira u skladu sa njenim izvori-

štem, poreklom, sezonom i tipom prečišćavanja. Bez obzira na njeno poreklo,

smatra se da voda iz vodovoda, koja se koristi za pripremu vode za dijalizu,

treba da ispunjava kvalitete vode za piće de%nisane od strane SZO, direktive

za pijaću vodu (98/83/C9) ili lokalne standarde.

Ova voda podvrgava se brojnim procesima koji menjaju njene hemij-

ske i mikrobiološke karakteristike i čine ih kompatibilnim sa zahtevima re-

verzne osmoze. Naime, hemijski i mikrobiološki parametri ove vode treba da

optimizuju perfomanse reverzne osmoze i minimiziraju njeno potencijalno

oštećenje. Isto tako, na taj način se sprečava kontaminacija dijalizne tečnosti

i zapušenja membrane reverzne osmoze. Dakle, standardna voda za dijalizu,

koja odgovara zahtevima Evropske farmakopeje i koja se koristi u standar-

dnim metodama dijalize, dobija se obradom vode iz vodovoda u kaskadnom

83

puri%kacionom sistemu koji se sastoji od serije povezanih komponenti (sedi-

mentacioni %lteri, omekšivaći, ugljeni %lteri, deferizatori, i anjonsko-katjonski

dejonizatori). Ovako pripremljena voda potom se podvrgava reverznoj osmo-

zi (slika 14).

Slika 14. Sistem za preradu vode Aqva B kompanije Fresenius

Pored mikrobiološkog, neophodno je redovno pratiti i hemijski kvalitet

vode za dijalizu. Hemijska kontaminacija vode za dijalizu (kalcijum, magnezi-

jum, nitrati, bakar, sulfati, cink) može dovesti do čitavog niza različitih kliničkih

poremećaja, uključujući sindrom tvrde vode, mučninu i povraćanje, mišićnu

asteniju (kalcijum, magnezijum), metaboličku acidozu (sulfati), hipotenziju

(nitrati), hipertenziju (kalcijum, natrijum), anemiju (aluminijum, bakar, cink),

hemolizu (hloramini, nitrati, bakar), neurološke poremećaje (aluminijum,

kalcijum, magnezijum, kalaj), encefalopatiju (aluminijum), groznicu (bakar) i

oštećenje kostnog sistema (aluminijum, kadmijum, magnezijum, +oridi). Po-

stoje regionalne i sezonske varijacije u hemijskoj kontaminaciji vode za piće.

Potencijalno značajni kontaminanti uključuju hlor, hlorate, nitrate, kalcijum,

bakar, +oride i sulfate.

84

U skladu sa ISO 13959 ovako proizvedena voda za dijalizu ne sme da

sadrži hemijske kontaminante i elektrolite u koncentracijama većim od onih

prikazanih u tabeli 3.

Tabela 3 . Maksimalno dozvoljena koncentracija oligoelementa u dijaliznoj vodi

Kontaminant Maksimalno dozvoljena koncentracija (mg/l)

Kontaminanti sa dokazanom toksičnošću u hemodijalizi

Aluminijum 0,01

Ukupni hlor 0,1

Bakar 0,1

Flor 0,2

Olovo 0,005

Nitrati (kao N) 2

Sulfati 100

Cink 0,1

Elektroliti koji se normalno nalaze u dijaliznoj tečnosti

Kalcijum 2 (0,05 mmol/l)

Magnezijum 4 (0,15 mmol/l)

Kalijum 8 (0,2 mmol/l)

Natrijum 70 (3,0 mmol/l)

Prema nekim istraživanjima, bolesnici koji se leče dijalizom preko vode

su izloženi delovanju oko 27 oligoelemenata, u meri koja prelazi količinu koja

se unese ishranom i resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Oligoelementi

prisutni u dijaliznoj vodi vezuju se za proteine plazme, a efekat dugoročne

akumulacije u organizmu bolesnika nije još utvrđen. Maksimalno dozvoljena

koncentracija oligoelemenata u vodi za dijalizu takođe je de%nisana standar-

dima ISO 13959 (tabela 4).

85

Tabela 4 . Maksimalno dozvoljena koncentracija oligoelementa u dijaliznoj vodi

Kontaminant Maksimalna koncentracija (mg/l)

Antimon 0,006

Arsen 0,005

Barijum 0,1

Berilijum 0,0004

Kadmijum 0,001

Hrom 0,014

Živa 0,0002

Selen 0,09

Srebro 0,005

Talijum 0,002

Pored ISO standarda postoje i drugi standardi koji su komparativno pri-

kazani u tabeli 5.

Tabela 5. Komparativni prikaz standarda za dijaliznu vodu

Supstancija (mg/

l=ppm)AAMI*-RD5(1)

Evropska

farmakopeja (3rd Ed.)

Renal Associa-

tion (UK)AAMI*-RD62

Aluminijum 0,01 0,01 0,01 0,01

Amonijum 0,2

Antimon 0,005

Arsen 0,005 0,005

Barijum 0,01 0,1

Berilijum 0,0004

Kadmijum 0,001 0,001

Kalcijum 2 2 2 2

Cijanid 0,02

Hlor (slobodni) 0,5 0,5

Hlor (ukupni) 0,1 0,5

Hloramini 0,1 0,1 0,1

Hlorid 50

86

Supstancija (mg/

l=ppm)AAMI*-RD5(1)

Evropska

farmakopeja (3rd Ed.)

Renal Associa-

tion (UK)AAMI*-RD62

Hrom 0,014 0,014

Bakar 0,1 0,1 0,1

Fluorid 0,2 0,2 0,2 0,2

Formaldehid 0

Magnezijum 4 2 4 4

Živa 0,0002 0,001 0,0002

Nitrati 2 2 2 2

Olovo 0,005 0,1 0,005 0,005

Kalijum 8 2 8 8

Selen 0,09 0,09

Srebro 0,005 0,005 0,005

Natrijum 70 50 70 70

Sulfat 100 50 50 100

Talijum 0,002

Cink 0,1 0,1 0,1 0,1

( *AAMI-Association for Advancement of Medical Instrumentation)

U odnosu na AAMI standarde, evropski standardi generalno imaju strikt-

nije limite i speci%cirane koncentracije teških metala, amonijaka i hlorida. S

druge strane, u ovim standardima nisu dati speci%čni limiti za arsen, barijum,

kadmijum, hrom, olovo, selen, srebro, hloramine i bakar.

Kada je u pitanju mikrobiološki kvalitet, najčešći kontaminanti vode za di-

jalizu su gram-negativne bakterije i netuberkulozne mikobakterije. Međutim,

takođe postoje izveštaji o kontaminaciji vode gljivicama, gram-pozitivnim

bakterijama a čak i plavo-zelenim algama koje proizvode opasan toksin Mi-

crocystin-LR. Voda za dijalizu takođe može biti kontaminirana virusima kao

što su virus hepatitisa B, virus poliomijelitisa i adenovirusima. Ipak, do danas

nisu referisani slučajevi transmisije virusnih infekcija preko vode za dijalizu.

U vodi za dijalizu takođe se mogu nalaziti produkti živih bakterija, kao što

su exotoksini ili njihovi produkti koji se oslobađaju raspadom bakterija kao

što su endotoksini i peptidoglikani. Koncentracija ovih supstancija u vodi

87

za dijalizu može biti visoka čak i u slučajevima kontaminacije malim brojem

bakterija. Zajednička osobina ovih supstancija je sposobnost penetracije kroz

dijaliznu membranu sa posledičnom stimulacijom monocita na lučenje pro-

in+amatornih citokina.

Sama tehnologija proizvodnje vode za dijalizu ne može garantovati njen

mikrobiološki kvalitet. Dakle, u cilju obezbeđivanja mikrobiološkog kva liteta

pored tehnologije proizvodnje nužno je obezbediti i odgovarajuće održa-

vanje, čišćenje, dezinfekciju i kontrolu celog sistema za proizvodnju i distribu-

ciju. Dezinfekcija sistema za proizvodnju i distribuciju vode za dijalizu obično

se obavlja korišćenjem hemijskih sredstava (natrijum hipohlorit ili persirćetna

kiselina) na nivou pretretmanske sekcije i korišćenjem tople vode na nivou

distribucionog dela sistema. Neophodna je i česta dezinfekcija mašina za

dijalizu hemijskim agensima i/ili toplotnim procedurama koje imaju za cilj

redukciju nivoa bakterijske kontaminacije i prevenciju stvaranje bakterijskog

bio%lma na hidrauličnom sistemu mašine. Rekontaminacija vode za dijalizu

može se desiti tokom mešanja ovako pripremljene vode sa elektrolitskim ras-

tvorima. Zbog toga je kod on-line proizvodnje tečnosti za dijalizu neophodna

primena elektrolitskih koncentrata u prahu. Ovakva priprema elektrolitskih

koncentrata obezbeđuje veći stepen mikrobiološke sigurnosti.

Mikrobiološki kvalitet dijalizne vode koji zahtevaju standardi ISO 13959

prikazan je u tabeli 6.

U cilju poboljšanja kvaliteta dijalize i lakše implementacije novih tehnika

kao što su high-+ux dijaliza, on-line hemodija%ltracija i hemo%ltracija, nekoli-

ko zemalja je, u međuvremenu, razvilo sopstvene standarde za mikrobiološki

kvalitet vode i tečnosti za dijalizu koji su prikazani u tabeli 7.

Standardi Evropske farmakopeje strožiji su od standarda AAMI i oni ne

prave razliku između mikrobiološkog kvaliteta dijaliyne vode i tečnosti za di-

jalizu. Neke zemlje, kao što su Nemačka, Švedska, Francuska i Holandija, su

prihvatile ove preporuke Evropske farmakopeje i preciznije de%nisale tehniku

uzimanja uzoraka tečnosti i metode za kultivisanje istih.

88

Tabela 6. Mikrobiloški kvalitet vode za hemodijalizu

Parametar Preporučena vrednost Merne jedinice Metod evaluacije

Konduktivitet

<25 (20-0C)>95% Stopa odbacivanja

(Rejection Rate) kao referentna vrednost (primenjivo samo za

primarnu RO)

μS/cm%

KonduktimetrijaKalkulacija

Broj bakterija 100 CFU/mL

Membranska 'ltracija 10 mL/0.45μm; kultivisanje na

Reasoners 2 Agar TGEA tokom 168 sati i na temperaturi 20-220C

Gljivice 100 CFU/10 mL

Membranska 'ltracija 10 mL/0.45μm;

Sabouraud MEA ili druga validna tehnika; 168 sati na temperaturi

20-220C

Endotoksin 0,250 EU/mlHromogeni kinetski

LAL esej

Tabela 7. Standardi za mikrobiološki kvalitet vode i tečnosti za dijalizu

Standard AAMI ISO 13958&13959Evropska

farmakopeja

godina 2000 1999 2000

voda za dijalizu bakterije (CFU/ml) ≤ 200 ≤ 200 ≤ 100

endotoksin (IU/ml) <2 <5 ≤ 0.25

dijalizna tečnost bakterije (CFU/ml) ≤ 2000 ≤ 2000 ≤ 100

endotoksin (IU/ml) ? ? <0.25

89

U Evropskoj farmakopeji i ISO standardima ne postoji preporučeni li-

mit za konduktivitet, a u Vodiču za +uide kompanije Fresenius Medical Care

konduktivitet treba da bude manji od 25 μS/cm (200 C) čime se obezbeđuje

kontinuirani on-line monitoring potencijalnih devijacija u hemijskom sasta-

vu vode. Na osnovu poznavanja mikrobiološke dinamike WTS-a potrebno je

odrediti i akcioni nivo za broj bakterija i koncentraciju endotoksina (obično

50% od maksimalno dozvoljenih vrednosti). Ukoliko broj bakterija ili koncen-

tracija endotoksina dosegne ili prevaziđe akcioni nivo (50 i više CFU/ml i/ili

koncentracija endotoksina 0,125 EU/ml i više), moraju se preduzimati korek-

tivne mere sa ciljem da se ove vrednosti smanje. Proizvođač ili snabdevač

sistema za obradu, skladištenje i distribuciju vode treba da pokaže da je taj

sistem sposoban da obezbedi ispunjavanje zahteva iz ISO 13959 u vreme in-

stalacije. U dizajniranju sistema za preradu vode koji je potreban da bi se ti

zahtevi ispunili, proizvođač se koristi analizom vode iz vodovoda, pri čemu u

vidu mora imati i moguće sezonske varijacije vode. Posle instalacije sistema,

korisnik sistema je odgovoran za monitoring hemijskog i mikrobiološkog kva-

liteta vode i za usklađenost kvaliteta sa zahtevima internacionalnih standarda

(ili standarda zemlje u kojoj je sistem instaliran), uključujući i zahteve vezane

za akcioni nivo bakterija i endotoksina.

Primena ultračiste vode obavezna je kod izvođenja dijaliznih metoda ba-

ziranih na konvektivnom transportu (high-+ux dijaliza, on-line hemodija%ltra-

cija, hemo%ltracija i bio%ltracija), a neki vodiči dobre kliničke prakse (EBPG)

preporučuju njenu primenu i kod low-+ux hemodijalize.

Dakle, termin ultračista voda za dijalizu se uobičajeno koristi za vodu

koja se koristi u on-line dijaliznim procedurama, a on podrazumeva odsustvo

hemijske, organske i mikrobiološke kontaminacije. Još uvek ne postoje usvo-

jeni standardi za ultračistu vodu, ali postoji generalni dogovor da u ultračistoj

vodi broj bakterija treba da bude manji od 0,1 CFU/mL a koncentracija endo-

toksina manja od 0,03 EU/ml. Otpor ultračiste vode treba da bude od 0,1 do

0,5 MW/cm. Budući cilj je da ultračista voda sadrži samo tečnost i neophodne

čestice i da u pogledu stepena čistoće bude slična rastvorima koji se koriste

kao intravenske infuzije.

90

KONCENTROVANI RASTVORI ZA HEMODIJALIZU

Prema Evropskoj farmakopeji iz 2005. godine eletrolitski rastvori za he-

modijalizu de%nišu se kao rastvori elektrolita sa koncentracijama elektrolita

koje su slične sastavu plazme. Zbog velike količine rastvora koja je potrebna

za izvođenje jedne procedure, ovi rastvori se obično pripremaju kao koncen-

trovani rastvori koji tek posle mešanja sa vodom dobijaju odgovarajući sastav.

Koncentrati koji se koriste za pripremu dijalizne tečnosti moraju ispunjavati

kvalitet koji je speci%ciran u ISO 13958. Kada je u pitanju proizvodnja ultrači-

ste dijalizne tečnosti i supstitucione tečnosti bitna je upotreba sterilnog elek-

trolitskog koncentrata u obliku praha (npr. BiBag®, Fresenius) (slika 15). Naime,

bikarbonatni rastvor je dobra podloga za razmnožavanje bakterija. Iz tih ra-

zloga neophodno je izbeći pri-

menu tečnog bikarbonatnog

rastvora koji je podložan bak-

terijskoj kontaminaciji tokom

proizvodnje, distribucije i skla-

dištenja. Kiseli koncentrovani

ra stvor is poručuje se u vidu

pla stičnih kontejnera ili putem

centralizovanog distribucionog

sistema. Prisustvo glukoze u ki-

selom elek trolitskom rastvoru,

koje se da nas praktikuje, takođe

može po godovati rastu nekih

bak terija. Stoga neke kompani-

je ki seli elektrolitski koncentrat

proi zvode u sterilnim kesama

(SelectBag® , Gambro).

Slika 15. Komercijalni elektrolitski koncentrati u obliku praha

91

TEČNOST ZA DIJALIZU

Tečnost za dijalizu se dobija mešanjem vode za dijalizu sa elektrolit-

skim koncentratom u proporcionalnom sistemu dijalizne mašine. Dijalizna

mašina garantuje elektrolitski sastav, pH, temperaturu i brzinu protoka di-

jalizne tečnosti.

ISO 11663 de%niše tri nivoa dijalizne tečnosti: standardna dijalizna teč-

nost, ultračista dijalizna tečnost i on-line pripremljena supstituciona tečnost.

Standardna dijalizna tečnost ima minimalno prihvatljiv kvalitet i koristi se za

izvođenje standardne low-+ux hemodijalize. Ultračista dijalizna tečnost ima

bolji mikrobiološki kvalitet i njena primena je obavezna kod dijaliznih proce-

dura sa konvektivnim transportom, a neki vodiči dobre kliničke prakse prepo-

ručuju je i kod standardne low-+ux hemodijalize.

Termin "ultračista" počeo je da se pojavljuje u literaturi tokom ranih deve-

desetih godina prošlog veka i označavao je visoko prečišćenu vodu. Ultračista

tečnost za dijalizu je sterilna i apirogena tečnost koja se proizvodi korišćenjem

procesa hladne sterilizacije odnosno upotrebom mikrobioloških ultra%ltera

postavljenih u tok standardne tečnosti za dijalizu. Prolaskom dijalizne tečno-

sti kroz ultra%ltere koji su integralni deo dijalizne mašine dobija se ultračista

tečnost za dijalizu. Korektnost funkcije mašine i integritet ultra%ltera testira

se pre svakog dijaliznog tretmana (T1 test na Freseniusovim mašinama).

Sterilnost i apirogenost ultračiste dijalizne tečnosti se, za razliku od ra-

stvora za intravensku infuziju, ne potvrđuje farmaceutskim testiranjem pre

upotrebe ("prior-to-use validation"-termin anglosaksonskih autora). Termin

"sterilan" kod upakovanih rastvora opisuje rastvor koji je pripremljen kori-

šćenjem procesa terminalne sterilizacije validiranih u Farmakopeji. Proces

terminalne sterilizacije obično se de%niše kao onaj koji obezbeđuje nivo si-

gurnosti sterilnosti od 10-6 (sterility assurance level-SAL), što znači da je šan-

sa za prisustvo živog mikroorganizma u takvom rastvoru manja od jedan u

milion. Termin sterilnost u slučaju ultračiste dijalizne tečnosti opisuje tečnost

pripremljenu za neposrednu upotrebu kontinuiranim procesom kao što je

%ltracija, koji je Farmakopeja validirala za proizvodnju rastvora bez mikroor-

ganizama. Dakle, zbog uslova pripreme i upotrebe, sterilnost i apirogenost

92

ultračiste tečnosti za dijalizu ne može biti označena u skladu sa uobičajenim

pravilima Farmakopeje.

Mikrobiološki kvalitet standardne i ultračiste dijalizne tečnosti mora is-

punjavati zahteve speci%cirane u ISO 11663 (tabela 8).

Tabela 8. Mikrobiološke karakteristike dijalizne tečnosti (modi'kovano iz ISO 11663:2009.)

KontaminantStandardna dijalizna tečnost Ultračista dijalizna tečnost

Maksimalno dozvoljeni broj Akcioni nivo Maksimalno dozvoljeni nivo

Broj bakterija <100 CFU/ml 50 CFU/ml <0,1 CFU/ml

Endotoksin <0.5 EU/ml 0,25 EU/ml <0,03 EU/ml

EBPG i Švedska farmakopeja su striktniji u pogledu koncentracije endo-

toksina u standardnoj dijaliznoj tečnosti i zahtevaju da isti bude <0.25 EU/ml.

Ukoliko broj bakterija ili koncentracija endotoksina dosegnu ili prekora-

če akcioni nivo, moraju se odmah preduzimati korektivne mere u koje spada-

ju dezinfekcija i retestiranje sistema.

Za proizvodnju ultračiste tečnosti za dijalizu potrebno je sledeće:

korišćenje ultračiste vode za dijalizu (voda podvrgnuta ultra%ltraciji),

sterilan elektrolitski koncentrat (tečan ili u prahu),

mikrobiološki ultra%lteri u dijaliznim mašinama koji omogućavaju

hladnu sterilizaciju sveže proizvedene tečnosti za dijalizu,

higijensko rukovanje celim lancem proizvodnje sa čestim dezinfekcijama

koje redukuju nivo kontaminacije i sprečavaju formiranje bakterijskog

bio%lma u hidrauličnom sistemu i

primena redovne i adekvatne mikrobiološke kontrole celog sistema.

Pacijenti kod kojih je primenjivana ultračista dijalizna tečnost imaju

niže vrednosti beta-2 mikroglobulina u serumu i manju učestalost dijalizne

amiloidoze, niže vrednosti markera in+amatornog odgovora i oksidativnog

stresa, bolji odgovor na eritropoetin, bolju prezervaciju rezidualne renalne

93

funkcije i bolji nutricioni status. Ova zapažanja dovela su do preporuke da se

ultračista dijalizna tečnost koristi i u low-+ux hemodijalizi.

SUPSTITUCIONA TEČNOST

Za nadoknadu ultra%ltracionog volumena u dijaliznim procedurama

koje su bazirane na konvektivnom transportu koristi se sterilna, apirogena

supstituciona tečnost. S obzirom na način proizvodnje na tržištu postoje dve

vrste supstitucione tečnosti:

komercijalno proizvedena supstituciona tečnost

on-line prozvedena supstituciona tečnost

Supstituciona tečnost se za razliku od tečnosti za dijalizu direktno ubri-

zgava u cirkulaciju bolesnika što podrazumeva najviši stepen mikrobiološkog

kvaliteta ove tečnosti. Ona mora da bude u potpunosti oslobođena prisustva

bakterija i endotoksina. Po de%niciji sterilna tečnost sadrži manje od 10-6 CFU/

ml (<1CFU u 1000 l) i nedetektabilan nivo endotoksina. Da bi se u praksi potvr-

dio takav mikrobiološki kvalitet, odnosno tako mali broj bakterija, potrebno

je uzorkovati velike količine tečnosti. Stoga, provera kvaliteta on-line proizve-

dene supstitucione tečnosti prema zahtevu ove de%nicije nije moguća, jer se

tokom jedne dijalizne procedure nikada ne proizvede 1000 litara ove tečnosti.

Komercijalno proizvedena supstituciona tečnost

Za izvođenje hemo%ltracije koristila se inicijalno komercijalna supstitu-

ciona tečnost (sterilna voda i elektroliti) upakovana u posebne plastične kese

koje su sterilisane u autoklavu. Za primenu komercijalno proizvedene supsti-

tucione tečnosti bilo je vezano više problema:

mogućnost kontaminacije tečnosti zbog oštećenja kese (ambalaže),

ograničen raspon elektrolitskog sastava tečnosti,

94

laktatni pufer,

teže rukovanje i skladištenje i

visoka cena.

Kontaminacija supstitucione tečnosti zbog oštečenja kese za pakovanje

dovodila je do septikemija i endotoksemijskih reakcija. Prema Registru Za-

padne Nemačke, incidencija pirogenih reakcija kod primene komercijalne

supstitucione tečnosti bila je 0,19%, pri čemu su neke reakcije bile jako oz-

biljne i imale su smrtni ishod (24 hospitalizacije u intenzivnoj nezi i smrtni

ishod kod 12 bolesnika). Za razliku od on-line proizvedene supstitucione

tečnosti koja se upotrebljava odmah, kod komercijalno proizvedene uvek

postoji vremenski interval između proizvodnje i upotrebe, tokom koga je

moguć razvoj bakterija. U nekim studijama utvrđena je manja koncentracija

endotoksina u on-line proizvedenoj supstituciomoj tečnosti u odnosu na ko-

mercijalno proizvedenu supstitucionu tečnost.

Dok je kod komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti postojao

ograničen raspon elektrolitskog sastava, sada mašine za proizvodnju sup-

stitucione tečnosti omogućavaju prilagođavanje koncentracije pojedinih

elektrolitskih komponenti individualnim potrebama bolesnika. Promena

koncentracije pojedinih elektrolitskih komponenti moguća je i tokom svake

pojedinačne dijalizne procedure.

Kao pufer u komercijalnoj supstitucionoj tečnosti korišćen je laktat.

Metabolisanjem u jetri i skeletnim mišićima laktat se pretvara u bikarbonat.

Prema rezultatima nekih kliničkih studija, kod teških bolesnika i bolesnika

sa lezijom jetre, usled sporijeg metabolisanja laktata, može doći do njegove

akumulacije u organizmu sa posledičnom paradoksalnom metaboličkom aci-

dozom. Pored toga laktat može imati kardiodepresorni efekat sa posledičnim

smanjenjem udarnog volumena srca i perfuzije organa. Komercijalna supsti-

tuciona tečnost je osim toga teža za skladištenje i rukovanje.

Izgleda da ne postoje značajnije razlike u stepenu biokompatibilnosti

ove dve vrste supstitucione tečnosti. Naime, prema istraživanju Pizzarelli-a i

saradnika, plazmatski nivo proin+amatornih citokina sličan je kod korišćenja

komercijalne i on-line proizvedene supstitucione tečnosti.

95

Visoka cena komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti ogra-

ničavala je širu primenu predilucione hemo%ltracije čije izvođenje zahteva

ve ću količinu ove tečnosti. Iz ekonomskih razloga uglavnom se primenjivala

post diluciona hemo%ltracija koja nije omogućavala postizanje adekvatne eli-

minacije uremijskih toksina male molekulske mase. Neki autori su za supstituc-

iju tečnosti u hemodija%ltraciji koristili kombinaciju Ringer laktata i %ziološkog

rastvora. Primena ove tečnosti u prosečnoj količini od 8,2±0,88 L po jednoj

proceduri nije dovodila do značajnih poremećaja elektrolitskog statusa bole-

snika. Registrovana je samo blaga prolazna elevacija serumskih transaminaza

koja se vezuje za prisustvo laktata u ovoj tečnosti.

Za izvođenje bio%ltracije još uvek se koristi komercijalno proizvedena

supstituciona tečnost sa različitim koncentracijama bikarbonata.

On-line proizvedena supstituciona tečnost

On-line pripremljena supstituciona tečnost u skladu sa preporukama

ISO 1163 mora biti sterilna i apirogena. Ona se može koristiti, ne samo za na-

doknadu ultra%ltracionog volumena, već i za ispiranje (pripremu) ekstrakor-

poralnog sistema i davanje bolusa tečnosti tokom tretmana. On-line proces

proizvodnje sterilne i apirogene supstitucione tečnosti mora biti validirana

od strane proizvođača. Korisnik mora da sledi instrukcije proizvođača u vezi

instalacije, upotrebe, održavanja i praćenja validiranog sistema. Voda i elek-

trolitski rastvori koji se koriste za proizvodnju supstitucione tečnosti moraju

da ispunjavaju zahteve iz speci%kacije ISO 13958 i ISO 13959. Da bi se ostvari-

la on-line proizvodnja jeftine i visoko kvalitetne supstitucione tečnosti koriste

se regeneracija ultra%ltrata ili hladna sterilizacija tečnosti za dijalizu.

regeneracija ultra#ltrata

Više od 20 godina prošlo je od pionirskih pokušaja Shaldon-a da se sup-

stituciona tečnost proizvede regeneracijom ultra%ltrata krvi korišćenjem

REDY sistema. Kasnije je bilo pokušaja modi%kacije ovog pristupa od strane

drugih autora. Međutim, svi pokušaji ostali su bezuspešni zbog problema ste-

96

rilnosti, kompleksnosti ekstrakorporalne cirkulacije i neadekvatnog sastava

regenerisane tečnosti u smislu visokih koncentracija azotnih jedinjenja i/ili

aluminijuma, niske koncentracije kalcijuma itd. Zbog toga je interes za ovaj

pristup tokom narednih godina jenjavao. Međutim, tokom poslednjih godi-

na regeneracija ultra%ltrata se uspešno i bezbedno koristi u nekim vrstama

hemodija%ltracije (parna %ltraciona dijaliza). Kao adsorberi za regeneraciju ul-

tra%ltrata koriste se različite supstancije prirodnog (mineralnog ili voćnog) ili

sintetskog porekla (različite smole sa kovalentnim grupama koje su reaktivne

sa speci%čnim ligandima). Primenom ovih adsorbera od ultra%ltrata se dobija

%ziološki rastvor sa normalnim sastavom elektrolita i bikarbonata. Pri tome je

ovaj rastvor u potpunosti oslobođen bakterija i endotoksina kao i najvećeg

dela uremijskih toksina, uključujući i uremijske toksine sa većom molekul-

skom masom. Još uvek nema izveštaja o korišćenju ove tehnike u izvođenju

hemo%ltracije.

hladna sterilizacija tečnosti za dijalizu

On-line proizvodnja supstitucione tečnosti korišćenjem procesa hladne

sterilizacije podrazumeva dodatnu puri%kaciju ultračiste tečnosti za dijalizu

putem ultra%ltera postavljenih u infuzionu liniju za supstitucionu tečnost i/ili

inkorporisanih u dijaliznu mašinu. Ovakav način omogućava relativno jeftinu i

permanentnu proizvodnju praktično neograničenih količina supstitucione teč-

nosti. Za on-line proizvodnju ove tečnosti potrebne su specijalno dizajnirane

dijalizne mašine sa inkorporisanim ultra%lterima za hladnu sterilizaciju tečnosti.

Bazičan zahtev za produkciju ultračiste tečnosti za dijalizu je primena ul-

tračiste vode za dijalizu čije su karakteristike napred date. Ukoliko voda za

dijalizu ne ispunjava napred navedene uslove ona ne sme da se koristi za on-

-line pripremu supstitucione tečnosti bez obzira koja se mašina koristi za di-

jalizu. Drugi bitan uslov za on-line proizvodnju ultračiste dijalizne tečnosti i

supstitucione tečnosti je primena sterilnog elektrolitskog koncentrata u obli-

ku praha, zbog toga što tečni rastvor nosi veći rizik od bakterijske kontamina-

cije. Rizik kontaminacije kiselih rastvora značajno je manji, ali postoje izveštaji

o bakterijskoj kontaminaciji (posebno ukoliko sadrže glukozu), što je razlog

97

da neke kompanije i ovaj rastvor proizvode u sterilnim kesama. Kompanija

Fresenius je razvila CDS sistem koji omogućava isporuku kiselog rastvora iz

centralnog rezervoara do svake mašine putem distribucionih cevi (Slika 16).

Slika 16 . CDS sistem (sistem za centralnu distribuciju kiselog rastvora)

U Japanu je već 40 godina u upotrebi jedinstven CDDS sistem koji podra-

zumeva pripremu dijalizne tečnosti na jednoj lokaciji i njenu dalju distribuciju

putem sistema cevi do dijalizne mašine. Oba ova sistema omogućavaju zna-

čajno smanjenje rada osoblja u dijaliznom centru.

Kvalitet on-line proizvedene ultračiste dijalizne tečnosti proverava se

propuštanjem većih količina iste (1 litar) kroz bakterijski %lter (Millipore, Bed-

ford, TX, 0,22μm). Filter se potom u aseptičnim uslovima zasejava na agar i

inkubira pod odgovarajućim uslovima. Ako ne poraste više od 100 kolonija

po %lteru (<0,1 CFU/ml) tečnost se smatra ultračistom. Za egzaktnu proce-

nu mikrobiološkog kvaliteta supstitucione tečnosti bilo bi potrebno propus-

titi kroz %lter ukupni volumen supstitucione tečnosti tokom jedne dijalizne

98

procedure. Zasejavanje ovog %ltera na odgovarajuću kulturu ne bi trebalo

rezultovati porastom bakterijskih kolonija. Ovakva provera sterilnosti supsti-

tucione tečnosti u praksi nije moguća. Zbog toga de%nicija sterilnosti sups-

titucione tečnosti ne može biti uzeta iz uobičajene prakse koja se primenju-

je kod proizvodnje sterilnih rastvora u kesama. U skladu sa ISO standardima

(npr. ISO 11663:2009) supstituciona tečnost za konvektivne procedure, kao

što su hemo%ltracija i hemodija%ltracije, može se proizvoditi on-line proce-

som ultra%ltracije odnosno korišćenja retencionih ultra%ltera za bakterije i

endotoksine. Ovaj on-line proces mora biti validiran za proizvodnju sterilne i

apirogene tečnosti. Usaglašenost on-line proizvedene supstitucione tečnosti

sa internacionalnim standardima ne može biti potvrđena tradicionalnim tes-

tovima. Zbog toga ona mora biti osigurana kroz ispravno funkcionisanje va-

lidiranog sistema čija instalacija, regularno praćenje i održavanje moraju biti

u skladu sa instrukcijama proizvođača. Korisnik se mora pridržavati instrukci-

ja proizvođača i obezbediti održavanje i praćenje sistema koje je dizajnirano

tako da potvrđuje da voda i koncentrati koji se koriste za pripremu supstitu-

cione tečnosti ispunjavaju zahteve iz ISO 13958 i ISO 13959.

Hemijska analiza supstitucione tečnosti nije potrebna pošto su hemijski

testirani njeni konstituenti odnosno voda i elektrolitski koncentrati, a T1 test

na mašini garantuje ispravnost funkcionisanja mašine.

U nekim kliničkim studijama, za proveru mikrobiološkog kvaliteta sups-

titucione tečnosti, korišćeno je zasejavanje ultra%ltera iz infuzionih linija na

odgovarajuće kulture. Retki slučajevi porasta bakterija (1,5% slučajeva) u od-

sustvu subjektivnih tegoba bolesnika i negativnog LAL testa objašnjavani su

kontaminacijom mašina ili sekundarnom kontaminacijom uzorka.

Terapijska i mikrobiološka sigurnost on-line sistema za proizvodnju sups-

titucione tečnosti (odsustvo pirogenih reakcija i odsustvo pojačane produkci-

je proin+amatornih citokina) dokazana je u više kliničkih studija korišćenjem

senzitivnih imunoloških testova. Tokom višegodišnje primene bolesnici

lečeni dijalizom primili su milione litara ove tečnosti bez ikakvih ozbiljnijih

neželjenih reakcija. U nekim studijama čak je utvrđeno da on-line proizvede-

na supstituciona tečnost sadrži manju koncentraciju endotoksina od komer-

cijalno proizvedene.

99

SISTEM ZA PROIZVODNJU I DISTRIBUCIJU TEČNOSTI ZA DIJALIZU

Ultračista voda se proizvodi u modernim sistemima za obradu vode koji

imaju dve reverzne osmoze u seriji i direktni distribucioni sistem koji isključu-

je potrebu skladištenja vode u rezervoaru. Alternativno se može koristiti pro-

puštanje prethodno obrađene vode preko modula za reverznu osmozu i de-

jonizatora koji se nalaze u seriji (smole ili elektrohemijski dejonizator). Takođe

se može upotrebljavati voda koja ispunjava zahteve za standardnu dijalizu, ali

se ona mora podvrgnuti daljoj puri%kaciji korišćenjem mikrobioloških ultra-

%ltera na ulasku u mašinu za dijalizu (slika 17). Tehničke karateristike sistema

za obradu vode treba da budu zasnovane na kriterijumima koji su dati u ISO

26722, posebno na onima koji se odnose odnose na kvalitet vode, optimalnu

upotrebu resursa kao i operacije dezinfekcije i održavanja.

Slika 17. Sistem za proizvodnju i distribuciju ultračiste vode

100

Naime, reverzna osmoza je dobra barijera za mikrobiološke i hemijske kon-

taminante. Međutim, pošto reverzna osmoza uklanja iz vode i hlor, onda u siste-

mu za distribuciju vode posle reverzne osmoze može doći do mikrobiološke re-

kontaminacije iste. Stoga je od velike važnosti da se održava adekvatna higijena

celokupnog sistema odnosno sistema od reverzne osmoze do ulaska supstitu-

cione tečnosti u telo bolesnika, a to uključuje adekvatno higijensko održavanje

distribucionog sistema, tankova za skladištenje vode i elektrolitskih rastvora.

Sa aspekta prevencije bakterijske kontaminacije vode za dijalizu od ve-

likog značaja je i adekvatnost distribucionog sistema. Distribucioni sistem

tre ba da bude napravljen od kvalitetnog materijala (PVC, poliuretan, čelik,

te+on) koji dozvoljava česte dezinfekcije, a distribucione cevi treba da imaju

mali unutrašnji promer koji obezbeđuje visoku stopu protoka i linearan tok

vode. Danas se u tu svrhu koriste različiti kon%guracijski sistemi čija je suština

da obezbeđuju linearan tok i permenentnu cirkulaciju vode između modula

za reverznu osmozu i mašina za dijalizu. Cilj je da se izbegne stagnacija teč-

nosti koja promoviše proliferaciju bakterija i formiranje bakterijskog bio%lma

na unutrašnjoj strani cevi distribucionog sistema. U cilju povećanja mikrobio-

loške sigurnosti, sistemu se mogu dodati mikro%lteri sa pozitivnim nabojem

koji imaju funkciju odstranjenja pirogenih supstancija. Posebnu pažnju tre-

ba obratiti na konekciju distribucionog sistema sa dijaliznom mašinom koja

može biti slaba tačka u higijenskom lancu. Ova konekcija nije deo dijalizne

mašine ni distribucionog sistema. Ona se obično dezin%kuje propuštanjem

vode u mašinu tokom procesa dezinfekcije distribucionog sistema.

Instalacija, održavanje i monitoring WTS sistema

Pre puštanja u rad u dijaliznom centru WTS sistem mora biti validiran,

odnosno, na osnovu objektivnih dokaza, mora biti potvrđena njegova spo-

sobnost da dosledno ispunjava zahteve za kvalitet +uida utvrđene standar-

dima/speci%kacijama. Validacija obuhvata instalacione i operacione procese

kao i kvali%kacije perfomansi. Dakle, puštanje u rad WTS sistema mora biti

praćeno odgovarajućom dokumentacijom koja obuhvata validaciju, određi-

vanje inicijalnih perfomansi i rutinsko praćenje sistema. U okviru ove doku-

101

mentacije potrebno je imati opis sistema i njegov operativni status, detaljne

procedure u slučaju promena u funkciji sistema, procedure za održavanje sis-

tema i operativnu veri%kaciju njegovih perfomansi, de%nisane odgovornosti

za funkcionisanje sistema i dokaz o obuci osoba koje će rukovati sistemom od

strane isporučioca WTS-a. Takođe se moraju utvrditi procedure za postupanje

u slučaju neadkevatnog rada WTS-a odnosno neusaglašenosti sa zahtevima

za kvalitet +uida. Instalacija sistema mora biti praćena formalnom veri%ka-

cijom da je on instaliran u skladu sa odobrenim planom i da funkcioniše u

skladu sa njegovim funkcionalnim speci%kacijama. Takođe,mora da se odredi

koncentracija svih kontaminanata iz liste standarda za kvalitet vode koji se

koriste. Posle ove veri%kacije sledi period tokom kojeg se rade češće analize

koje treba da pokažu funkcinalnost sistema pod normalnim uslovima rada.

Dužina ovog perioda zavisi od dobijenih rezultata, a obično su potrebna dva

uzastopna meseca pre prelaska na rutinsko praćenje. Na osnovu dobijenih

podataka pravi se plan dezinfekcije, plan nadzora i određuje akcioni nivo u

slučaju porasta broja bakterija i/ili koncentracije endotoksina. Treba imati u

vidu činjenicu da rezultati kultivisanja tečnosti i određivanja koncentracije

endotoksina u prvim nedeljama funkcionisanja sistema ne odražavaju realno

stanje jer još uvek nije došlo do formiranja bakterijskog bio%lma u sistemu.

Redovne dezinfekcije sistema treba da spreče formiranje bakterijskog bio-

%lma na unutrašnjoj površini sistema. Ukoliko se bio%lm razvije, on postaje

izvor konstantnih rekontaminacija tečnosti koja prolazi kroz sistem i jako ga

je teško, odnosno, skoro nemoguće eliminisati. Za dezinfekciju sistema danas

se češće koristi topla voda ili ozon umesto hemijskih dezin%cijenasa. Hemijski

dezin%cijensi pored slabije penetracije u bio%lm zahtevaju i ekstenzivno ispi-

ranje pre upotrebe sistema sa ciljem uklanjanja rezidualnih hemikalija. To zah-

teva vreme pa se dezinfekcija sa hemijskim agensima radi uglavnom u dane

kada dijalizni centar ne radi.

Praćenje sistema za pripremu dijalizne i supstitucione tečnosti treba da

obezbedi uvid u adekvatnost sistema. Adekvatnost uklanjanja hemijskih kon-

taminanti uglavnom se prati posmatranjem perfomansi reverzne osmoze,

naročito konduktiviteta i procenta odbacivanja membrane ("rejection rate"),

kao i merenjem ukupnog hlora. Poželjno je da se monitoring radi kontinuira-

102

no, a ako to nije moguće onda najmanje jednom dnevno. Jednom godišnje, a

po potrebi i češće, (ako postoje sezonske varijacije u kvalitetu vode) izvodi se

kompletna hemijska analiza vode u skladu sa standardima koji se primenjuju

u dotičnoj zemlji. Povremeno kultivisanje tečnosti i određivanje koncentracije

endotoksina neophodni su da se potvrdi adekvatnost dezinfekcije sistema i

utvrdi potrebna učestalost dezinfekcije. Uzorci tečnosti za mikrobiološku ana-

lizu uzimaju se aseptičnom tehnikom i moraju da budu iskorišćeni unutar 4

sata od uzimanja ili stavljeni u frižider. Uzima se 30 do 50 ml tečnosti koja se

prvo %ltrira preko membrane, a onda zasejava na osiromašene podloge kao

što su tryptone glucose extract agar ili Reasoner's number 2 Agar i kultivišu

sedam dana na temperature od 22 do 25 0C . Nivo endotoksina određuje se

korišćenjem Limulus eseja pri čemu se najčešće koriste turbidometrijski i hro-

mogeni metodi koji daju apsolutnu vrednost koncentracije endotoksina.

Ultra"lteri

Hladnu sterilizaciju tečnosti za dijalizu uveo je 1978. godine Henderson,

a njena e%kasnost i pouzdanost potvrđena je u nekoliko studija. Princip hla-

dne sterilizacije baziran je na procesu mehaničke barijere (poroznost mem-

brane ultra%ltera) i adsorpcije (slika 18).

Slika 18. Shematski prikaz hladne sterilizacije tečnosti za dijalizusa korišćenjem ultra'ltera

(membrana ultra'ltera deluje kao mehanička barijera i adsorber)

103

Retencija bakterija i većih molekula uglavnom je uslovljena veličinom

pora na membrani ultra%ltera. Čak i najsitnije bakterije, kao što su gram-ne-

gativne bakterije koje rastu u vodi, imaju promer koji je 100 puta veći od pro-

sečnog promera pora na ultra%lteru. U cilju sprečavanja prolaska svih tipova

bakterija, promer pora na membrani ultra%ltera treba da bude od 0,02-02 μm.

Da bi sterilizacija bila uspešna ultra%lter mora pod kontrolisanim uslovima

ukloniti najmanje 107 bakterija po cm2 tečnosti. Za testiranje se koristi bakterija

Brevundimonas diminuta (ranije nazivana Pseudomonas diminuta).

Retencija endotoksina i pirogenih supstancija male molekulske mase

(lipid A, peptidoglikani, endotoksini), koji zbog činjenice da su mali mogu

penetrirati membranu ultra%ltera, uglavnom zavisi od adsorpcionog kapaci-

teta membrane ultra%ltera. U osnovi adsorpcione sposobnosti ultra%ltera je

jonska i hidrofobna interakcija između membrane ultra%ltera i bakterijskih

produkata. Redukcija nivoa endotoksina u tečnosti za dijalizu e%kasna je ako

je njena logaritamska vrednost između 3 i 4, pri čemu se za testiranje koristi

lipopolisaharid E.coli ili Pseudomonas aeruginosa, koji se u ultra%ltratu mere

korišćenjem LAL eseja. Ispitivanja u kontrolisanim in vitro uslovima pokazala

su visok retencioni kapacitet komercijalnih ultra%ltera.

Za ultra%ltraciju tečnosti za dijalizu u on-line procedurama koriste se

samo ultra%lteri koji pokazuju odgovarajući retencioni kapacitet za bakterije

i endotoksine (logaritamska vrednost za bakterije >7 i endotoksin > 3). Pored

toga, za ultra%ltere je takođe važno da pokazuju postojanost perfomansi pod

uslovima ponavljanih dezinfekcija sa toplotom i hemikalijama. Naime, integri-

tet ultra%ltera mogu narušiti visoka temperatura, visok hidrostatski pritisak i

hemikalije. Stoga je jako važno da se integritet ultra%ltera redovno provera-

va upotrebom testa sa pritiskom. Postoji više tipova ultra%ltera, a njihove ka-

rekteristike prikazane su u tabeli (tabela 9). U sistemima za on-line proizvodn-

ju tečnosti za dijalizu najčešće se koriste tri tipa ultra%ltera: DIASAFE® Plus

čija je membrana napravljena od polisulfona (Fresenius, Nemačka), U8000®/

U2000® čija je membrana od poliamida (Gambro, Švedska) i Diaclear čija je

membrana napravljena od poliariletera (Hospal, Italija). Sve tri vrste ultra%ltera

imaju sintetske membrane sa hidro%lno-hidrofobnim polimerima koje imaju

sposobnost adsorpcije endotoksina i koje se mogu bezbedno dezin%kovati

104

korišćenjem toplote i hemikalija. Dužinu upotrebe ultra%ltera i broj procedura

koje se mogu izvesti za to vreme određuje proizvođač. DIASAFE® Plus ultra%lte-

ri mogu se bezbedno koristiti tokom perioda od 3 meseca ili 100 tretmana (šta

se prvo desi). Ultra%lter U2000 koji proizvodi kompanija Gambro služi samo

za jednokratnu upotrebu i integralni je deo infuzione linije. U Freseniusovom

sistemu mašina uvek izvodi test ispitivanja integriteta %ltera pre tretmana.

Tabela 9. Komercijalni ultra'lteri za on-line proizvodnju supstitucione i tečnosti za dijalizu

Proizvođač Amicon- Bellco Fresenius Gambro Hospal

naziv ultra'lteraDiaclean-

Multiclean®Diasafe plus®

U2000® U7000®

U8000®Diaclear®

materijal membrane polisulfon polisulfon poliamid poliarileter

promer vlakana (μ) 75 30 60 60

površina (m2) 2,4 1,8;2,2 0,6/1,4/2,2 2,2

retencija bakterija (%) 100 100 100 100

logaritamska vrednost

redukcije endotoksina5 7,5 4 >3,5

rezistencija na hlor da da ne da

Pri tome treba imati na umu da retencioni i adsorpcioni kapacitet ul-

tra%ltera zavisi i od uslova upotrebe (vreme ekspozicije, uslovi dezinfekcije,

količina bakterija i endotoksina u vodi i dr.). Da bi se smanjio rizik od prolaska

bakterija i endotoksina kroz ultra%lter preporučuje se korišćenje dva ultra%l-

tera u seriji, pri čemu drugi %lter služi za bezbednost bolesnika. Ovako proiz-

vedena supstituciona tečnost danas se koristi i za pripremu odnosno ispiranje

ekstrakorporalnog sistema pre i posle tretmana i za boluse infuzije u slučaju

epizoda hipotenzije.

Kod prisustva visokih koncentracija endotoksina u vodi, retencioni kapa-

citet ultra%ltera može biti prevaziđen odnosno period bezbednog korišćenja

ultra%ltera može biti značajno skraćen (12 dana). Upotreba ultračiste vode i

sterilnog elektrolitskog koncentrata kao i česte dezinfekcije mašine za dijalizu

predstavljaju bazične zahteve za prevenciju prevazilaženja njegovog reten-

cionog kapaciteta.

105

Mašine za dijalizu

Mašine za dijalizu su poznat izvor bakterijske kontaminacije tečnosti za

dijalizu. Rizik za kontaminaciju mašine za dijalizu zavisi od kompleksnosti hi-

drauličnog sistema mašine odnosno od prisustva stagnacionih prostora, ste-

pena čistoće tečnosti za dijalizu te od učestalosti i e%kasnosti dezinfekcionih

procedura. Za bezbednu proizvodnju ultračiste tečnosti za dijalizu obavezna je

primena specijalno dizajniranih mašina za dijalizu sa ultra%ltracionim moduli-

ma (obično dva ultra%ltera u seriji). U zemljama Evropske ekonomske zajednice

ove mašine moraju imati adekvatan serti%kat za upotrebu (CE-znak). Trenutno

na tržištu EU postoji više tipova mašina za dijalizu sa inkorporiranim moduli-

ma za on-line produkciju tečnosti za dijalizu kao što su: Fresenius 4008 i 5008,

Gambro AK200S, Bellco Formula 2000, BBraun Dialog i Nikkiso DBB-5 (slika 19).

Slika 19. Neke od mašina za hemodija'ltraciju registrovane u EU

106

Pored proizvodnje ultračiste tečnosti za dijalizu ove mašine takođe mogu

proizvoditi sterilnu i apirogenu supstitucionu tečnost. Supstituciona tečnost

se proizvodi takođe korišćenjem procesa hladne sterilizacije odnosno upotre-

bom dodatnih mikrobioloških ultra%ltera inkorporisanih u hidraulični sistem

mašine i/ili infuzione linije za supstitucionu tečnost. Kompletna integracija ul-

tra%ltera u mašinu za dijalizu i automatski kontrolni sistem za infuziju supsti-

tucione tečnosti omogućavaju korišćenje ovih mašina i izvođenje standardne

hemodijalize. Postoje izvesne razlike u dizajnu i operacionom sistemu ovih

mašina. Mašina Gambro ULTRA ima tri mikrobiološka ultra%ltera (slika 20).

Slika 20. Shematski prikaz mašina za dijalizu sa on-line proizvodnjomdijalizne i supstitucione tečnosti

(A=kiseli rastvor, B=bikarbonatni rastvor, UF=ultra'lter)

Prvi služi kao %lter vode za dijalizu i štiti mašinu od kontaminacije čiji

je izvor voda za dijalizu. Drugi ultra%lter puri%kuje tečnost za dijalizu i štiti

mašinu od kontaminacije čiji je izvor elektrolitski koncentrat. Treći ultra%ltar

(U2000®, površina 0,2 m2) koristi se jednokratno, odnosno tokom samo jedne

107

dijalizne procedure i inkorporisan je u infuzionu liniju. Ovaj ultra%lter služi za

dodatnu puri%kaciju supstitucione tečnosti. Prva dva ultra%ltera (U 8000S®,

površina 2,2 m2) inkorporisana su u hidrauličnu cirkulaciju mašine za dijalizu.

Oni se dezin%kuju zajedno sa mašinom i menjaju se u skladu sa preporukom

proizvođača. Membrana ultra%ltera proizvedena je od poliamida. Kod ove

mašine za izvođenje on-line procedura može se koristiti voda za dijalizu koja

ispunjava standarde Evropske farmakopeje ili AAMI.

Freseniusova mašina nema ultra%lter za dijaliznu vodu na ulasku u ma-

šinu. Ona ima dva ultra%ltera od kojih je prvi (Diasafe plus®) pozicioniran na

mestu izlaska tečnosti za dijalizu. Ovaj ultra%lter uklanja bakterije i pirogene iz

tečnosti za dijalizu. Drugi ultra%lter je pozicioniran u tok dela tečnosti koji se

odvodi za pravljenje supstitucione tečnosti. Infuziona linija za supstitucionu

tečnost ima ugrađenu antikontaminacionu komoru koja sprečava retrogradni

tok ove tečnosti. Dakle, oba ultra%ltera su inkorporisana u dijaliznu mašinu

i dezin%kuju se zajedno sa istom. Smatra se da je tečnost sterilna već posle

prolaska kroz prvi ultra%lter, te drugi ultra%lter služi samo kao obezbeđenje za

slučaj greške na prvom. Freseniusove OLP-mašine sada imaju opciju on-line

testiranja integriteta ultra%ltera koje se obavlja automatski i periodično pre

započinjanja ili tokom same dijalize.

Kod oba sistema postoji modul za infuziju koji ima pumpu sa mogućno-

šću infundovanja do 250 ml tečnosti u minuti i brojačem ili pokazivačem uku-

pnog volumena infundovane tečnosti. Modul infuzione pumpe dezin%kuje se

simultano sa mašinom i vezan je za generalni alarmni sistem mašine. Frakcija

sveže tečnosti za dijalizu proizvedene u dijaliznoj mašini odvodi se na infuzio-

nu pumpu koja je ubacuje u krvnu liniju zahvaljujući komori za balans teč-

nosti HDF monitora. Protok infuzata kompenzovan je sa ekvivalentnom ko-

ličinom ultra%ltrata koji nastaje %ltracijom krvi preko membrane dijalizatora.

Sistem za protok tečnosti (od ulaska dijalizne vode u mašinu do ulaska

tečnosti za dijalizu u dijalizator) treba da je od materijala koji se može često

i kompletno dezin%kovati. U hidrauličnom sistemu ne smeju postojati mrtvi

prostori odnosno delovi bez mogućnosti drenaže. U cilju prevencije stvaranja

bakterijskog bio%lma dezinfekcija ovog sistema mora da se radi prilikom sva-

ke dijalize. Za dezinfekciju se preferira primena tople vode, a kada mašina nije

108

u upotrebi (noć, vikend) ona se puni hemijskim dezin%cijensom pri čemu se

obično koristi persirćetna kiselina. Ispiranje mašine traje 40 minuta, automat-

ski je programirano i ne zahteva angažovanje medicinskog tehničara.

HIGIJENSKO RUKOVANJE SISTEMOM

Bezbednost on-line proizvodnje supstitucione tečnosti i tečnosti za dijali-

zu zahteva striktno i permanentno pridržavanje uslovima upotrebe i rukovanja.

Higijensko rukovanje WTS-om je od krucijalnog značaja za održavanje

adekvatnog stepena mikrobiološke bezbednosti. Cilj ovoga je zadržavanje

bakterijske kontaminacije na niskom nivou i ono uključuje:

održavanje ultračistoće vode i

prevenciju rekontaminacije distribucionog sistema i dijaliznih mašina.

U cilju održavanja ultračistoće vode neophodne su česte dezinfekcije

sistema za tretman vode, destrukcija bakterijskog bio%lma hemijskim agensi-

ma, promena %ltera i cevi u regularnim intervalima i održavanje permanentne

recirkulacije vode u distribucionom sistemu. Optimalnu učestalost dezinfek-

cije teško je odrediti i ona zavisi od kinetike kontaminacije posle dezinfek-

cije. Idealno bi bilo da se sistem za preradu vode dezin%kuje jednom nedeljno

primenom kombinacije hemijske (rastvori bazirani na persirćetnoj kiselini-

Dialoxâ, Air Liquide, Paris-F) i toplotne dezinfekcije (vodena para). Opšte je

prihvaćeno da se kompletna dezinfekcija WTS-a radi u jednomesečnim inter-

valima, ali ovi intervali mogu biti i kraći što zavisi od rezultata mikrobiološkog

ispitivanja permeata. Na početku recirkulacione petlje mogu se ugraditi mik-

ro%lteri koji imaju sposobnost zadržavanja pirogenih supstancija. Ovi mikro-

%lteri moraju se menjati u regularnim vremenskim intervalima.

Dijalizne mašine predstavljaju idealno mesto za bakterijsku kontaminaciju.

Neadekvatan sistem za cirkulaciju tečnosti u mašini i neadekvatnost dezinfekci-

je mašine mogu favorizovati rast bakterija i formiranje bio%lma na hidrauličkom

sistemu mašine. Glavni izvor mikrobiološke kontaminacije tečnosti za dijalizu

je bikarbonatni rastvor koji može biti kontaminiran bakterijama kao što je

109

Pseudomonas i koji takođe može favorizovati rast bakterija prisutnih u vodi za

dijalizu. Ranije se elektrolitski koncentrat nalazio u dva odvojena plastična kon-

tejnera (A za kiseli i B za bikarbonatni). Danas se bikarbonatni koncentrat ispo-

ručuje uglavnom u obliku rastvorljivog praška od kojeg se u dijaliznoj mašini

pravi rastvor. Na ovaj način se značajno smanjuje rizik od bakterijske kontami-

nacije. I kiseli elektrolitski rastvor zbog sadržaja dekstroze može favorizovati

rast nekih bakterija. Bakterijska kontaminacija kiselog elektrolitskog rastvora

može nastati prilikom otvaranja plastičnog kontejnera i stavljanja cevčice za

usisavanje rastvora u dijaliznu mašinu. Zbog toga ova cevčica mora biti čista

i redovno dezin%kovana. Neke kompanije danas i kiseli rastvor isporučuju u

zatvorenim sterilnim kesama (SelectaBag®-Gambro, Švedska)

Dakle, higijensko rukovanje dijaliznom mašinom uključuje:

regularno čišćenje hidrauličnog sistema sa deterdžentom u cilju

odstranjivanja organskih depozita,

dekalci%kaciju hidrauličnog sistema korišćenjem kiselih rastvora,

dezinfekciju upotrebom odgovarajućih hemijskih agensa i/ili toplote,

primenu sterilnog tečnog elektrolitskog koncentrata ili elektrolitskog

koncentrata u prahu i

periodične promene mikrobioloških ultra%ltera prema preporuci

proizvođača.

U slučaju visokog stepena bakterijske kontaminacije i/ili formiranja bak-

terijskog bio%lma hidraulične cevi u mašini moraju se zameniti. Dekalci%kaci-

ja i dezinfekcija se moraju uvek izvoditi u skladu sa preporukama proizvođača

mašine kako bi se osigurala adekvatna prevencija kontaminacije i oštećenja

materijala od kojih je mašina napravljena.

MIKROBIOLOŠKI NADZOR

Mikrobiološka kontaminacija tečnosti za dijalizu ima tri potencijalna iz-

vora: sistem za preradu vode, elektrolitski rastvor i dijalizna mašina.

Rano otkrivanje kontaminacije podrazumeva čestu mikrobiološku kon-

110

trolu supstitucione tečnosti i tečnosti za dijalizu. Mikrobiološka analiza dijali-

zne tečnosti na mestu njene upotrebe (pre ulaska u dijalizator) nije potrebna

ako se koriste mašine opremljene sa retencionim ultra%lterima za bakterije i

endotoksin (npr. Diasafe plus®) i pod uslovom da se ti ultra%lteri koriste, kon-

trolišu i menjaju u skladu sa instrukcijama proizvođača. Izuzetak je ukoliko sam

proizvođač u svojim instrukcijama zahteva da se mikrobiološki testovi rade. Is-

pravnost funkcionisanja mašine i integritet ultra%ltera testira se pre svake dija-

lizne procedure tokom T1 testa. Hemijska analiza ultračiste tečnosti za dijalizu

takođe nije potrebna pošto je urađena hemijska analiza vode i koncentrata, a

T1 test na dijaliznoj mašini garantuje ispravno funkcionisanje mašine.

Glavni problem u proveri mikrobiološkog kvaliteta on-line proizvedene

dijalizne/supstitucione tečnosti je nemogućnost da se to obavi pre njene pri-

mene. Mikrobiološki kvalitet tečnosti se, zapravo, proverava a posteriori odno-

sno posle upotrebe. Praćenje mikrobiološkog kvaliteta dijalizne/supstitucio-

ne tečnosti podrazumeva redovne preglede vode za dijalizu, dijalizne i sup-

stitucione tečnosti. Ovi pregledi moraju biti rađeni u regularnim intervalima i

od strane kvali%kovanog lica (farmaceut, mikrobiolog ili specijalista higijene).

Dokumentacija o instalaciji, monitoringu, održavanju i dezinfekciji sistema za

obradu vode treba da bude čuvana u skladu sa nacionalnom regulativom, a u

odsustvu iste, treba da bude čuvana tokom istog perioda kao i klinička doku-

mentacija (istorije bolesti i dr.). Pored mikrobiološkog praćenja, od ogromne

je važnosti i odgovarajuće održavanje, čišćenje i dezinfekcija celog sistema

za on-line proizvodnju dijalizne/supstitucione tečnosti, o čemu je pisano u

prethodnom delu teksta. Važnost ovoga je potencirana činjenicom da se mi-

krobiološki kvalitet tečnosti proverava posle njene upotrebe (a posteriori).

Testovi za ispitivanje kontaminacije tečnosti

Tečnost se uvek ispituje na prisustvo bakterija i endotoksina jer su istraži-

vanja pokazala da nema korelacije između broja bakterija i koncentracije en-

dotoksina. U praćenju stepena kontaminacije moraju se koristiti najsenzitiv-

nije metode mikrobiološke kvanti%kacije. Bazični princip mikrobiološke kvan-

ti%kacije (bakteriometrijski koncept) u ispitivanim uzorcima tečnosti je da se

111

kultivisanjem obezbede idealni uslovi da svaki živi mikroorganizam pri sutan

u tečnosti poraste u koloniju koja se može identi%kovati i izbrojati. Rezultat

se izražava brojem kolonija u mililitru zasejane tečnosti (CFU/ml). Načelno se

uzorci tečnosti za analizu uzimaju u najgore vreme (neposredno pre dezin-

fekcije sistema ili pre zamene mikrobioloških ultra%ltera). Svako odstupanje

od prihvaćenih standarda mikrobiološkog kvaliteta tečnosti zahteva identi%-

kaciju problema, a dok se isti ne reši neophodna je češća zamena ultra%ltera i

agresivnija dezinfekcija sistema.

Prisustvo endotoksina u dijalizatu rezultat je prisustva bakterija koje se

razmnožavaju u vodi (Pseudomonas i dr.). Za određivanje koncentracije en-

dotoksina u dijalizatu i infuzatu još uvek se najčešće koristi LAL (limulus amo-

ebocyte lysate) esej. Prag detekcije endotoksina kod standardnog LAL eseja

(gel clot metoda) je 0,03 EU/ml. Kinetski LAL dilucioni esej ima veću senzitiv-

nost - prag detekcije endotoksina je 0,001 EU/ml. Pirogena doza endotoksi-

na za ljude je 10-20 EU/kg telesne težine. Senzitivnost LAL eseja omogućava

merenje subpirogenih koncentracija endotoksina. Uprkos rasprostranjenoj

primeni, LAL esej se ne može smatrati zlatnim standardom za detekciju cito-

kin indukujućih supstancija u dijaliznoj/supstitucionoj tečnosti. Naime, ovim

testom se otkriva klasičan endotoksin (LPS i lipid A) a ne mogu se otkriti pi-

rogene supstancije koje ne potiču od endotoksina, kao što su peptidoglikani,

muramil-dipeptidi, sta%lokokni toksični šok protein i egzotoksin A. Isto tako

ovaj test daje pozitivne rezultate i kod prisustva nekih nepirogenih supstan-

cija. Skoro je opisan vrlo senzitivan metod za detekciju peptidoglikana kori-

šćenjem plazme larve svilene bube. Ova metoda se ne upotrebljava rutinski

zbog svoje kompleksnosti i malog kliničkog značaja. Za indirektnu detekciju

prisustva endotoksina u krvi bolesnika koriste se neki drugi testovi kao što

su merenje telesne temperature bolesnika ("human fever assay"), merenje

serumskog nivoa CRP, esej sa monocitima periferne krvi i merenje serumske

koncentracije citokina. Provera telesne temperature bolesnika pre i posle di-

jalizne sesije jednostavan je i senzitivan klinički parametar čija je primena u

praksi obavezna. Porast telesne temperature tokom i neposredno posle dija-

lizne sesije budi sumnju u sterilnost infuzata i nalaže pažljivu mikrobiološku

evaluaciju celog sistema radi detekcije i eradikacije bakterijske kontaminacije.

112

CRP je takođe vrlo senzitivan marker hronične mikroin+amacije kod dijalizom

lečenih bolesnika i može se koristiti kao surogat za praćenje produkcije proin-

+amatornih citokina. Međutim, povećana produkcija citokina ne mora obave-

zno biti posledica mikrobiološke kontaminacije dijalizata. Esej sa monocitima

periferne krvi i merenje serumske koncentracije proin+amatornih citokina

uglavnom se koristi u istraživačke svrhe.

Tehnika uzimanja uzoraka tečnosti za mikrobiološko ispitivanje

U skladu sa preporukama Nemačkog udruženja nefrologa (DafKN) uzorci

dijalizne vode za analizu se uzimaju sa više mesta: na mestu ulaska vode u sis-

tem za preradu, posle omekšivača, pre i posle reverzne osmoze i na ulasku u

dijaliznu mašinu. Mesta sa kojih se uzorci vode uzimaju treba prethodno dez-

in%kovati plamenom. Posle prethodnog ispuštanja 5-10 litara vode, uzorak od

100 ml vode uzima se u sterilni stakleni kontejner. Uzorci dijalizata se uzimaju

na kraju dijalizne procedure. Mesto uzimanja je tuba za dijalizat, neposredno

pre ili posle dijalizatora (diskonekcijom tube od dijalizatora ili korišćenjem

sterilnih mesta za uzorke). Uzorak od 100 ml e+uentnog dijalizata uzima se u

sterilne kontejnere posle prethodnog ispuštanja 500-1000 ml dijalizata. Vre-

me skladištenja i transporta uzoraka ne treba da prelazi 30 minuta. Staklene

kontejnere sa uzorcima treba čuvati u frižideru na temperaturi od 4-80 C, a

analizu uzoraka treba uraditi unutar 24 sata od momenta uzimanja.

Tehnika mikrobiološkog ispitivanja

Uzorak od 100 ml ispitivane tečnosti propušta se kroz %lter sa membra-

nom čiji je promer pora od 0,22 do 0,45 μm, a potom se membrana zasejava

na odgovarajuće podloge. Za detekciju bakterijske kontaminacija najbolje re-

zultate daje zasejavanje uzoraka tečnosti na slabo hranjive podloge (R2A - Re-

asoner 2 Agar) ili podloge sa ekstraktom tripton glukoze -TGE, uz prolongiranu

inkubaciju trajanja 7 –14 dana na sobnoj temperaturi (20-220 C). Bakterijske

kolonije (CFU/ml) se broje sedmog dana posle zasejavanja. Ukoliko dođe do

porasta bakterija neophodno je uraditi njihovu identi%kaciju. Za ispitivanje

113

gljivica koristi se agar sa ekstraktom maltoze (MEA), a uslovi kultivisanja su isti

kao kod bakterija.

Testiranje treba sporovoditi najmanje jednom mesečno, a u slučaju poja-

ve pirogenih reakcija i češće. Testiranje takođe treba uraditi posle svake inter-

vencije (popravke) na sistemu za proizvodnju vode ili na dijaliznoj mašini. Kod

kontaminiranih dijaliznih mašina neophodno je promeniti tube za dijaliznu

tečnost i izvršiti dodatnu dezinfekciju celog hidrauličnog sistema korišćenjem

hemikalija ili toplote. Kada nivo kontaminacije prevazilazi preporučene stan-

darde potrebno je primeniti kombinovane dezinfekcione procedure (hemijska,

toplotna ili mešana) u češćim intervalima. Brz porast broja bakterija u vodi ili

dijalizatu posle sprovedene dezinfekcije sugeriše mogućnost značajnog for-

miranja bakterijskog bio%lma u hidrauličnom sistemu što takođe zahteva pro-

menu tuba u sistemu za preradu vode i/ili dijaliznoj mašini.

BEZBEDNOST PRIMENE WTS-A

Incidencija pirogenih reakcija kod upotrebe on-line proizvedene supsti-

tucione tečnosti, prema rezultatima više studija, kreće se od 0 do 0,3%, pri

čemu ni jedan od autora nije opisao ozbiljne pirogene reakcije. Tako su kod

primene Freseniusovog on-line sistema Canaud i saradnici registrovali inci-

denciju pirogenih reakcija od 0,3% (3,6 pirogenih reakcija/10 000 dijaliza) što

je značajno manje u odnosu na incidenciju pirogenih reakcija kod high-+ux

hemodijalize. U evropskoj multicentarskoj studiji Vaslaki-a i saradnika, tokom

9000 dijaliznih procedura, u kojima je korišćen Freseniusov on-line sistem,

nije registrovana ni jedna pirogena reakcija. Najveći detektovani nivo piroge-

na u ovoj studiji bio je 0,0281 IU/ml, što je mnogo manje od 0,25 IU/ml koliko

je prema Farmakopeji dozvoljeno za komercijalno proizvedenu supstitucionu

tečnost. Međutim, imajući u vidu veliku količinu supstitucione tečnosti koju

bolesnik primi tokom konvektivnih procedura (hemodija%ltracija i hemo%l-

tracija), dozvoljena koncentracija endotoksina u supstitucionoj tečnosti mora

biti mnogo manja (npr. 0,03 IU/ml) kako se ne bi dostigla pirogena doza endo-

toksina od 10 do 40 IU/kg telesne težine. Analiza on-line proizvedene supsti-

114

tucione tečnosti u ovoj studiji pokazala je da se njen mikrobiološki kvalitet

ne razlikuje od kvaliteta komercijalne supstitucione tečnosti i apirogenog

%ziološkog rastvora. Štaviše, tečnost za dijalizu proizvedena u ovom sistemu

se po mikrobiološkom kvalitetu nije razlikovala od supstitucione tečnosti. Pre-

ma registru Zapadne Nemačke, incidencija pirogenih reakcija kod primene

komercijalne supstitucione tečnosti bila je 0,19%, pri čemu su neke reakcije

bile jako ozbiljne i imale su smrtni ishod (24 hospitalizacije u intenzivnoj nezi

i smrtni ishod kod 12 bolesnika). Autori smatraju, da se on-line proizvodnjom

supstitucione tečnosti izbegava onaj period, od proizvodnje do primene iste,

tokom kojeg je moguće razmnožavanje bakterija.

EKONOMSKO-TEHNIČKI ASPEKT

Praktično neograničena količina supstitucione tečnosti koja se može

proizvesti u on-line sistemu omogućava da se ona koristi za punjenje i ispi-

ranje dijalizatora ili tretman hipotenzije tokom dijalizne procedure. Ovo u

izvesnoj meri smanjuje cenu tretmana, odnosno, kompenzira veću potrošnju

elektrolitskog koncentrata koja je potrebna za izvođenje ove metode.

Inkorporacija on-line sistema u dijaliznu mašinu smanjuje tehničku kom-

pleksnost cele procedure.

REGULATORNI ASPEKT

Uprkos ogromnom uticaju tečnosti za dijalizu na stepen biokompatibil-

nosti dijalize i potencijalnim štetnim efektima na zdravlje bolesnika, još uvek

ne postoji konsenzus između lekara i zdravstvene administracije oko opti-

malnog stepena čistoće tečnosti za dijalizu koji je potreban u različitim dija-

liznim procedurama. Regulative variraju od zemlje do zemlje. Sa medicinske i

naučne tačke gledišta, evidentno je da čistoća tečnosti za dijalizu predstavlja

jednu od najbitnijih komponenti biokompatibilnosti sistema za dijalizu.

Postoje dokazi da se stanje hronične in+amacije kod bolesnika koji se leče

115

hemodijalizom može u velikoj meri sprečiti ili ublažiti primenom ultračiste

tečnosti za dijalizu. Evropski vodič dobre kliničke prakse (EBPG) i Vodič ja-

panskog udruženja za dijalizu preporučuju upotrebu ultračiste vode u svim

modalitetima hemodijalize.

Prema direktivi za medicinska sredstva (The Medical Devices Directive),

komercijalna supstituciona tečnost se smatra medicinskim proizvodom i s tim

u vezi je njen kvalitet regulisan Farmakopejom. Prema Farmakopeji bolesniku

se ne sme infundovati više od 10 litara supstitucione tečnosti kako se ne bi

prekoračio gornji dozvoljeni limit količine endotoksina koju bolesnik može

primiti tokom jedne procedure. Zahvaljujući samodisciplini proizvođača

sadržaj endotoksina u komercijalnoj supstitucionoj tečnosti mnogo je manji

od dozvoljenog, čime je omogućena bezbedna primena ove tečnosti u

kliničkoj praksi.

On-line proizvodnja supstitucione tečnosti korišćenjem hladne steriliza-

cije tečnosti za dijalizu prihvaćena je u nekoliko zemalja Evropske zajednice

(ECC). Ipak, prema Farmakopeji ovako proizvedena supstituciona tečnost ne

ispunjava sve kriterijume infuzionog rastvora. Naime, prema tim kriterijumi-

ma 1 ml supstitucione tečnosti bi trebalo da sadrži manje od 10-6 CFU/ml. Kako

je teško određivati tako mali broj bakterija, moraju se primenjivati statističke

metode. Glavni problem u odobravanju primene on-line supstitucione

tečnosti bio je ipak vezan za činjenicu da se njen kvalitet ne može proveriti

pre primene. Bez obzira na sve, regulatorna tela u mnogim zemljama prihva-

tila su kliničku primenu on-line proizvedene supstitucione tečnosti na osnovu

validirane analize rizika proizvođača takvih sistema, a u Evropi je prihvačeno,

pod uslovom da se krajnji korisnik pridržava preporuka proizvođača, poseb-

no u pogledu mera dezinfekcije. U prihvatanju on-line supstitucione tečnosti

za kliničku primenu pomogla je činjenica da i sam dijalizat, čiji mikrobiološki

kvalitet može biti čak i manji, ulazi u krv bolesnika putem mehanizma po-

vratnog transporta, posebno kod primene visoko-permeabilnih dijaliznih

membrana u high-+ux hemodijalizi. U međuvremenu su razvijeni internacio-

nalni standardi koji speci%ciraju minimalne zahteve za on-line proizvedenu

ultračistu dijaliznu tečnost i supstitucionu tečnost, kao i vodiči za pripremu

ovih tečnosti.

116

U nekim zemljama (Evropa, Japan, SAD) tečnost za dijalizu se još uvek

tretira kao medicinsko sredstvo, a ne kao lek. Prema direktivi za medicinska

sredstva (93/42/EEC) mašine za hemodija%ltraciju i elektrolitski koncentrat za

on-line hemodija%ltraciju se kategorišu kao medicinska sredstva. To znači da

onaj ko upotrebljava medicinsko sredstvo mora da obrati pažnju na sadržaj

prateće dokumentacije, odnosno oznake i instrukcije za upotrebu, koje su

jedini validan dokument za donošenje odluke da li se dato sredstvo može

upotrebiti za speci%čni tretman koji se namerava pružiti bolesniku. CE znak

označava bezbednost tog sredstva samo za primenu u nameni koju je odre-

dio proizvođač ili koju de%niše prateća dokumentacija.

PREPORUČENA LITERATURA

1. Aoike I. Characteristics of Central Dialysis Fluid Delivery System and Single Patient

Dialysis Machine for HDF. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodia"ltration –

A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 99-106.

2. Bonnie-Schorn E, Grassmann A, Uhlenbusch-Korwer I, et al. Water Quality in

Hemodialysis. Pabst Science Publishers, Lengerich, 1998.

3. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. Microbiologic purity of dialysate: rationale and

technical aspects. Blood Purif 2000; 18:200-13.

4. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. Microbiological purity of dialysate for on-line

substitution +uid preparation. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):21-30.

5. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line haemodia%ltration: state of the art.

Nephrol Dial Transplant 1998; 5:3-11.

6. Canaud B, Bosc JY, Moragues-Leray H, et al. On-line haemodia%ltration. Safety

and e`cacy in long-term clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl

1):60-7.

7. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultra%ltration and convective-based

dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in

ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14(Suppl 3):98-105.

8. Canaud B, Martin K, Morena M, et al. Monitoring the microbial of the treated

water and dialysate. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):325-36.

9. Cappelli G, DiFelice A, Perrone S, et al. Which level of cytokine production is

critical in haemodialysis? Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl7):55-60.

117

10. Cappelli G, Perrone S, Ciu"reda A. Water quality for on-line haemodia%ltration.

Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 5):12-6.

11. Cappelli G, Perrone S, Inguaggiato P, et al. Design of water treatment plants in

the year 2000 and beyond. Saudi Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):398-405.

12. De Francisko ALM, Perez-Garcia R. Ultrapure dialysate and its e8ect on patients

outcome. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):406-12.

13. Floege J, Lonnemann G. Complications related to water treatment, substitution

+uids, and dialysate composition. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications

of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New York, 2000; 29-40.

14. ISO 23500:2011(E). Guidance for the preparation and quality management of

+uids for haemodialysis and related therapies.

15. Ledebo I. On-line hemodia%ltration: technique and therapy. Adv Renal Replace

Ther 1999; 6:195-208.

16. Ledebo I. Progress in dialysis technology - clinical bene%t vs increased complexity

and risk. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2101-5.

17. Ledebo I. Ultrapure dialysis +uid – how pure is it and do we need it? Nephrol Dial

Transplant 2007;22:20-3.

18. Lonnemann G, Koch KM. E`cacy of ultra-pure dialysate in the therapy and

prevention of haemodialysis-associated amyloidosis. Nephrol Dial Transplant

2001; 16(Suppl4):17-22.

19. Lonnemann G, Krautzig S, Koch KM. Quality of water and dialysate in

haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1996; 11(6):946-9.

20. Lonnemann G. Assesment of the quality of dialysate. Nephrol Dial Transplant

1998; 5:17-20.

21. Lonnemann G. Should ultra-pure dialysate be mandatory? Nephrol Dial

Transplant 2000; 15(Suppl 1):55-9.

22. Lonnemann G. The quality of dialysate: An integrated approach. Kidney Int 2000;

58(Suppl 76):112-9.

23. Morgera S, Heering P, Szentandrasi T, et al. Comparison of a lactate- versus

acetate-based hemo%ltration replacement +uid in patients with acute renal failure.

Renal Failure 1997; 19(1):155-64.

24. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U:

Đukanović Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udžbenike i nastavna

sredstva, Beograd 1999;543-629.

25. Panichi V, De Pietro S, Andreini B, et al. Cytokine production in

haemodia%ltration: a multicentre study. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:1737-

44.

26. Pirovano D. Regulatory issues for on-line haemodia%ltration. Nephrol Dial

Transplant 1998; 13(Suppl 5):21-3.

118

27. Pizzarelli F, Cerrai T, Dattolo P, et al. Convective treatments with on-line

production of replacement +uid: a clinical experience lasting 6 years. Nephrol Dial

Transplant 1998; 13:363-9.

28. Pizzarelli F, Maggiore Q. Clinical perspectives of on-line haemodia%ltration.

Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 5):34-7.

29. Rangel A, Kim J, Kaushik M et al. Back%ltration: Past, Present and Future. Contrib

Nephrol 2001;175:35-45.

30. Sternby J. A decade of experience with on-line hemo%ltration/hemodia%ltration.

In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltration:New methods. Contrib

Nephrol, Basel, Krager, 1994; 108:1-11.

31. Thomas AN, Guy JM, Kishen IF, et al. Comparison of lactate and bicarbonate

bu8ered haemo%ltration +uids: use in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant

1997; 12:1212-7.

32. Tielemans C, Husson C, Schurmans T, et al. E8ects of ultrapure and non-sterile

dialysate on the in+ammatory response during in vitro hemodialysis. Kidney Int

1996; 49:236-43.

33. Vaslaki L, Karatson A, Voros P, et al. Can sterile and pyrogen-free on-

line substitution +uid be routinely delivered? A multicentric study on the

microbiological safety of on-line haemodia%ltration. Nephrol Dial Transplant 2000;

15(Suppl 1):74-8.

34. Vilar E, Farrington K, Bates C et al. Optimizing Home Dialysis: Role of

Hemodia%ltration. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodia"ltration – A

New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 64-77.

35. von Albertini B. Producing on-line ultrapure dialysis +uid. Contrib Nephrol

2011;175:46-56.

36. Ward R. Ultrapure Dialysate. Seminar in Dialysis 2004;6:489-97.

37. Wei SS, Paganini EP, Cressman MD, et al. Use of hemodia%ltration to enhance

delivered dialysis. ASAIO J 1994; 40:977-80.

119

„ “

VI

Dijaliza sa primenom visoko-permeabilnih membrana ("high-+ux" di-

jaliza anglosaksonskih autora) je forma hemodijalize čija je suštinska

karakteristika primena hidrofobnih membrana sa visokim KoA za ure-

ju i visokim koe%cijentom ultra%ltracije.

Za izvođenje ove vrste hemodijalize, kao i kod hemodija%ltracije, kori-

ste se membrane sa visokom hidrauličnom permeabilnošću, zbog čega i u

ovoj proceduri postoji neizbežna ekscesivna ultra%ltracija krvi. Međutim, za

razliku od hemodija%ltracije, kod high-+ux hemodijalize ne postoji klasična

nadoknada ultra%ltracionog volumena putem infuzije supstitucione tečnosti.

Ekscesivna ultra%ltracija u high-+ux dijalizi kompenzuje se povratnom %ltraci-

jom dijalizata u krv bolesnika. Povratna %ltracija dijalizata u krv odigrava se u

samom dijalizatoru i direktni je rezultat ultra%ltracione kontrole mašine odno-

sno pro%la transmembranskog pritiska u dijalizatoru (slika 21).

Dakle, ekscesivna ultra%ltracija zapravo se može smatrati modalitetom

on-line proizvodnje supstitucione tečnosti, a povratna %ltracija dijalizata u

krv može se smatrati automatskom supstitucijom tečnosti koja se iz krvi gubi

putem ekscesivne ultra%ltracije. Zbog toga je moguće high-+ux hemodijalizu,

u širem smislu, smatrati oblikom hemodija%ltracije. Ovakav način on-line pri-

preme supstitucione tečnosti iskorišćen je u nekim modalitetima hemodija%l-

tracije ("double high-+ux hemodia%ltration" "push-pull hemodia%ltration") o

kojima će više reči biti u drugom poglavlju.

120

Slika 21. Shematski prikaz high-*ux hemodijalize

TEHNIČKI ASPEKTI HIGH FLUX DIJALIZE

Za izvođenje high-+ux hemodijalize potrebno je sledeće:

mašina za dijalizu sa kontrolisanom ultra%ltracijom,

dijalizator sa visokopermeabilnom membranom i

ultračista tečnost za dijalizu.

dijalizne mašine

Primena mašina sa kontrolisanom ultra%ltracijom neophodna je zbog

neizbežne ekscesivne ultra%ltracije krvi koja se dešava tokom dijalize sa vi-

soko-permeabilnim membranama. Male greške, koje se dešavaju pri ručnom

podešavanju transmembranskog pritiska, mogu za relativno kratko vreme

dovesti do velikog gubitka tečnosti iz organizma, sa posledičnom arterijskom

hipotenzijom i drugim komplikacijama.

121

Dijalizatori

Visoko-permeabilne membrane koje se koriste za izvođenje high-+ux di-

jalize uglavnom su napravljene od sintetskih materijala, a od skoro se na tržiš-

tu pojavljuju i visoko-permeabilne membrane napravljenje od modi%kovane

celuloze odnosno celuloznog triacetata. U odnosu na nisko-permeabilne, ove

membrane imaju značajno veću permeabilnost za vodu i krupnije čestice (na-

ročito čestice sa rasponom molekulske mase od 1000 D do 12000 D). Tako se

primenom ovih membrana, u odnosu na konvencionalne celulozne membra-

ne, ostvaruje približno 3 puta veći klirens vitamina B12 (1355 daltona) i 12

puta veći klirens inulina (~ 5200 daltona). Za razliku od nisko-permeabilnih

membrana, high-+ux membrane su propustljive za β2-mikroglobulin (11800

daltona), a njegov klirens se kreće od 30 do 50 ml/min.

Tečnost za dijalizu

Za izvođenje high-+ux dijalize neophodno je koristiti tečnost za dijalizu

bikarbonatnog tipa. Zbog visoke permeabilnosti high-+ux membrane odno-

sno visokog difuzijskog povratnog transporta preko iste, primena acetatnog

rastvora neminovno dovodi do ulaska u cirkulaciju većih količina acetata, što

za posledicu ima izraženije ispoljavanje neželjenih efekata (hipotenzija, gla-

vobolja i dr.).

Stopa povratne %ltracije dijalizata u krv bolesnika zavisi od stepena hidrau-

lične permeabilnosti membrane i brzine protoka krvi. Leypoldt i saradnici su

izračunali da se kod primene polisulfonskog dijalizatora F60 (Fresenius) i proto-

ka krvi od 340 ml/min, povratnom %ltracijom u krv bolesnika unese 7-9 ml dija-

lizata u minuti. Zbog toga se opravdano pretpostavljalo da će tokom high-+ux

dijalize dolaziti do izraženijeg prolaska pirogena iz dijalizata u krv bolesnika. In

vitro ispitivanja povratnog transporta endotoksina preko visoko-permeabilnih

membrana za dijalizu dala su kontroverzne rezultate. Međutim, velike retro-

spektivne i prospektivne kliničke studije u SAD pokazuju da ne postoji veća

učestalost pirogenih reakcija kod primene visoko-permeabilnih membrana.

Učestalost pirogenih reakcija veća je samo u slučajevima višekratne upotrebe

122

dijalizatora sa visoko-permeabilnim membranama ("reuse"). Zbog toga neki

autori smatraju da je za prevenciju pirogenih reakcija kod primene visoko-per-

meabilnih membrana dovoljna mera koju sačinjavaju upotreba vode i tečnosti

za dijalizu čiji mikrobiološki kvalitet zadovoljava AAMI standarde. Međutim,

imajući u vidu najnovija saznanja o značaju tečnosti za dijalizu u patogenezi

hroničnih komplikacija dijalize i činjenicu da veliki broj dijaliznih centara ne

ispunjava AAMI standarde, većina autora, uključujući i EBPG, smatra da je u

high-+ux dijalizi neophodno koristiti ultračistu tečnost za dijalizu.

KLINIČKI ASPEKTI HIGH-FLUX DIJALIZE

Prednosti high-'ux dijalize

Prednosti high-+ux dijalize u odnosu na standardnu dijalizu su sledeće:

bolja eliminacija uremijskih toksina (posebno toksina veće molekulske

mase) i

veći stepen biokompatibilnosti procedure.

eliminacija uremijskih toksina

Klirensi malih molekula u high-+ux dijalizi veći su u odnosu na stan-

dardnu dijalizu zbog veće permeabilnosti membrane za dijalizu i doprinosa

konvektivnog transporta. Kao i kod standardne dijalize klirens malih moleku-

la zavisi od površine membrane, brzine protoka krvi, brzine protoka tečnosti

za dijalizu i dužine trajanja procedure. Dijalizatori koji se koriste za izvođenje

high-+ux dijalize imaju membranu čija površina i permeabilnost, pri visokim

protocima krvi i tečnosti za dijalizu, obezbeđuje ostvarivanje klirensa ureje

od preko 200 ml/min. Korišćenjem dijalizatora F80 (polisulfonska membrana

površine 1,8 m2 ), protoka krvi 300 ml/min, protoka tečnosti za dijalizu 500 ml/

min i trajanja procedure od 240 min, prosečna ostvarena vrednost indeksa

urea Kt/V kod naših bolesnika je bila 1,35.

123

Eliminacija uremijskih toksina veće molekulske mase koja je bazirana

na konvektivnom transportu i adsorpcionim sposobnostima membrane, daje

high-+ux dijalizi novi kvalitet u odnosu na standardnu dijalizu.

U pogledu količine konvektivnog transporta high-+ux dijaliza je verova-

tno slična hemodija%ltraciji sa malim volumenom tokom koje bolesnik primi

10 litara supstitucione tečnosti ("soft hemodia%ltration" anglosaksonskih au-

tora). I klinička iskustva pokazuju da se ove dve procedure ne razlikuju zna-

čajno u pogledu učestalosti akutnih intradijaliznih komplikacija, serumskog

nivoa beta-2 mikroglobulina i nutricionog statusa bolesnika. Hemodija%ltra-

cija sa malim volumenom se danas primenjuje uglavnom u cilju izbegavanja

povratne %ltracije dijalizata u krv bolesnika.

Klirens beta-2 mikroglobulina tokom high-+ux hemodijalize kreće se oko

30 ml/min, što korespondira sa intradijaliznim smanjenjem serumske koncen-

tracije beta-2 mikroglobulina za 53%. Uprkos značajnom postdijaliznom po-

rastu koncentracije za oko 42% (“rebound”), duža primena high-+ux hemo-

dijalize dovodi do značajnog smanjenja predijalizne serumske koncentracije

beta-2 mikroglobulina, koja je za 30-40% niža u odnosu standardnu dijalizu

sa celuloznim membranama. S druge strane, eliminacija beta-2 mikroglobu-

lina tokom high-+ux dijalize je za 30% manja u odnosu na eliminaciju tokom

hemo%ltracije.

Pored beta-2 mikroglobulina, high-+ux dijaliza je e%kasna i u eliminaciji

drugih uremijskih toksina veće molekulske mase. Tako primena visoko-per-

meabilnih membrana (AN-69 i polisulfonskih) dovodi do smanjenja serum-

skog nivoa AGE za 48-61%, dok primena konvencionalnih celuloznih mem-

brana uopšte ne utiče na serumsku koncentraciju ovih supstancija. Najnovija

saznanja sugerišu involviranost AGE u patogenezu ubrzane ateroskleroze,

proliferativno-%brotičnih komplikacija dijebetesa i procesa starenja, posebno

kod bolesnika sa šećernom bolešću. Molekule beta-2 mikroglobulina modi%-

kovane sa AGE su identi%kovane u amiloidu bolesnika na dijalizi i one, izgleda,

imaju centralnu ulogu u in+amatornoj reakciji tkiva koju amiloid indukuje.

U više kliničkih studija je pokazano da primena high-+ux dijalize pobolj-

šava ili stabilizuje uremijsku perifernu neuropatiju, što se objašnjava e%kasni-

jim uklanjanjem neidenti%kovanih uremijskih neurotoksina veće molekulske

124

mase. Međutim, ovaj efekat high-+ux dijalize nije potvrđen u kontrolisanim

kliničkim studijama.

High-+ux dijaliza je u odnosu na standardnu dijalizu takođe e%kasnija u

uklanjanju drugih metabolita, uključujući oksalate, PTH sa njegovim N i C fra-

gmentima, mioglobin, por%rine, granulocitni inhibitorni protein i žuč ne kiseline.

U više studija je pokazano da primena visoko-permeabilnih membrana

dovodi do intradijaliznog i dugoročnog smanjenja plazmatske koncentracije

triglicerida. U osnovi ovoga je veća aktivnost lipaze, odnosno bolje uklanjanje

inhibitora lipoproteinske lipaze iz uremijske plazme.

Adsorpciona sposobnost visoko-permeabilnih membrana vezuje se za

njihove hidrofobne karakteristike. Putem adsorpcije iz plazme se uklanjaju

značajne količine nekih proteina, uključujući %brinogen, IgG, albumin, beta-2

mikroglobulin, IL-1 i neke komponente komplementa. Adsorpciona sposob-

nost visoko-permeabilnih membrana nije uvek poželjna, kao što je to slučaj

kod adsorpcije nekih terapijskih agensa (eritropoetin i vankomicin).

Morbiditet i mortalitet bolesnika

High-+ux hemodijaliza obezbeđuje e%kasniju eliminaciju srednjih mole-

kula koje su uključene u patogenezu brojnih komplikacija kod bolesnika na

hroničnoj hemodijalizi. Nekoliko epidemioloških i observacionih studija po-

kazalo je da high-+ux hemodijaliza dovodi do smanjenja učestalosti dijalizne

amiloidoze te poboljšanja lipidnog statusa, anemije, nutriconog statusa, ose-

tljivosti na infekcije, provodljivosti perifernih nerava i dugoročnog preživlja-

vanja. Leypoldt je korišćenjem podataka iz URSDS registra pokazao da postoji

jasna korelacija između stope mortaliteta i in vitro klirensa dijalizatora za vita-

min B12. Analiza oko 14000 bolesnika iz istog registra pokazala je da je relativ-

ni rizik od smrti za 24% manji kod bolesnika lečenih high-+ux hemodijalizom

u odnosu na bolesnike lečene low-+ux dijalizom. Slična stopa redukcije rela-

tivnog rizika od smrti (38%) potvrdila je i francuska studijska grupa praćenjem

650 bolesnika. Američka HEMO studija je pokazala da je relativni rizik od smrti

manji za 22% kod pacijenata na high-+ux hemodijalizi sa dijaliznim stažom

dužim od 3,7 godina, u odnosu na pacijente na low-+ux dijalizi. Međutim, ran-

125

domizovana, kontrolisana studija italijanskih autora koja je publikovana 1996.

godine nije potvrdila uticaj permeabilnosti membrane na morbiditet i mor-

talitet bolesnika što je iniciralo novu, veliku, prospektivnu, randomizovanu,

multicentarsku evropsku studiju u koju je bilo uključeno incidentnih 738 pa-

cijenata. MPO studija je za razliku od HEMO studije i studije italijanskih autora

bila dizajnirana tako da evaluira dugoročni efekat permeabilnosti membrane

na multiple parametre kao što su morbiditet, mortalitet, vaskularni akces i nu-

tricioni status. Bolje preživljavanje na high-+ux dijalizi u odnosu na low-+ux

dijalizu registrovano je samo u grupama pacijenata sa dijabetesom (relativni

rizik od smrti manji za 40,4%) i pacijenata sa serumskim albuminom ≤ 4 g/dl

(relativni rizik manji za 37%). Nije bilo razlike između high- i low-+ux grupe u

pogledu broja hospitalizacija, infekcija i problema sa vaskularnim pristupom.

Aktuelni EBPG iz 2007. godine u direktivi 2.1. kaže da primena sintetskih

high-+ux membrana treba da bude razmotrena u cilju odlaganja dugoroč-

nih komplikacija hemodijalizne terapije te da speci%čne indikacije uključuju:

smanjenje učestalosti dijalizne amiloidoze (nivo III), bolju kontrolu hiperfos-

fatemije (nivo II), smanjenje kardiovaskularnog rizika (nivo II) i bolju kontrolu

anemije (nivo III). U vreme kada je ovaj vodič pisan (2007. godine) nije bilo

dovoljno dokaza o uticaju permeabilnosti dijalizne membrane na klinički is-

hod. Stoga je ERBP Advisory Board, u svetlu rezultata MPO studije, podigao

direktivu 2.1 na nivo dokaza 1A (jaka preporuka bazirana na visoko kvalite-

tnom dokazu) i preporučio da high-+ux hemodijaliza treba da bude korišće-

na kod svih visoko rizičnih bolesnika. Zbog značajnog smanjenja vrednosti

beta-2 mikroglobulina isti odbor preporučuje primenu high-+ux membrana

čak i kod niskorizičnih bolesnika (nivo dokaza 2B: slaba preporuka na bazi ni-

skokvalitetnih dokaza).

Biokompatibilnost

Veći stepen biokompatibilnosti high-+ux dijalize u odnosu na standard-

nu dijalizu vezan je za primenu sintetskih, visoko-permeabilnih membrana

i ultračiste tečnosti za dijalizu bikarbonatnog tipa. Adsorpciona sposobnost

high-+ux membrane povećava njenu biokompatibilnost putem formiranja

126

unutrašnjeg proteinskog sloja (minimiziranje kontakta krvi sa membranom) i

putem uklanjanja iz plazme medijatora in+amacije koji su uključeni u reakcije

bioinkompatibilnosti (npr. neke frakcije komplementa).

Parametri procedure i indikacije

Parametri za izvođenje high-+ux hemodijalize podešavaju se prema indi-

vidualnim potrebama bolesnika. Obično se koristi protok krvi od 300 do 350

ml/min i protok tečnosti za dijalizu od 500 ml/min. Novija generacija mašina

ima mogućnost automatskog usklađivanja protoka dijalizne tečnosti brzini

protoka krvi u razmeri koju lekar odredi (auto +ow opcija u mašini 5008 kom-

panije Fresenius). Trajanje procedure kreće se od 4 do 5 sati.

High-+ux hemodijaliza indikovana je kod svih bolesnika sa terminalnom

renalnom insu%cijencijom, a posebnu korist od high-+ux hemodijalize mogu

imati sledeće kategorije bolesnika:

bolesnici kod kojih se primenom standardne dijalize ne može ostvariti

zadovoljavajuća eliminacija malih čestica, odnosno adekvatna vrednost

indeksa urea Kt/V (bolesnici sa većom telesnom masom i bez rezidualne

renalne funkcije, nemogućnost ostvarivanja adekvatne brzine protoka

krvi zbog insu%cijentnosti vaskularnog pristupa ili kardiovaskularnog

statusa bolesnika i dr.),

bolesnici kod kojih je neophodan veći stepen biokompatibilnosti dijalize

(netransplantabilni bolesnici, bolesnici koji transplantaciju čekaju dugo,

bolesnici sa MIA sindromom) i

bolesnici kod kojih je iz raznih razloga potrebna bolja eliminacija

uremijskih toksina veće molekulske mase (uremijska polineuropatija,

stanja katabolizma, visoke serumske koncentracije beta-2

mikroglobulina, česte infekcije, hipertrigliceridemija i dr.)

Primena high-+ux dijalize u cilju skraćivanja dijalizne procedure nije opravda-

na iz medicinskih razloga.

127

NEDOSTACI HIGH-FLUX DIJALIZE

Zbog visoke permeabilnosti membrane za dijalizu, kao potencijalni pro-

blem u high-+ux dijalizi razmatran je gubitak proteina iz krvi. Međutim, koe%-

cijent propustljivosti ovih membrana za albumine je dosta nizak (0,001-0,003)

tako da se tokom korišćenja istih gubi relativno mala količina albumina (40-

120 mg/l ultra%ltrata). Utvrđeno je da dugoročna primena high-+ux dijalize

ne dovodi do značajnih promena serumske koncentracije niskomolekularnih

proteina i nutricionog statusa bolesnika. Značajan gubitak proteina dešava se

jedino kod višekratne primene dijalizatora ("reuse") sa polisulfonskom mem-

branom koji se resterilišu sa hipohloritom i formaldehidom.

Veliki nedostatak high-+ux dijalize koji limitira njenu širu primenu u kli-

ničkoj praksi je viša cena tretmana u odnosu na standardnu dijalizu.

PREPORUČENA LITERATURA

1. Barth HR. Pros and cons of short, high e`ciency, and high +ux dialysis. In: Drukker,

Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer

Academic Publishers, Dordecht, 1996; 418-53.

2. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int

2000; 58(Suppl 76):60-5.

3. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line haemodia%ltration: state of the art.

Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 5):3-11.

4. Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK et al. E8ect of dialysis dose and membrane +ux

on maintenance hemodialysis. N Engl J Med 2002;347:2010-9.

5. Floege J, Lonnemann G. Complications related to water treatment, substitution

+uids, and dialysate composition. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications

of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New York 2000; 29-40.

6. Hoenich AN, Wo&ndin C, Ward KM. Dialysers. In: Maher FJ (ed). Replacement of

renal function by dialysis. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1989; 144-80.

7. Hrvačević R, Butorajac J. Dijalizatori. Zbornik radova Škole dijalize u Leskovcu,

1995; 15-20.

8. Ledebo I. On-line hemodia%ltration: technique and therapy. Adv Ren Replac Ther

1999; 6(2):195-208.

128

9. Ledebo I. Principles and practice of hemo%ltration and hemodia%ltration. Artif

Organs 1998; 22(1):20-5.

10. Leypoldt JK, Cheung AK, Carroll CE et al. E8ect of dialysis membranes and

middle molecule removal on chronic hemodialysis patient survival. Am J Kidney Dis

1999;33:349-55.

11. Locatelli F, Cavalli A, Manzoni C et al. The Membrane Permeability Outcome

Study. Contrib Nephrol 2011;175:81-92.

12. Locatelli F, Martin-Malo A, Hannendouche T et al. E8ect of membrane

permeability on survival of hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2009;20:645-

654.

13. Locatelli F, Mastrangelo F, Redaelli B et al. E8ects of di8erent membranes and

dialysis techologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters. The

Italian Cooperative Dialysis Study Group. Kidney Int 1996;50:1293-302.

14. Miyata T, Saito A, Kurokawa K, et al. Advanced glycation and lipoxidation end

products: reactive carbonyl compounds-related uraemic toxicity. Nephrol Dial

Transplant 2001; 16(Suppl 4):8-11.

15. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultra%ltration and back%ltration during hemodialysis.

Artif Organs 1995; 19(11):1143-61.

16. Port FK, Wolfe RA, Hulbert-Shearon TE et al. Mortality risk by hemodialyzer

reuse practice and dialyzer membrane characteristics: results from USRDS dialysis

morbidity and mortality study. Am J Kidney Dis 2001;37:276-286.

17. Ronco C, Ballestri M, Cappelli G. Dialysis membranes in convective treatments.

Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 21):31-6.

18. Stein G, Franke S, Mahiout A, et al. In+uence of dialysis modalities on serum AGE

levels in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:999-

1008.

19. Tattersall J, Canaud B, Heimburger O et al. High-+ux or low-+ux dialysis: a

position statement following publication of the Membrane Permeability Outcome

study. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1230-2.

20. Woods HF, Nandakumar M. Improved outcome for haemodialysis patients treated

with high-+ux membranes. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):36-42

129

VII

Hemodija%ltracija je metoda ekstrakorporalne depuracije krvi koja predstavlja kombinaciju hemodijalize i hemo%ltracije.

Osnovna ideja za uvođenje hemodija%ltracije u kliničku praksu bila je

optimalizacija eliminacije uremijskih toksina kombinacijom difuzijskog (dija-

liza) i konvektivnog (hemo%ltracija) transporta. Dakle, hemodija%ltracija omo-

gućava uklanjanje praktično čitavog spektra uremijskih toksina različite mole-

kulske mase. Sa ovakvom eliminacijom uremijskih toksina hemodija%ltracija

se približava funkciji prirodnih bubrega.

Ovu metodu je prvi put opisao Leber sa saradnicima 1978. godine, a nje-

nu primenjivost u in vivo uslovima dokazao je von Albertini 1984. godine,

korišćenjem dva %ltera u seriji.

Primena hemodija%ltracije u prošlosti bila je ograničena ne%ziološkim

puferom u supstitucionoj tečnosti, što je limitiralo količinu ove tečnosti koja

se može bezbedno primeniti tokom jedne procedure. Ograničenje su pred-

stavljale i visoka cena supstitucione tečnosti i nedostatak kontrolisane ultra-

%ltracije u mašinama za dijalizu. Zahvaljujući napretku tehnike i tehnologije

mnogi od ovih problema su tokom prethodnih godina uspešno rešeni, a iz

inicijalne tehnike hemodija%ltracije razvijeni su drugi modaliteti kao što su

high-+ux hemodija%ltracija, bezacetatna hemodija%ltracija i dr.

Procenjuje se da se danas u svetu hemodija%ltracijom leči oko 3,5% bo-

lesnika sa terminalnom renalnom insu%cijencijom, a ako se high-+ux dijaliza

130

prihvati kao oblik hemodija%ltracije onda je taj procenat mnogo veći. U 2010.

godini u Evropi se on-line hemodija%ltracijom lečilo 14% bolesnika, a u evrop-

skoj mreži kompanije Fresenius Medical Care trenutno se ovom metodom leči

47,3% bolesnika. Ova metoda lečenja terminalne renalne insu%cijencije naj-

češće se koristi u Italiji, Nemačkoj i Francuskoj. Samo sa Freseniusovim siste-

mom za hemodija%ltraciju, urađeno je više miliona procedura on-line hemo-

dija%ltracije, a stečena iskustva su pokazala da se radi o bezbednoj i visoko

e%kasnoj metodi lečenja terminalne renalne insu%cijencije.

FIZIČKI PRINCIPI HEMODIJAFILTRACIJE

Fizički principi u hemodija%ltraciji su difuzija, ultra%ltracija i adsorpcija.

Difuzija je najvažniji transportni mehanizam za male molekule. Klirens

malih molekula u hemodija%ltraciji je za 5-15% veći u odnosu na standardnu

dijalizu, pri istoj dužini procedure i istoj brzini protoka krvi.

E%kasnost uklanjanja čestica putem konvektivnog transporta u hemodi-

ja%ltraciji determinisana je ukupnim ultra%ltracionim volumenom i koe%cijen-

tom propustljivosti ("sieving" koe%cijentom) membrane za dijalizu. Za efek-

tivno uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske mase potrebno je obez-

bediti što veći ultra%ltracioni volumen i adekvatan koe%cijent propustljivosti

membrane. Količina konvektivnog transporta u hemodija%ltraciji značajno je

veća u odnosu na hemodijalizu, a manja u odnosu na hemo%ltraciju.

Adsorpciona sposobnost membrane za dijalizu vezana je za svojstva ma-

terijala od kojeg je napravljena. Doprinos adsorpcije ukupnom klirensu ure-

mijskih toksina teško je izmeriti. Smatra se da na adsorpciju otpada 10-17%

ukupnog klirensa beta-2 mikroglobulina tokom konvektivnih dijaliznih pro-

cedura. Klinički značaj uklanjanja drugih čestica adsorpcijom (citokini, kom-

ponente komplementa i dr.) nije još u potpunosti razjašnjen.

(Detaljnije o %zičkim principima videti u poglavljima Fizički principi dija-

lize i Hemo%ltracija.)

131

TEHNIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE

Za izvođenje hemodija%ltracije potrebno je sledeće:

dijalizator sa visoko-permeabilnom membranom (sintetske membrane

sa kombinovanom hidro%lno-hidrofobnom strukturom i redukovanom

debljinom zida) koja omogućava kombinaciju dufuzijskog i

konvektivnog transporta,

velika količina sterilne, apirogene supstitucione tečnosti i

dijalizna mašina sa preciznom, kontrolisanom ultra%ltracijom i

speci%čnim balansirajućim sistemom koji omogućava simultano

odvijanje procesa ultra%ltracije i reinfuzije supstitucione tečnosti.

Dijalizatori

Struktura membrane i vrsta materijala od koga je napravljena imaju va-

žan uticaj na proces hemodijalize. Hemijski sastav membrane i tehnološki pro-

ces priozvodnje rezultiraju različitim karakteristikama membrane (tabela 10).

Tabela 10. Karakteristike membrana za hemodijalizu

hemijski sastav celulozne sintetske

struktura homogene asimetrične

poroznost hidrogel mikroporozne

intereakcija sa vodom hidro'lne hidrofobne

debljina tanke debele

biokompatibilnost niska visoka

električni naboj mešan negativan

hidraulična permeabilnost niska visoka

Za metode dijalize bazirane na konvektivnom transportu koriste se viso-

ko-permeabilne membrane napravljene od sintetskih materijala (polisulfon,

poliamid, poliakrilonitril i dr.). Od svih sintetskih membrana danas se najčešće

132

koriste membrane napravljene od polisulfona koje pored e%kasne eliminacije

širokog spektra uremijskih toksina takođe obezbeđuju efektivan retencioni ka-

pacitet za endotoksine, visok stepen biokompatibilnosti i nisku citotoksičnost.

Inicijalne visoko-permeabilne membrane, napravljene tokom šezdese-

tih godina prošlog veka, bile su hidrofobne, asimetrične i sa debelim zidom.

Ove membrane su imale visok koe%cijent ultra%ltracije (30-50 ml/h/mmHg/

m2) i uglavnom su korišćene za izvođenje hemo%ltracije. Od skoro se proi-

zvode visoko-permeabilne sintetske membrane sa manjom debljinom zida

i mešanom hidrofobno-hidro%lnom strukturom. Ovakve membrane se po-

red hemo%ltracije mogu koristiti i za izvođenje novih metoda dijalize kao što

su high-+ux dijaliza, hemodija%ltracija i bio%ltracija. Za hemodija%ltraciju se

koriste dijalizatori sa membranama koje su visoko permeabilne za tečnost

(KUF

≥50 ml/h/mmHg) i čestice (KoA ureje >600 i beta-2 mikroglobulina >60

ml/min), a površina membrane se kreće od 1,5 do 2,1 m2. Postoji više vrsta

ovih membrana sa različitim koe%cijentom ultra%ltracije (20-80 ml/min/

mmHg/m2) i različitim koe%cijentom propustljivosti za čestice, što zavisi od

njihovog hemijskog sastava i tehnološkog procesa prozvodnje (brzina formi-

ranja membrane i različit ekvilibrijum između polimera). Visoka permeabil-

nost ovih membrana zahteva primenu mašina za dijalizu sa kontrolisanom

ultra%ltracijom odnosno volumetrijskom kontrolom, kako ne bi došlo do

naglog gubitka intravaskularnog volumena tečnosti sa posledičnom vital-

nom ugroženošću bolesnika. U svim slučajevima, membrana se sastoji od

dva sloja – unutrašnjeg i spoljašnjeg. Unutrašnji sloj membrane ima pore čiji

promer određuje veličinu čestica koje mogu proći kroz membranu. Za razliku

od promera pora na nisko-permeabilnim membranama koji se kreće od 12

do 16 Å, kod visoko-permeabilnih membrana promer pora kreće se od 32 do

36 Å. Ove membrane omogućavaju visoku stopu difuzije malih čestica, ali i

značajnu stopu eliminacije većih čestica putem difuzijskog i konvektivnog

transporta. Dakle, po svojoj propustljivosti ovakve membrane imitiraju pri-

rodne bubrege. Spoljašnji, spužvasti sloj membrane obezbeđuje mehaničku

rezistenciju odnosno strukturnu podršku membrani i učestvuje u adsorpci-

ji nekih čestica iz krvi (npr. beta-2 mikroglobulin) i tečnosti za dijalizu (fra-

gmenti endotoksina).

133

Prema obliku membrana za dijalizu dijalizatori za procedure bazirane na

konvektivnom transportu mogu biti kapilarni ili pločasti. Kapilarni dijalizatori

imaju mali volumen punjenja u odnosu na površinu membrane i e%kasniji su

od pločastih (slika 22).

Slika 22. Kapilarni dijalizatori sa visoko-permeabilnim sintetskim membranama

Supstituciona tečnost

Zbog visoke hidraulične permeabilnosti membrane, tokom hemodija%l-

tracije ostvaruje se visoka stopa ultra%ltracije. Deo ultra%ltracionog volume-

na, zajedno sa nekim česticama koje su korisne za organizam, mora se na-

doknaditi u cilju izbegavanja značajne deplecije intravaskularnog volumena.

Stoga su za bezbedno izvođenje hemodija%ltracije neophodne veće količine

sterilne, apirogene supstitucione tečnosti.

S obzirom na način proizvodnje, postoje dve vrste ove tečnosti - komer-

cijalno proizvedena supstituciona tečnost pakovana u posebne kese i on-line

134

supstituciona tečnost koja se proizvodi u samoj dijaliznoj mašini mešanjem

vode podvrgnute reverznoj osmozi i elektrolitskog koncentrata ili regenera-

cijom ultra%ltrata krvi. Na osnovu vrste supstitucione tečnosti koja se prime-

njuje, hemodija%ltracija se deli na klasičnu ("o8-line" hemodija%ltracija anglo-

saksonskih autora) i on-line hemodija%ltraciju (slika 23).

Slika 23. Shematski prikaz klasične i on-line hemodija'ltracije

klasična hemodija#ltracija ("o) line" hemodija#ltracija)

Tokom ranih devedesetih godina prošlog veka, za izvođenje hemodija-

%ltracije korišćeni su komercijalno proizvedeni acetatni ili laktatni infuzioni

rastvori. Zbog visoke cene ove tečnosti korišćena je isključivo postdiluciona

tehnika hemodija%ltracije (infuzija tečnosti u izlaznu krvnu liniju) pri čemu je

bolesnik tokom jedne procedure primao samo 8-12 litara supstitucione teč-

nosti. Ovako proizvedena supstituciona tečnost je u pogledu mikrobiološkog

kvaliteta morala ispunjavati zahteve propisane Farmakopejom. Zbog relativ-

135

no malog ultra%ltracionog volumena, klasična hemodija%ltracija se u pogle-

du količine konvektivnog transporta odnosno klirensa uremijskih toksina sa

većom molekulskom masom, nije bitno razlikovala od high-+ux hemodijalize.

Napred navedeni problemi rešeni su uvođenjem u kliničku praksu mašina za

dijalizu sa mogućnošću on-line proizvodnje supstitucione tečnosti.

On-line hemodija#ltracija

Klinička primena on-line hemodija%ltracije omogućena je uvođenjem

u praksu specijalno dizajniranih mašina za dijalizu sa mogućnošću on-line

proizvodnje supstitucione tečnosti. Supstituciona tečnost se u ovim mašina-

ma proizvodi na dva načina - mešanjem vode podvrgnute reverznoj osmo-

zi i elektrolitskog koncentrata ili regeneracijom ultra%ltrata krvi i njegovom

rein fuzijom u cirkulaciju bolesnika. Ovako proizvedena supstituciona tečnost

mora imati adekvatan elektrolitski sastav i mora biti sterilna i apirogena. Prva

primena ove metode referisana je 1985. godine (Canaud i saradnici), a šira pri-

mena počinje tek od sredine devedesetih godina prošlog veka. Supstituciona

tečnost se, dakle, pravi iz bikarbonatne dijalizne tečnosti koja sadrži manje

količine acetata (5-7 mEq/l). Istraživanja japanskih autora pokazuju da prime-

na bezacetatnog bikarbonatnog rastvora u on-line hemodija%ltraciji dovodi

do značajnog smanjenja koncentracije CRP i IL-6 u odnosu na on-line hemo-

dija%ltraciju sa bikarbonatnim rastvorom koji sadrži acetat, što je praćeno i

poboljšanjem nutricionog statusa bolesnika (Detalje o on-line proizvodnji

supstitucione tečnosti videti u poglavlju Tečnosti u hemodijalizi.) Hemodija-

%ltracija bazirana na on-line proizvodnji supstitucione tečnosti naziva se "on-

-line" hemodija%ltracija.

Glavne prednosti on-line hemodija%ltracije su sledeće:

poboljšanje klirensa uremijskih toksina male i posebno uremijskih

toksina veće molekulske mase,

primena %ziološkog pufera (bikarbonat umesto acetata ili laktata),

mogućnost menjanja koncentracije bikarbonata i elektrolita u

supstitucionoj tečnosti u skladu sa individualnim potrebama bolesnika,

136

smanjenje tehničke kompleksnosti dijalizne procedure i

smanjenje cene tretmana.

Komparativna studija Maduell-a i saradnika pokazala je da se primenom

on-line hemodija%ltracije u odnosu na o8-line ili klasičnu hemodija%ltra-

ciju ostvaruje veći klirens malih (indeks urea Kt/V 1,56±0,29 vs 1,35 ±0,21) i

većih čestica (prosečna stopa redukcija beta-2 mikroglobulina 71,1±9,1% vs

56,1±8,7%; predijalizni serumski nivo beta-2 mikroglobulina 24,2±6,5 mg/l vs

27,4±8,1 mg/l).

Primena regenerisanog ultra%ltrata podrazumeva upotrebu adsorptiv-

nog ketriđa na bazi smole/aktivnog uglja koji je integrisan u dijaliznu mašinu.

Ultra%ltrat proizveden u dijalizatoru prolazi kroz adsorptivni ketriđ i potom

se reinfunduje u krv pacijenta. Istraživanja Meloni-a su pokazala da primena

regenerisanog ultra%ltrata kao supstitucione tečnosti dovodi do značajnog

smanjenja proin+amatornih citokina IL6 i TNF alfa što može ublažiti uremijsko

mikroin+amatorno stanje i oksidativni stres. Dodatne prednosti ovog načina

proizvodnje supstitucione tečnosti su izbegavanje mogućnosti mikrobiološke

kontaminacije koja, iako minimalna, postoji kod on-line proizvodnje supstitu-

cione tečnosti iz dijalizne tečnosti i sprečavanje gubitka korisnih supstanci kao

što su bikarbonati i esencijalne amino kiseline. Zbog napred navedenog ali

i većeg stepena biokompatibilnosti, ovakav način proizvodnje supstitucione

tečnosti može biti posebno koristan za pacijente sa MIA sindromom.

Mašine

Za izvođenje hemodija%ltracije koriste se specijalno dizajnirane mašine sa

sistemom za volumetrijsku kontrolu ultra%ltracije i speci%čnim balansirajućim

sistemom koji omogućava simultano odvijanje ultra%ltracije i reinfuzije sup-

stitucione tečnosti. Sistem za kontrolisanu ultra%ltraciju dijalizne mašine mora

biti tačan i pouzdan. Mašine za hemodija%ltraciju koje su trenutno raspoložive

na tržištu imaju dosta precizne kontrolore ultra%ltracije – moguća greška u

bilansu je maksimalno 3-5% stope ultra%ltracije. Dakle, pri stopi ultra%ltracije

od 1000 ml/h moguća greška u bilansu volumena ultra%ltracije i supstitucije

137

kreće se od 30 do 50 ml/h. Mašine moraju imati mogućnost visokog protoka

krvi i tečnosti za dijalizu i mogućnost adekvatnog održavanja higijene.

Sve mašine za on-line hemodija%ltraciju imaju dva dodatna modula:

Modul za infuziju koji se sastoji od infuzione pumpe sa mogućnošću

infundiranja do 250 ml/min i sistema za merenje protoka koji pokazuje

ukupnu količinu infundovane supstitucione tečnosti,

Modul sa ultra%lterima za sterilizaciju dijalizata (obično dva ultra%ltera

u seriji) koji se nalazi u hidrauličnom delu mašine ali je kontrolisan sa

monitoring sistemom mašine. Dijalizna tečnost pre dijalizatora prolazi

kroz prvi ultra%lter, a potom se od

nje odvaja 100-200 ml tečnosti koja

prolazi kroz drugi ultra%lter i služi

kao supstituciona tečnost odnosno

tečnost za reinfuziju. Dakle, ultrači-

sti infuzat obezbeđuje drugi ultra-

%lter. Ultra%lteri su sastavni deo ma-

šine te se dezin%ciraju posle svake

procedure i periodično menjaju. U

nekim mašinama (Gambro) postoji i

treći ultra%lter koji se nalazi u samoj

infuzionoj liniji.

Trenutno na tržištu postoji više vrsta

ovih mašina koje imaju odobrenje (CE

znak) za prodaju unutar zemalja Evrop-

ske unije. To su mašine Fresenius 4008

On Line sistem, Fresenius 5008, Gambro

AK-200S, Bellco Formula 2000, B.Braun

Dialog i Nikkiso DBB-5. Operacioni siste-

mi ovih mašina su simpli%cirani tako da

se one mogu koristiti kao bilo koja druga

dijalizna mašina (slika 24).

Slika 24. Najnoviji modelFrezeniusove mašine - 5008

138

Različite mašine omogućavaju različite vrste on-line hemodija%ltracije

kao što su postdiluciona, prediluciona, mešana i mid-diluciona hemodija%l-

tracija što omogućava individualizaciju primene ove metode u skladu sa me-

taboličkim potrebama bolesnika i hemoreološkim svojstvima njegove krvi.

Higijensko rukovanje mašinama i sistemom za preradu vode veoma je

značajno za bezbednost on-line hemodija%ltracije. Ono podrazumeva redov-

ne dezinfekcije sistema za obradu vode i dijalizne mašine, destrukciju bio%l-

ma sa hemijskim agensima, dezinfekciju ultra%ltera i njihovu redovnu zame-

nu, održavanje permanentne cirkulacije vode u sistemu distribucionih cevi te

redovnu mikrobiološku kontrolu.

Kompletnu dezinfekciju mašine (hemijsku, toplotnu ili kombinovanu)

treba sprovoditi posle svakog tretmana, a ultra%ltere menjati u skladu sa

uputstvima proizvođača. Dezinfekciju sistema za preradu vode treba spro-

voditi najmanje jednom mesečno. Vrsta dezinfekcije zavisi od opreme koju

ima dijalizni centar ali se ista uvek mora sprovoditi prema uputstvima pro-

izvođača i rezultatima mikrobiološkog ispitivanja i kliničkih zapažanja. Naj-

bolje rezultate u prevenciji kontaminacije i formiranja bio%lma daje dnevna

ili sedmična dezinfekcija sistema. Mikrobiološka kontrola ima za cilj ranu de-

tekciju mikrobiološke kontaminacije sistema i treba je sprovoditi u skladu sa

vodičima dobre kliničke prakse i zahtevima farmakopeje. Permeat tokom va-

lidacione faze treba kontrolisati jednom nedeljno, a kasnije najmanje jednom

mesečno. Dijalizat i infuzat koje proizvodi dijalizna mašina treba kontrolisati

najmanje tromesečno. Prema ISO standardima kontrola dijalizata i infuzata

nije neophodna ukoliko su mašine opremljene retencionim ultra%lterima za

bakterije i endotoksin.

(Detaljnije o mašinama videti u poglavlju Tečnosti za hemodijalizu.)

TEHNIKE HEMODIJAFILTRACIJE

Na osnovu mesta infuzije supstitucione tečnosti hemodija%ltracija se deli

na predilucionu (tečnost se daje u arterijsku krvnu liniju tj. pre dijalizatora),

postdilucionu (tečnost se nadoknađuje u vensku komoru odnosno posle di-

jalizatora) (slika 25), mid-dilucionu (tečnost se nadoknađuje između odeljka

139

za ultra%ltraciju i odeljka za difuziju u specijalno dizajniranom %lteru) te meša-

nu-HDF (simultana infuzija supstitucione tečnosti pre i posle %ltera). Najčešće

korišćena tehnika u kliničkoj praksi do sada je bila postdiluciona hemodija%l-

tracija jer ona predstavlja najbolji kompromis između difuzijskih i konvektiv-

nih klirensa. Danas, sa raširenom primenom stimulatora eritropoeze odnosno

boljom korekcijom anemije, stopa ultra%ltracije u postdilucionoj tehnici limi-

tirana je često hemoreološkim svojstvima krvi, što u značajnoj meri utiče na

e%kasnost procedure. Naime, u postdilucionoj hemo%ltraciji dolazi do hemo-

koncentracije i povećanja viskoznosti krvi sa posledičnim trombozama unu-

tar %ltera, visokim transmembranskim pritiskom i gubitkom permeabilnosti

membrane. U predilucionoj hemodija%ltraciji ovi negativni aspekti izbegnuti

su po cenu smanjenja e%kasnosti procedure uzrokovane dilucijom krvi pre

%ltera odnosno smanjenjem koncentracijskog gradijenta preko membrane. U

cilju prevazilaženja ovih problema i poboljšanja e%kasnosti hemodija%ltracije

u kliničku praksu su tokom poslednjih godina uvedene alternativne tehnike

Slika 25. Tehnika hemodija'ltracije u odnosu na mesto reinfuzije

140

on-line hemodija%ltracije kao što su mid-diluciona i mešana hemodija%ltraci-

ja. Na taj način napravljena je tehnička platforma koja omogućava individua-

lizaciju tretmana u skladu sa hemoreološkim svojstvima krvi i drugim potre-

bama svakog pojedinačnog bolesnika.

Mid-diluciona HDF

Mid-diluciona hemodija%ltracija je nova tehnika hemodija%ltracije koja

je uvedena sa ciljem da se poveća konvektivni transport u odnosu na kon-

vencionalnu on-line predilucinu i postdilucionu hemodija%ltraciju. Ova teh-

nika hemodija%ltracije koristi specijalne dijalizatore Nephros OlpUr MD 190

(Nephros, Inc., New York, N.Y., USA), sa dva longitudinalna odeljka koji dozvo-

ljavaju pre- i post-reinfuziju. Infuziona tečnost daje se u sredini dijalizatora, pri

čemu se postdiluciona HDF obavlja u prvom delu %ltera, a prediluciona HDF

u drugom delu %ltera. Membrana ovog dijalizatora napravljena je od polieter-

sulfona i ima površinu 1,9 m2 a nominalni KUF

je 47.4 ml/h/mmHg/m2. Protok

krvi u prvom odeljku proizvodi ultra%ltraciju, a na kraju ovog odeljka protok

krvi preusmerava se suprotnim tokom u drugi odeljak. Krv napušta dijalizator

na strani ulaska arterijske linije, a na venskoj strani dijalizatora nalazi se spe-

cijalna komora dizajnirana da prima supstitucionu tečnost. Polovina dijalizne

tečnosti teče suprotno toku krvi, a polovina u pravcu toka krvi.

Još uvek ne postoji konsenzus oko optimalne brzine infuzije supstitucio-

ne tečnosti u ovoj vrsti hemodija%ltracije. Skorašnja ispitivanja Maduell-a i

saradnika pokazala su da je brzina infuzije supstitucione tečnosti od 150-250

ml/min optimalna pošto obezbeđuje dobar klinički ishod i sličnu e%kasnost

uz odsustvo tehničkih komplikacija. Preliminarni rezultati pokazuju da se pri-

menom ove metode ostvaruje e%kasnije uklanjanje beta-2 mikroglobulina i

krupnijih molekula (cistatin C, retinol vezujući protein) uz istovremeno sma-

njenje klirensa uremijskih toksina male molekulske mase i gubitka proteina.

Nedostatak ove tehnike, koja je uvedena sa idejom da kombinuje prednosti

pre- i postdilucione tehnike, jeste ograničena raspoloživost i visoka cena he-

mo%ltera koji se koriste za njeno izvođenje. Isto tako, značajan nedostatak ove

tehnike je visok TMP koji se generiše unutar krvnog kompartmana dijalizatora

141

kompromitujući tako permeabilnost membrane i limitirajući ukupnu stopu

infuzije supstitucione tečnosti odnosno stopu eliminacije uremijskih toksina.

Naime, tokom izvođenja procedure prema orginalnoj preskripciji, da bi se

ostvarila ultra%ltracija od oko 10 l/h u anularnom delu krvnog odeljka dijaliza-

tora gde se odigrava postdilucija generiše se visok transmembranski pritisak

od oko 1000 mmHg, čak i u situacijama kada se stopa ultra%ltracije smanji sa

10 na 6 l/h. Izgleda da je visok TMP posledica ulaska krvi u postdilucionu sek-

ciju gde je ukupna povšina membrane mala (1,2 m2), posebno na mestu gde

krvni tok menja pravac (infuzioni port). Ovaj fenomen je poznat kao Venturi-

jev efekat ili hidrodinamički paradoks i on je posledica Bernoulli-ijevog prin-

cipa dinamike +uida. Dobro je poznato da ekstremno visok transmembranski

pritisak pored rizika oštećenja i rupture kapilara takođe dovodi do značajnog

smanjenja permeabilnosti membrane zbog progresivnog formiranja protein-

skog sloja na njenoj unutrašnjoj strani. Prema iskustvu Pedrini-a, primenom

veće površine dijalizatora (OlpurTM MD-220, 2,2 m2) rizik od generisanja viso-

kog TMP značajno se smanjuje. Još bezbedniji uslovi se ostvaruju primenom

oba dijalizatora u reverznoj kon%guraciji (spajanje arterijske linije na venski

port dijalizatora i vice versa), pri čemu se kod dijalizatora MD-190 u toj opciji

značajno smanjuje e%kasnost procedure (stopa infuzije se smanjuje sa 10 na

6 l/h, a takođe se smanjuje i klirens uremijskih toksina male molekulske mase).

Prema iskustvima Krieter-a i Canaud-a mid-diluciona hemodija%ltracije sa ko-

rišćenjem dijalizatora sa većom površinom membrane (MD-220) predstavlja

bezbednu i visoko e%kasnu metodu. Zbog jedinstvene kon%guracije MD 190

i MD 220 dijalizatora koji su vrlo podložni koagulaciji krvi unutar vlakana i

prokoagulantnog efekta intezivne ultra%ltracije, ovi autori smatraju da se po-

sebna pažnja mora posvetiti antikoagulaciji tokom ove procedure. Prema mi-

šljenju Feliciani-ja veća klinička bezbednost mid-dilucione hemodija%ltracije

mogla bi se ostvariti promenom geometrije dijalizatora i površine membrane

te ugradnjom u dijaliznu mašinu e%kasnog sistema kontrole pritiska sa on-

-line feedback modulacijom brzine infuzije supstitucione tečnosti u skladu sa

karakteristikama bolesnika, dijalizatora i operativnim uslovima tretmana, kao

što je to već urađeno u mešanoj hemodija%ltraciji.

142

Mešana hemodija"ltracija

Uklanjanje srednjih molekula ima povoljan uticaj na preživljavanje dijali-

znih bolesnika. Smanjenje nivoa beta-2 mikroglobulina pored smanjenja inci-

dence amiloidoze dovodi i do smanjenja stope mortaliteta. Najnovije studije

(CONTRAST Study, the Turkish Study) pokazuju da se povoljan efekat on-line

hemodija%ltracije na stopu preživljavanja bolesnika ostvaruje tek kod većih

volumena ultra%ltracije odnosno većih doza konvektivnog transporta (>17.3

litara po seansi odnosno >20 litara po seansi). Isto tako, randomizovane stu-

dije su pokazale da se značajna razlika u predijaliznoj koncentraciji beta-2

mikroglobulina postiže tek kod hemodija%ltracije sa prosečnom vrednošću

ultra%ltracionog volumena od 21 litara.

S druge strane, sa boljom korekcijom anemije koja se danas postiže pri-

menom stimulatora eritropoeze, visoki volumeni ultra%ltracije postaju teže

ostvarljivi korišćenjem postdilucione tehnike hemodija%ltracije. Ovo se po-

sebno odnosi na bolesnike sa sporijim ponovnim punjenjem krvnih sudova

tokom ultra%ltracije (pacijenti sa dijebetesom, srčanom slabošću i disfunk-

cijom autonomnog nervnog sistema). Prediluciona hemodija%ltracija obez-

beđuje bolje hemoreološke i hidraulične uslove odnosno veću količinu ultra-

%ltrata ali po cenu smanjenja e%kasnosti procedure koja je posledica dilucije

krvi pre ulaska u dijalizator.

U cilju rešavanja napred navedenih nedostataka nastala je tehnika me-

šane hemodija%ltracije koja ima dve ključne karakteristike. Ona omoguća-

va izbor volumena supstitucione tečnosti na osnovu protoka krvi ili plazme,

ali takođe omogućava i simultanu podelu supstitucionog volumena između

predilucije i postdilucije sa autoregulacijom oba protoka u cilju maksimizi-

ranja konvektivnog klirensa. Koncept mešane HDF podrazumeva kombina-

ciju predilucione i postdilucione tehnike u cilju održavanje konstantne ma-

ksimalne stope ultra%ltracije/infuzije pod optimalnim TMP-om tokom celog

tretmana. Naime, feedback sistem mašine, na osnovu TMP-a koji se održava

u bezbednom rasponu od 250 do 300 mmHg, ali i drugih parametara kao što

su uslovi protoka, interni pritisci, hidraulična permeabilnost dijalizatora i nji-

hove međusobne interakcije i promena tokom dijalize, automatski podešava

143

brzinu i mesto reinfuzije (predilucija ili postdilucija), u cilju ostvarivanja ma-

ksimalne %ltracione frakcije. Time se, pored veće e%kasnosti, sprečava i porast

TMP-a do opasnog nivoa, odnosno izbegava smanjenje permeabilnosti mem-

brane dijalizatora sa posledičnim gubitkom proteina iz krvi, koji može usled

toga nastati.

Ova tehnika inicijalno je razvijena na on-line sistemu 4008 H kompanije

Fresenius (Fresenius Medical Care, Germany) koji je za ovu svrhu bio oprem-

ljen Y-infuzionom linijom i dodatnom pumpom koja odvaja deo ukupne

infuzije sa izlaznog na ulazni deo dijalizatora. Prosečni TMP duž dijalizatora

izračunava se online korišćenjem posebnog softvera koji analizira signale

dobijene iz transduktora postavljenih na ulazu i izlazu dijalizatora. Aplikacija

TMP feedback kontrolnog sistema u terapijski sistem 5008 kompanije Frese-

nius značajno je poboljšala perfomanse i bezbednost ove tehnike. TMP feed-

back kontrolni sistem integrisan u dijaliznu mašinu automatski adaptira ope-

rativne uslove u skladu sa parametrima bolesnika i dijalizatora (protok krvi,

hematokrit, koagulacioni status, površina i permeabilnost membrane). Ovo

omogućava maksimiziranje konvektivnog transporta uz istovremeno oču-

vanje permeabilnosti membrane. Supstituciona tečnost dovodi se do mesta

infuzije korišćenjem dve posebne pumpe brzinom koja je modulirana od stra-

ne internog softvera a na bazi aktuelnih vrednosti TMP-a. Softver na početku

hemodija%ltracije određuje brzinu ukupne infuzije (Qs, ml/min) koja je pro-

porcionalna brzini protoka plazme pacijenta (QPW

in

, ml/min). Brzina protoka

plazme pacijenta izračunava se on-line iz efektivnog protoka krvi, hemato-

krita (takođe se određuje on-line korišćenjem integrisanog monitora krvnog

volumena) i tečne frakcije plazme (Fp) korišćenjem klasične jednačine:

QPW in

=QB e�

× (1 – Hct/100) × Fp.

Na osnovu planirane Qs i FF (%ltraciona frakcija), softver izračunava rela-

tivnu brzinu infuzije na ulasku ili na izlasku iz dijalizatora. Posle početka pro-

cedure, TMP feedback sistem modulira odnos između pre- i postdilucije sa

ciljem postpenog postizanja i održavanja optimalnih i bezbednih vrednosti

TMP-a (rang 250-300 mmHg) tokom cele procedure i uz održavanje zadatih

144

vrednosti stope ukupne infuzije i koe%cijenta ultra%ltracije. Ako TMP padne

ispod najnižih vrednosti ranga, mala količina infuzije (5-10 ml/min) preusme-

rava se odmah sa mesta ulaska u dijalizator (predilucija) na izlazni deo dijali-

zatora (postdilucija) putem povećanja brzine postinfuzione pumpe a time se

automatski podiže TMP i FF. Ukoliko TMP poraste iznad najviše dozvoljene

vrednosti, deo infuzije se presumerava sa izlaznog na ulazni deo dijalizato-

ra čime se TMP i FF smanjuju. Dakle, feedback sistem tokom cele procedure

obezbeđuje najvišu moguću FF koja je kompatibilna sa progresivnom he-

mokoncentracijom i gubitkom hidraulične permeabilnosti membrane koje se

tokom procedure neminovno dešavaju.

Dodatna prednost ove tehnike hemodija%ltracije je i minimiziranje gu-

bitka proteina preko membrane. Zahvaljujući pro%lisanju TMP-a, na početku

sesije FF se podešava na niske vrednosti (0,35-0,40) što omogućava da TMP

bude nizak i da se gubitak proteina preko membrane minimizira. Naime, ma-

sivni gubitak proteina plazme preko membrane dešava se upravo u počet-

nom delu dijalize, kada je intaktna membrana izložena visokom transmem-

branskom pritisku.

Primenom mešane HDF tipično se ostvaruje volumen supstitucione teč-

nosti do 50% od ukupnog protoka krvi tokom jedne procedure. Eksperimen-

talna ispitivanja su pokazala da se u odnosu na druge modalitete hemodi-

ja%ltracije primenom mešane HDF ostvaruju veći klirensi uremijskih toksina

molekulske mase od 2 do 60 kDa. Ova tehnika hemodija%ltracije praktikuje

se u samo određenom broju centara pa su klinički izveštaji o rezultatima još

uvek retki. U odnosu na postdilucionu tehniku klirens ureje je nešto manji

zbog predilucione komponente i posledičnog smanjenja difuzijskog gradi-

jenta. Klinički kontrolisane studije su pokazale da se primenom ove tehnike

hemodija%ltracije sa FF ~ 50% ostvaruje slična e%kasnost u pogledu elimina-

cije uremijskih toksina sa malom molekulskom masom kao kod predilucijske

tehnike. Međutim, eliminacija srednjih molekula odnosno beta-2 mikroglo-

bulina značajno je veća u odnosu na pre i postdilucionu HDF. U multicentar-

skoj studiji Casino-a i saradnika u koju je bilo uključeno 407 bolesnika koji su

tretirani različitim dijaliznim modalitetima, najveće vrednosti indeksa Kt/V za

ureju i beta-2 mikroglobulin ostvarene su kod pacijenata lečenih mešanom

145

HDF. Ispitivanja Feliciani-a i saradnika kod 10 stabilnih bolesnika pokazala su

značajno veću e%kasnost mešane hemodija%ltracije u odnosu na mid-dilucio-

nu hemodija%ltraciju, kako u pogledu ostvarenog ultra%ltracionog volumena

tako i u pogledu klirensa ureje i beta-2 mikroglobulina, dok se klirensi fosfata

nisu značajno razlikovali. Međutim, u slučaju mid-dilucione hemodija%ltracije

ovi rezultati ostvareni su uz prihvatanje rizičnog nivoa TMP-a. Elektrolitski i

acido-bazni bilans mogu takođe zavisiti od mesta infuzije supstitucione teč-

nosti. Tako su istraživanja Pedrini-ja i saradnika pokazala da je za postizanje

iste koncentracije bikarbonata u krvi pacijenta na kraju procedure, koncentra-

ciju bikarbonata u dijaliznoj tečnosti potrebno povećati za oko 2 mmol/l kod

predilucione HDF i za 1 mmol/l kod mešane HDF u odnosu na koncentraciju

koja se koristi kod postdilucione HDF.

Posebnu korist od mešane hemodija%ltracije imaće pacijenti koji imaju

visoke vrednosti hematokrita odnosno povećan rizik od tromboza unutar

%ltera tokom postdilucione HDF kao i pacijenti koji imaju sporije ponovno

punjenje krvnih sudova tokom ultra%ltracije (npr. pacijenti sa dijabetesom,

srčanom slabošću i bolestima autonomnog nervnog sistema).

Podela hemodija"ltracije na osnovu vrste supstitucione tečnosti

Na osnovu vrste supstitucione tečnosti koja se koristi, hemodija%ltracija

se deli na:

"o8-line" hemodija%ltraciju i

"on-line" hemodija%ltraciju.

U prvoj se koristi komercijalno proizvedena supstituciona tečnost koja

je pakovana u posebne kese, a u drugoj se koristi on-line proizvedena supsti-

tuciona tečnost odnosno tečnost koja se proizvodi u samoj dijaliznoj mašini.

Postoje dve kategorije on-line hemodija%ltracije. U prvoj kategoriji su

metode bazirane na direktnoj, povratnoj %ltraciji dijalizata koja se odvija u

samom dijalizatoru primenom različitih režima pritisaka (interna supstitucija).

Dakle, ovde se supstituciona tečnost pravi od samog dijalizata/ultra%ltrata,

146

ona je nevidljiva i nije podložna kontroli. U drugoj kategoriji, supstitucionu

tečnost pravi sama mašina mešanjem ultračiste vode i elektrolitskog koncen-

trata, a ona se putem infuzije ubrizgava u cirkulaciju bolesnika odnosno arte-

rijsku ili vensku krvnu liniju (eksterna supstitucija). Supstituciona tečnost

ovde je vidljiva te je njen kvalitet podložan proceni.

On-line hemodija"ltracija

On-line hemodija%ltracija je najčešće primenjivana vrsta hemodija%l-

tracije danas i ona podrazumeva korišćenje jednog %ltera i eksterne, on-line

proizvedene supstitucione tečnosti koja se može infundovati pre dijalizatora

(predilucija), posle dijalizatora (postdilucija) ili u sredini dijalizatora odnosno

između odeljka za ultra%ltraciju i odeljka za difuziju (mid-dilucija). Isto tako,

od skoro postoje dijalizne mašine koje omogućavaju simultanu primenu pre-

dilucione i postdilucione tehnika (mešana HDF). Dakle, različite tehnike on-li-

ne hemodija%ltracije omogućavaju njenu individualizaciju u skladu sa meta-

boličkim potrebama bolesnika i hemoreološkim svojstvima njegove krvi.

U odnosu na predilucionu tehniku, postdiluciona hemodija%ltracija

obezbeđuje e%kasniju eliminaciju u vodi rastvorljivih uremijskih toksina i

beta-2 mikroglobulina dok nema razlike u eliminaciji uremijskih toksina ve-

zanih za proteine. Prediluciona tehnika danas se uglavnom koristi kod pa-

cijenata sa sklonošću ka trombozi unutar dijalizatora ili pacijenata kod ko-

jih se želi povećati klirens srednjih molekula. Ova tehnika hemodija%ltracije

posebno je popularna u Japanu dok se u Evropi i SAD uglavnom praktikuje

postdiluciona tehnika. Prema istraživanjima japanskih autora prediluciona

tehnika obezbeđuje veći stepen biokompatibilnosti i e%kasniju eliminaciju

leptina sa posledičnim poboljšanjem nutricionog statusa bolesnika. Naime,

razređenje krvi sa supstitucionom tečnošću kod predilucione tehnike sma-

njuje kontakt ćelija krvi sa dijaliznom membranom. Isto tako, veći stepen

ultra%ltracije e%kasnije odstranjuje iz krvi PVP i druge hemijske supstance

koje se sa dijalizne membrane otpuštaju u krv bolesnika. Gubitak albumina

manji je kod predilucione u odnosu na postdilucionu tehniku (1.3 g vs 3.1 g

po proceduri).

147

Maksimiziranje eliminacije uremijskih toksina putem konvektivnog

transporta podrazumeva ostvarivanje što viših stopa ultra%ltracije krvi. Zavi-

sno od ostvarenog ultra%ltracionog volumena neki autori ovu formu hemo-

dija%ltracije dele na nisko-volumnu ili "soft" hemodija%ltraciju (do 15 litara

ultra%ltrata) i visoko-volumnu ili "hard" hemodija%ltraciju (preko 15 litara).

Volumen ultra%ltracije koji se može ostvariti u najvećoj meri zavisi od brzine

protoka krvi i karakteristika dijalizatora. Uvođenjem u kliničku praksu on-li-

ne proizvodnje supstitucione tečnosti i uz koriščenje saznanja iz skorašnjih

prospektivnih, randomizovanih studija, većina centara danas koristi visoko-

-volumnu hemodija%ltraciju. Jedini dopunski trošak kod upotrebe većih ko-

ličina supstitucione tečnosti predstavlja dodatna količina elektrolitskog kon-

centrata koji se troši za njeno pravljenje. Danas se hemodija%ltracija malim

volumenom ("soft" hemodija%ltracija – termin preuzet od anglosaksonskih

autora), tokom koje se proizvodi manje od 10 litara ultra%ltrata, primenjuje

uglavnom u cilju izbegavanja povratne %ltracije dijalizata u krv bolesnika.

Količina konvektivnog transporta koji se ostvaruje primenom ove metode

verovatno se ne razlikuje od količine istog koji se ostvaruje tokom "high-+ux"

hemodijalize. I klinička iskustva pokazuju da se ova vrsta hemodija%ltracije,

u pogledu učestalosti akutnih simptoma, nutricionog statusa i plazmatske

koncentracije beta-2 mikroglobulina, ne razlikuje značajno od "high-+ux"

hemodijalize. Najnovije studije su pokazale da se stopa mortaliteta bole-

snika lečenih hemodija%ltracijom u odnosu na druge metode hemodijalize

smanjuje samo u slučaju ostvarivanja ultra%ltracionog volumena većeg od

17,3 odnosno 20 litara.

"Double High-Flux" hemodija"ltracija

U ovoj tehnici koju je prvi put opisao von Albertini 1984. godine koriste

se dva dijalizatora u seriji. U prvom dijalizatoru ostvaruje se visok transmem-

branski pritisak odnosno ultra%ltracija krvi, dok se u drugom dijalizatoru,

delovanjem pumpe i balansirajuće komore, ostvaruje negativan transmem-

branski pritisak koji obezbeđuje povratnu %ltraciju dijalizata u količini koja je

potrebna za nadoknadu ultra%ltracionog volumena. Ova tehnika hemodija%l-

148

tracije po e%kasnosti jednaka je on-line hemodija%ltraciji sa ultra%ltracionim

volumenom od 20 do 25 litara.

Stopa mortaliteta bolesnika lečenih ovom metodom značajno je niža od

stope mortaliteta bolesnika dijalizovanih nisko-permeabilnim membranama,

uprkos sličnim vrednostima indeksa urea Kt/V.

Interna hemodija"ltracija

Ova tehnika omogućena je razvojem nove vrste dijalizatora čiji dizajn

omogućava indukciju visokog transmembranskog pritiska. Naime, povećanje

dužine vlakana sa smanjenjem njihovog unutrašnjeg prečnika i debljine zida

stvara veliki otpor protoku krvi kroz dijalizator. Rezultat ovoga je povećanje

transmembranskog pritiska koji obezbeđuje ultra%ltraciju krvi u prvom delu

dijalizatora. U drugom delu dijalizatora, balansirajući sistem mašine za dijali-

zu kompenzira ultra%ltraciju sa odgovarajućom količinom infuzata koji se u

krvni odeljak unosi putem povratnog transporta. Sa korišćenjem dijalizato-

ra, čija je površina 1,8 m2, može se ostvariti stopa ultra%ltracije od 40-50 ml/

min odnosno klirensi malih i srednjih molekula koji su ekvivalentni onima u

postdilucionoj hemodija%ltraciji sa ostvarenih 10 litara ultra%ltrata. Teoretski,

sa poboljšanjem dizajna dijalizatora u smislu perfomansi membrane i hidro-

dinamike, moguće je napraviti poboljšanja ove tehnike i njenu širu primenu u

kliničkoj praksi. U poređenju sa high-+ux hemodijalizom ova tehnika hemodi-

ja%ltracije obezbeđuje komparabilnu eliminaciju uremijskih toksina male mo-

lekulske mase i bolju eliminaciju beta-2 mikroglobulina. Prednost ove tehnike

hemodija%ltracije je u činjenici da za nju nisu potrebni supstituciona tečnost i

dodatne kompleksne dijalizne mašine.

"Paired" hemodija"ltracija

Uprkos brojnim a%rmativnim kliničkim iskustvima u pogledu bezbedno-

sti on-line proizvodnje supstitucione tečnosti, još uvek postoji bojazan ve-

zana za nemogućnost provere sterilnosti i apirogenosti ovako pripremljene

tečnosti pre njene upotrebe.

149

U osnovi "paired" hemodija%ltracije je odvajanje konvektivnog i difuzij-

skog transporta putem korišćenja dva high-+ux dijalizatora u seriji. Tehniku su

opisali Pizzarelli i saradnici 2000. godine. (slika 26).

Slika 26. Shematski prikaz on-line hemodija'ltracije sa 'lteromiz dva dela (”double chamber on-line hemodia'ltration”)

Za izvođenje ove vrste hemodija%ltracije koristi se specijalno dizajniran

dijalizator iz dva dela u seriji (SG dijalizator-Bellco, Italija) i specijalne dijali-

zne mašine sa mogućnošću on-line proizvodnje ultračiste dijalizne tečnosti i

provere integriteta vlakana dijalizatora (Bellco Multisystem Monitor). Mikro-

biološki ultra%lter potreban za proizvodnju ultračiste dijalizne tečnosti inte-

grisan je u mašinu za dijalizu. Deo ovako pripremljene tečnosti za dijalizu (10

l/h) infunduje se korišćenjem posebne pumpe u dijalizatni odeljak prvog dela

dijalizatora sa visoko-permeabilnom polisulfonskom membranom površine

0,7 m2. Odavde se tečnost za dijalizu putem povratnog transporta unosi u

krvni odeljak odnosno u cirkulaciju bolesnika. Preostala količina tečnosti pro-

tiče kroz dijalizatni odeljak drugog dela dijalizatora sa visoko-permeabilnom

polisulfonskom membranom površine 1,9 m2 preko koje se odvija difuzijski

150

transport. U ovom delu dijalizatora, balansirajući sistem mašine za dijalizu

omogućava i kompenzatornu ultra%ltraciju krvi u količini koja odgovara zbi-

ru tečnosti koja se unese u krvnu struju u prvom delu dijalizatora i tečnosti

koja se akumulira u organizmu tokom interdijaliznog perioda. Drugim rečima,

hemodija%ltracija se odigrava u drugom delu (prostoriji) dijalizatora, dok se

reinfuzija ultračiste tečnosti za dijalizu odigrava u prvom delu dijalizatora.

Protok krvi je 350 ml/min, a protok tečnosti za dijalizu 500 ml/min. Stopa

infuzije supstitucione tečnosti je 10 l/h. Dijalizna tečnost predstavlja mešavi-

nu ultračiste vode za dijalizu i bikarbonatnog elektrolitskog rastvora.

Primenom ove tehnike hemodija%ltracije ostvaruje se prosečan klirens

ureje od 280 ml/min i prosečna redukcija serumske koncentracije beta-2 mi-

kroglobulina od 80%. Ispitivanje produkcije citokina (TNF-α i IL-6) u krvi bo-

lesnika lečenih ovim modalitetom hemodija%ltracije pokazalo je da se radi o

proceduri sa visokim stepenom biokompatibilnosti.

Dodatna prednost ove tehnike hemodija%ltracije je mogućnost brze pro-

vere integriteta vlakana dijalizatora. Naime, pumpa koja se koristi za infuziju

dijalizne tečnosti u prvu prostoriju %ltera, u reverznom toku se može koristiti

za dobijanje ultra%ltrata krvi. Pošto ultra%ltrat u ovom delu dijalizatora nije

razređen sa tečnošću za dijalizu moguće je u njemu otkriti čak i male količine

krvi. Provera integriteta vlakana može se raditi u regularnim intervalima ili u

bilo koje vreme tokom tretmana. Ona je omogućena posebnom geometrijom

dijalizatora (SG - Bellco). Za izvođenje testa dovoljno je 1-2 minuta tako da to

ne interferira sa e%kasnošću hemodija%ltracije.

Zahvaljujući odvojenosti procesa konvekcije od procesa difuzije, po-

stavljanjem senzora u tok ultra%ltrata, moguće je precizno merenje klirensa

različitih supstancija. Već su razvijeni senzori za ureju koji omogućavaju pre-

ciznije izračunavanje indeksa urea Kt/V, a u razvoju su senzori za određivanje

natrijuma i pH krvi.

Preliminarni rezultati studija sugerišu da se radi o lako izvodljivoj i bez-

bednoj tehnici hemodija%ltracije. Ukoliko a%rmativni preliminarni rezultati

budu potvrđeni u long-term prospektivnim kliničkim studijama, ova tehnika

hemodija%ltracije bi presekla Gordijev čvor bezbednosti on-line tretmana.

151

"High-dose" hemodija"ltracija

High-dose hemodija%ltraciju opisao je Wizemann sa saradnicima i ona

podrazumeva primenu dva dijalizatora sa visoko-permeabilnom membra-

nom u seriji. Tokom tretmana, kombinacijom predilucione i postdilucione

tehnike, bolesnik primi ukupno 60 litara supstitucione tečnosti.

U odnosu na "high-+ux" dijalizu, primena ove metode obezbeđuje zna-

čajno bolju eliminaciju niskomolekularnih proteina kao što su PTH, beta-2

mikroglobulin i mioglobin. Dugoročna primena ove vrste hemodija%ltracije

dovodi do poboljšanja subjektivnog stanja bolesnika, bolje provodljivosti

nerava i povećanja serumske koncentracije albumina. Kod nekih bolesnika

registrovane su epizode arterijske hipertenzije koje se povezuju sa velikom

količinom datih elektrolita i promenama u suvoj telesnoj težini. Znaci hiper-

dijaliziranosti i deplecionog sindroma nisu registrovani tokom dvogodišnje

primene ove tehnike hemodija%ltracije, čime je dokazana njena bezbednost.

"Push/Pull" hemodija"ltracija

"Push/pull" hemodija%ltracija je tehnika hemodija%ltracije koju su prvi

put opisali Shinzato i saradnici 1982. godine i koja se uglavnom praktikuje u

Japanu. Karakteriše se alternativnim smenjivanjem (repeticijom) ciklusa ultra-

%ltracije i povratne %ltracije tokom hemodijalize visoko-permeabilnom mem-

branom i ultračistom tečnošću za dijalizu (slika 27).

I ultra%ltracija i povratna %ltracija odigravaju se perpendikularno na

membranu. Tokom %ltracione faze ("push") izvesna količina krvi se %ltruje

kako bi se uremijski toksini eliminisali, ne samo difuzijskim, već i konvektiv-

nim transportom. Tokom faze povratne %ltracije ("pull") skoro isti volumen

sterilne, apirogene tečnosti za dijalizu se brzo vraća iz dijalizatnog u krvni

odeljak, kako bi se izbegla ekscesivna redukcija intravaskularnog volumena.

Oba volumena su striktno kontrolisana tokom svakog ciklusa, tako da razlika

između njih predstavlja željeni gubitak telesne tečnosti.

152

Slika 27. Shematski prikaz push/pull hemodija'ltracije (Andohova mašina)

mašine

Razvijeno je nekoliko sistema za izvođenje ove tehnike hemodija%ltraci-

je. U konvencionalnim sistemima tokom "push" faze koja traje oko 3 minuta

iz krvi se %ltruje oko 200-300 ml ultra%ltrata, a tokom "pull" faze koja traje oko

1 minut skoro ista količina čiste tečnosti za dijalizu povratnom %ltracijom se

vraća u cirkulaciju. Dakle, u funkcionalnom smislu ova metoda je slična post-

dilucionoj tehnici on-line hemodija%ltraciji. Da bi se izbegle varijacije u stopi

protoka krvi koja se vraća u telo, u sklopu ovog sistema postoji posebna kesa

koja je spojena sa sistemom krvnih linija i koja ima funkciju rezervoara krvi.

Ovo proceduru čini tehnički kompleksnijom i skupljom. Drugi problem u kon-

vencionalnoj "push/pull" hemodija%ltraciji predstavlja teškoća u održavanju

optimalnog transmembranskog pritiska (TMP) tokom celog tretmana. Naime,

TMP se određuje ručnim podešavanjem brzine %ltracije i povratne %ltracije. S

obzirom da se permeabilnost membrane tokom tretmana smanjuje, praktič-

153

no je nemoguće održati optimalan TMP tokom cele procedure, uprkos čestom

podešavanju brzine %ltracije i povratne %ltracije. Problem kesa za krv rešen je

u sistemu koji su razvijali Tsuruta i saradnici 1994. godine primenom dvostru-

ko cilindrične klipne pumpe (D-pumpe). Ova pumpa omogućava alternativno

smenjivanje faze %ltracije krvi sa fazom povratne %ltracije tečnosti za dijalizu.

Uprkos rapidnom alternativnom smanjivanju ovih faza, klipna pumpa omo-

gućava skoro konstantan protok krvi koja se vraća u telo.

U novijoj generaciji mašina (Andohova mašina) faza %ltracije skraćena

je na 10 sekundi, a faza povratne %ltracije na 1-2 sekunde. U funkcionalnom

smislu ova mašina liči na predilucionu tehniku on-line hemodija%ltracije. Naj-

noviju modi%kaciju mašine napravio je Shinzata. Transmembranski pritisak se

automatski održava na maksimalno sigurnom nivou tokom cele procedure,

što omogućava skraćenje trajanja ciklusa %ltracije i povratne %ltracije. Faza %l-

tracije tokom koje se stvara 16,7 ml ultra%ltrata u ovom sistemu traje 0,8 se-

kundi, a faza povratne %ltracije iste količine tečnosti za dijalizu u krvni odeljak

traje 0,7 sekundi. Pošto prolazak krvi kroz %lter traje 40 sekundi, to znači da se

tokom jednog prolaska krvi odigra 25 ciklusa koncentrisanja i diluiranja krvi.

Stopa ultra%ltracije krvi koja se može ostvariti primenom ove mašine mnogo

je veća (2,8 ml/mmHg/min) u odnosu na originalnu mašinu (0,3 ml/mmHg/

min), tako da se tokom četvoročasovnog tretmana može izmeniti 120 litara

tečnosti. U osnovi veće stope ultra%ltracije krvi nije samo korišćenje maksimal-

no dopuštenog transmembranskog pritiska, već i odsustvo formiranja prote-

inskog sloja na unutrašnjoj strani membrane. Naime, unutrašnji proteinski sloj

koji smanjuje hidrauličnu permeabilnost membrane ne formira se u ovoj teh-

nici hemodija%ltracije zbog kratkog trajanja faze %ltracije. Ova tehnika "push/

pull" hemodija%ltracije naziva se hemodija%ltracija sa kontrolisanim pritiskom

("pressure-controled push/pull hemodia%ltration" anglosaksonskih autora).

tečnost za dijalizu

Za izvođenje "push/pull" hemodija%ltracije koristi se sterilna i apirogena

tečnost za dijalizu. Ona se obezbeđuje adekvatnom pripremom vode za dija-

lizu (grubi %lter, aktivni ugalj, jonoizmenjivač i reverzna osmoza) i dodatnom

154

primenom dva mikrobiološka ultra%ltera za prečišćavanje tečnosti za dijalizu.

Hidraulični sistem mašine pre svakog tretmana automatski se steriliše sa 3%

hipohlornom kiselinom. Sistem za preradu vode steriliše se ručno svake dru-

ge nedelje korišćenjem 2% formalina.

dijalizatori i krvne linije

Prilikom izbora dijalizatora za ovu tehniku hemodija%ltracije, mora da se

vodi računa da kapilari dijalizatora ne kolabiraju pod uticajem pozitivnog pri-

tiska tokom faze povratne %ltracije. Zbog toga se koriste dijalizatori sa kapi-

larnim vlaknima od rigidnog materijala (poliakrilonitril, polisulfon, poliamid).

Naravno membrana dijalizatora mora imati visoku hidrauličnu permeabilnost.

Za izvođenje ove vrste hemodija%ltracije upotrebljavaju se konvencio-

nalne krvne linije s tim što venska komora mora biti veća (volumen 44 ml).

e#kasnost

U odnosu na konvencionalnu hemodijalizu sa korišćenjem istog dijali-

zatora, kod "push/pull" hemodija%ltracije ostvaruje se e%kasnije uklanjanje

niskomolekularnih proteina kao što su beta-2 mikroglobulin, prolaktin, α-1

mikroglobulin i α-1 kiseli glikoprotein.

Gubitak albumina tokom "push/pull" hemodija%ltracije signi%kantno je

niži u odnosu na konvencionalnu hemodija%ltraciju. Naime, vreme potreb-

no za koncentracionu polarizaciju proteina na unutrašnjoj strani membrane

duže je (2 sekunde) od trajanja faze %ltracije (0,8 sekundi). Prosečan gubi-

tak albumina tokom sesije "push/pull" hemodija%ltracije je 6,5 ± 0,9 g, što

je značajno manje u odnosu na 18,9±3,5 g koliko se gubi tokom "o8-line"

hemodija%ltracije.

Kada su u pitanju klirensi malih molekula nema značajne razlike iz-

među "push/pull" hemodija%ltracije sa kontrolisanim pritiskom i konvenci-

onalne "push/pull" hemodija%ltracije (stopa redukcije ureje 74,8±.5,5% vs

72,4±5,1%). Međutim, primenom "push/pull" hemodija%ltracije sa kontroli-

sanim pritiskom ostvaruje se značajno povećanje klirensa većih molekula u

155

odnosu na konvencionalnu "push/pull" hemodija%ltraciju (stopa redukcije

beta-2 mikroglobulina 71,5±4,9% vs 54,7±4,1%).

Na kratkoročnom planu primena "push/pull" hemodija%ltracije dovodi

do značajnog smanjenja bolova u zglobovima, pruritusa, nesanice, iritabilno-

sti, sindroma nemirnih nogu i anemije. Mehanizam poboljšanja ovih tegoba

još nije razjašnjen. Moguće je da se radi o e%kasnijem uklanjanju uremijskih

toksina veće molekulske mase. Posle 6 do 12 meseci od početka primene ove

tehnike hemodija%ltracije dolazi do popravljanja pigmentacije kože i sma-

njenja doze humanog rekombinovanog eritropoetina potrebne za korekciju

anemije.

farmakoekonomski aspekt

Cena "push/pull" hemodija%ltracije zavisi od vrste mašine koja se koristi.

U odnosu na "high-+ux" hemodijalizu, kod primene originalne verzije mašine

cena procedure je uvećana za cenu kese za krv koja služi za jednokratnu upo-

trebu. Kod najnovije generacije mašina dodatna oprema nije potrebna, pa se

cena procedure ne razlikuje od cene "high-+ux" hemodijalize.

Parna "ltracija i dijaliza ili hemodija"ltracija sa endogenom reinfuzijom

(HFR)

Ova tehnika koja je proistekla iz ''paired'' hemodija%ltracije koristi kapi-

larni dijalizator iz dva dela u seriji (slika 28), ali je njena glavna karakteristika

da se kao supstituciona tečnost koristi online regenerisani ultra%ltrat. Metodu

je opisao Ghezzi 1987. godine, a modi%kovao Ronco 1990. godine.

Hemodija%ltracija sa endogenom reinfuzijom izvodi se na mašinama

Formula Plus TM (Bellco Srl) koje su opremljene posebnim softverom koji au-

tomatski određuje najbolju stopu ultra%ltracije. Prvi deo dijalizatora je hemo-

%lter sa polisulfonskom membranom površine od 0,5 ili 0,7 m2 i u njemu se

odigrava samo ultra%ltracija (40-50 ml/min odnosno 7-10 litara ultra%ltrata

tokom jedne procedure). Drugi deo dijalizatora ima nisko-permeabilnu mem-

branu od polisulfona ili modi%kovane celuloze površine 1,6-1,95 m2 i u njemu

156

se odigrava difuzija i ultra%ltracija u stepenu koji je potreban za željeni gubi-

tak u telesnoj težini bolesnika. Ultra%ltracioni volumen ostvaren u prvom delu

dijalizatora nadoknađuje se u potpunosti davanjem infuzije supstitucione

tečnosti u krvnu liniju između dva dela dijalizatora. Kao supstituciona tečnost

koriste se komercijalno proizvedeni infuzioni rastvori. Kasnije se za supstitu-

ciju počeo koristiti ultra%ltrat stvoren u prvom delu dijalizatora koji je pret-

hodno regenerisan korišćenjem adsorbentnih sistema (Selecta PlusR, Bellco

Srl, Mirandola, Italy) (slika 29) te je metoda nazvana hemodija%ltracija sa re-

infuzijom. Ketriđ sa adsorbentnim sredstvom sadrži 40 ml hidrofobne smole

i ima brojne pore i kanale sa ukupnom površinom od oko 700m2/g. Smola u

ketriđu ima visok a%nitet za nekoliko uremijskih toksina uključujući beta-2 mi-

kroglobulin, homocistein, angiogenin, leptin, PTH te nekoliko citokina. Urea,

kreatinin, mokraćna kiselina, natrijum, kalijum, kalcijum, fosfor i bikarbonat se

ne adsorbuju i njihova koncentracije se ne menja posle prolaska kroz ketriđ.

Slika 28. Shematski prikaz parne 'ltracije i dijalize

157

Slika 29. Shematski prikaz parne 'ltracije i dijalize sa adsorbentnim sistemom

Kao adsorbenti za regeneraciju ultra%ltrata koriste se različite supstan-

cije prirodnog (mineralni ili voćni adsorbenti) ili sintetskog porekla (različite

smole sa kovalentnim grupama koje su reaktivne sa speci%čnim ligandima).

Ove supstancije zbog svojih %zičkih i hemijskih karakteristika na svoju povr-

šinu adsorbuju rastvorene čestice iz ultra%ltrata, imitirajući na taj način funk-

ciju tubula bubrega. Ovim procesom ultra%ltrat se transformiše u %ziološki

rastvor sa normalnim sastavom elektrolita, kalcijuma, bikarbonata i glukoze,

a pri tome se oslobođa najvećeg dela čestica uremijskih toksina, uključujući

i veće čestice kao što je beta-2 mikroglobulin. Za e%kasnu adsorpciju beta-2

mikroglobulina koristi se aktivni ugalj. Ispitivanja su pokazala da 135 grama

aktivnog uglja omogućava potpunu eliminaciju malih i srednjih molekula iz

ultra%ltrata (kreatinin i vitamin B12), uključujući i beta-2 mikroglobulin, to-

kom cele procedure. U regenerisanom ultra%ltratu nema bakterija i endoto-

ksina, a prosečna koncentracija bikarbonata je 27 mEq/l.

158

Prednosti ovakvog načina nadoknade ultra%ltracionog volumena su

brojne. Vraćanjem ultra%ltrata u krv izbegava se gubitak dragocenih sastojaka

krvi (neki hormoni, mali peptidi, neke aminokiseline i hidrosolubilni vitami-

ni). Ispitivanja Borrelli-a i saradnika pokazala su da se tokom jedne procedure

bezacetatne bio%ltracije koncentracija aminokiselina smanjuje za 25% dok

se ona ne menja kod primene hemodija%ltracije sa endogenom reinfuzijom.

Izbegavanje infuzije egzogene supstitucione tečnosti i minimiziranje povra-

tnog transporta dijalizata zbog odvojenosti procesa konvekcije od procesa

difuzije, poboljšava celokupnu biokompatibilnost procedure. Istraživanja Pa-

nichi-a i saradnika pokazala su da kod primene ove tehnike hemodija%ltracije

postoji značajno manja produkcija proin+amatornih citokina u odnosu na he-

modija%ltraciju sa povratnom %ltracijom. Bolasco i saradnici su u studiji sa 25

bolesnika pokazali da kod primene bezacetatne hemodija%ltracije dolazi do

značajnog smanjenja koncentracije srčanog troponina (cTnT) što je indikativ-

no za poboljšanje funkcije srčane mikrovaskulature. Fizičko odvajanje proce-

sa difuzije od procesa konvekcije takođe omogućava i povećanje klirensa če-

stica. Naime, poznato je da simultano odvijanje procesa difuzije i konvekcije

smanjuje ukupan klirens čestica. Zbog difuzije čestica duž dijalizatora njihova

koncentracija u krvi se smanjuje pa je samim tim i doprinos konvektivnog

transporta ukupnom klirensu čestica manji. Primenom ove metode izbegava

se potreba za skladištenjem egzogene supstitucione tečnosti i smanjuje teh-

nička kompleksnost procedure. Mašine za izvođenje ove procedure moraju

imati dve sinhronizovane pumpe. Jedna služi za produkciju ultra%ltrata i dru-

ga za simultanu reinfuziju istog posle regeneracije.

Multicentarske, prospektivne kliničke studije koje su ispitivale e%kasnost

ove tehnike hemodija%ltracije pokazale su sledeće:

klinička tolerancija metode je odlična,

metoda je bezbedna i lako izvodljiva,

regenerisani ultra%ltrat ne sadrži bakterije i endotoksine, čime ispunjava

zahteve farmakopeje za intravensku injekciju,

koncentracija aluminijuma u regenerisanom ultra%ltratu je u granicama

predviđenim AAMI standardima,

159

parametri e%kasnosti dijalize (Kt/V, PCR) ne menjaju se značajno tokom

primene ove metode,

značajno smanjenje serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina

posle višemesečne primene procedure i

poboljšanje bilansa bikarbonata.

Značajno smanjenje serumskog nivoa beta-2 mikroglobulina koje je re-

gistrovano kod primene ove metode ne može se objasniti samo njegovom

boljom eliminacijom. Izgleda da je ono delom uslovljeno i većim stepenom

biokompatibilnosti procedure zbog odsustva povratne %ltracije i/ili zbog eli-

minacije proin+amatornih faktora (citokini, komplement) u adsorbentnom

sistemu. U toku su studije koje ispituju eliminaciju različitih proin+amatornih

supstanci (citokini) primenom adsorbentnog sistema, sa ciljem daljeg pobolj-

šanja biokompatibilnosti ove procedure. Prema preliminarnim iskustvima, u

eliminaciji ovih supstanci posebno su e%kasne sintetske smole koje adosorp-

cionu sposobnost prema ciljnim molekulima zadržavaju čak i pri visokim sto-

pama ultra%ltracije (80-90 ml/min).

KLINIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE

Klirensi

E%kasnost hemodijalize procenjuje se na osnovu kvanti%kacije elimina-

cije malih molekula. Uticaj doze dijalize, izražene kroz vrednost indeksa urea

Kt/V ili URR, na morbiditet i mortalitet bolesnika lečenih dijalizom demonstri-

ran je brojnim kliničkim studijama.

Na e%kasnost hemodija%ltracije utiču sledeći faktori:

membrana za dijalizu (površina, koe%cijent propustljivosti, adsorpciona

sposobnost),

brzina protoka krvi,

brzina protoka tečnosti za dijalizu,

160

volumen ultra%ltracije,

mesto nadokande supstitucione tečnosti (prediluciona ili postdiluciona

tehnika) i

dužina trajanja procedure.

Površina, koe%cijent propustljivosti i adsorpciona sposobnost membra-

ne direktno koreliraju sa stepenom e%kasnosti hemodija%ltracije.

Na klirens čestica u hemodija%ltraciji takođe značajno utiču brzina proto-

ka krvi i tečnosti za dijalizu. Tako se povećanjem brzine protoka krvi sa 300 na

500 ml/min klirens ureje povećava za 40%.

Za postizanje optimalnog difuzijskog transporta tokom dijalize, neopho-

dno je da brzina protoka tečnosti za dijalizu bude dvostruko veća od brzine

protoka krvi. Moderne mašine za hemodija%ltraciju imaju mogućnost korišće-

nja većih brzina protoka tečnosti za dijalizu (700-800 ml/min). Primena većih

brzina protoka tečnosti za dijalizu u hemodija%ltraciji je neophodna i zbog

toga što se ove tečnosti odvodi za pravljenje supstitucione tečnosti. Povećanje

brzine protoka tečnosti za dijalizu na više od standardnih 500 ml/min, dovodi

samo do blagog povećanja klirensa malih molekula tokom hemodija%ltracije.

Tako povećanje brzine protoka sa 500 na 800 ml/min u postdilucionoj hemo-

dija%ltraciji, dovodi do povećanje klirensa ureje za 10-15%. U najsavremenijim

dijaliznim mašinama (npr. mašina 5008 kompanije Fresenius) automatsko pri-

lagođavanje protoka dijalizne tečnosti brzini protoka krvi (auto +ow opcija)

omogućava da se, u procedurama sa visokim protokom krvi (>350 ml/min),

protok dijalizne tečnosti smanji na vrednosti koje su za 20% veće od protoka

krvi, a da se pri tome e%kasnost hemodija%ltracije ne menja značajno.

Klirens većih molekula u hemodija%ltraciji u najvećoj meri zavisi od

ostvarenog volumena ultra%ltracije. Na volumen ultra%ltracije utiču koe%ci-

jent propustljivosti i površina membrane za dijalizu, te brzina protoka i sastav

krvi. Stopa ultra%ltracije krvi u postdilucionoj hemodija%ltraciji može se po-

većavati do maksimalnih 25-35% ukupnog protoka krvi i ona zavisi od sasta-

va krvi i stepena hidracije bolesnika. Dakle, pri protoku krvi od 300 ml/min

moguće je ostvariti stopu ultra%ltracije od 90 ml/min, odnosno ultra%ltracioni

volumen od oko 20 litara tokom četvoročasovnog tretmana. Brzina protoka

161

krvi i hematokrit su dva glavna limitirajuća faktora ultra%ltracije u postdilu-

cionoj hemodija%ltraciji/hemo%ltraciji. Kod predilucione hemodija%ltracije

stopa ultra%ltracije dostiže vrednosti koje su jednake brzini protoka krvi. Je-

dini limitirajući faktori za stopu ultra%ltracije u predilucionoj hemodija%ltraciji

su propusnost infuzionog sistema za supstitucionu tečnost i venski pritisak.

Mesto nadoknade supstitucione tečnosti utiče na e%kasnost konvektiv-

nog i difuzijskog transporta. Veći ultra%ltracioni volumen u predilucionoj teh-

nici omogućava e%kasniju eliminaciju većih molekula koje se uklanjaju uglav-

nom putem konvektivnog transporta. Međutim, difuzijski transport manji je

u predilucionoj tehnici zbog toga što dilucija krvi smanjuje koncentracijski

gradijent između krvi i tečnosti za dijalizu od čega zavisi difuzijski transport.

klirensi malih molekula

Pri korišćenju iste membrane za dijalizu, klirensi malih čestica u hemo-

dija%ltraciji su za 10-15% veći u odnosu na klirense u high-+ux hemodijalizi.

Tako su Lornoy i saradnici, primenom hemodija%ltracije (stopa infuzione teč-

nosti 100 ml/min), registrovali značajno povećanje klirensa kreatinina (229,2

vs 202,6 ml/min) i fosfora (246,7 vs 219,1 ml/min) u odnosu na konvencional-

nu bikarbonatnu dijalizu (tabela 11).

Tabela 11. Klirensi malih molekula u hemodijalizi (HD) i hemodija'ltraciji (HDF)

% smanjenja klirens (ml/min)

HD HDF100 HD HDF100

BUN 71 79 229,7 244,5

kreatinin 61,12 68,12 202,6 229,2*

fosfor 53,75 58,96 219,1 246,7**

(* p=0,032; ** p=0,007)

Primenom postdilucione hemodija%ltracije (dijalizator F80 sa polisul-

fonskom membranom površine 1,8 m2, ultra%ltracioni volumen 23-27 litara),

Canaud i saradnici su ostvarili prosečan Kt/V od 1,55±0,27, dok je prosečan

162

procenat redukcije ureje bio 78±4, a kreatinina 72±4. U istoj studiji prosečan

nPCR bio je 1,12±0,25 g/kg/24 h.

Međutim, neki autori su izračunavanjem klirensa supstancija na osnovu

merenja njihove koncentracije u dijalizatu i ultra%ltratu (korišćenjem parcijal-

nog kolekcionog sistema), utvrdili da se primenom postdilucione hemodija-

%ltracije (stopa infuzione tečnosti 100 ml/min), ne ostvaruju veći klirensi ure-

je i kreatinina u odnosu na hemodijalizu sa primenom visoko-permeabilnih

membrana, izvedenu pod istim uslovima. Razlog za ovo može biti formiranje

proteinskog sloja na unutrašnjoj strani membrane tokom hemodija%ltracije,

sa posledičnim smanjenjem difuzijskog transporta. Druga mogućnost je da

je za ovo odgovorna relativno visoka stopa ultra%ltracije koja je korišćena u

ovim ispitivanjima. Naime, u eliminaciji malih molekula postoji interferencija

između difuzijskog i konvektivnog transporta. Koncentracija neke čestice u

krvi zbog difuzijskog transporta duž dijalizatora značajno je manja u izlaznom

u odnosu na ulazni deo dijalizatora. Dakle, doprinos konvektivnog transporta

ukupnom klirensu malih molekula biće veći u ulaznom nego u izlaznom delu

dijalizatora. Drugim rečima, što je difuzijski transport neke čestice veći, to će

njen konvektivni transport biti manji. S druge strane, ultra%ltracija smanjuje

brzinu protoka krvi od koje zavisi difuzijski transport. Isto tako, konvektivni

transport povećava koncentraciju malih molekula u tečnosti za dijalizu i na taj

način smanjuje koncentracijski gradijent između krvi i ove tečnosti, od čega

zavisi proces difuzije.

Sledeća metematička formula objašnjava smanjenje konvektivnog tran-

sporta u situaciji koegzistencije ultra%ltracije i difuzije:

Khdf (klirens hemodija�ltracije)= Kuf + Kd

Kuf (klirens ultra�ltracije ili konvekcije)=Quf(Co/Ci)

Međutim Co<Ci te je zbog toga Co/Ci<1

Dakle Kuf<Quf i posledično

[Kd+KUf ] < ([Kd]+[KUf ]),

pri čemu Khdf označava ukupan klirens tokom hemodija%ltracije, KUf ultra-

%ltracioni klirens, Kd difuzijski klirens, QUf ultra%ltracioni protok, Co koncen-

163

tracija izvan, Ci koncentracija unutra, [ ] jedan dijalizator, a ([ ]+[ ]) označava

jedan dijalizator sa dva dela. To znači da je zbir dva klirensa pri simultanom

dešavanju difuzije i ultra%ltracije (jedan dijalizator) manji od njihovog zbira

pri odvojenom dešavanju difuzije i ultra%ltracije (dijalizator iz dva dela). Ova

činjenica je iskorišćena u tehnici parne %ltracije i dijalize.

Sa porastom veličine čestica doprinos difuzijskog transporta ukupnom

klirensu se smanjuje, a doprinos konvektivnog transporta raste.

klirensi uremijskih toksina vezanih za proteine plazme

Tokom proteklih nekoliko godina identi%kovani su uremijski toksini male

i srednje molekulske mase koji su vezani za proteine (npr. indoksil sulfat i

p-krezil sulfat, AGE, citokini i dinukleozid fosfataze) i koji su putem delovanja

na endotelne ćelije, leukocite, trombocite i/ili vaskularne glatkomišićne ćelije

involvirani u patogenezu vaskularne lezije u hroničnoj renalnoj insu%cijenciji.

Neke od ovih molekula kao što je skoro otkriveni uridin adenozin tetrafosfat,

imaju jako vazokonstriktorno delovanje.

Pošto je molekulska težina AGE mala, rana zapažanja su upućivala na

mogućnost njihovog uklanjanja dijalizom. Međutim, novija istraživanja kod

bolesnika lečenih dijalizom pokazuju da su AGE skoro u potpunosti vezani

za proteine i da se ne mogu ukloniti primenom dijalize nisko-permeabilnim

membranama i primenom peritoneumske dijalize. Tako se zna da slobodna

forma pentozidina (AGE) ima molekulsku masu 379 D i da je više od 95% cir-

kulišućeg pentozidina vezano za albumine krvi. Standardnom dijalizom se iz

cirkulacije mogu ukloniti samo slobodne molekule AGE koje u stvari čine re-

lativno mali procenat od ukupne količine AGE. Dakle, eliminacija uremijskih

toksina vezanih za proteine limitirana je zbog toga što se iz crikulacije može

uklanjati samo njihova slobodna frakcija i to najvećim delom putem difuzij-

skog transporta. Uklanjanje frakcije vezane za proteine moguće je samo pu-

tem konvektivnog transporta sa korišćenjem membrana sa velikim porama.

U tom smislu posebno je e%kasna hemodija%ltracija sa primenom polisulfon-

skih visoko-permeabilnih membrana (Super+ux® – Fresenius). Primena ovih

membrana takođe dovodi do značajne eliminacije slobodnog pentozidina i

164

AGE peptida. I u kliničkim studijama je potvrđeno da je hemodija%ltracija je-

dina metoda dijalize kojom se iz cirkulacije u značajnoj meri eliminiše nova

klasa uremijskih toksina -AGEs i AOPP. Posebno interesantni uremijski toksini

su parakrezol i indoksil sulfat koji su implicirani u razvoj endotelijalne disfunk-

cije. Studija Bammens-a i saradnika pokazala je da hemodija%ltracija dovodi

do smanjenja serumske koncentracije parakrezola što je udruženo sa značaj-

nim smanjenjem stope mortaliteta bolesnika. S druge strane, Krieter i sarad-

nici nisu pokazali značajnu razliku u eliminaciji parakrezola i indoksil sulfata

između postdilucione hemodija%ltracije i high-+ux hemodijalize.

Primena konvektivnih procedura takođe je e%kasnija u eliminaciji drugih

niskomolekularnih proteina, uključujući reaktivna ugljenična jedinjenja koja

su izvor modi%kacije proteina. Pun klinički značaj odstranjenja AGE iz cirku-

lacije dijalizovanih bolesnika još uvek nije potpuno razjašnjen. Alternativne

strategije eliminacije uremijskih toksina vezanih za proteine plazme uključuju

speci%čnu adsorpciju i/ili farmakološku neutralizaciju učinka ovih toksina.

klirensi srednjih i krupnih molekula

Za procenu e%kasnosti eliminacije srednjih molekula koristi se klirens

vitamina B12 (MT 1355 D). Međutim, on se ne može upotrebljavati u in vivo

studijama zbog izraženog vezivanja vitamina B12 za proteine plazme.

In vitro istraživanja Ahrenholz-a i saradnika su pokazala da se u odnosu

na hemodijalizu sa korišćenjem iste visoko-permeabilne membrane i prime-

nom on-line hemodija%ltracije (stopa infuzije supstitucione tečnosti 80 ml/

min.) ostvaruje značajno povećanje klirensa vitamina B12 (za 59%) i inulina

(za 229%). Pri korišćenju iste visoko-permeabilne membrane, hemodija%ltra-

cijom se u odnosu na hemodijalizu ostvaruje dvostruko veća vrednost kliren-

sa beta-2 mikroglobulina. HEMO studija je pokazala da predijalizna koncen-

tracija beta-2 mikroglobulina korelira sa relativnim rizikom od smrti. Naime,

za svako smanjenje predijalizne koncentracije beta-2 mikroglobulina od 1

mg/L stopa mortaliteta se smanjuje za 1%.

Prema iskustvu Canauda i saradnika, primenom postdilucione hemodi-

ja%ltracije (ultra%ltracioni volumen 23-27 litara, trajanje procedure 206 minu-

165

ta) ostvaruje se značajno bolja eliminacija beta-2 mikroglobulina (stopa re-

dukcije 78±2%, dpKt/V 0.91, klirens 116,8 ml/min) u odnosu na standardnu

bikarbonatnu hemodijalizu (klirens 63,8 ml/min). Stopa redukcije beta-2 mi-

kroglobulina značajno je viša kod postdilucione hemodija%ltracije u odnosu

na high-+ux hemodijalizu izvedenu pod istim uslovima (77,7 vs 64%). Klirens

beta-2 mikroglobulina u hemodija%ltraciji povećava se sa povećanjem volu-

mena supstitucione tečnosti. Tako se prema iskustvu Lornoy-a i saradnika,

tokom jedne procedure postdilucione on-line hemodija%ltracije sa stopom

infuzije supstitucione tečnosti od 120 ml/min uklanja 341,6 mg beta-2 mikro-

globulina. Dakle, ovakvim tretmanom se nedeljno može ukloniti 1024,8 mg

beta-2 mikroglobulina čime se približavamo količini njegove nedeljne pro-

dukcije od oko 1500 mg (20-30 mg/kg telesne težine/nedeljno). Kontrolisane

kliničke studije su pokazale da hemodija%ltracija u odnosu na high-+ux he-

modijalizu obezbeđuje za 20-30% veću redukciju beta-2 mikroglobulina po

sesiji. U više kliničkih studija, uključujući i prospektivne, kontrolisane kliničke

studije, pokazano je da se primenom hemodija%ltracije ostvaruje progresivno

smanjenje predijalizne koncentracije beta-2 mikroglobulina. Predijalizni se-

rumski nivo beta-2 mikroglobulina kod bolesnika lečenih hemodija%ltracijom

je za 50% niži u odnosu na bolesnike lečene hemodijalizom. U prospektivnoj,

kontrolisanoj studiji Weizemann-a i saradnika, predijalizna serumska koncen-

tracija beta-2 mikroglobulina ostala je ista kod bolesnika koji su dijalizovani

nisko-permeabilnim sintetskim membranama, dok se kod bolesnika lečenih

hemodija%ltracijom ona smanjila sa 32-43 mg/l na 18 mg/l. Ovo smanjenje

predijalizne koncentracije beta-2 mikroglobulina može biti rezultat bolje eli-

minacije i/ili manjeg stvaranja beta-2 mikroglobulina.

U in vitro studijama je utvrđeno da polisulfonska membrana adsorbuje

10-17% beta-2 mikroglobulina koji se transportuje preko nje.

Značajnu pato%ziološku ulogu u uremiji pored beta 2 mikroglobulina

mogu imati i druge srednje molekule kao što su rezistin, adiponektin, citokini,

leptin, laki lanci imunoglobulina, PTH, dinukleozid polifosfataze, završni pro-

dukti glikozilacije i %broblastni faktor rasta – 23 (FGF-23).

Pored beta 2 mikroglobulina hemodija%ltracija može biti e%kasna i u

uklanjanju drugih srednjih molekula pa i nekih krupnih čestica. U prospek-

166

tivnoj studiji Van Tellingen-a i saradnika pokazano je da primena super+ux

membrana dovodi do značajnog smanjenja plazmatske koncentracije lepti-

na, čija je molekulska masa 16 kDa, što može poboljšati nutricioni status bo-

lesnika. Za razliku od standardne dijalize sa primenom nisko-permeabilnih

membrana, high-+ux dijaliza i hemodija%ltracija su vrlo e%kasne u smanjenju

serumske koncentracije leptina. Postoje izveštaji da hemodija%ltracija obez-

beđuje e%kasniju eliminaciju mioglobina, retinol-vezujućeg proteina i homo-

cisteina. Serumski nivo FGF-23 značajno je povećan u populaciji dijalizovanih

bolesnika i smatra se prediktorom refrakternog sekundarnog hiperparatireoi-

dizma i biomarkerom kardiovaskularnog rizika. U skorašnjoj studiji Patrier-a i

saradnika pokazano je da je njegova eliminacija značajno e%kasnija kod pri-

mene hemodija%ltracije u odnosu na high-+ux hemodijalizu (55.7 vs 36.2%).

Eliminacija srednjih molekula e%kasnija je kod primene duže hemodija-

%ltracije ili učestalijih hemodija%ltracija. Tako se sa povećanjem dužine dijalize

sa 4 na 8 sati, eliminacija beta-2 mikroglobulina udvostručava uprkos činje-

nici da vrednost indeksa urea Kt/V ostaje ista, što se objašnjava multikom-

partmalnim ponašanjem beta-2 mikroglobulina. Naime, duže vreme dijalize

omogućava pomeranje beta-2 mikroglobulina iz ekstravaskularnog u intrava-

skularni kompartman odakle se on potom e%kasnije eliminiše.

prediluciona vs postdiluciona hemodija#ltracija

Uz primenu predilucione tehnike moguće je ostvariti veću stopu ultra-

%ltracije odnosno e%kasnije uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske

mase. Međutim, primena predilucione tehnike dovodi do smanjenja elimina-

cije uremijskih toksina male molekulske mase. Ovo smanjenje objašnjava se

dilucijom krvi i smanjenjem protoka tečnosti za dijalizu. Naime, dilucija krvi

pre ulaska u dijalizator dovodi do smanjenja koncentracijskog gradijenta iz-

među krvi i tečnosti za dijalizu. Kao posledica javlja se smanjenje difuzijskog

transporta koji je glavni mehanizam eliminacije malih molekula. Klirensi malih

molekula u predilucionoj hemodija%ltraciji progresivno se smanjuju sa po-

većanjem stepena dilucije krvi. Ovaj efekat dilucije krvi na klirens malih mole-

kula demonstriran je matematički i klinički. Drugi razlog za smanjenje klirensa

167

malih molekula u predilucionoj hemodija%ltraciji predstavlja smanjenje proto-

ka tečnosti za dijalizu. Naime, u on-line procedurama deo dijalizne tečnosti se

odvodi za pravljenje supstitucione tečnosti. Taj deo je kod predilucione tehni-

ke značajno veći u odnosu na postdilucionu tehniku. Pri korišćenju iste visoko-

-permeabilne membrane i protoka tečnosti za dijalizu od 500 ml/min, klirens

malih molekula u predilucionoj hemodija%ltracije je za 10% manji u odnosu

na klirens u hemodijalizi. Vrednosti klirensa malih molekula u predilucionoj

hemodija%ltraciji i hemodijalizi izjednačavaju se tek kada se protok tečnosti

za dijalizu u predilucionoj hemodija%ltraciji poveća na 800 ml/min. Dakle, pri-

mena predilucione tehnike hemodija%ltracije nije racionalna sa aspekta elimi-

nacije uremijskih toksina male molekulske mase. Izuzetak predstavljaju neke

grupe bolesnika. Naime, primenom predilucione hemodija%ltracije mogu se

ostvariti adekvatni klirensi malih molekula kod bolesnika sa malom telesnom

masom. Tako su istraživanja Lim-a i saradnika kod ovih bolesnika pokazala da

se primenom predilucione hemodija%ltracije (volumen supstitucione tečno-

sti 50-60 litara) može postići praktično ista vrednost indeksa urea Kt/V kao i

primenom postdilucione hemodija%ltracije (volumen supstitucione tečnosti

15-20 litara)(Kt/V 1,53 vs 1,58). Pri tome se naravno korišćenjem predilucione

tehnike ostvaruje značajno veći klirens većih molekula. Primena predilucione

hemodija%ltracije može biti racionalna i kod bolesnika kod kojih korišćenjem

postdilucione tehnike nije moguće ostvariti adekvatnu stopu ultra%ltracije

(visok hematokrit i dr.) ili kod bolesnika sa visokim rizikom od tromboze krvi

u dijalizatoru. Dilucija krvi pre %ltera poboljšava hemoreološka svojstva krvi

i smanjuje rizik od tromboze krvi u %lteru. Kod svih drugih bolesnika izbor je

postdiluciona hemodija%ltracija sa što većom stopom ultra%ltracije.

Zbog veće stope ultra%ltracije primenom predilucione tehnike ostva-

ruje se značajno bolja eliminacija uremijskih toksina veće molekulske mase.

Tako je klirens beta-2 mikroglobulina kod predilucione tehnike za 55% veći

u odnosu na postdilucionu tehniku. Prediluciona tehnika hemodija%ltracije

takođe je e%kasnija u eliminaciji niskomolekularnih proteina (npr. prolaktin,

α1-mikroglobulin).

Tehnika mešane hemodija%ltracije je sa aspekta eliminacije uremijskih

toksina prihvatljivija od predilucione i postdilucione tehnike (videti napred).

168

izračunavanje klirensa u hemodija#ltraciji

Egzaktno izračunavanje klirensa supstancija u hemodija%ltraciji komple-

ksno je zbog postojanja kombinacije difuzijskog i konvektivnog transporta.

Na osnovu in vitro studija predloženo je nekoliko matematičkih mode-

la za izračunavanje klirensa čestica u hemodija%ltraciji. Međutim, direktna

primena ovih modela u in vivo uslovima nije još potpuno veri%kovana, zbog

toga što postojanje speci%čnih %zioloških ograničenja, brojnih pretpostavki i

grešaka u merenju mogu završnu računicu učiniti netačnom.

Indeks urea Kt/V izračunava se iz sledeće formule:

Kt/Vurea

= - In (R - 0.008 x T - UF/W),

gde je R odnos urea posle/pre dijalize, T dužina dijalize u časovima, UF ultra-

%ltracioni volumen tokom dijalize u litrima, i W telesna težina bolesnika posle

dijalize.

Za izračunavanje indeksa urea Kt/V u hemodija%ltraciji treba primenjivati

"double-pool" kinetski model. Na taj način se u računanju uzima postdijalizni

porast koncentracije ureje u krvi ("rebound") koji je za razliku od standardne

dijalize u visoko e%kasnim dijalizama značajan. Postdijalizni porast koncentra-

cije ureje u krvi se može predvideti na osnovu sledeće formule:

eKt/V(ekvilibrisani Kt/V)=spKt/V[(t-36)/t]+0.03,

pri čemu je spKt/V "singl-pool" Kt/V, a t vreme tretmana.

TACurea

se izračunava iz sledeće formule:

TACBUN

=Td(C

1+C

2) + I

d(C

2+C

3)/2 (T

d+I

d),

gde je C1 predijalizni nivo BUN-a, C

2 postdijalizni nivo BUN-a, C

3 je predijalizni

nivo BUN-a pre sledeće dijalize, Td je dužina dijalize a I

d interdijalizno vreme.

169

Klirens dijalizatora se izračunava iz formule Calzavara:

K=V[C1 - C2]/Td [(C1+C2)/2],

pri čemu je V ukupna količina telesne tečnosti u organizmu koja se može izra-

čunati iz formule Watson-a i saradnika:

Muškarci: ukupna telesna tečnost (TBW)=2,447 - (0,09156 x godine živo-

ta) + (0,1074 x visina) + (0,3362 x težina)

Žene: TBW= - 2,097 + (0,1069 x visina) + (0,2466 x težina)

Normalizovana stopa katabolizma proteina (nPCR) izračunava se iz sle-

deće formule:

G = (C3 - C2)/Id x V

PCR = 9,35 G + 0,29 V

nPCR = PCR x 0,58/V

Wei i saradnici za izračunavanje klirensa beta-2 mikroglobulina u hemo-

dija%ltraciji koriste sledeću formulu:

CL=[(C

bi - C

bo)Q

bi + Q

fC

boS]/C

bi

S= 2 Cf /(C

bi + C

bo),

gde je C koncentracija čestice u plazmi, "i" i "o" označavaju supskripte za

"na ulazu" i "na izlazu" iz dijalizatora, Q je stopa protoka u ml/min, a supskripti

"b" i "f" označavaju krv i %ltrat. S je koe%cijent propustljivosti za beta-2 mikro-

globulin ("sieving" koe%cijent) uzet iz skraćene formule Colton-Henderson-a.

Za tačnije izračunavanje ukupnog klirensa beta-2 mikroglobulina to-

kom hemodija%ltracije, koji obuhvata uklanjanje difuzijom, konvekcijom i ad-

sorpcijom, Leypoldt i saradnici koriste sledeću formulu:

β2M Kd = Qr (1 - In[C(T)/C(0)]/In[1+QfT/V(T)]),

pri čemu C(0) i C(T) označavaju predijaliznu i postdijaliznu koncentraciju

170

beta-2 mikroglobulina u plazmi, Qf označava prosečnu stopu ultra%ltracije

tokom cele dužine sesije (T), a V označava ekstracelularni volumen koji pred-

stavlja 1/3 ukupne telesne tečnosti izračunate iz antropometrijskih formula ili

iz distribucionog volumena ureje. Utvrđeno je da postoji značajan postdijali-

zni porast serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina koji je uzrokovan

otcepljivanjem molekula sa površine ćelija ili transferom beta-2 mikroglobu-

lina iz intersticijumskog u vaskularni prostor. Tako se, recimo, kod dijalize sa

primenom visoko-permeabilnih membrana ostvaruje stopa redukcije beta-2

mikroglobulina od 27%, ako se uzorak krvi za merenje beta-2 mikroglobuli-

na uzima neposredno posle dijalize a samo 14% ako se uzorak krvi uzima 60

minuta posle dijalize. Neki autori smatraju da je postdijalizni porast serumske

koncentracije beta-2 mikroglobulina još izraženiji kod hemodija%ltracije. Evi-

dentno je da je neophodno usavršavanje postojećih formula za izračunavanja

klirensa beta-2 mikroglobulina u hemodija%ltraciji na osnovu njegove predi-

jalizne i postdijalizne koncentracije u krvi.

Za razliku od napred navedenih matematičkih, odnosno, kinetskih mode-

la, za procenu dijalizne eliminacije ureje danas nam na raspolaganju stoji teh-

nologija biosenzora koja omogućava praćenje koncentracije ureje u dijalizatu

ili ultra%ltratu. Na tržištu se već nalaze klinički testirani, komercijalni sistemi

koji su integrisani u dijalizne mašine i zahvaljujući kojima je moguće očitava-

nje različitih metaboličkih i nutricionih parametara bolesnika (ukupna količina

odstranjene ureje, URR, urea Kt/V, ekvilibrisani urea Kt/V, PCR i nPCR) tokom i

posle hemodijalize. Primena ovih sistema omogućava direktnu kvanti%kaciju

ostvarene doze dijalize, čime se izbegavaju zamke raznih matematičkih mode-

la. Sem toga, on-line praćenje eliminacije ureje omogućava automatsko i eg-

zaktno usklađivanje preskripcije dijalize individualnim potrebama bolesnika.

Metabolički aspekti

korekcija acidoze

U klasičnoj hemodija%ltracije korišćena je kombinacija pufera – laktatni

u supstitucionoj tečnosti i bikarbonatni u tečnosti za dijalizu. Kod on-line he-

171

modija%ltracije u obe tečnosti se kao pufer upotrebljava bikarbonat. U klinič-

kim studijama, koje su ispitivale različite kombinacije pufera, pokazano je da

se najbolja korekcija acidoze postiže kada se u obe tečnosti kao pufer kori-

sti bikarbonat. Zbog hemijske stabilnost u rastvoru se nalazi i manja količina

acetata. Istraživanja japanskih autora pokazuju da primena bezacetatnog bi-

karbonatnog rastvora u on-line hemodija%ltraciji pored signi%kantnog sma-

njenja koncentracije CRP i IL-6 u odnosu na on-line hemodija%ltraciju sa bikar-

bonatnim rastvorom koji sadrži acetat, takođe obezbeđuju i više predijalizne

vrednosti pH i bikarbonata u krvi.

Prema iskustvu Canaud-a i saradnika primenom hemodija%ltracije ostva-

ruje se prosečna predijalizna koncentracija bikarbonata u krvi od 21,1±2,1

mmol/l i prosečna postdijalizna koncentracija od 25,4±2,1 mmol/l.

Primenom hemodija%ltracije ostvaruje se bolja korekcija acidoze u od-

nosu na standardnu bikarbonatnu dijalizu. Ovo je rezultat direktne infuzije

dodatnih količina bikarbonata u okviru supstitucione tečnosti. Ispitivanja

kinetike bikarbonata su pokazala da se u hemodija%ltraciji ostvaruje mnogo

brža titracija bikarbonata u krvi. Serumska koncentracija bikarbonata tokom

hemodija%ltracije se povećava na logaritamski način i posle 3-4 sata trajanja

procedure ona je slična koncentraciji bikarbonata u tečnosti za dijalizu. Ma-

ksimalna ostvarljiva plazmatska koncentracija bikarbonata u on-line hemo-

dija%ltraciji skoro je jednaka aktuelnoj koncentraciji bikarbonata u dijaliznoj/

supstitucionoj tečnosti. Zbog Gibbs-Donnan-ovog efekta koncentracija bi-

karbonata u plazmi može biti veća za 5% u odnosu na koncentraciju u dijali-

znoj/supstitucionoj tečnosti.

Posle dužeg perioda lečenja hemodija%ltracijom (6-9 meseci) kod nekih

bolesnika može se registrovati postdijalizna alkaloza, što zahteva smanjenje

koncentracije bikarbonata u tečnosti za dijalizu. Postdijalizna alkaloza kod

bolesnika lečenih hemodija%ltracijom objašnjava se velikom količinom bikar-

bonata u supstitucionoj tečnosti ili odloženim metabolizmom malih količina

acetata prisutnih u tečnosti za dijalizu.

Prema rezultatima istraživanja Ahrenholz-a i saradnika tehnika nadokna-

de supstitucione tečnosti (prediluciona vs postdiluciona) ne utiče značajno

na korekciju acidoze. Ovi autori takođe nisu utvrdili postojanje ekscesivne

172

korekcije acidoze tokom korišćenja on-line procedura, sve dok je sistem za

snabdevanje sa dijaliznom/supstitucionom tečnošću bio korektno kalibrisan

(pH= 7,3-7,5, PCO2=40-60 mmHg). Korektnost kalibracije sistema za isporuku

bikarbonata lako se proverava korišćenjem aparata za merenje acidobaznog

statusa krvi. Pri tome je u dijaliznoj/supstitucionoj tečnosti bolje proveravati

vrednosti pH i pCO2 nego vrednost HCO3. Naime, HCO

3 se izračunava iz Hen-

derson-Hasselbalch-ove formule koja koristi konstante validne za krv, a ne za

vodene rastvore.

fosfor, kalcijum, PTH

Hiperfosfatemija, putem generisanja vaskularnih kalci%kacija, dovodi do

povećanja stope ukupnog mortaliteta uključujući i kardiovaskularni mortali-

tet kod bolesnika koji se leče hemodijalizom. Dobra kontrola fosfatemije sma-

tra se danas jednim od pokazatelja adekvatnosti hemodijalize.

Prema rezultatima više kliničkih studija hemodija%ltracija je superiorna

metoda za eliminaciju fosfora iz cirkulacije bolesnika. Stopa redukcije fosfora

tokom postdilucione hemodija%ltracije (ukupni volumen supstitucione teč-

nosti 24 litra) kreće se od 53 do 58%. Istraživanja Zehnder-a i saradnika poka-

zuju da je stopa eliminacija fosfora tokom hemodija%ltracije za 33-41% veća u

odnosu na stopu eliminacije tokom hemodijalize sa primenom visoko-perme-

abilnih membrana. Istraživanja Penne-a i saradnika pokazala su da se predi-

jalizna vrednost serumskog fosfata posle šestomesečne primene hemodija%l-

tracije smanjuje za 6%. Međutim, grupa bolesnika lečenih sa hemodija%ltraci-

jom, u ovoj studiji, imala je veću površinu dijalizatora i veću vrednost indeksa

urea Kt/V u odnosu na hemodijaliznu grupu. U randomizovanoj kontrolisanoj

studiji preseka, Schi�-a i saradnika, bolesnici lečeni hemodija%ltracijom imali

su značajno nižu vrednost serumskog fosfora u odnosu na bolesnike lečene

high-+ux dijalizom. Skoro publikovana prospektivna, opservaciona studija

Oates-a i saradnika takođe je pokazala da se predijalizna vrednost serumskog

fosfora značajno smanjuje u odnosu na high-+ux hemodijalizu već posle tri

meseca tretmana (1.35±0.07 vs. 1.61±0.08). Kinetika fosfora preko membrane

za dijalizu slična je kinetici srednjih molekula, ali je njegovo uklanjanje kon-

173

vektivnim transportom e%kasnije u odnosu na druge srednje molekule. Ovo

se objašnjava njegovim hidro%lnim karakteristikama i čestoj povezanosti sa

natrijumom, kalcijumom i magnezijumom (40% cirkulišućeg fosfora je u vidu

ovih soli). Pedrini i saradnici su primetili da se doza helatora fosfora kod pri-

mene hemodija%ltracije smanjuje što omogućava povećanje doze vitamina D

ukoliko za istim postoji potreba.

Ukupan bilans kalcijuma tokom hemodija%ltracije zavisi od količine nje-

govog transporta preko membrane za dijalizu i količine kalcijuma u supstituci-

onoj tečnosti. Zbog prisustva kalcijuma u supstitucionoj tečnosti, kod bolesni-

ka na hemodija%ltraciji koji su na regularnoj terapiji sa kalcijumskim vezivači-

ma fosfora i/ili preparatima vitamina D, postoji rizik od pojave hiperkalcemije.

S tim u vezi može postojati potreba za smanjenjem koncentracije kalcijuma u

tečnosti za dijalizu. Canaud i saradnici smatraju da standardna koncentracija

kalcijuma u tečnosti za dijalizu u hemodija%ltraciji treba da bude 1,5 mmol/l.

Prema iskustvu iste grupe autora prosečno se koncentracija kalcijuma u krvi

tokom hemodija%ltracije povećava sa 2,36±0,12 na 2,63±0,16 mmol/l. U sluča-

jevima hiperkalcemije indukovane primenom kalcijumskih helatora fosfora i/

ili preparata vitamina D3, koncentracija kalcijuma u tečnosti za dijalizu se pri-

vremeno (kratak vremenski period) može smanjiti na 1,25 mmol/l. Pri primeni

ove koncentracije kalcijuma u tečnosti za dijalizu, posle hemodija%ltracije ne

dolazi do značajne promene serumske koncentracije jonizovanog kalcijuma,

ali se koncentracija ukupnog kalcijuma u krvi značajno smanjuje.

Dugoročna primena niskih koncentracija kalcijuma u tečnosti za dijalizu

(1,25 mmol/l) dovodi do porasta serumske koncentracije iPTH. S druge strane,

u nekim studijama je utvrđeno da primena koncentracija kalcijuma od 1,5 i

1,75 mmol/l dovodi do značajnog prolaznog smanjenja serumske koncentra-

cije iPTH. Saha i saradnici su utvrdili da je u tom smislu e%kasnija upotreba

tečnosti za dijalizu sa koncentracijom kalcijuma od 1,75 mmol/l. Klinički zna-

čaj ovog smanjenja iPTH još nije razjašnjen.

Prospektivna, multicentarska, randomizovana studija preseka Pedrini-a

i saradnika pokazala je da primena hemodija%ltracije dovodi do značajne re-

dukcije nivoa intaktnog parat hormona što je verovatno posledica bolje kon-

trole fosfatemije i e%kasnijeg smanjenja ukupne uremijske toksičnosti.

174

Lipidni status

U multicentarskoj, prospektivnoj, randomizovanoj studiji Pedrini-a i sa-

radnika primena hemodija%ltracije u odnosu na low-+ux hemodijalizu dovo-

dila je do značajne redukcije nivoa triglicerida i povećanja nivoa HDL frakcije

holesterola. U ranijim studijama takođe je pokazan povoljan uticaj high-+ux

hemodijalize sa polisulfonskim membranama na uremijsku dislipidemiju.

Moguće objašnjenje za ovaj efekat je smanjenje in+amacije i oksidativnog

stresa i/ili eliminacija cirkulišućih inhibitora lipoproteinske lipaze putem kon-

vektivnog transporta.

Oligoelementi i vitamini

Interesovanje za oligoelemente u hemodijalizi potiče iz činjenice da nji-

hova akumulacija u organizmu bolesnika (npr. aluminijum) može dovesti do

ispoljavanja toksičkih efekata. Klinički značaj utvrđenog povećanja koncen-

tracije različitih oligoelemenata u speci%čnim tkivima bolesnika lečenih dijali-

zom još nije razjašnjen. Za sada se oligoelementi razmatraju samo kao kofak-

tori u genezi kliničkih poremećaja kod bolesnika koji se leče hemodijalizom.

Na bilans oligoelemenata u organizmu bolesnika lečenih dijalizom (de-

pleciju ili akumulaciju) utiču sledeći faktori:

dvosmerni transport oligoelemenata preko membrane za dijalizu,

smanjenje ili povećanje koncentracije oligoelemenata u tečnosti za

dijalizu i

adsorpcija oligoelemenata od strane membrana za dijalizu.

Dodatni faktori koji mogu uticati na bilans oligoelemenata u konvektiv-

nim procedurama su koncentracija oligoelemenata u supstitucionoj tečnosti

i veliki koe%cijent propustljivosti membrane za dijalizu koja omogućava pro-

lazak većih molekula (npr. albumina) za koje oligoelementi mogu biti vezani.

Akumulacija ili deplecija oligoelemenata može biti izraženija ukoliko se kori-

ste velike količine supstitucione tečnosti kao što je to slučaj u on-line predi-

175

lucionoj hemo%ltraciji. Međutim, istraživanja Surian-a i saradnika su pokazala

da se koncentracije oligoelemenata u on-line proizvedenoj suspstitucionoj

tečnosti kreću unutar granica koje su predviđene internacionalnim standardi-

ma. Ipak, treba imati u vidu mogućnost da do ozbiljne akumulacije oligoele-

menata u organizmu bolesnika može doći i u slučajevima primene vode pod-

vrgnute reverznoj osmozi. Tako su opisani slučajevi akutne intoksikacije sa Al,

Si, Cu, Zn, Sr ili Cr zbog akcidentalnih tehničkih grešaka. Unos oligoelemenata

putem dijalizne i suspstitucione tečnosti može biti 50 do 12000 puta veći u

odnosu na količinu koja se unosi hranom. Neki autori smatraju da gubitak

oligoelemenata tokom konvektivnih procedura može kompenzovati njihovu

akumulaciju uzrokovanu afunkcijom bubrega i transferom preko supstitucio-

ne tečnosti i tečnosti za dijalizu.

Pored akumulacije, tokom primene on-line tretmana može doći i do

gubitka nekih oligoelemenata. Tako su Bonforte i saradnici posle 4-5 meseci

redovnog lečenja on-line dijaliznim procedurama utvrdili povećanje plazmat-

ske koncentracije aluminijuma, kadmijuma i hroma, ali takođe i smanjenje

koncentracija bakra, olova, selena i cinka. Ispitivanja Cross-a i saradnika po-

kazala su da primena hemodija%ltracije u odnosu na high-+ux hemodijalizu

ne dovodi do smanjenja vitamina B12, folata, cinka i selena u krvi bolesnika.

Interesantno je zapažanje da je 50% ispitivanih bolesnika u ovoj studiji imalo

niske nivoe cinka i selena u krvi. S druge strane, ispitivanja koja su vršili Mo-

reno i saradnici, pokazala su značajan pad serumske koncentracije vitamina

C (1,87±1,57 pre HDF-a i 0,98±0,68 microg/ml posle HDF-a) kod pacijenata

lečenih hemodija%ltracijom u odnosu na zdrave kontrole. Procenjuje se da

se tokom jedne sesije gubi 66 mg vitamina C, pri čemu se dve trećine gubi

difuzijskim a jedna trećina konvektivnim transportom. Ovaj gubitak vitamina

C bio je praćen povećanjem oksidativnog stresa (porast nivoa malonaldehida

i AOOP te smanjenje aktivnosti glutation peroksidaze). Istraživanja švedske

grupe autora takođe su pokazala da se koncentracija vitamina C tokom high-

-+ux hemodijalize smanjuje za 51% a tokom hemodija%ltracije za 53% te da je

12 od 14 ispitivanih bolesnika koji nisu primali suplementaciju imalo koncen-

traciju vitamina C ispod referentnih vrednosti. S druge strane, koncentracija

vitamina B12 i folata nije se menjala posle on-line hemodija%ltracije.

176

Eventualne kliničke konsekvence povećanja oligoelemenata u krvi bole-

snika prikazane su u tabeli 12.

Tabela 12. Kliničke manifestacije kod poremećaja koncentracije oligoelemenata u krvi

Oligoelement kliničke manifestacije

Cd mikrocitna anemija rezistentna na Epo

Cr kancerogeneza i imunodepresija?

Cu anemija, zastoj u rastu

Sekongestivna miokardiopatija, izmenjen imunski

odgovor

Zn poremećaj ukusa i seksualne funkcije, smanjenje

brzine provodljivosti nerava

Zbog svega napred navedenog, neki autori ne isključuju potrebu za

praćenjem koncentracije oligoelemenata u krvi bolesnika koji se leče prime-

nom on-line dijaliznih procedura.

Podnošljivost procedure i kardiovaskularna stabilnost

Kardiovaskularna nestabilnost jedan je od najčešćih kliničkih problema u

dijalizi. Adekvatno uklanjanje viška tečnosti iz organizma uz istovremeno odr-

žavanje kardiovaskularne stabilnosti tokom procedure, može biti teško kod bo-

lesnika u odmaklom životnom dobu i u prisustvu kardiovaskularnih oboljenja.

Primena hemodija%ltracije obezbeđuje odličnu hemodinamsku stabil-

nost bolesnika, što za rezultat ima smanjenje učestalosti akutnih intradijali-

znih komplikacija kao što su arterijska hipotenzija i poremećaji srčanog ritma.

Intradijalizna hipotenzija javlja se tokom 20-30% dijaliznih procedura što je

najvećim delom posledica brzog uklanjanja čestica i vode iz tela bolesnika,

posebno kod visoko rizičnih bolesnika u koje spadaju stari bolesnici te bole-

snici sa dijabetesom, srčanim oboljenjima i disfunkcijom autonomnog nerv-

nog sistema. Smanjenje učestalosti ove akutne komplikacije može doprineti

boljem kvalitetu života bolesnika i boljem ishodu.

177

U prospektivnim, komparativnim studijama kod starijih osoba i bolesni-

ka sa visokim kardijalnim rizikom, pokazana je bolja stabilnost arterijskog krv-

nog pritiska tokom hemodija%ltracije u odnosu na bolesnike lečene hemodi-

jalizom sa primenom visoko-permeabilnih membrana, uprkos činjenici da je

tokom hemodija%ltracije uklanjana veća količina tečnosti te da je u obe pro-

cedure korišćena ista vrsta membrane i tečnost za dijalizu istog sastava. Isto

tako, meta-analiza randomizovanih, kontrolisanih studija pokazuje značajno

više vrednosti i manji pad sistolnog pritiska tokom konvektivnih procedura u

odnosu na standardnu hemodijalizu.

Kada su u pitanju stabilni bolesnici, nisu uočene značajne razlike u tole-

ranciji hemodija%ltracije u odnosu na standardnu i high-+ux dijalizu. Ipak, u

nedavno publikovanoj multicentarskoj, randomizovanoj, kontrolisanoj studiji

italijanskih autora, u koju je bilo uključeno 146 slučajno izabranih bolesnika,

pokazano je da hemo%ltracija i hemodija%ltracija obezbeđuju značajno ma-

nju učestalost epizoda intradijalizne simptomatske hipotenzije.

Bolja hemodinamska stabilnost bolesnika tokom hemodija%ltracije nije

razjašnjena a među moguće faktore spadaju:

bikarbonatni pufer u supstitucionoj tečnosti i tečnosti za dijalizu,

smanjenje temperature krvi zbog infuzije supstitucione tečnosti,

visoka koncentracija natrijuma u venskoj krvi zbog direktne infuzije

supstitucione tečnosti,

povećanje kalcijemije infuzijom supstitucione tečnosti, sa posledičnim

povećanjem udarnog volumena srca i periferne vaskularne rezistencije,

veći stepen biokompatibilnosti hemodija%ltracije sa posledičnom

prevencijom oslobađanja vazodilatatornih supstancija,

bolja eliminacija inhibitora i stimulatora sintetaze azot-oksida putem

konvektivnog transporta i

povećanje simpatičke aktivnosti.

Lin i saradnici bolju hemodinamsku stabilnost tokom hemodija%ltracije

objašnjavaju smanjenim uklanjanjem natrijuma tokom procedure. Naime, u

odnosu na bolesnike na high-+ux hemodijalizi bolesnici na hemodija%ltraciji

178

su imali za 2.3 mmol/l veću predijaliznu koncentraciju natrijuma u plazmi.

Donauer i saradnici kao glavni mehanizam bolje hemodinamske stabil-

nosti tokom hemodija%ltracije navode hlađenje krvi. Naime, zbog infuzije

supstitucione tečnosti krv koja se vraća u bolesnika, kod hemodija%ltracije je

hladnija u odnosu na hemodijalizu.

Posmatrajući sa hemodinamskog aspekta, spekulisalo se da hemodija%l-

tracija povećava perifernu vaskularnu rezistenciju i olakšava ponovno vasku-

larno punjenje iz intersticijuma, uz istovremenu očuvanost ejekcione frakcije

srca. Hemodinamske studije kod bolesnika sa akutnom renalnom insu%cijen-

cijom pokazale su da je vaskularna reaktivnost tokom hemodija%ltracije bolja u

odnosu na hemodijalizu, a slabija u odnosu na hemo%ltraciju. U osnovi ovoga

može biti manja produkcija proin+amatornih citokina (TNF, IL-1 i IL-8) koji su

poznati stimulatori sintetaze azot-oksida koji ima vazodilatatorno delovanje.

Utvrđeno je da hemodija%ltracija ne povećava aktivnost inducibilne sintetaze

azot-oksida, što odražava veći stepen biokompatibilnosti ove procedure.

Drugi pretpostavljeni mehanizam poboljšane kardiovaskularne stabilno-

sti tokom hemodija%ltracije je adekvatnija stopa ponovnog punjenja krvnih

sudova tečnošću iz intersticijuma. Inicijalne studije su pokazivale da u tom

pogledu ne postoji bitna razlika između hemodija%ltracije i hemodijalize.

Ovo se objašnjavalo istom brzinom smanjenja osmolarnosti krvi tokom ove

dve procedure. Tako se osmolarnost krvi posle drugog sata hemodija%ltracije

smanjuje sa 313±4 na 298±4 mosm/kg što je slično smanjenju osmolarnosti

tokom hemodijalize. Međutim, u kasnijim studijama Kawabat-a i saradnika,

u kojima je cirkulišući volumen krvi kontinualno meren tokom dijalizne pro-

cedure, stopa ponovnog punjenja krvni sudova tokom druge polovine he-

modija%ltracije bila je bolja u odnosu na dijalizu. Naime, u drugoj polovini

hemodija%ltracije dolazi do koncentrovanja krvi sa posledičnim povećanjem

onkotskog pritiska. Viši onkotski pritisak krvi održava stopu ponovnog vasku-

larnog punjenja visokom, što rezultuje poboljšanjem hemodinamske stabil-

nosti bolesnika tokom hemodija%ltracije.

Evidentno je da su u cilju razjašnjenja mehanizama odgovornih za bo-

lju hemodinamsku stabilnosti bolesnika tokom hemodija%ltracije potrebne

nove studije.

179

Biokompatibilnost

Prema aktuelnom mišljenju hemodija%ltracija danas predstavlja najbio-

kompatibilniju metodu dijalize. U osnovi visoke biokompatibilnosti ove me-

tode su primena ultračiste tečnosti za dijalizu i primena visoko-permeabilnih

sintetskih membrana.

Sintetske membrane dovode do manje aktivacije sistema komplementa,

što je delom vezano za materijal od čega su napravljene, a delom za protein-

ski sloj koji se formira na unutrašnjoj strani membrane. Naime, unutrašnji

proteinski sloj, koji nastaje kao posledica visokog transmembranskog priti-

ska, smanjuje kontakt krvi sa membranom i povratni transport supstancija

koje indukuju produkciju citokina (CIS) iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika.

Istraživanja Tielmans-a i saradnika pokazala su da je porast serumskog nivoa

terminalnog kompleksa komplementa manji kod primene hemodija%ltracije

nego kod primene hemodijalize. Međutim, ovaj nalaz nije proveren u kon-

trolisanim kliničkim studijama. Izgleda da sintetske membrane imaju i spo-

sobnost adsorpcije medijatora in+amacije (citokini, aktivisane komponente

komplementa i dr.). Tako je u eksperimentalnim studijama utvrđeno da ne-

gativno naelektrisana membrana za dijalizu od PMMA adsorbuje pozitivno

naelektrisane molekule TNF i IL-6.

Stepen biokompatibilnosti tečnosti za dijalizu, koja se primenjuje u he-

modija%ltraciji, visok je zbog njene sterilnosti i apirogenosti kao i zbog mini-

malnog sadržaja acetata.

Dakle, interakcija bolesnik - sistem za dijalizu u hemodija%ltraciji se prak-

tično ograničava samo na kontakt između krvi i krvnih linija.

Arterijska hipertenzija

Primenom hemodija%ltracije ostvaruje se dobra kontrola arterijske hi-

pertenzije. Tako, prema iskustvima Canaud-a i saradnika, antihipertenzivne

lekove uzima samo 20% bolesnika koji se leče hemodija%ltracijom. Bolja kon-

trola arterijske hipertenzije objašnjava se lakšim postizanjem suve telesne te-

žine bolesnika.

180

Anemija

Zajedno sa hipertenzijom, anemija se smatra glavnim faktorom rizika za

hipertro%ju leve komore, te kardiovaskularni i ukupni mortalitet bolesnika koji

se leče dijalizom. Pored brojnih uzroka anemije kod bolesnika sa terminal-

nom renalnom insu%cijencijom kao što su de%cijencija eritropoetina, apsolu-

tna ili relativna de%cijencija gvožđa, de%cijencija vitamina B12 i folne kiseline,

okultno krvarenje, hemoliza, infekcije, in+amacija odnosno hiperprodukcija

proin+amatornih citokina, malnutricija, oksidativni stres, sekundarni hiperpa-

ratireoidizam, toksičnost aluminijuma, de%cijencija karnitina i primena nekih

lekova kao što su ACE inhibitori i antagonisti AT II receptora, izgleda da anemi-

ju promoviše i retencija nekih uremijskih toksina jer se ona poboljšava sa za-

počinjanjem lečenja dijalizom. Inhibitorni efekat na eritropoezu imaju brojni

uremijski toksini uključujući različite amine (spermin) i paratireoidni hormon.

Eliminacija toksina male molekulske mase dovodi do smanjenja stepena

anemije. Postoji veliki broj studija koje pokazuju da je to smanjenje stepena

anemije u korelaciji sa dozom dijalize. Movilli i saradnici su pokazali da doza

dijalize korelira sa smanjenjem stepena anemije samo pri vrednostima Kt/V

<1,33. Kod pacijenata koji imaju vrednosti indeksa Kt/V iznad napred navede-

ne, može se očekivati dalje smanjenje stepena anemije sa korišćenjem visoko

permeabilnih membrana i/ili konvektivnog transporta. Naime, ove procedure

obezbeđuju uklanjanje srednjih ili krupnih molekula uremijskih toksina koji

inhibiraju eritropoezu kao i veći stepen biokompatibilnosti dijaliznog sistema

sa posledičnim smanjenjem hronične mikroin+amacije.

Međutim, podaci iz do sada publikovanih studija o uticaju primene kon-

vektivnih procedura na anemiju su kontraverzni. Prema iskustvima Maduell-a i

saradnika, progresivno smanjenje doze eritropoetina počinje posle tromeseč-

ne primene hemodija%ltracije. Slične rezultate dobili su Lin i Bonforte koji su

pokazali da smanjenje doze eritropoetina nije vezano za povećanje vrednosti

indeksa urea Kt/V. U skorašnjoj multicentarskoj, prospektivnoj i randomizova-

noj studiji Pedrini-a i saradnika pokazano je da prelazak sa low-+ux hemodi-

jalize na on-line hemodija%ltraciju dovodi do značajnog smanjenja doze eri-

tropoetina. Istovremeno, registrovano je i značajno smanjenje vrednosti CRP

181

što sugeriše antiin+amatorni efekat on-line hemodija%ltracije kao moguće

objašnjenje za smanjenje doze eritropoetina. Druge grupe autora (Locatelli,

Wiezemann, Ward) u svojim studijama nisu potvrdile ove rezultate. Moguća

objašnjenja za bolji odgovor na eritropoetin su veća doza dijalize ili bolja

eliminacija uremijskih inhibitora eritropoeze putem konvektivnog transpor-

ta. Neki autori su pokazali da poboljšanje mikrobiološkog kvaliteta dijalizne

tečnosti dovodi do smanjenja stepena anemije nevezano za dijaliznu proce-

duru koja se primenjuje. Naime, oni smatraju da primena ultračiste dijalizne

tečnosti smanjuje potrebnu dozu eritropoetina putem redukcije sistemskog

in+amatornog odgovora odnosno putem povećanja senzitivnosti eritrobla-

sta na delovanje eritropoetina. U svakom slučaju za razjašnjenje ovog pitanja

potrebne su nove randomizovane, kontrolisane kliničke studije.

Pojačani oksidativni stres involviran je u patogenezu ubrzane ateroskle-

roze, dijalizne amilodioze i anemije. Postoje preliminarni podaci iz nekih eks-

perimentalnih i kliničkih studija da primena dijaliznih membrana obloženih

vitaminom E povećava nivo hemoglobina i smanjuje dozu stimulatora eritro-

poeze koja je potrebna za korekciju anemije.

Nutricioni status

Malnutricija je česta komplikacija hronične dijalize koja dovodi do zna-

čajnog povećanja stope mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom.

U njenom nastanku učestvuju brojni faktori, uključujući smanjenje ape-

tita, hroničnu acidozu, porast serumske koncentracije leptina, bioinkompa-

tibilnost sistema za hemodijalizu i povećanje nivoa IL-1 posle hemodijalize.

U izučavanju patogeneze malnutricije u poslednje vreme posebna se pažnja

posvećuje uticaju povišenih serumskih koncentracija leptina. Leptin je pro-

dukt ob gena koji se oslobađa iz adipocita i koji, izgleda, predstavlja glavni

faktor regulacije apetita i utroška energije kod zdravih gojaznih osoba. Se-

rumski nivo leptina povećan je kod gojaznih bolesnika sa uremijom, a meha-

nizam koji dovodi do tog povećanja nije sasvim jasan. Moguće je da se radi

o poremećaju eliminacije leptina u sklopu hronične renalne insu%cijencije ili

povećanju produkcije istog koje je izazvano uremijom per se ili povećanjem

182

nivoa kortizola koje se sreće u renalnoj slabosti. Brojnim studijama dokazano

je da leptin putem smanjenja koncentracije neuropeptida Y u hipotalamusu,

dovodi do smanjenja apetita i povećanja utroška energije. Molekule leptina

ne prolaze kroz nisko-permeabilne membrane za dijalizu zbog velike mole-

kulske mase (16 kD). Međutim, primena hemodijalize sa visoko-permeabilnim

membranama i naročito hemodija%ltracije smanjuje serumski nivo leptina na

76,95±14,89% odnosno 62,90±24,94% od inicijalnih vrednosti. Izgleda da je

glavni mehanizam smanjenja njegove serumske koncentracije povećana eli-

minacija putem konvektivnog transporta, mada se ne može isključiti ni mo-

gućnost adsorpcije molekula leptina na membranu za dijalizu. Činjenica je da

bolesnici lečeni hemodija%ltracijom imaju bolji apetit u odnosu na bolesnike

dijalizovane nisko-permeabilnim membranama.

Eliminacija srednjih molekula i molekula vezanih za proteine

Dijalizna amiloidoza je komplikacija hronične hemodijalize za koju se

danas smatra da predstavlja klinički korelat bioinkompatibilnosti sistema za

dijalizu.

Incidencija dijalizne amiloidoze korelira sa brojem godina lečenja hemo-

dijalizom. Ona je prisutna praktično kod svih bolesnika koji se dijalizom leče

duže od 13 do 15 godina.

Očekivani povoljan uticaj hemodija%ltracije na incidenciju dijalizne ami-

loidoze objašnjava se većim stepenom biokompatibilnosti procedure (sin-

tetske membrane, ultračista tečnost za dijalizu) i većom stopom eliminacije

beta-2 mikroglobulina tokom procedure.

Još uvek nema sigurnih dokaza da vrsta materijala od kojeg je membra-

na napravljena utiče na pojavu dijalizne amiloidoze. Rezultati kliničkih studija

u vezi ovog pitanja su kon+iktni. Neki autori nalaze veću incidenciju dijalizne

amiloidoze kod bolesnika dijalizovanih celuloznim mebranama, dok su drugi

autori utvrdili da se ona ne razlikuje u odnosu na incidenciju kod bolesnika

dijalizovanih sintetskim membranama.

Veći broj autora povezuje pojavu dijalizne amiloidoze sa upotrebom

kontaminirane tečnosti za dijalizu. Uticaj tečnosti za dijalizu u tom pogledu u

183

najmanju ruku jednak je uticaju membrana koje aktiviraju komplement. U ne-

kim retrospektivnim studijama dokazano je da primena ultračiste vode sma-

njuje incidenciju i odlaže pojavu sindroma karpalnog tunela koji je najčešća

klinička manifestacija dijalizne amiloidoze.

Eliminacija beta-2 mikroglobulina tokom hemodija%ltracije značajno

je veća u odnosu na standardnu dijalizu. U osnovi ovoga je veća permeabil-

nost i adsorpciona sposobnost membrana za dijalizu koje se upotrebljavaju

u hemodija%ltraciji. Ipak, i pored toga što je značajno smanjen, predijalizni

serumski nivo beta-2 mikroglobulina ostaje i dalje višestruko povišen u odno-

su na zdrave ispitanike. Dakle, još uvek nije poznato u kojoj meri smanjenje

predijaliznog nivoa beta-2 mikroglobulina utiče na smanjenje incidencije ili

odlaganja pojave amiloidoze.

Preliminarni rezultati prospektivnih studija pokazuju da primena hemo-

dija%ltracije odlaže pojavu dijalizne amiloidoze. Tako su Canaud i saradnici

utvrdili da posle 5 godina lečenja hemodija%ltracijom ni jedan bolesnik nema

ni kliničke ni radiološke znake dijalizne amiloidoze. Lornoy i saradnici su utvr-

dili da je prevalencija sindroma karpalnog tunela posle 10 godina lečenja he-

modija%ltracijom svega 12,5%, pri čemu je samo 25% ovih bolesnika ispunja-

valo kriterijume za dijagnozu kostne amiloidoze.

Kliničkim studijama je utvrđeno da primena hemodija%ltracije kod bo-

lesnika sa već ispoljenom dijaliznom amiloidozom ne dovodi do poboljšanja

iste, uprkos prolaznom smanjenju bolova u zahvaćenim zglobovima.

Dakle, kliničko iskustvo sa hemodija%ltracijom je kratko da bi se odgo-

vorilo na pitanje da li primena ove metode može prevenirati razvoj dijalizne

amiloidoze. Teoretski se može očekivati da e%kasnija eliminacija cirkulišućeg

beta-2 mikroglobulina sprečava amiloidogenezu i smanjuje odlaganje amilo-

ida. Međutim, osteoartikularni simptomi u dijaliznoj amiloidozi nisu izazvani

samo odlaganjem amiloida, već se pripisuju in+amatornoj reakciji koja je po-

sledica in%ltracije okoline amiloidnih depozita sa makrofagama. Moguće je

da uklanjanje cirkulišućeg beta-2 mikroglobulina igra direktnu ulogu u regu-

laciji ove in+amatorne reakcije, putem mehanizama koji su nezavisni od inhi-

bicije amiloidogeneze. Od pre nekoliko godina u kliničku praksu je uvedena

metoda direktne hemoperfuzije sa korišćenjem kolumni koje selektivno ad-

184

sorbuju beta-2 mikroglobulin (Lixelle, Kanegafuchi Kagaku, Takasago, Japan).

Ova kolumna direktno je povezana sa sistemom krvnih linija na hemodijali-

zi. Primena ove metode dovodi do značajnog poboljšanja eliminacije beta-

2 mikroglobulina, a kod nekih bolesnika registrovana je i regresija sindroma

karpalnog tunela. Prema rezultatima multicentarske studije japanskih auto-

ra, primenom ove metode postiže se značajno poboljšanje osteoartikularnih

simptoma dijalizne amiloidoze, koje traje najmanje 12 meseci, i zaustavljanje

progresije osteoartikularnih lezija na radiološkom planu. Zbog nekih klinič-

kih komplikacija (hipotenzija i pogoršanje anemije tokom dijalize) ali i visoke

cene, upotreba ove metode još nije široko rasprostranjena u kliničkoj praksi.

Uticaj pojačane eliminacije beta-2 mikroglobulina na pojavu i progre-

siju dijalizne amiloidoze neophodno je ispitati u novim, prospektivnim kli-

ničkim studijama. Na osnovu dosadašnjih saznanja i inicijalnih kliničkih is-

kustava, primena hemodija%ltracije radi prevencije dijalizne amiloidoze čini

se racionalnom.

Kada je u pitanju eliminacija uremijskih toksina vezanih za proteine da-

nas se posebna pažnja posvećuje onim toksinima koji imaju uticaj na patoge-

nezu kardiovaskularne bolesti kao što su p-krezol, homocistein, indoksilsulfat,

fenilsirćetna kiselina i gvanidini (ADMA, SDMA). Istraživanja čeških autora po-

kazuju da prelazak sa standardne hemodijalize na on-line hemodija%ltraciju

dovodi do značajnog smanjenja predijaliznog nivoa homocisteina. S druge

strane, obe procedure su ostvarivale komparabilno sniženje ADMA. U studiji

Badiou-a i saradnika u koju je bilo uključeno 75 bolesnika takođe je potvrđe-

no značajno e%kasnija eliminacija homocisteina putem on-line hemodija%l-

tracije u odnosu na high-+ux dijalizu uprkos činjenici da su vrednosti indeksa

urea Kt/V u obe grupe bolesnika bile slične.

U nedavno publikovanoj multicentarskoj, prospektivnoj i randomizo-

vanoj studiji Pedrini-a i saradnika pokazano je da primena on-line hemodi-

ja%ltracije dovodi do poboljšanja eliminacije i smanjenja bazalnih vrednosti

uremijskih toksina male i srednje molekulske mase kao i smanjenja uremij-

skih toksina vezanih za proteine koji su markeri ili uzročni agensi uremijske

patologije kao što su hronična in+amacija, sekundarni hiperparatireoidizam

i dislipidemija.

185

Hronična in'amacija

Kod svih bolesnika sa terminalnom renalnom insu%cijencijom postoji

stanje hronične mikroin+amacije koje može biti pogoršano primenom he-

modijalize. Hronična mikroin+amcija involvirana je u patogenezu ubrzane

ateroskleroze koja se sreće kod ovih bolesnika. Biokompatibilnost dijaliznog

sistema (biokomapatibilnost membrane, mikrobiološki kvalitet vode) može u

bitnoj meri uticati na ovo stanje. Hronična in+amacija kod bolesnika sa hronič-

nom renalnom insu%cijencijom udružena je sa povećanjem procenta CD14+

i CD16+ monocita. In+amatorna aktivnost ovih ćelija dovodi do aktivacije i

smrti endotelnih ćelija što sugeriše njihov značaj u patogenezi hronične mi-

kroin+amacije kod ovih bolesnika. Istraživanja Kim-a i saradnika pokazala su

povećan procenat proin+amatornih CD14+ i CD16+ monocita kao i povišene

koncentracije proin+amatornih citokina i mRNA u plazmi kod bolesnika koji

se leče hemodijalizom. Glavni laboratorijski markeri stanja hronične mikroin-

+amacije su serumski CRP i interleukin 6. Podaci o smanjenju nivoa CRP kod

primene hemodija%ltracije u odnosu na hemodijalizu su kontraverzni.

IL-6, glavni proin+amatorni citokin, jedan je od navažnijih prediktora

in+amacije, kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta kod bolesnika sa

terminalnom renalnom insu%cijencijom. Imajući u vidu njegovu molekulsku

masu od 25 kDa pretpostavlja se da bi hemodija%ltracija mogla da smanjuje

njegovu koncentraciju u krvi. Naime, rezultati RISCAVID studije pokazuju da

primena hemodija%ltracije u odnosu na low-+ux dijalizu dovodi do značajnog

smanjenja IL-6. Ova studija takođe je pokazala sinergistički efekat CRP-a i IL-6

kao snažnih prediktora ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta. Međutim,

ovaj rezultat nije potvrđen u intervencionim studijama (u studijama koje su

se bavile intervencijama). Ova različitost dobijenih rezultata može se objasni-

ti razlikama u mikrobiološkom kvalitetu dijalizne tečnosti i metodologiji uzi-

manja uzoraka dijalizne tečnosti za ispitivanje. Međutim, skorašnja ispitivanja

Kim-a i saradnika pokazala su da primena on-line hemodija%ltracije u odnosu

na standardnu hemodijalizu dovodi do smanjenja procenta proin+amatornih

CD14+ i CD16+ monocita i sniženja koncentracije citokina i mRNA u plazmi.

Ovi rezultati su potvrđeni i od strane španske grupe autora koji su, pored

186

smanjenja broja CD14+ i CD16+ monocita kod pacijenata lečenih hemodi-

ja%ltracijom u odnosu na bolesnike lečene high-+ux hemodijalizom, utvrdili i

smanjenje broja endotelnih mikropartikli u perifernoj krvi uz povećanje broja

endotelnih progenitor ćelija. Isto tako, istraživanja grčkih autora na grupi od 9

stabilnih bolesnika pokazuju da lečenje postdilucionom hemodija%ltracijom

dovodi do snižavanja reaktivnih kiseoničkih metabolita (d-ROMs), poboljša-

nja ukupnog antioksidantnog kapaciteta i smanjenja CRP-a. Ovi podaci su-

gerišu da je mikroin+amatorno stanje u uremiji udruženo sa endotelnom dis-

funkcijom te da primena konvektivnih metoda može dovesti do poboljšanja

stanja mikroin+amacije sa posledičnim smanjenjem endotelnog oštečenja i

promovisanjem reparacije endotela.

In+amatornom stanju u hroničnoj renalnoj insu%cijenciji može dopri-

nositi i acetat koji se nalazi u dijaliznoj tečnosti. Istraživanja japanskih autora

pokazuju da primenama bezacetatnog bikarbonatnog rastvora u on-line he-

modija%ltraciji dovodi do signi%kantnog smanjenja koncentracije CRP i IL-6 u

odnosu na on-line hemodija%ltraciju sa bikarbonatnim rastvorom koji sadrži

male koncentracije acetata.

Zastoj u rastu kod dece lečene hemodijalizom

Uprkos boljem razumevanju i vođenju uremijskog zastoja u rastu, zna-

čajan zastoj u rastu sreće se još uvek kod oko 35 do 50% dece sa hroničnom

renalnom insu%cijencijom. Kod dece rast predstavlja merljiv parametar ade-

kvatnosti ishrane i dijalize. Pored ozbiljnih limitacija u psihosocijalnoj integra-

ciji ova deca se suočavaju i sa povećanim rizikom od hospitalizacija i smrtnog

ishoda. Uz nutricionističku podršku i primenu hormona rasta, jedan od e%ka-

snih načina rešavanja ovog problema jeste i primena dnevne on-line hemodi-

ja%ltracije koja limitira kaheksiju kroz obezbeđivanje veće doze konvektivnog

transporta i primenu ultračiste dijalizne tečnosti. Fischbach i saradnici su po-

kazali da primena dnevne on-line hemodija%ltracije (5 do 6 puta nedeljeno po

3 sata) dovodi do ubrzanja rasta dece (prosečno 0,8 cm mesečno) uz poboljša-

nje njihove komplijantnosti u osnovi koje je bilo smanjenje restrikcija u ishrani

i manji broj potrebnih medikamenata (antihipertenziva, helatora fosfora...).

187

Kvalitet života

Pacijenti na hemodijalizi susreću se sa brojnim %zičkim, mentalnim i so-

cijalnim problemima koji u značajnoj meri smanjuju kvalitet njihovog živo-

ta. Danas raspolažemo standardizovanim i validnim upitnicima za ispitivanje

kvaliteta života (HRQOL).

Ispitivanje HRQOL u HEMO studiji nije pokazalo prednost konvektivnih

tretmana u pogledu kvaliteta života bolesnika, ali je zapaženo da je kvalitet

života (bolje %zičko stanje) bio bolji kod bolesnika koji su imali veću vrednost

indeksa urea Kt/V. I neke druge studije, kao što su studija Lin-a i Schi�-a, po-

kazuju značajno poboljšanje %zičkog stanja kod bolesnika lečenih hemodija-

%ltracijom, dok druge studije to ne potvrđuju.

Rezidualna renalna funkcija

Ranije studije su pokazale da prisustvo rezidualne renalne funkcije, čak

i na niskom nivou (KrU>1ml/min), pored toga što smanjuje rizik od smrti, ta-

kođe obezbeđuje bolju kontrolu hiperfosfatemije i poboljšava odgovor na

eritropoetin. Rezidualna renalna funkcija takođe bitno utiče na serumski nivo

beta-2 mikroglobulina. U faktore koji promovišu smanjenje rezidualne renal-

ne funkcije tokom perioda lečenja hemodijalizom spadaju epizode intradi-

jalizne hipotenzije, epizode dehidratacije van hemodijalize, visok dijastolni

pritisak, visoka proteinurija kao i primena nefrotoksičnih lekova (nesteroidni

antireumatici, aminoglikozidni antibiotici i sl.) i kontrastnih sredstava. Istraži-

vanja Hyodo-a i saradnika pokazala su da primena on-line hemodija%ltracije

pod istim uslovima kao i hemodijalize (ultračista voda, dijalizatori i dr.) obez-

beđuje duže održavanje rezidualne renalne funkcije.

Morbiditet i mortalitet

Dugoročni uspeh dijalize u lečenju terminalne renalne insu%cijenci-

je ograničen je pojavom niza oboljenja u koja spadaju dijalizna amiloidoza,

akcelerisana ateroskleroza, hipertro%čna kardiomiopatija, stenoza aorte, in-

188

fekcije i malnutricija. Ova oboljenja imaju više uzroka koji se mogu svrstati u

nekoliko kategorija, sa mogućim preklapanjem između njih:

niska ukupna depurativna e%kasnost dijalize uslovljena njenom

intermitentnom primenom,

nedovoljna eliminacija uremijskih toksina veće molekulske mase,

nedovoljna korekcija metaboličkih abnormalnosti bolesnika, i

bioinkompatibilnost sistema za dijalizu sa posledičnom periodičnom

aktivacijom krvnih ćelija i indukcijom lučenja proin+amatornih citokina.

Veliki broj studija pokazao je da srednjoročno preživljavanje dijaliznih

bolesnika zavisi od postizanja adekvatnog uklanjanja uremijskih toksina male

molekulske mase, dok dogoročno preživljavanje (mereno u godinama ili de-

cenijama) zavisi i od eliminacije uremijskih toksina sa većom molekulskom

masom čija se toksičnost manifestuje tek posle više godina ekspozicije. S tim

u vezi, pretpostavljalo se da bi primena hemodija%ltracije kao metode sa viso-

kim stepenom e%kasnosti u eliminaciji čitavog spektra uremijskih toksina i vi-

sokim stepenom biokompatibilnosti, mogla smanjiti incidenciju nekih od du-

goročnih komplikacija lečenja dijalizom. Hemodija%ltracija je relativno nova

metoda dijalize pa dosadašnji dokazi koji potvrđuju ovu pretpostavku dolaze

uglavnom iz retrospektivnih studija a ređe prospektivnih sa relativno kratkim

peridom praćenja bolesnika. Većina ovih studija dolazi iz perioda kada se ko-

ristio relativno mali volumen supstitucione tečnosti (niskovolumna HDF). Isto

tako još uvek se ne zna da li je pozitivan efekat hemodija%ltracije na smanje-

nje učestalosti nekih hroničnih komplikacija dijalize vezan za vrstu materijala

od koga je napravljena membrana za dijalizu ili za transportne karakteristike

membrane. Dakle, još uvek ne postoji dovoljan broj naučnih dokaza koji po-

tvrđuju pretpostavljeni povoljan dugoročni uticaj primene hemodija%ltracije

na morbiditet bolesnika sa terminalnom renalnom insu%cijencijom.

Indirektni dokazi za mogući povoljan uticaj hemodija%ltracije na stopu

mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom dolaze iz studija u kojima je ispitivan uti-

caj vrste membrane za dijalizu i realizovane vrednosti indeksa urea Kt/V. U svim

ovim studijama, uključujući i studiju u kojoj su analizirani podaci iz USRDS (ame-

189

rička baza podataka), dokazano je da primena sintetskih membrana smanjuje

mortalitet dijalizovanih bolesnika za 20-30% u odnosu na primenu celuloznih

membrana. Uticaj transportnih karakteristika membrane na mortalitet bolesni-

ka lečenih dijalizom ispitivan je u drugim studijama. Koda i saradnici su poređe-

njem svojih bolesnika sa bolesnicima Charre i saradnika pokazali da je stopa

preživljavanja posle 15 godina lečenja dijalizom superiorna ukoliko se pređe na

korišćenje visoko-permeabilnih membrana i ultračiste tečnosti za dijalizu. Isto

tako, von Albertini i saradnici su pokazali da bolesnici dijalizovani visoko-per-

meabilnim membranama imaju značajno manju standardizovanu stopu mor-

taliteta (0,60) u poređenju sa bolesnicima koji su dijalizovani konvencionalnim

membranama (1,10). Rezultati prospektivne, randomizovane HEMO studije iz

2002. godine pokazuju da primena high-+ux dijalize u odnosu na low-+ux di-

jalizu dovodi do nesigni%kantnog smanjenja stope mortaliteta za 8%. Sekun-

darna analiza je pokazala da neke podgrupe bolesnika kao što su bolesnici sa

dijaliznim stažom dužim od 3,7 godina imaju značajno veću stopu preživljava-

nja (32%) ukoliko se leče high-+ux dijalizom u odnosu na low-+ux hemodijalizu.

Glavne zamerke ovoj studiji odnose se na uključivanje prevalentnih i incidentnih

bolesnika koji su pre uključivanja u studiju dijalizom lečeni prosečno 3,7 godi-

na. Isto tako, 60% ovih bolesnika pre uključivanja u studiju, lečeno je high-+ux

dijalizom. MPO (The Membrane Permeability Outcome Study) je prospektivna,

randomizovana evropska studija u koju je bilo uključeno 59 dijaliznih centara.

Studija je bila dizajnirana tako da se u nju uključe samo incidentni bolesnici sa

lošijim opštim stanjem koji bi mogli imati prednost od primene high-+ux dijalize.

Ponovo nije utvrđena signi%kantna razlika u stopi mortaliteta između ove dve

grupe bolesnika. Ipak, podgrupna analiza je pokazala da se stopa mortaliteta

kod primene high-+ux dijalize značajno smanjuje kod bolesnika sa serumskim

albuminom manjim od 4 g/dl (za 37%) i bolesnika sa dijabetesom (za 38%). Epi-

demiološke studije su pokazale da čak 57-86% pacijenata na hemodijalizi ima

serumski albumin manji od 4 g/dl što aplikabilnost rezultata MPO studije čini im-

presivnim. Ova studija je bila osnov da EBPG (European Best Practise Guidelines)

preporučuje upotrebu sintetskih visoko-permeabilnih membrana u cilju odlaga-

nja pojave hroničnih komplikacija hemodijalize kako kod pacijenata sa visokim

tako i kod pacijenata sa niskim rizikom (videti poglavlje High-+ux hemodijaliza).

190

Druga linija indirektnih dokaza o mogućem povoljnom uticaju hemodi-

ja%ltracije na stopu mortaliteta dolazi iz studija koje su ispitivale uticaj vre-

dnosti indeksa urea Kt/V na preživljavanje bolesnika lečenih dijalizom. Ana-

lizom podataka iz USRDS utvrđeno je da smanjenje vrednosti indeksa Kt/V

ispod 1,3 povećava stopu mortaliteta – za svako smanjenje vrednosti indeksa

urea Kt/V od 0,1 stopa mortaliteta se povećava za 7%. Međutim, analizom iste

baze podataka nije dokazano da povećanje indeksa Kt/V iznad 1,3 ili URR iz-

nad 70% ima značajan uticaj na smanjenje stope mortaliteta.

Postoji i više studija koje su ispitivale uticaj primene same hemodija%l-

tracije na mortalitet bolesnika. Nekoliko observacionih studija sugerisalo je

povoljan uticaj hemodija%ltracije na preživljavanje bolesnika. Međutim, Wize-

mann i saradnici u prospektivnoj, kontrolisanoj studiji sa dvogodišnjim praće-

njem nisu utvrdili značajne razlike u stopi mortaliteta između bolesnika leče-

nih on-line hemodija%ltracijom i bolesnika lečenih dijalizom sa nisko-perme-

abilnim sintetskim membranama i ultračistom tečnošću za dijalizu. Ostvarena

vrednost indeksa urea Kt/V kod obe grupe bolesnika bila je 1,8. Nedostatak

ove studije je relativno kratak period praćenja bolesnika. Takođe, treba imati

u vidu da je ostvareni Kt/V u grupi bolesnika lečenih hemodijalizom bio ne-

realno visok za rutinsku praksu. Međutim, istraživanja Bosch-a i saradnika su

pokazala da bolesnici lečeni sa "double high-+ux" hemodija%ltracijom imaju

značajno nižu standardizovanu stopu mortaliteta u odnosu na bolesnike dija-

lizovane nisko-permeabilnim membranama. Stopa mortaliteta ovih bolesnika

takođe je niža, ali ne statistički značajno, u odnosu na bolesnike lečene "high-

-+ux" hemodijalizom. U prospektivnoj, randomizovanoj studiji Locatelli-a i

saradnika, u koju je bilo uključeno 380 pacijenata, posle perioda praćenja od

24 meseca utvrđeno je da nije bilo značajne razlike u podnošljivosti tretmana

i kardiovaskularnoj stabilnosti između difuzijskih i konvektivnih modaliteta

tretmana (kuprofanska HD, low-+ux polisulfonska HD, high-+ux polisulfonska

HD, high-+ux polisulfonska hemodija%ltracija). Takođe nije utvrđena razlika u

stopi mortaliteta između grupe lečene low- +ux i grupe lečene high-+ux dija-

lizom studija nije bila dizajnirana za ispitivanje ovog pokazatelja.

Meta-analiza studija koje su ispitivale uticaj hemodija%ltracije na stopu

mortaliteta, urađena 2005. godine, uključivala je ukupno 388 bolesnika sa pe-

191

riodom praćenja od 12 do 48 meseci, nije pokazala značajnu razliku između

konvektivnih modaliteta dijalize i standardne dijalize.

U poslednje vreme publikovane su tri velike studije u koje je bio uklju-

čen veliki broj bolesnika i koje su pokazale da on-line hemodija%ltracija do-

vodi do smanjenja stope mortaliteta (DOPPS studija, Turkish HDF studija i

CONTRAST studija). Prva od njih je Internacionalna, prospektivna, longitu-

dinalna, observaciona, DOPPS (The Dialysis Outcomes and Practice Patterns

Study) studija koja je pokazala da bolesnici lečeni hemodija%ltracijom imaju

za 35% niži relativni rizik od smrti u odnosu na bolesnike lečene konvenci-

onalnom dijalizom, uprkos činjenici da su bolesnici lečeni hemodija%ltra-

cijom u ovoj studiji imali veću učestalost komorbidnih stanja. Ova razlika

u mortalitetu se održava i posle korekcije demografskih faktora, komorbi-

dnih stanja, dužine dijaliznog staža i vrednosti indeksa urea Kt/V. Dakle, ova

studija pokazuje da primena hemodija%ltracije može smanjiti rizik od smrti

nezavisno od e%kasnosti klirensa uremijskih toksina male molekulske mase.

Kao moguća objašnjenja za ovo navode se e%kasnije uklanjanje srednjih i

krupnih molekula i veća biokompatibilnost dijaliznog sistema. Ne može se

sa sigurnošću isključiti ni povaljan uticaj hemodija%ltracije na in+amatorno

stanje, pro%l homocisteina, bilans kalcijuma i fosfora i anemiju. Rezultati ove

studije potvrđeni su i u studiji Jirk-a i saradnika kao i u RISCAVID studiji ita-

lijanskih autora, u kojoj je utvrđeno smanjenje stope mortaliteta za 22% u

odnosu na low-+ux dijalizu. U retrospektivnoj studiji engleskih autora kroz

analizu 450 000 tretmana tokom perioda praćenja od 18 godina, utvrđeno

je da HDF u odnosu na low-+ux dijalizu obezbeđuje smanjenje relativnog

rizika od smrti za 55%.

Skorašnje velike prospektivne, randomizovane studije (the Turkish Stu-

dy, the CONTRAST Study) nisu utvrdile razliku u preživljavanju između bo-

lesnika lečenih on-line hemodija%ltracijom u poređenju sa high-+ux i low-

-+ux hemodijalizom kao ni značajne razlike u učestalosti kardiovaskularnih

događaja. Međutim, cox-regresiona analiza u turskoj studiji, u koju je bilo

uključeno 782 pacijenta sa periodom praćenja od 2 godine, pokazala je da se

rizik od smrti smanjuje kod pacijenata koji su imali ultra%ltracioni volumen

veći od 17,4 litara. Naime, u ovoj grupi pacijenata ukupni rizik od smrti bio

192

je manji za 46%, a rizik od smrti uzrokovan kardiovaskularnim uzrocima bio

je manji za čak 71%. Isto tako, post hoc analiza u CONTRAST studiji, u koju je

bilo uključeno 714 pacijenata koji su praćeni prosečno 3,03 godina (raspon

0,4-6,6 godina), pokazala je da postoji značajna inverzna povezanost između

rizika od smrti i ostvarenog ultra%ltracionog volumena odnosno doze kon-

vekcije. Rizik od smrti u grupi pacijenata koji su tokom perioda praćenja imali

prosečan ultra%ltracioni volumen veći od 20 litara bio je značajno manji u od-

nosu na grupu pacijenata lečenih low-+ux hemodijalizom (hazard ratio 0,66).

Ovi podaci moraju biti provereni u drugim studijama koje su već u toku i/ili

meta analizom podataka o individualnim pacijentima iz kontrolisanih klinič-

kih studija. U toku je španska prospektivna, randomizovana ESHOL studija,

koja je fokusirana na ispitivanje uticaja hemodija%ltracije na mortalitet to-

kom trogodišnjeg perioda praćenja, te studije francuskih, italijanskih i au-

stralijskih autora (FINESSE studija), koje su fokusirane na ispitivanje uticaja

hemodija%ltracije na morbiditet.

INDIKACIJE I PARAMETRI PROCEDURE U ON-LINE HEMODIJAFILTRACIJI

Standardni parametri za izvođenje on-line hemodija%ltracije nisu još de-

%nisani. Preskripciju dijalize treba prilagoditi individualnim potrebama bole-

snika i ovakva mogućnost predstavlja jednu od bitnih prednosti ove metode.

Prema iskustvima Canaud-a i saradnika, za postizanje optimalnih perfomansi

on-line hemodija%ltracije potreban je protok krvi između 300 i 400 ml/min,

dijalizatori sa visoko permeabilnim membrana velike površine, visok volumen

supstitucione tečnosti (5-6l/h) i visok protok dijalizne tečnosti (500 ml/min.).

Mesto infuzije (prediluciona, postdiluciona, mid-diluciona i mešana HDF) i

tip supstitucione tečnosti određuje se prema individualnim potrebama bo-

lesnika odnosno hemoreološkim svojstvima krvi i visini transmembranskog

pritiska. Kod svakog pacijenta treba nastojati da se maksimalno poveća ultra-

%ltracioni volumen odnosno konvektivna doza tretmana. Trajanje procedure

i učestalost tretmana određuje se, takođe, u skladu sa individualnim potreba-

ma svakog bolesnika odnosno u skladu sa hemodinamskom tolerabilnošću i

količini tečnosti i uremijskih toksina koje treba ukloniti.

193

Generalno, stepen e%kasnosti hemodija%ltracije zavisi od sledećih faktora:

karakteristika membrane (koe%cijent propustljivosti i površina

membrane),

brzine protoka krvi,

dužine trajanja procedure,

brzine protoka tečnosti za dijalizu, i

volumena supstitucione tečnosti i tehnike nadoknade iste (prediluciona,

postdiluciona ili kombinovana) i

protok krvi

Za izvođenje on-line hemodija%ltracije obično se koristi protok krvi od

350 do 400 ml/min što zahteva adekvatan vaskularni pristup. U SAD se koriste

i veći protoci krvi do 500 ml/min. Inicijalno su za izvođenje on-line hemodi-

ja%ltracije korišćene isključivo arteriovenske %stule. Međutim, procenat bo-

lesnika sa centralnim venskim kateterima tokom poslednjih godina povećao

se na 15-20%, a zahvaljujući novim tehnologijama u proizvodnji membrane i

dizajnu dijalizatora, hemodija%ltracija se može izvoditi i sa sporijim protocima

krvi odnosno i preko centralnog venskog katetera. Tako istraživanja Canaud-a i

saradnika pokazuju da se e%kasna hemodija%ltracija može izvoditi i sa perma-

nentnim centralnim venskim kateterima pri čemu se može realizovati protok

krvi do 372 ml/min i prosečan volumen supstitucione tečnosti do 20,1 l (ra-

spon 18-25 litara). Visok protok krvi omogućava postizanje optimalne stope

ultra%ltracije uz prihvatljive vrednosti transmembranskog pritiska.

Brzina protoka krvi ima značajan uticaj na e%kasnost hemodija%ltracije.

Pri konstantnim vrednostima protoka supstitucione tečnosti i tečnosti za di-

jalizu i uz korišćenje membrana velike površine, povećanje protoka krvi može

značajno povećati klirense malih čestica i umereno povećati klirens beta-2

mikroglobulina. Tako, povećanje protoka krvi sa 300 na 500 ml/min, poveća-

va klirens malih čestica za 40%. Brzina protoka krvi tokom procedure i sastav

odnosno gustina krvi takođe utiču i na stopu ultra%ltracije, odnosno količinu

konvektivnog transporta, od čega zavise klirensi većih molekula. Što je veći

194

protok krvi, veća je moguća stopa ultra%ltracije. Kao pravilo se uzima da se

tokom postdilucione hemodija%ltracije ultra%ltracijom može odstraniti do

25% od ukupnog protoka krvi, što zavisi od sastava krvi, odnosno vrednosti

hematokrita i koncentracije lipida i proteina. Da bi se postdiluciona hemodija-

%ltracija optimizirala većina autora preporučuje da protok krvi bude 360-500

ml/min, a protok infuzione tečnosti 80-125 ml/min. Kod predilucione i meša-

ne HDF moguće je ostvariti i veće ultra%ltracione volumene. Kod nekih dija-

liznih mašina kao što je Fresenius 5008, postoji mogućnost automatskog pri-

lagođavanja stope infuzije susptitucione tečnosti na bazi formule koja koristi

aktuelne vrednosti hematokrita i ukupnih proteina. Ultra%ltracioni koe%cijent

meri se u toku prvih minuta dijalizne sesije, a potom na svaki sat i vanredno u

slučaju neočekivanih događaja.

stopa ultra#ltracije

Stopa ultra%ltracije odnosno količina ultra%ltrata tokom hemodija%ltraci-

je bitno utiče na klirense čestica sa većom molekulskom masom. Uticaj stope

ultra%ltracije na klirense malih molekula je manji. Tako se povećanjem stope

infuzije supstitucione tečnost na 120 ml/min dovodi do umerenog poveća-

nja klirensa ureje ostvarenog difuzijskim transportom. U tom smislu je tokom

hemodija%ltracije potrebno ostvariti što je moguće višu stopu ultra%ltracije.

U prošlosti je stopa ultra%ltracije bila limitirana visokom cenom i puferskim

sastavom supstitucione tečnosti. Sa uvođenjem u praksu on-line proizvodnje

supstitucione tečnosti ovo ograničenje više ne postoji, a stopa ultra%ltracije za-

visi od perfomansi membrane dijalizatora, brzine protoka krvi, sastava krvi i

dužine trajanja procedure. Generalno, tokom hemodija%ltracije može se ostva-

riti stopa ultra%ltracije od 25-30% ukupnog protoka krvi tokom procedure.

Prema Wei-u i saradnicima količina ultra%ltrata tokom jedne procedure

hemodija%ltracije treba da odgovara zbiru ultra%ltracionog volumena i želje-

nog gubitka u telesnoj težini. Količina ultra%ltrata tokom hemodija%ltracije

treba da odgovara 25% ukupne telesne tečnosti u organizmu bolesnika i izra-

čunava se iz sledeće formule:

Ultra�ltrat (l)= telesna težina (kg) X 58% X 25%

195

brzina infuzije supstitucione tečnosti

Brzina infuzije supstitucione tečnosti jednaka je jačini ultra%ltracije

umanjenoj za željeni gubitak u telesnoj težini. Supstituciona tečnost može

se davati u arterijsku ili vensku krvnu liniju i u skladu s tim hemodija%ltraci-

je može biti prediluciona ili postdiluciona. U mešanoj hemodija%ltraciji deo

supstitucione tečnosti se daje u arterijsku, a deo u vensku liniju. Generalno,

za optimalno uklanjanje čestica, prediluciona tehnika zahteva dva puta veću

količinu supstitucione tečnosti u odnosu na postdilucionu tehniku. Obično

se kod postdilucione hemodija%ltracije u cilju e%kasnog klirensa uremijskih

toksina preporučuje stopa infuzije supstitucione tečnosti od 100 ml/min (24

litra tokom 4-časovne procedure), a kod predilucione hemodija%ltracije 200

ml/min (48 litara tokom 4-časovne procedure). Za razliku od hemo%ltracije u

kojoj predilucioni način nadoknade supstitucione tečnosti povećava klirense

malih molekula, kod hemodija%ltracije prediluciona nadoknada tečnosti re-

zultira smanjenjem istih. Ovo se dešava iz dva razloga:

dilucija krvi tokom predilucione tehnike dovodi do smanjenja

koncentracijskog gradijenta između krvi i tečnosti za dijalizu sa

posledičnim smanjenjem difuzijskog transporta koji je osnovni

mehanizam eliminacije malih molekula

tokom predilucione hemodija%ltracije potrebna je veća količina

supstitucione tečnosti koja se u on-line procedurama pravi iz tečnosti

za dijalizu; dakle, povećanje količine supstitucione tečnosti automatski

dovodi do smanjenja ukupnog protoka tečnosti za dijalizu sa

posledičnim smanjenjem klirensa malih molekula.

U vezi sa napred navedenim, prediluciona tehnika nadoknade supstituci-

one tečnosti u hemodija%ltraciji koristi se samo u situacijama kada ne postoji

mogućnost ostvarivanja adekvatne %ltracione frakcije krvi (visok hematokrit,

nemogućnost adekvatne brzine protoka krvi zbog stanja vaskularnog pristu-

pa i hemodinamske nestabilnosti bolesnika i sl.) ili kada se tokom hemodija-

%ltracije želi ostvariti veći klirens uremijskih toksina veće molekulske mase.

196

protok tečnosti za dijalizu

Za ostvarenje optimalnog difuzijskog transporta važeće je pravilo da se za

dijalizu koristi protok tečnosti koji je dvostruko veći od protoka krvi. Moderne

mašine za dijalizu omogućavaju realizaciju većih protoka tečnosti (700-800

ml/min za razliku od standardnih 500 ml/min). Za izvođenja hemodija%ltracije

neophodno je obezbediti veći protok tečnosti za dijalizu jer se deo iste odvaja

za pravljenje supstitucione tečnosti. Prema kliničkim iskustvima Ahrenholz-a

i saradnika kod on-line hemodija%ltracija protok tečnosti za dijalizu treba biti

800 ml/min, kako u postdilucionoj tako i u predilucionoj tehnici. Na primer, pri

protoku krvi od 350 ml/min može se ostvariti %ltraciona frakcija od 100 ml/min.

Ako se protok tečnosti za dijalizu podesi na 700 ml/min, 100 ml se odvaja za

pravljenje supstitucione tečnosti, tako da je realan protok tečnosti za dijalizu

600 ml/min što je dvostruko više u odnosu na prosečan protok krvi (350 ml na

ulasku i 250 ml na izlasku iz dijalizatora). Smanjenje protoka tečnosti za dijalizu

zbog odvajanja dela iste za pravljenje susptitucione tečnosti ne utiče bitno na

klirense malih molekula. Novija generacija dijaliznih mašina kao što je mašina

5008 kompanije Fresenius ima mogućnost automatskog prilagođavanja brzine

protoka dijalizne tečnosti efektivnom protoku krvi tokom dijalize. Pri korišćenju

ovih mašina i dijalizatora najnovije generacije, kao i visokih protoka krvi, ade-

kvatna eliminacija uremijskih toksina male molekulske mase tokom hemodija-

%ltracije može se postići i sa korišćenjem manjih protoka dijalizne tečnosti (500

ml/min ili 20% više od efektivnog protoka krvi).

Dijalizatori

Za hemodija%ltraciju se koriste dijalizatori sa sintetskim membranama

koje su visoko permeabilne za tečnost (KUF

≥50 ml/h/mmHg) i čestice (KoA

ureje >600 i beta-2 mikroglobulina >60 ml/min), a površina membrane se

kreće od 1,5 do 2,1 m2 .

Istraživanja Maduell-a i saradnika pokazuju da primena membrana od

triacetata i polimetilmetakrilata (PMMA) može biti limitirana za upotrebu u

on-line hemodija%ltracije zbog problema vezanih za TMP. Kod upotrebe dru-

197

gih membrana kao što su polisulfon, poliamid, poliakrilonitril, AN69 i PEPA

nema problema sa TMP. Poroznost ovih membrana usmerena je na minimizi-

ranje gubitka albumina i eliminaciju srednjih molekula kao što je beta-2 mi-

kroglobulin. Najnovija generacija dijalizatora sa polisulfonskom membranom

(Cor Diax® ), koja je proizvedena poboljšanom tehnologijom, ima smanjenu

rezistenciju membrane koja omogućava povećanje klirensa srednjih mole-

kula, veći koe%cijent propustljivosti za beta-2 mikroglobulina (0,9), e%kasniju

eliminaciju srednjih molekula uz smanjenje gubitka albumina te e%kasniju

eliminaciju fosfata.

U poslednje vreme u Japanu se za hemodija%ltraciju koriste membrane

propustljive za albumin koje obezbeđuju bolju eliminaciju uremijskih toksina

sa većom molekulskom masom uključujući beta-2 mikroglobulin, homociste-

in i faktor D komplementa. Na taj način ostvaruje se bolja prevencija amiloido-

ze, anemije, osteoartritisa, pruritusa te poboljšanje kvaliteta života bole snika i

stepena biokompatibilnosti. Sa ovakvom propustljivošću dijalizna mem brana

se približava propustljivosti glomerulske bazne membrane omogu ćavajući

tako eliminaciju preko 2000 uremijskih toksina koji se akumuliraju u organiz-

mu bolesnika sa terminalnom renalnom insu%cijencijom.

Površina i dizajn dijalizatora biraju se u skladu sa brzinom protoka krvi i

ciljnim vrednostima e%kasnosti procedure. Površina membrane treba biti u

skladu sa brzinom protoka krvi, tako da ista ne limitira stopu ultra%ltracije.

Membrane koje se koriste za hemodija%ltraciju treba da imaju površinu koja

je za 15-20% veća od površine membrane za optimalnu high-+ux hemodija-

lizu. Na primer, ako je pri protoku krvi od 350 ml/min za optimalnu high-+ux

dijalizu potrebna membrana površine 1,4 m2, onda je za optimalnu hemodi-

ja%ltraciju potrebna membrana površine 1,7 m2.

doza i dužina tretmana

Za razliku od standardne hemodijalize u hemodija%ltraciji se ostvaruje

značajna eliminacija uremijskih toksina veće molekulske mase. Indeks urea

Kt/V obezbeđuje kvanti%kaciju eliminacije uremijskih toksina male molekul-

ske mase. Pored indeksa urea Kt/V u hemodija%ltraciji bi trebalo imati i odgo-

198

varajući indeks za procenu e%kasnosti eliminacije krupnijih molekula. U tom

smislu može se koristiti stopa redukcije ovih molekula. Obično se preporuču-

je da ciljna predijalizna vrednost beta-2 mikroglobulina bude manja od 25

mg/l. Kada je u pitanju postdiluciona hemodija%ltracija najjednostavniji pri-

stup kvanti%kaciji doze bi bio kombinacija indeksa urea Kt/V sa volumenom

ultra%ltracije. Neki autori preporučuju i praćenje CRP i serumskog albumina sa

ciljnim vrednostima koje su u rasponu normalnih.

Dužina trajanja hemodija%ltracije determinisana je individualnim potreba-

ma bolesnika koje su diktirane telesnom masom bolesnika, stanjem rezidualne

renalne funkcije, stanjem vaskularnog pristupa i stanjem kardiovaskularnog

sistema odnosno hemodinamskom tolerabilnošću. Normalno vreme tretmana

trebalo bi da bude isto kao kod standardne dijalize (4-5 sati). Duže trajanje i

veća učestalost hemodija%ltracije mogu poboljšati njenu e%kasnost i %ziološki

pro%l. U poređenju sa standardnom hemodijalizom, hemodija%ltracija pri istom

protoku krvi i istoj dužini tretmana omogućava bolju puri%kaciju krvi, bez obzi-

ra o kojim česticama se radi. Primena hemodija%ltracije u cilju skraćenja trajanja

dijalizne procedure medicinski je neopravdana i ekonomski neracionalna.

indikacije za hemodija#ltraciju

Postoji nekoliko prednosti hemodija%ltracije u odnosu na standardnu

hemodijalizu:

e%kasnija eliminacija uremijskih toksina, posebno srednjih molekula,

bolja hemodinamska stabilnost bolesnika sa smanjenjem učestalosti

intradijaliznih komplikacija,

bolja kontrola hipertenzije,

smanjenje doze eritropoetina potrebne za korekciju anemije,

e%kasnija eliminacija fosfora,

bolji nutricioni status i

veći stepen biokompatibilnosti sa posledično manjim stepenom

hronične in+amacije i oksidativnog stresa odnosno protektivnim

efektom na vaskulaturu i endotelijum.

199

Sve napred navedene prednosti on-line hemodija%ltracije obezbeđuju

smanjenje učestalosti i ozbiljnosti kardiovaskularnih komplikacija (tzv. kar-

dioproteiktivna dijaliza). Pored toga bolesnici lečeni on-line hemodija%ltra-

cijom imaju manje neželjenih efekata, više energije, bolji apetit i bolji san, što

sve zajedno rezultira boljim kvalitetom života.

Indikaciju za primenu hemodija%ltracije imaju svi pacijenti koji se leče

hemodijalizom. U situaciji kada ovu metodu lečenje nije moguće obezbediti

svim bolesnicima (%nansijski, logistički i drugi razlozi) prednost za primenu

hemodija%ltracije treba dati sledećim grupama bolesnika:

bolesnicima kod kojih nije moguće postići adekvatnu eliminaciju malih

molekula odnosno prihvatljive vrednosti indeksa urea Kt/V primenom

standardne hemodijalize (bolesnici sa velikom telesnom masom i bez

rezidualne renalne funkcije, bolesnici kod kojih je nemoguće postići

odgovarajuću brzinu protoka krvi zbog insu%cijentnosti vaskularnog

pristupa ili prisustva kardiovaskularnog oboljenja i dr.); produženje

vremena standardne dijalize u cilju ostvarivanja veće vrednosti indeksa

urea Kt/V često nije moguće zbog toga što to bolesnici ne prihvataju ili

zbog ograničenih mogućnosti centra za dijalizu,

hemodinamski nestabilnim bolesnicima,

bolesnicima sa malnutricijom i MIA (malnutricija-in+amacija-

ateroskleroza) sindromom i

bolesnicima sa većim rizikom od dijalizne amiloidoze (netransplantabilni

bolesnici koji će se dijalizirati duži niz godina).

Dakle, primena konvektivnih metoda je najracionalnija kod pacijenata

koji imaju potencijal za dugoročno preživljavanje tokom koga se mogu ispo-

ljiti toksični efekti srednjih molekula. Naime, veliki broj studija je pokazao da

za razliku od kratkoročnog i srednjeročnog preživljavanja, koje zavisi od ste-

pena eliminacije uremijskih toksina sa malom molekulskom masom, dugo-

ročno preživljavanje (mereno u godinama ili decenijama) zavisi i od klirensa

srednjih molekula.

200

NEDOSTACI HEMODIJAFILTRACIJE

Komplikacije speci"čne za hemodija"ltraciju

Pirogene reakcije i sepsa

Rizik od ulaska bakterija u krv bolesnika je mali i može se desiti u ekstre-

mno retkim situacijama kontaminacije supstitucione tečnosti.

Rizik od endotoksemijskih reakcija je nešto veći i dešava se zbog prisu-

stva endotoksina u supstitucionoj i tečnosti za dijalizu. U eksperimentalnim i

kliničkim studijama dokazano je da fragmenti endotoksina putem povratnog

transporta mogu prolaziti kroz sve vrste intaktnih membrana za dijalizu (ne-

zavisno od njihovog koe%cijenta propustljivosti).

U faktore koji olakšavaju povratni transport u hemodija%ltraciji spadaju

visok koe%cijent propustljivosti membrana za dijalizu i pro%l hidrostatskog

pritiska unutar dijalizatora. Veličina pora na membranama koje se koriste za

hemodija%ltraciju omogućava povratnu %ltraciju krupnijih čestica endotoksi-

na (do oko 20 000 D). Pro%l hidrostatskog pritiska unutar dijalizatora tokom

procedure hemodija%ltracije je takav da na izlaznom delu dijalizatora postoji

gradijent transmembranskog pritiska od dijalizata prema krvi bolesnika, što

olakšava povratni transport čestica. Veća propustljivost visoko-permeabilnih

membrana za endotoksin u odnosu na nisko-permeabilne membrane je kon-

troverzna. Prema podacima Centra za kontrolu bolesti u SAD, relativni rizik

od pirogenih reakcija je za 1,4 puta veći kod bolesnika koji se dijaliziraju viso-

ko-permeabilnim membranama u odnosu na bolesnike koji se dijaliziraju ni-

sko-permeabilnim membranama. Izgleda da je rizik od pirogenih reakcija po-

većan samo kod višekratne primene (“reuse”) dijalizatora sa visoko-permea-

bilnim membranama. U prospektivnoj, multicentarskoj studiji Gordon-a i sa-

radnika, pri prosečnoj koncentraciji endotoksina u tečnosti za dijalizu od 380

pg/ml, učestalost pirogenih reakcija bila je 0,7/1000 procedura (19 pirogenih

reakcija tokom 26 877 dijaliza). Međutim, ova grupa autora nije utvrdila veću

učestalost pirogenih reakcija kod primene visoko-permeabilnih u odnosu na

primenu nisko-permeabilnih membrana.

201

S druge strane, povratni transport čestica tokom hemodija%ltracije ote-

žan je visokim transmembranskim pritiskom odnosno visokom stopom ultra-

%ltracije, formiranje proteinskog sloja na unutrašnjoj strani membrane, deblji-

nom membrane za dijalizu i adsorpcionom sposobnošću membrane za piro-

gene supstancije.

Utvrđeno je da visok transmembranski pritisak odnosno visoka stopa ul-

tra%ltracije može sprečavati prolazak CIS iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika.

Visina stope ultra%ltracije kojom se sprečava povratna %ltracija zavisi od vrste

membrane za dijalizu. Kada su u pitanju polisulfonske membrane sa konstan-

tnom geometrijom dijalizatora i KUf od 28,11 ml/h/mm/m2, te protokom krvi

od 300 ml/min i tečnosti za dijalizu od 500 ml/min, u cilju sprečavanja povra-

tne %ltracije potrebno je ostvariti stopu ultra%ltracije od 5760 ml/h. Kod nisko-

-permeabilnih membrana (hemofan) sa KUf od 7,5 ml/h/mm/m2 i istim proto-

cima krvi i tečnosti za dijalizu kao napred, za sprečavanje povratne %ltracije

neophodna je stopa ultra%ltracije od 600 ml/h. Pored sprečavanja povratne

%ltracije, visok transmembranski pritisak tokom hemodija%ltracije zajedno

sa adsorpcionom sposobnošću dijalizne membrane, dovodi do formiranja

unutrašnjeg proteinskog sloja na membrani, koji smanjuje ili onemogućava

povratnu difuziju. U studiji Panichi-a i saradnika pokazano je da postojanje

povratne %ltracije tokom hemodija%ltracije dovodi do sporog (posle 8 me-

seci) ali značajnog povećanja IL-1RA, IL-1α i CRP. Ovo nije registrovano kod

modi%kovane hemodija%ltracije tokom koje se povratna %ltracija ne dešava

(hemo%lter + hemodijalizator u seriji).

Adsorpciona sposobnost visoko-permabilnih sintetskih membrana za

pirogene supstancije dobro je dokumentovana i objašnjava se prisustvom

hidrofobnih lanaca u polimerima membrane koji omogućavaju vezivanje li-

pidnih pirogena.

Sledeći faktor koji otežava povratni transport tokom hemodija%ltracije

je velika debljina membrane koja se kreće od 35 do 50 μm. Sa povećanjem

debljine membrane povećava se otpor u membrani odnosno smanjuje se po-

vratni transport CIS čiji je glavni transportni mehanizam difuzija.

Na rizik od pirogenih reakcija tokom hemodija%ltracije bitno utiču i ste-

pen kontaminacije tečnosti za dijalizu. Prema rezultatima nekih in vitro studi-

202

ja endotoksin može proći kroz visoko-permeabilnu membranu samo u sluča-

jevima kada je njegova koncentracija u dijalizatu visoka. Tečni bikarbonatni

rastvor posebno je pogodan za razvoj nekih bakterija. Za izvođenje on-line

hemodija%ltracije obavezno se koristi bikarbonatni rastvor u prahu koji ima

znatno manji rizik od bakterijske kontaminacije.

Učestalost pirogenih reakcija danas je oko 0,5-5/1000 dijaliznih procedu-

ra. Prema rezultatima skorašnjih studija primena ultračiste tečnosti za dijalizu

je ovu učestalost smanjila na 0,3/1000 tretmana.

Bezbednost primene on-line proizvedene supstitucione tečnosti potvr-

đena je u više kliničkih studija i tokom dugogodišnje primene. Tako Pizzarelli

i saradnici nisu registrovali ni jednu pirogenu reakciju tokom 4284 on-line

tret mana sa upotrebom 10 900 litara supstitucione tečnosti. Greenwood i

saradnici su registrovali samo 8 pirogenih reakcije tokom 55 000 tretmana

sa infuzijom više od milion litara on-line proizvedene supstitucione tečnosti.

Sve registrovane pirogene reakcije su bile posledica nepoštovanja procedure

de zin fekcije mašina za dijalizu. Smatra se da je u osnovi bezbednosti on-li-

ne proizvedene supstitucione tečnosti između ostalog i odsustvo perioda iz-

među njene proizvodnje i primene. Nepostojanje ovog perioda onemoguća-

va razmnožavanje bakterija.

Dakle, u osnovi prevencije pirogenih reakcija tokom hemodija%ltracije

je primena ultračiste tečnosti za dijalizu i dovoljno visoke stope ultra%ltracije

koja minimizira povratnu %ltraciju dijalizata kao i poštovanje procedura higi-

jenskog rukovanja celim sistemom za dijalizu.

Druge komplikacije hemodija#ltracije

Drugi rizici hemodija%ltracije uključuju dehidrataciju/hiperhidrataciju

bolesnika, elektrolitski disbalans, gubitak albumina i drugih korisnih supstan-

cija i trombozu unutar dijalizatora. (Detaljnije o ovim komplikacijama videti u

poglavlju Hemo%ltracija.)

203

Farmakoekonomski aspekt

Epidemija hronične bubrežne insu%cijencije sa posledičnim porastom

troškova zbrinjavanja bolesnika na dijalizi, tokom poslednje dekade postala

je veliki problem javnog zdravstva. Godišnji porast prevalencije terminalne

renalne insu%cijencije u Evropi tokom poslednje dekade kreće se oko 5,3%,

a broj bolesnika je na kraju 2010. godine porastao na 642 000, pri čemu je

njih 426 000 (66%) na programu dijalize. Uprkos porastu broja bolesnika i

troškova još uvek nije utvrđena održiva strategija njihovog zbrinjavanja sa

odgovarajućim balansom između kliničkih i ekonomskih ciljeva. Fokus je još

uvek usmeren na cenu pojedinačnog tretmana uz ignorisanje dugoročnih

troškova, socijalnih troškova i ukupnog ishoda lečenja. U slučaju on-line he-

modija%ltracije, kratkoročni i dugoročni efekti tretmana treba da budu eva-

luirani kroz ishod i bezbednost lečenja, ali i kroz indirektne i direktne troško-

ve i korist za društvo.

U odnosu na high-+ux hemodijalizu sa primenom ultračiste tečnosti, je-

dini dodatni trošak vezan za on-line hemodija%ltraciju je cena %nalnog mikro-

biološkog ultra%ltera. Ovaj trošak delom može biti kompenzovan korišćenjem

suspstitucione tečnosti za ispiranje dijalizatora i sistema linija i za tretman

eventualnih intradijaliznih epizoda hipotenzije. Isto tako, mnoge studije su

pokazale da primena hemodija%ltracije omogućava smanjenje doze agenasa

za stimulaciju eritropoeze za 20% u odnosu na standardnu dijalizu. Detaljna

farmakoekonomska analiza sprovedena u centrima za dijalizu Velike Britanije

pokazala je da nema bitne razlike u ceni ova dva modaliteta dijalize. Sasvim

je izvesno da će sa širom primenom hemodija%ltracije cena potrošnog ma-

terijala i tretmana biti niža u odnosu na aktuelnu. Zbog napred navedenog i

medicinskih prednosti koje ova metoda pruža, on-line hemodija%ltracija po-

staje novi standard u lečenju hemodijalizom. Procenat bolesnika u Evropi, koji

se leče on-line hemodija%ltracijom, na kraju 2010. godini bio je oko 15%. U

EMEA mreži dijaliznih centara kompanije Fresenius primena on-line hemodi-

ja%ltracije konstantno raste od 2004. godine i trenutno se ovom procedurom

leči oko 50% pacijenata.

204

PREPORUČENA LITERATURA

1. Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, et al. On-line hemodia%ltration with pre- and postdilution: a comparison of e`cacy. Int J Artif Org 1997; 20(2):81-90.

2. Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, et al. On-line hemodia%ltration with pre- and postdilution: impact on the acid-base status. Int J Artif Organs 1998;21:321-7.

3. Alvarez-Lara MA, Martin-Malo A, Espinoza M, et al. Blood pressure and body water distribution in chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant

2001;16(Suppl 1):94-7.

4. Arese M, Cristol JP, Bosc JY, et al. Removal of constitutive and inducible nitric oxide synthase-active compounds in a modi%ed hemodia%ltration with on-line production of substitution +uid: the contribution of convection and di8usion. Int J

Artif Org 1996;19(12):704-11.

5. Argiles A, Mion CM. Calcium balance and intact PTH variations during haemodia-%ltration. Nephrol Dial Transplant 1995;10:2083-9.

6. Badiou S, Morena M, Bargnoux AS et al. Does hemodia%ltration improve the re-moval of homocysteine? Hemodial Int 2011;15(4):515-21.

7. Bammens B, Evenepoel P, Keuleers H et al. Free serum concetrations of the pro-tein-bound retention solute p-cresol predict mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2006;69:1081-87.

8. Bargman JM, Golper TA. The importance of residual renal function for patients on dialysis. Nephrol Dial Transplant 2005;20:671-3.

9. Barth HR. Pros and cons of short, high e`ciency, and high +ux dialysis. In: Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer

Academic Publishers, Dordecht, 1996;418-53.

10. Baz M, Durand C, Ragon A, et al. Using ultrapure water in hemodialysis delays carpal tunnel syndrome. Int J Artif Org 1991;14:681-5.

11. Biasioli F, Feriani M, Chiaramonte S, et al. Di8erent bu8ers for hemodia%ltration: a controlled study. Int J Artif Org 1989;12:25-30.

12. Blankestijn PJ, Ledebo I, Canaud B. Hemodia%ltration: clinical evidence and remai-ning questions. Kidney Int 2010;77:581-7.

13. Bloembergen WE, Stannard DC, Port FK, et al. Relationship of dose of hemodi-alysis and cause-speci%c mortality. Kidney Int 1996;50:557-65.

14. Bolasco P, Ghezzi P, Srrra A et al. E8ects of acetate-free haemodia%ltration (HDF) with endogenous reinfusion (HFR) on cardiac troponin level. Nephrol Dial Tran-

splant 2011;26:258-63.

15. Bonforte G, Surian M, Dozio B, et al. Plasma or whole blood concentrations of trace elements in patients treated by haemodia%ltration with on-line prepared sub-stitution +uid. Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl 5):29-33.

205

16. Borrelli S, Minutolo R, De Nicola L et al. Intradialytic changes of plasma amino acid levels: e8ects of hemodi%ltration with endogenous reinfusion versus acetate--free bio%ltration. Blood Purif 2010;30:166-171.

17. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int 2000; 58 (Suppl 76):60-5.

18. Bowry SK, Gatti E, Vienken J. Contribution of polysulfone membranes to the su-ccess of convective dialysis therapies. Contrib Nephrol 2011;173:110-8.

19. Brunner FP, Brynger H, Henrich JHH, et al. Case control study on dialysis arthro-pathy. The in+uence of 2 di8erent dialysis membrane: date from EDTA Registry. Nephrol Dial Transplant 1990;5:432-6.

20. Canaud B, Bosc JY, Leblanc M, et al. Evaluation of high-+ux hemodia%ltration e`-ciency using an on-line urea monitoring. Am J of Kidney Dis 1998;31(1):74-80.

21. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. Microbiologic purity of dialysate: rationale and technical aspects. Blood Purif 2000;18:200-13.

22. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line haemodia%ltration: state of the art. Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl 5):3-11.

23. Canaud B, Bosc JY, Moragues-Leray H, et al. On-line haemodia%ltration. Safety and e`cacy in long-term clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):60-7.

24. Canaud B, Bragg-Gresham JL, Marshall MR et al. Mortality risk for patients re-ceiving hemodia%ltration versus hemodialysis: European results from the DOPPS. Kidney Int 2006;69(11):2087-93.

25. Canaud B, Bragg-Gresham JL, Marshall MR et al. Mortality risk for patients rece-iving hemodia%ltration versus hemodialysis: European results from DOPPS. Kidney Int 2006;69:2087-93.

26. Canaud B, Chenine L, Henriet D et al. Online hemodia%ltration: a multipurpo-se therapy for improving quality of renal replacement therapy. Contrib Nephrol 2008;161:191-8.

27. Canaud B, Chenine L, Ranaud S, Leray H. Optimal Therapeutic Conditions fro Onli-ne Hemodia%ltration In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodia"ltration – A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 28-38.

28. Canaud B, Chenine L, Renaud S et al. Optimal therapeutic conditions for online hemodia%ltration. Contribut Nephrol 2011;168:28-38.

29. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultra%ltration and convective-based dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):98-105.

30. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultra%ltration and convective-based dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):98-105.

31. Canaud B, Levesque R, Krieter D et al. On-line hemodia%ltration as routine tre-atment of end-stage renal failure: why pre- or mixed dilution mode is necessary in on-line hemodia%ltration today? Blood Purif 2004; 22 Suppl 2:40-8.

206

32. Canaud B. E8ect of online hemodia%ltration on morbidity and mortality of chronic kidney disease patients. Contrib Nephrol 2007;158:216-24.

33. Casino FG, Pedrini La, Santoro A et al. A simple approach for assessing equilibra-ted Kt/V b2M on a routine basis. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3038-44.

34. Charnard J, Bindi P, Lavaud S, et al. Carpal tunnel syndrome and type of dialysis membrane. Br Med J 1989;298:867-8.

35. Constatini S, meschini R, Meschini L et al. Hemodia%ltration with endogenous reinfusion (HFR): biochemical and gas-analytical analysis of the regenerated ultrail-trate. G Ital Nephrol 2004;21(suppl 30):S75-9.

36. Cross J, Davenport A. Does online hemodia%ltration lead to reduction in trace ele-ments and vitamins? Hemodial Int 2011;15(4):509-14.

37. Cruz DN, De Cal M, Garzotto F et al. E8ect of vitamin E-coated dialysis membra-nes on anemia in patients with chronic kidney disease:an Italian multicenter study. Int J Artif Organs 2008;31:545-52.

38. Datti E, Ronco C. Seeking an optimal renal replacement tharapy for chronic ki-dney disease epidemic: the case for on-line hemodia%ltration. Contrib Nephrol

2011;175:170-85.

39. De Francisco ALM, Pinera C, Heras M, et al. Hemodia%ltration with on-line endo-genous reinfusion. Blood Purif 2000;18:231-6.

40. De Francisko ALM, Ghezzi PM, Brendolan A, et al. Hemodia%ltration with online regeneration of the ultra%ltrate. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):66-71.

41. Donauer J, Schweiger C, Rumberger B et al. Reduction of hypotensive side e8ec-ts during on-line hemodia%ltration and low temperature haemodialysis. Nephrol

Dial Transplant 2003;18:1616-22.

42. Eiselt J, Rajdl D, Racek J et al. Asymmetric dimethylarginine in hemodialysis, he-modia%ltration, and peritoneal dialysis. Artif Organs 2010;35(5):420-5.

43. Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK et al. Hemodialysis (HEMO) Study Group: Ef-fect of dialysis dose and membrane +ux in maintenance hemodialysis. N Engl J Med

2002;347:2010-9.

44. Ellot S, Van Biesen W, Dhondt A et al. Impact of hemodialysis duration on the re-moval of uremic retention solutes. Kidney Int 2008;73:765-70.

45. Fehrman-Ekholm I, Lotsander A, Logan K et al. Concentrations of vitamin C, vita-min B12 and folic acid in patients treated with hemodialysis an on-line hemodia%l-tration or hemo%ltration. Scand J Urol Nephrol 2008;42(1):74-80.

46. Feliciani A, Riva MA, Zerbi S et al. New strategies in haemodia%ltration (HDF): pro-spective comparative analysis between on-line mixed HDF and mid-dilution HDF. Nephrol Dial Transplant 2007;22(6):1672-9.

47. Filiopoulos V, Hadjiyannakos D, Metaxaki P et al. In+ammation and oxidative stress in patients on hemo%ltration. Am J Nephrol 2008;28(6):949-57.

48. Filiopoulos V, Hadjiyannakos D, Metaxaki P et al. In+ammation end oxidative stress in patients on hemodia%ltration. Am J Nephrol 2008;28:949-57.

207

49. Fiore GB, Ronco C. Principles and practice of internal hemodia%ltration. Contrib Nephrol 2007;158:177-84.

50. Fischbach M, Dheu C, Seuge L et al. In-center daily on-line hemodia%ltration: a 4-year experience in children. Clin Nephrol 2008;69(4):279-84.

51. Fischbach M, Forthergill H, Seuge L et al. Dialysis strategies to improve growth in children with chronic kidney disease. J Ren Nutr 2011;21(1):43-6

52. Fischbach M, Terzic J, Menouer S et al. Daily on line haemodia%ltration pro-motes catch-up growth in children on chronic dialysis. Nephrol Dial Transplant 2010;25(3):867-73.

53. Ghezzi PM. Hemodia%ltration with endogenous reinfusion (HFR): eveloution of the method. G Ital Nefrol 2005;22 (suppl 31):S105-10.

54. Glorieux G, Vanholder R. New uremic toxins – which solutes should be removed? Contrib Nephrol 2011;168:117-28.

55. Goodkin DA, Bragg-Gresham JL, Koening KG et al. Association of comorbid con-ditions and mortality in hemodialysis patients in Europe, Japan and the United Sta-tes: The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOOPS). J Am Soc Nephrol 2003;14:3270-7.

56. Greene T, Daugirdas JT, Depner TA et al. Solute clearances and +uid removal in the Frequent Hemodialysis Network trials. Am J Kidney Dis 2009;53:835-44.

57. Grooteman M, Van den Dorpel R, Bots M et al. Online hemodia%ltration versus low-+ux hemodialysis: e8ects on all-cause mortality and cardiovascular events in a randomized controlled trial. The Convective Transport Study (CONTRAST). ERA--EDTA 2011, LBCT1.

58. Henderson WL. Biophysics of ultra%ltration and hemo%ltration In: Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Acade-mic Publishers, Dordecht, 1996; 114-45.

59. Hyodo T, Koutoku N. Preservation of Residual Renal Function with HDF. In: Kawani-shi H, Yamashita AC (eds). Hemodia"ltration – A New Era. Contribution to Nephro-logy, Vol.168, Karger, 2011, 204-12.

60. Jirka T, Cesare S, Di BA, Perrera CM et al. Mortality risk for patients receiving he-modia%ltration versus hemodialysis. Kidney Int 2006;70:1524-5.

61. Kawabat M. Peculiar blood volume pro%le during hemodia%ltration therapy: of bene%t to the hemodynamic stability in patients? Clin Nephrol 1998;50(5):333-4.

62. Kazama J, Maruyama H, Gejyo F. Reduction of circulating b2-microglobulin level for the treatment of dialysis-related amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 4):31-5.

63. Kessler M, Netter P, Azoulay E, et al. Dialysis-associated arthropathy. A multicen-tre survey of 171 patients receiving hemodialysis for over 10 years: the cooperative group of dialysis associated arthropaty. Br J Rheumathol 1992;31:157-62.

64. Kim HW, Yang HN, Kim MG et al. Microinfammation in hemodialysis patients is associated with increased CD14CD16(+), pro-in+ammatory monocytes: possible modi%cation by on-line hemodia%ltration. Blood Purif. 2011;31(4):281-8.

208

65. Koda Y, Suzuki M, Hirasawa Y. E`cacy of choice of dialysis membrane. Nephrol

Dial Transplant 2001;16 (Suppl 4):23-6.

66. Koda Y. Internal %ltration-enhanced hemodialysis is a cost-e8ective treatment in view of solute removal. Blood Purif 2004;22 (suppl 2):36-9.

67. Krane V, Krieter DH, Olschewski M et al. Dialyzer membrane characteristics and outcome of patients with type 2 diabetes on maintenence hemodialysis. Am J Ki-

dney Dis 2007;49:267-75.

68. Krieter DH, Falkenhain S, Chalabi L et al. Clinical cross-over comparison of mid--dilution hemodia%ltration using a novel dialyzer concept and post-dilution hemo-dia%ltration. Kidney Int 2005;67(1):349-56.

69. Krieter DH, Hackl A, Rodriguez A et al. Protein-bound uraemic toxin removal in haemodialysis and post-dlution haemodia%ltration. Nephrol Dial Transplant

2010;25:212-8.

70. Kubo S, Date H. Clinical usefulness of frequent short-time hemodia%ltration: trial for the e8ective removal of beta-2-microglobulin. Nephron 1996;72:93-7.

71. Kuhlmann U, Goldau R, Samadi N, et al. Accuracy and safety of online cle-arance monitoring based on conductivity variation. Nephrol Dial Transplant

2001;16:1053-8.

72. Ledebo I, Blankestijn P. Haemodia%ltration – optimal e`ciency and safety. NDT

plus 2010;3:8-16.

73. Ledebo I, Blankestijn PJ. Haemodia%ltration – optimal e`ciency and safety. NDT

Plus 2010;3:8-16.

74. Ledebo I, Nystrand R. De%ning the microbiological quality of dialysis +uid. Artif

Org 1999;23:37-43.

75. Ledebo I. Acid-base correction and convenctive dialysis therapies. Nephrol Dial

Transplant 2000;15(Suppl 2):45-8.

76. Ledebo I. On-line hemodia%ltration: technique and therapy. Advan Ren Replac

Ther 1999; 6(2):195-208.

77. Ledebo I. Principles and practice of hemo%ltration and hemodia%ltration. Artif Or-

gans 1998; 22(1)20-5.

78. Lee WS, Song HJ, Kim AG, et al. Assessment of total body water from anthropo-metry-based equations using bioelectrical impedance as reference in Korean adult control and haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:91-7.

79. Leunissen KML, Kooman JP, van der Sande FM. Acute dialysis complications. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New

York, 2000;69-88.

80. Leypoldt JK. Solute +uxes in di8erent treatment modalities. Nephrol Dial Tran-

splant 2000;15(Suppl 1):3-9.

81. Lim PS, Lee HP, Kho B, et al. Evaluation of pre- and postdilutional on-line hemo-dia%ltration adequacy by partial dialysate quanti%cation and on-line urea monitor. Blood Purif 1999;17:199-205.

209

82. Locatelli F, Altieri P, Andrulli S et al. Hemo%ltration and hemodia%ltration reduce intradialytic hypotension in ESRD. J Am Soc Nephrol 2010;21(10):1798-807.

83. Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Relevance of the conductivity kinetic model in the control of sodium pool. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):89-95.

84. Locatelli F, Manzoni C, Del Vecchio L et al. Management of Anemia by Convective Treatments. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodia"ltration – A New Era.

Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 162-72..

85. Locatelli F, Manzoni C, Di Filippo S, et al. On-line monitoring and convective tre-atment modalities: short-term advantages. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Su-

ppl 3):92-7.

86. Locatelli F, Manzoni C, Vigano S et al. Hemodia%ltration – State of the Art. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodia"ltration – A New Era. Contribution to

Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 5-18.

87. Locatelli F, Manzoni C. Treatment modalities in comparison: when do clinical di8e-rences emerge? Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 1):29-35.

88. Locatelli F, Marcelli D, Conte F, et al. Comparison of mortality in ESRD patients on convective and di8usive extracorporeal treatments. Kidney Int 1999;55:286-93.

89. Locatelli F, Martin-Malo A, Hannedouche T et al. Membrane Permeability Out-

come (MPO) Study Group: E8ect of membrane permeability on survival of hemodi-alysis patients. J Am Soc Nephrol 2009;20:645-54.

90. Locatelli F, Mastrangelo F, Redaelli B et al. E8ects of di8erent membranes and dialysis technologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters. The Italian Cooperative Dialysis Study Group. Kidney Int 1996;50:1293-1302

91. Lornoy W, Becaus I, Billiouw JM, et al. On-line hemodia%ltration. Remarkable re-moval of b2-microglobulin. Long-term clinical observation. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl1):49-54.

92. Maduell F, Arias M, Duran C et al. Nocturnal, every-other-day, online hemodia%l-tration: an efective therapeutic alternative. Nephrol Dial Transplant 2011;0:1-13.

93. Maduell F, Arias M, Fontsere N et al. What infusion +ow should be used for mid--dilution hemodia%ltration? Blood Purif 2010;30(1):25-33.

94. Maduell F, del Pozo C, Garcia H, et al. Change from conventional haemodia%ltrati-on to on-line haemodia%ltration. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1202-7.

95. Maduell F, Moreso F, Pons M et al. Design and patient characteristics of ESHOL study, a Catalonian prospective randomized study. J Nephrol 2011;24(2):196-202.

96. Maduell F. Fifteen years of experience with on-line hemodia%ltration. Contrib Nephrol 2011;175:141-51.

97. Maeda K, Shinzato T. Push/Pull hemodia%ltration: technical aspects and clinical e8ectiveness. Nephron 1995;71:1-9.

98. Marinez de Francisco AL, Ghezzi PM, Brendolan A et al. Hemodia%ltration with on-line regeneration of the ultra%ltrate. Kidney Int Suppl 2000;76:S66-S71.

99. Masakane I. How to Prescribe Hemodialysis or Hemodia%ltration in Order to Ame-

210

liorate Dialysis-Related Symptoms and Complications. In: Kawanishi H, Yamashita

AC (eds). Hemodia"ltration – A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168,

Karger, 2011, 54-63.100. Masakane I. Selection of dilutional method for on-line HDF, pre- or post-dilution.

Blood Purif 2004;22(suppl):49-54.101. Meert N, Eloot S, Waterloos MA et al. E8ective removal of protein-bound ura-

emic solutes by di8erent convective strategies: a prospective trial. Nephrol Dial Transplant 2009;24(2):562-70.

102. Meloni C, Ghezzi PM, Cipriani S et al. Hemodia%ltration with post-dilution re-infusion of the regenerated ultra%ltrate: a new on-line technique. Clin Nephrol 2005;63(2):106-12.

103. Mion K, Kerr PG, Argiles A, et al. Haemodia%ltration in high-cardiovascular risk patients. Nephrol Dial Transplant 1992;7:453-4.

104. Miwa M, Shinzato T. Push/Pull Hemodia%ltration: Technical Aspects and Clinical E8ectiveness. Artif Organs 1999;23(12):1123-6.

105. Molina M, Navarro MJ, palacios ME et al. Importance of ultrapure dialyis liquid in response to the treatment of renal anaemia with darbepoetin in patients rece-iving haemodialysis. Nefrologia 2007;27:196-201.

106. Moreno F, Lopez Gomez JM, Sanz-Guajardo D et al. Quality of life in dialysis patients. A Spanish multicentre study. Spanish Cooperative Renal Patients Quality of Life Study Group. Nephrol Dial Transplant 1996;11(suppl 2):125-9.

107. Movilli E, cancarini GC, Vizzardi V et al. Epoetin requirement does not depend on dialysis dose when Kt/V >1.33 in patients on regular dialysis treatment with cellulosic membranes and adequate iron stores. J Nephrol 2003;16:546-51.

108. Oates T, Pinney JH, Davenport A. Haemodia%ltration versus high-+ux haemodi-alysis: E8ects on phosphate control and erythropoietin response. Am J Nephrol 2011;33(1):70-5.

109. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultra%ltration and back%ltration during hemodialysis. Artif Organs 1995;19(11):1143-61.

110. Ok E, Asci G, Sevinc-Ok et al. Comparison of postdilution online hemodia%ltrati-on and hemodialysis (Turkish HDF Study). ERA-EDTA 2011, LBCT2.

111. Ono M, Taoka M, Takagi T, et al. Comparison of types of on-line hemodia%ltra-tion from the standpoint of low-molecular-weight protein removal. In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltration : new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:38-45.

112. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U: Đukanović Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udženike i nastavna sredstva, Beograd, 1999;543-629.

113. Panichi V, Migliori M, De Pietro S, et al. The link of biocompatibility to cytokine production. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):96-103.

114. Panichi V, Paoletti S, Consani C. In+ammatory pattern in hemodia%ltration. Con-trib Nephrol 2008;161:185-90.

211

115. Panichi V, Rizza GM, Paoletti S et al. Chronic in+ammation and mortality in haemodialysis: e8ect of di8erent renal replacement therapies. Results from the RISCAVID study. Nephrol Dial Transplant 2008;23:2337-43.

116. Panichi V, Tetta C. On-line hemodia%ltration in the large RISCAVID Study. Contrib

Nephrol 2011;175:117-28.

117. Pedrini L, De Cristofaro V, Comelli M et al. Long-term e8ects of high-e`ciency on-line haemodia%ltration on uremic toxicity. A multicentre prospective randomi-zed study. Nephrol Dial Transplant 2011;0:1-8.

118. Pedrini L, Wiesen G. Overcoming the limitations of post-dilution on-line hemo-dia%ltration: mixed dilution hemodia%ltration. Contrib Nephrol 2011;175:129-40.

119. Pedrini L, Zerbi S. Mixed-Dilution Hemodia%ltration. Contrib Nephrol

2007;158:123-30.

120. Pedrini LA, Cozzi G, Farrana P et al. Transmembrane pressure modulation in high-volume mixed hemodia%ltration to optimize e`ciency and minimize prote-in loss. Kidney Int 2006;69(3):573-9.

121. Pedrini LA, De Cristofaro V. On-line mixed hemodia%ltration with a feed-back for ultra%ltration control: e8ect on middle-molecule removal. Kidney Int

2003;64(4):1505-13.

122. Pedrini LA, De CV, Pagliari B. E8ects of the infusion mode on bicarbonate balan-ce in on-line hemodia%ltration. Int J Artif Organs 2002;25(2):100-6.

123. Pedrini LA, Feliciani A, Zerb S et al. Optimization of mid-dilution haemodia%l-tration: technique and perfomance. Nephrol Dial Transplant 2009;24(9):2816-

24.

124. Pedrini LA, Wiesen G. Overcoming the limitations of post-dilution on-line hemo-dia%ltration: mixed dilution hemodia%ltration. Contrib Nephrol 2011;175:129-40.

125. Penne EL, van der Weerd NC, van der Dorpel MA et al. CONTRAST investi-

gators: Short-term e8ects of on-line hemodia%ltration on phosphate control: a result from the randomized controlled Convective Transport Study (CONTRAST). Am J Kidney Dis 2010;55:77-87.

126. Perez-Garcia R, Lopez-Gomez JM, Jofre R, et al. Haemodialysis dose, extra-cellular volume control and arterial hypertension. Nephrol Dial Transplant

2001;16(Suppl 1):98-101.

127. Pirovano D. Regulatory challenges of on-line hemodia%ltration. Contrib Nephrol

2011;175:69-73.

128. Pirovano D. Regulatory issues for on-line haemodia%ltration. Nephrol Dial Tran-

splant 1998;13(Suppl 5):21-3.

129. Pizzarelli F, Maggiore Q. Clinical perspectives of on-line haemodia%ltration. Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 5):34-7.

130. Pizzarelli F, Tetta C, Cerrai T, et al. Double-chamber on-line hemodia%ltration: A novel technique with intra-treatment monitoring of dialysate ultra%lter integrity. Blood Purif 2000;18:237-41.

212

131. Pizzarelli F. Paired hemodia%ltration. Contrib Nephrol 2007;158:131-7.132. Ramirez R, Martin-Malo A, Aljama P. Evolution of the concept of biocompatibi-

lity and the cardioprotective e8ect of on-line hemodia%ltration. Contrib Nephrol 2011;175:110-6.

133. Ramirez R, Martin-Malo A, Aljama P. In+ammation and hemodia%ltration.Con-trib Nephrol 2007;158:210-5.

134. Ronco C, Ballestri M, Cappelli G. Dialysis membranes in convective treatments. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):31-6.

135. Ronco C. Hemodia%ltration: Evolution of a Technique towards Better Dialysis Care. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodia"ltration – A New Era. Contributi-on to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 20-7.

136. Santoro A, Conz PA, De Cristofaro V et al. Mid-dilution: the perfect balance bet-ween convenction and di8usion. Contrib Nephrol 2005;149:107-14.

137. Santoro A, Tetta C, Mandolfo S, et al. On-line urea kinetics in haemodia%ltrati-on. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1084-92.

138. Sato T, Koga N. Centralized on-line hemodia%ltration system utilizing puri%ed dialysate as substitution +uid. Artif Organs 1998;22(4):285-90.

139. Schi< H. Prospective randomized corss-over long-term comparison of onli-ne haemodia%ltration and ultrapure high-+ux haemodialysis. Eur J Med Res 2007;12:26-33.

140. Shemin D, Bostom AG, Laliberty P et al. Residual renal function and mortality risk in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001;38:85-90.

141. Shinzato T, Fujisawa K, Nakai S, et al. Newly developed economical and e`cient push/pull hemodia%ltration. In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltrati-on: new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994; 108:79-86.

142. Shinzato T, Maeda K. Push/pull hemodia%ltration. Contrib Nephrol 2007;158:169-76.

143. Stefoni S, Scolari MP, Cianciolo G, et al. Memebranes, technologies and long--term results in chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Su-ppl2):12-5.

144. Sternby J. A decade of experience with on-line hemo%ltration/hemodia%ltration. In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltration : New methods. Con-trib Nephrol, Basel, Krager, 1994;108:1-11.

145. Stiller S, Al-Bashir A, Mann H. On-line urea monitoring during hemodialysis: a review. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001;12(3):364-74.

146. Stopper A, Scatizzi L, Klinker G et al. Adopting on-line hemodia%ltration as standard therapy in EMEA NephroCare centers. Contrib Nephrol 2011;175-62.

147. Suda T, Hiroshige K, Ohta T et al. The contribution of residual renal function to overall nutritional status in chronic hemodialysis patients. Nephrol Dial Tran-splant 2000;15:396-401.

148. Susantitaphong P, Tiranathanagul K, Hanvivatvong O et al. A simple e`cient te-chnique of 'mid-dilution' on-line hemodia%ltration. Blood Purif 2009;28(2):93-101.

213

149. Szczech LA, Barnhart HX, Inrig Jk et al. Secondary analysis of the CHO-IR trial epoetin-alpha dose and achieved hemoglobin outcomes. Kidney Int

2008;74:791-8.

150. Takenaka T, Tsuchiya Y, Suzuki H. High-perfomance hemodia%ltration and blo-od pressure stability. Nephron 1997;75:30-5.

151. Teraoka S, Mineshima M, Hoshino T, et al. Can cytokines be removed by hemo-%ltration or hemoadsorption? ASAIO Journal 2000; 46:448-51.

152. Tomo T, Shinoda T. Biocompatibility of dialyis +uid for online HDF. Contrib

Nephrol 2011;168:89-98.

153. Tsuchida K, Minakuchi J. E8ect of large-size dialysis membrane and hemo%ltra-tion/hemodia%ltration methods on long-term dialysis patients. Contrib Nephrol.

2011;168:179-87.

154. Tsuruta K, Andoh F, Kurahara I, et al. A simple method for clinical application of push/pull hemodia%ltration. In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"l-

tration: new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994; 108:71-8.

155. Van Tellingen A et al. E8ect of di8erent dialyzers on plasma leptin concentration: a 12-week study. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1198-203.

156. VanYpersele de Strihou C, Jadoul M, et al. E8ect of dialysis membrane and patient¢s age on signs of dialysis-related amyloidosis. Kidney Int 1991;39:1012-9.

157. Vaslaki L, Karatson A, Voros P et al. Can sterile and pyrogen-free on-line substi-tution +uid be routinely delivered? A multicentric study on the microbiological safety of on-line haemodia%ltration. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl

1):74-8.

158. Vaslaki LR, Wojke R, paslick-Deetjen J et al. On-line hemodia%ltration does not induce in+amatory response in end-stage renal disease patients:results from a multicenter cross-over study. Artif Organs 2005;29:406-12.

159. Vilar E, Farrington K, Bates C et al. Optimizing home dialysis: role of hemodia%l-tration. Contrib Nephrol 2011;168:64-77.

160. Vilar E, Fry AC, Wellsted D et al. Long-term outcomes in online hemodia%ltra-tion and high-+ux hemodialysis: a comparative analysis. Clin J Am Soc Nephrol

2009;4:1944-53.

161. von Albertini. Double high-+ux hemodia%ltration. Contrib Nephrol

2007;158:161-8.

162. Walsh M, Culleton B, Tonelli M, Manns B. A systemic review of the e8ect of noc-turnal hemodialysis on blood pressure, left ventricular hypertrophy, anemia, mine-ral metabolism, and health-related quality of life. Kidney Int 2005;67:1500-8.

163. Wei SS, Paganini EP, Cressman MD, et al. Use of hemodia%ltration to enhance delivered dialysis. ASAIO Journal 1994;40:977-80.

164. Wiesholzer M, Harm F, Hauser AC, et al. Inappropriately high plasma leptin le-vels in obese haemodialysis patients can be reduced by high +ux haemodialysis and haemodia%ltration. Clinical Science 1998;94:431-5.

214

165. Wiezemann V, Kulz M, Techert F, et al. E`cacy of hemodia%ltration. Nephrol

Dial Transplant 2001;16 (Suppl 4):27-30.

166. Wiezemann V, Kulz M, Techert F, et al. E`cacy of hemodia%ltration. Nephrol

Dial Transplant 2001;16(Suppl 4):27-30.

167. Wizemann V, Lotz C, Techert F, et al. On-line haemodia%ltration versus low--+ux haemodialysis. A prospective randomized study. Nephrol Dial Transplant

2000;15(Suppl 1):43-8.

168. Wratten ML, Ghezzi PM. Hemodia%ltration with endogenous reinfusion. Contrib

Nephrol 2007;158:94-102.

169. Zehnder C, Gutzwiller JP, Renglli K. Hemodia%ltration - a new treatment option for hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Clin Nephrol 1999; 52(3):152-9.

215

VIII

Bezacetatna bio%ltracija je specijalna tehnika hemodija%ltracije koju ka-

rakteriše upotreba tečnosti za dijalizu bez pufera uz simultanu infuzi-

ja sterilnog rastvora bikarbonata u vensku krvnu liniju (postdiluciono)

(slika 30).

Slika 30. Shematski prikaz bezacetatne bio'ltracije

216

ISTORIJAT

Koncept dijalize bez primene pufera uveli su 1980. godine Van Stone i

Mitchell. U cilju e%kasnije eliminacije uremijskih toksina i bolje korekcije me-

taboličke acidoze, Zucchelli i saradnici 1988. godine uvode u kliničku praksu

hemodija%ltracionu tehniku nazvanu bio%ltracija. Ova procedura je podrazu-

mevala trosatnu acetatnu dijalizu tokom koje je u izlaznu krvnu liniju iz dijali-

zatora davana infuzija tri litra rastvora natrijum-bikarbonata i natrijum-hlori-

da (Na 145 mEq/l, HCO3 100 mEq/l, Cl 45 mEq/l). Godine 1985. Bene i saradnici

uvode u kliničku praksu simultanu dijalizu i %ltraciju sa upotrebom tečnosti

za dijalizu bez pufera i infuzijom sterilnog apirogenog rastvora bikarbonata

u vensku krvnu liniju. Ova tehnika se danas naziva bezacetatna bio%ltracija.

RACIONALNOST

Acetatna dijaliza dovodi do značajnog i ne%ziološkog povećanja nivoa

acetata u plazmi bolesnika. Acetat je direktno ili indirektno involviran u gene-

zu nekoliko neželjenih efekata kao što su hipoksija, vazodilatacija sa posledič-

nom hipotenzijom i glavoboljom te pojačana produkcija proin+amatornih ci-

tokina. Takođe se smatra da acetat indukuje sintetazu azotnog oksida (NOS-2)

koja indukuje oslobađanje proin+amatornih medijatora iz endotelnih i glat-

komišićnih ćelija vaskulature što povećava rizik intradijalizne kardiovaskular-

ne nestabilnosti.

Uvođenje bikarbonatne dijalize u kliničku praksu značajno je smanjilo

učestalost ovih neželjenih efekata dijalize. Međutim, prisustvo male količine

acetata (3-5 mEq/L) u dijaliznoj tečnosti, koji obezbeđuje hemijsku stabilnost

rastvora, dovodi do nekih komplikacija kao što su hipotenzija, glavobolja,

mučnina i povraćanje. Naime, čak i male koncentracije acetata mogu dovoditi

do slabljena vaskularnog tonusa i smanjenja kontraktilnosti miokarda. Pored

toga, toksični efekti acetata uključuju indukciju hipoksije, dislipidemiju, po-

većanu produkciju citokina kao što su IL-1, IL-6 i TNF-alfa, aktivaciju fosfoli-

paze i ciklooksigenaze, sintezu tromboksana i prostaglandina (TLB4 i PGE2) i

217

masivno oslobađanje azotnog oksida. Prema istraživanjima Pizzarelli-a tokom

jedne procedure predilucione on-line hemodija%ltracije sa bikarbonatnim ra-

stvorom pacijent dobija oko 75 mmol/l acetata odnosno bazalna koncentra-

cija acetata povećava se za 5 do 6 puta.

Glavne pretpostavljene prednosti bezacetatne bio%ltracije su:

bolja kardiovaskularna stabilnost,

veći stepen biokompatibilnosti,

manji rizik kontaminacije dijalizne tečnosti sa bakterijama ili

endotoksinom

manji rizik od precipitacije kalcijum karbonata u hidrauličnom sistemu

mašine.

TEHNIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE

Mašine

Za izvođenje bezacetatne bio%ltracije potrebne su posebne dijalizne ma-

šine sa sistemom za kontrolisanu ultra%ltraciju i tri pumpe (krvna, ultra%ltra-

ciona i infuziona). Sve tri pumpe povezane su električnim putem, tako da u

slučaju kvara ili prestanka rada jedne od njih automatski se prekida i rad dru-

ge dve pumpe. Sigurnosni sistem mašine za bio%ltraciju obezbeđuje konstan-

tnu proporciju između stope ultra%ltracije krvi i stope infuzije supstitucione

tečnosti, čime se izbegavaju opasni poremećaji intravaskularnog volumena i

acido-baznog statusa bolesnika. Za izvođenje bio%ltracije na tržištu postoje

mašine Monitral BSM2, Integra i Evosys (Hospal, Italija).

Dijalizatori

Za izvođenje bezacetatne bio%ltracije obično se koriste kapilarni dija-

lizatori sa visoko permeabilnom membranom od poliakrilonitrila, površine

1,2-1,6 m2.

218

Tečnost za dijalizu

Tečnost za dijalizu koja se upotrebljava u bezacetatnoj bio%ltraciji ima

sledeći sastav (u mEq na litar):

natrijum 132-145,

kalijum 2-3,

kalcijum 3,75-4

magnezijum 0,37-0,5,

hloridi 142-145 i

glukoza 1 g/l.

Visoka koncentracija kalcijuma u tečnosti potrebna je radi izbegavanja

negativnog intradijaliznog bilansa kalcijuma, odnosno značajnog gubitka

kalcijuma putem konvektivnog transporta. Kod bolesnika koji uzimaju kalci-

jumske helatore fosfora i preparate vitamina D, u cilju izbegavanja hiperkalce-

mije može se koristiti tečnost sa nižim koncentracijama kalcijuma.

Koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu varira u skladu sa individu-

alnim potrebama bolesnika, željenim bilansom natrijuma i koncentracijom

natrijuma u supstitucionoj tečnosti. Isto tako, koncentracija kalijuma u teč-

nosti za dijalizu lako se prilagođava individualnim potrebama bolesnika sa

ciljem izbegavanja intra i interdijaliznih aritmija.

Kako kod bio%ltracije u tečnosti za dijalizu nema bikarbonata, isti se daje

putem infuzije komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti sa različitim

koncentracijama bikarbonata (120, 145 i 167 mEq/l). Dakle, rastvor bikarbona-

ta služi ne samo za bolju korekciju acidoze, već i za nadoknadu dela tečnosti

koji se ultra%ltracijom odstranjuje iz organizma bolesnika tokom procedure

bio%ltracije. Supstituciona tečnost za bio%ltraciju komercijalno se proizvodi

u Italiji.

219

KLINIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE

Prednosti bio"ltracije

E%kasnost bezacetatne bio%ltracije ispitivana je u brojnim kliničkim stu-

dijama uključujući i multicentarsku studiju španskih autora (Spanish Coope-

rative Study on Acetate Free Bio%ltration).

Utvrđeno je da u odnosu na standardnu dijalizu bezacetatna bio%ltracija

ima sledeće prednosti:

bolja korekcija acidoze i mogućnost individualizovanja iste,

bolja podnošljivost dijalize od strane bolesnika odnosno smanjenje

učestalosti intradijaliznih komplikacija (arterijska hipotenzija, mišićni

grčevi i povraćanje) koje se objašnjavaju potpunim odsustvom acetata u

tečnosti za dijalizu,

e%kasnija eliminacija uremijskih toksina,

veći stepen biokompatibilnosti procedure (potpuno odsustvo acetata,

primena visoko permeabilnih sintetskih membrana i sterilnog rastvora

bikarbonata, manja mogućnost povratne %ltracije dijalizata zbog visoke

stope ultra%ltracije),

veći stepen mikrobiološke bezbednosti procedure zbog primene infuzije

sterilnog bikarbonatnog rastvora umesto bikarbonatne tečnosti za

dijalizu koja je podložna bakterijskoj kontaminaciji,

izbegavanje precipitacije soli kalcijuma u hidrauličnom sistemu dijalizne

mašine i

poboljšan bilans kalcijuma i fosfora.

Glavne i najbolje dokumentovane prednosti bezacetatne bio%ltracije u

odnosu na druge metode dijalize su bolja podnošljivost procedure od stra-

ne bolesnika i bolja kontrola acido-baznog statusa, što podrazumeva više

predijalizne koncentracije bikarbonata u krvi i autoregulisanu postdijaliznu

koncentraciju bikarbonata u rasponu %zoloških vrednosti. Značajna prednost

bezacetatne bio%ltracije jeste i veći stepen biokompatibilnosti. Skoro publi-

220

kovana studija Tomo-a i saradnika iz Japana pokazuje da prelazak sa on-line

hemodija%ltracije na bezacetatnu bio%ltraciju dovodi do značajnog smanje-

nja CRP i IL-6 koji su indikatori in+amatorne reakcije. In vitro test stimula-

cije neutro%la, rađen u ovoj studiji, pokazao je manju produkciju slobodnih

radikala kod bezacetatne bio%ltracije u odnosu na on-line hemodija%ltraciju.

Sve ovo ide u prilog većem stepenu biokompatibilnosti bezacetatne hemo-

dija%ltracije koji se povezuje sa potpunim odsustvom acetata u dijaliznoj i

supstitucionoj tečnosti. Bez obzira na mali broj uključenih bolesnika, rezultati

ove studije sugerišu da čak i male količine acetata u dijaliznoj tečnosti mogu

indukovati mikroin+amaciju.

Eliminacija uremijskih toksina

Eliminacija uremijskih toksina u bio%ltraciji ostvaruje se kombinacijom

difuzijskog i konvektivnog transporta.

Zadovoljavajući stepen e%kasnosti eliminacije malih molekula (ureje,

kreatinina i fosfata) primenom bio%ltracije dokazan je u više kliničkih studija,

kao što je dokazana i superiornost bezacetatne bio%ltracije u odnosu na stan-

dardnu bikarbonatnu dijalizu - prosečna vrednost indeksa urea Kt/V u beza-

cetatnoj bio%ltraciji kretala se od 1,32 do 1,49. Ovo se objašnjava doprinosom

konvektivnog transporta odnosno ultra%ltracijom od 8 do 10 litara tečnosti

tokom bezacetatne bio%ltracije. Ipak, pitanje bolje eliminacije malih molekula

primenom bezacetatne bio%ltracije u odnosu na standardnu bikarbonatnu

dijalizu ostaje kontroverzno. Naime, Francois i saradnici nisu utvrdili značajnu

razliku u stepenu eliminacije malih molekula između ove dve metode dijalize.

U retkim komparativnim studijama nije utvrđena značajna razlika iz-

među vrednosti indeksa Kt/V i nPCR u bio%ltraciji i hemodija%ltraciji, pri čemu

je za izvođenje obe procedure korišćena ista dijalizna membrana.

Zahvaljujući doprinosu konvektivnog transporta, bezacetatna bio%lt-

racija u odnosu na bikarbonatnu dijalizu, omogućava bolju eliminaciju većih

molekula kao što je beta-2 mikroglobulin. Stopa ekstrakcije, ukupna masa

uklonjenog beta-2 mikroglobulina i KoA za beta-2 mikroglobulin značajno su

veći u odnosu na standardnu bikarbonatnu dijalizu.

221

Korekcija acidoze

Metabolička acidoza kod bolesnika lečenih dijalizom dovodi do niza

komplikacija uključujući negativan uticaj na kosti, povećanje katabolizma

proteina mišića sa posledičnom malnutricijom, te hipertro%ju leve komore

srca, za koju se smatra da je posledica povećanog plazmatskog nivoa aldoste-

rona i kateholamina koji su zapaženi kod bolesnika sa hroničnom acidozom.

Održavanje normalne koncentracije bikarbonata u serumu tokom inter-

dijaliznog perioda možda nije moguće obezbediti primenom intermitentne

dijalize, ali bi cilj trebalo da bude održavanje +uktuacije plazmatskog nivoa

bikarbonata unutar %ziološkog raspona od 24 do 27 mmol/l. KDOQI vodič u

cilju izbegavanje napred navedenih neželjenih efekata acidoze preporučuje

održavanje serumskog bikarbonata na nivou većem od 22 mmol/l.

Koncentracija bikarbonata u tečnosti za dijalizu je %ksna i određena na

empirijski način, a transfer bikarbonata iz tečnosti u krv zavisi od permeabil-

nosti dijalizne membrane i koncentracijskog gradijenta između bikarbonata

u krvi i bikarbonata u tečnosti za dijalizu. Zbog varijabilnosti predijaliznog

nivoa bikarbonata u krvi bolesnika, transfer bikarbonata iz tečnosti za dijalizu

u krv bolesnika je nepredvidljiv. Istovremeno se može desiti da je aktuelni

sadržaj bikarbonata u tečnosti za dijalizu manji od nominalne koncentracije

istog. Bilans bikarbonata na kraju dijalize delom zavisi i od gubitka bikarbona-

ta putem konvektivnog transporta.

Bilans bikarbonata u bezacetatnoj bio%ltraciji je rezultanta između gu-

bitka bikarbonata preko dijalizne membrane (difuzijom i konvekcijom) i uno-

sa bikarbonata u obliku infuzije supstitucione tečnosti koja se daje u izlaznu

krvnu liniju. Gubitak bikarbonata iz krvi preko dijalizne membrane se poveća-

va tokom procedure bezacetatne bio%ltracije, paralelno sa rastom nivoa bi-

karbonata u krvi uslovljenog davanjem infuzije supstitucione tečnosti, odno-

sno rastvora bikarbonata. Ovo se dešava sve do postizanja ravnoteže kada je

stopa gubitka bikarbonata jednaka stopi infuzije bikarbonata.

Finalna koncentracija bikarbonata ([HCO3]pf ) u plazmi u bezacetatnoj

bio%ltraciji može se predvideti na osnovu sledeće formule:

222

QI

[HCO3]pf= ---- [HCO3]I ,

D

pri čemu je QI stopa infuzije, D efektivna dijalizansa bikarbonata i [HCO3]

I kon-

centracija bikarbonata u infuzionom rastvoru. Dakle, %nalna koncentracija bi-

karbonata u krvi na kraju bezacetatne bio%ltracije može se programirati pro-

menom satne količine infuzije bikarbonata. Ovo omogućava individualizaciju

korekcije acidoze. Mašina za bezacetatnu bio%ltraciju ima sigurnosni sistem

koji obezbeđuje da se %nalna koncentracija bikarbonata održava u rasponu

20-35 mmol/l, bez obzira na eventualne promene koje se mogu desiti tokom

izvođenja procedure u stopi protoka krvi i/ili stopi infuzije bikarbonata. Skoro

su analizirani faktori koji regulišu acido-bazni bilans u bezacetatnoj bio%ltraci-

ji. Na bazi multiple regresione analize i kinetskog modela izvedene su formule

ili jednačine na osnovu kojih je moguće predvideti koncentraciju bikarbonata

u krvi tokom i posle procedure bezacetatne bio%ltracije. U formulu ulaze svi

relevantni faktori uključujući dužinu dijalize, tip dijalizatora, protok krvi, stopu

ultra%ltracije, stopu infuzije bikarbonata, bazalni nivo bikarbonata i hemato-

krit. Postoji jako dobra korelacija između koncentracija bikarbonata merenih u

krvi i koncentracija bikarbonata predviđenih na osnovu matematičke formule.

Kod primene bezacetatne bio%ltracije registruje se značajan postdijali-

zni porast vrednosti serumskog bikarbonata. Utvrđeno je da se serumski nivo

bikarbonata na kraju bezacetatne bio%ltracije kreće između 27 i 28 mmol/l.

Dugoročnije lečenje bezacetatnom bio%ltracijom dovodi takođe do porasta

predijalizne koncentracije bikarbonata u krvi bolesnika. Tako se posle 6 me-

seci lečenja bio%ltracijom plazmatski nivo bikarbonata stabilizuje na oko 22

mEq/l. Posle 9 meseci lečenja predijalizni nivo bikarbonata u serumu može

biti iznad željenog opsega, što zahteva prilagođavanje količine rastvora bi-

karbonata koji se daje tokom procedure. Zbog toga je kod primene bezaceta-

tne bio%ltracije nužna redovna kontrola acidobaznog statusa krvi, najmanje

jednom mesečno.

Prospektivne, komparativne studije su pokazale da primena bezaceta-

tne bio%ltracije obezbeđuje bolju korekciju acidoze krvi u odnosu na hemo-

223

dija%ltraciju i bikarbonatnu dijalizu. I u skoro publikovanoj studiji Tomo-a i

saradnika iz Japana uočava se bolja korekcija pH i nivoa bikarbonata u krvi u

odnosu na rezultate postignute on-line hemodija%ltracijom. Niži predijalizni

nivo bikarbonata u krvi povezan je sa većim rizikom od smrti pa KDOQI vodič

preporučuje da on bude održavan na nivou iznad 22 mEq/l. Lečenje bezaceta-

tnom bio%ltracijom isključuje potrebu za dodatnom oralnom suplementaci-

jom bikarbonata. Bolja korekcija acidoze primenom bezacetatne bio%ltracije

obezbeđuje višestruku korist za bolesnike, uključujući poboljšanje renalne

osteodistro%je odnosno histomorfometrijskog nalaza kosti (acidoza stimuliše

ćelijama posredovanu reapsorpciju kosti i aktivnost cirkulišućeg iPTH), sma-

njenje stepena katabolizma mišića i poboljšanje utilizacije azota. Iako dugo-

ročne implikacije bolje korekcije acidoze još uvek nisu izučene, ostvarivanje

boljeg acidobaznog statusa bolesnika izgleda kao poželjan cilj.

Kinetika elektrolita

natrijum

Bilans natrijuma u bezacetatnoj bio%ltraciji ne zavisi samo od difuzijskog

i konvektivnog transporta natrijuma preko dijalizne membrane, već i od koli-

čine natrijuma u supstitucionoj tečnosti.

Pošto je koncentracija natrijuma u dijaliznoj tečnosti standardna, a sup-

stituciona tečnost predstavlja hipertoni rastvor natrijum bikarbonata, kod be-

zacetatne bio%ltracije postoji rizik od preopterećenja bolesnika natrijumom.

Postoje razni kinetski i matematički modeli za predviđanje bilansa natri-

juma u bezacetatnoj bio%ltraciji. Da bi se izbegla značajnija promena koncen-

tracije natrijuma u krvi tokom procedure bezacetatne bio%ltracije, prema mi-

šljenju različitih autora, koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu treba da

bude za 6-13 mmol/l manja od koncentracije natrijuma u plazmi bolesnika.

Dakle, poželjna koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu koja se koristi

u bezacetatnoj bio%ltraciji je od 129 do 132 mmol/l. Naravno, to zavisi i od

izabrane koncentracije natrijuma u supstitucionoj tečnosti. Ako se koristi sup-

stituciona tečnost sa koncentracijom bikarbonata od 166 mmol/l, onda kon-

224

centracija natrijuma u tečnosti za dijalizu treba da bude kao kod standardne

dijalize. Ako se pak koristi supstituciona tečnost sa koncentracijom bikarbo-

nata od 145 mmol/l ili manje, koncentraciju natrijuma u tečnosti za dijalizu

treba povisiti na 139 mmol/l. Petitclerc i saradnici su za određivanje promene

koncentracije natrijuma u tečnosti za dijalizu ( ΔCD) kod bezacetatne bio%ltra-

cije predložili sledeću formulu:

ΨR

ΔCD=α------- (C

P – C

R),

D

pri čemu je ΨR

stopa protoka infuzione tečnosti, CR koncentracija infuzione

tečnosti, Cp koncentracija čestice u plazmi, α Donnanov koe%cijent i D efektiv-

na dijalizansa čestice.

hlorid

Za razliku od standardne hemodijalize, tečnost za dijalizu u bezacetatnoj

bio%ltraciji sadrži vrlo visoke koncentracije hlorida koje se kreću od 142 do

145 mEq/l. Ovako visoka koncentracija hlorida neophodna je kao zamena

za acetat ili bikarbonat koji nedostaju u tečnosti za dijalizu. S tim u vezi, kod

bezacetatne bio%ltracije postoji teoretska opasnost od hiperhloremije, odno-

sno preopterećenja organizma hloridom. Merenja su međutim pokazala da u

bezacetatnoj bio%ltraciji postoji negativan bilans hlorida i da se hloremija ne

razlikuje značajno u odnosu na bikarbonatnu dijalizu. Tako se prema istraživa-

njima Perrone-a i saradnika tokom bezacetatne bio%ltracije ostvaruje negati-

van bilans od oko 1-2 mEq/min hlorida. Dakle gubitak hlorida konvektivnim

transportom prevazilazi količinu hlorida koja difuzijskim transportom prelazi

iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika.

kalcijum

Tokom bezacetatne bio%ltracije dolazi do značajnog gubitka kalcijuma

putem konvektivnog transporta. Zbog toga je neophodno da koncentracija

225

kalcijuma u tečnosti za dijalizu bude visoka (3,75 - 4 mEq/l). Kod bolesnika koji

uzimaju kalcijumove soli kao helatore fosfora i preparate vitamina D, u cilju

izbegavanja hiperkalcemijske krize i permanentne hiperkalcemije, može se

upotrebljavati tečnost za dijalizu sa nižom koncentracijom kalcijuma.

fosfati

Prema nekim studijama primena bezacetatne dijalize dovodi do bolje

kontrole hiperfosfatemije što se objašnjava boljom korekcijom acidoze. Nai-

me, poznato je da metabolička acidoza povećava serumski nivo fosfata putem

pomeranja fosfata iz intracelularnog u ekstracelularni prostor. Bolja korekcija

acidoze može sprečiti ovo pomeranje fosfata. Poznato je takođe da se oko

40% fosfora u krvi nalazi u obliku soli koje se ponašaju kao srednje molekule

i kao takve bolje uklanjaju konvektivnim transportom. Ipak, bolja eliminacija

fosfata primenom bezacetatne bio%ltracije u odnosu na bikarbonatnu dijali-

zu, nije potvrđena u svim studijama.

Nutricioni aspekt

U nekoliko kliničkih studija dokazano je da primena bezacetatne bio%l-

tracije poboljšava metabolizam proteina i nutricioni status bolesnika.

Smatra se da je u osnovi ovoga bolja eliminacija uremijskih toksina sa

većom molekulskom masom koji su odgovorni za anoreksiju i poremećaj me-

tabolizma proteina. Pored toga bolja korekcija acidoze i veći stepen biokom-

patibilnosti bio%ltracije smanjuju katabolizam proteina i poboljšavaju utiliza-

ciju azota.

Galli i saradnici su pokazali da duža primena bezacetatne bio%ltracije

kod bolesnika sa visokim rizikom dovodi do značajnog porasta nivoa serum-

skog albumina.

Biokompatibilnost

U ranijim studijama utvđeno je da acetat iz tečnosti za dijalizu dovodi

do direktne aktivacije monocita periferne krvi sa posledičnim pojačanjem

226

produkcije IL-1, PGE2 i LTB4. Pojačanu produkciju proin+amatornih citokina

takođe mogu uzrokovati i fragmenti endotoksina koji u krv prolaze iz konta-

minirane tečnosti za dijalizu.

Kod bezacetatne bio%ltracije aktivacija monocita je zanemarljiva, a razlo-

zi za to su sledeći:

primena tečnosti za dijalizu bez acetata,

manji rizik od kontaminacija tečnosti za dijalizu bakterijama i

endotoksinima zbog odsustva baze,

primena sterilne, apirogene infuzije bikarbonata,

smanjen rizik od povratne %ltracije zbog visoke stope ultra%ltracije preko

dijalizne membrane,

manja propustljivost poliakrilonitrilnih dijaliznih membrana za

fragmente endotoksina i

upotreba visoko biokompatibilnih dijaliznih membrana.

Zbog svega napred navedenog bezacetetna bio%ltracija predstavlja me-

todu dijalize sa visokim stepenom biokompatibilnosti.

Morbiditet i mortalitet

Malo je studija koje su ispitivale uticaj bezacetatne bio%ltracije na morbi-

ditet i mortalitet bolesnika lečenih dijalizom.

Prospektivna, multicentarska studija Verzetti-a i saradnika pokazala je

značajno manji broj kliničkih komplikacija i hospitalizacija, kao i smanjenje

stope mortaliteta tokom lečenja bezacetatnom bio%ltracijom, u odnosu na

period lečenja bikarbonatnom dijalizom. Ipak, period praćenja u ovoj studiji

bio je suviše kratak za donošenje de%nitivnog zaključka o uticaju bio%ltracije

na morbiditet i mortalitet bolesnika. U pogledu uticaja na morbiditet i morta-

litet bezacetatna bio%ltracija još uvek nije upoređivana sa drugim metodama

dijalize baziranim na konvektivnom transportu, kao što su hemo%ltracija i he-

modija%ltracija.

227

kardiovaskularna oboljenja

Učestalost intradijalizne simptomatske arterijske hipotenzije varira od

15-50%. Epizode arterijske hipotenzije dovode do smanjenja kvaliteta dijalize

i smanjenja stepena rehabilitacije odnosno kvaliteta života bolesnika lečenih

dijalizom. Kardiovaskularna intradijalizna stabilnost bolesnika danas je jako

važna jer se u dijaliznoj populaciji nalazi sve veći broj starijih bolesnika sa kar-

diovaskularnim oboljenjima i dijabetesom.

U više kliničkih studija pokazano je da primena bezacetatne bio%ltracije

značajno smanjuje učestalost epizoda arterijske hipotenzije, posebno kod vi-

soko rizičnih bolesnika. U odnosu na bikarbonatnu dijalizu, primena bezace-

tatne bio%ltracije kod bolesnika sa dijebetesom smanjuje učestalost arterijske

hipotenzije za 44%, drugih intradijaliznih simptoma za 35% i interdijaliznih

simptoma za 28%. Na osnovu skora primenjenog u ovoj studiji subjektivno

stanje bolesnika se popravlja za 39%. U prospektivnoj, komparativnoj studiji

u kojoj su kod starijih bolesnika upoređivane bezacetatna bio%ltracija, hemo-

dija%ltracija i bikarbonatna dijaliza, pokazana je bolja kardiovaskularna stabil-

nost bolesnika tokom prve dve procedure u odnosu na bikarbonatnu dijalizu.

Razlika u kardiovaskularnoj stabilnosti bolesnika podvrgnutih bio%ltraciji i

hemodija%ltraciji nije registrovana. U analizi 9 kliničkih studija o bezacetatnoj

bio%ltraciji Santoro i saradnici su pokazali, da je verovatnoća intradijalizne ar-

terijske hipotenzije kod bezacetatne bio%ltracije za 60% manja u odnosu na

bikarbonatnu hemodijalizu.

Hemodinamska ispitivanja su pokazala da bezacetatna bio%ltracija, slič-

no hemo%ltraciji, dovodi do povećanja ukupne periferne vaskularne rezisten-

cije. Isto tako, rezultati studije Sztajzel-a i saradnika sugerišu povoljniji efekat

bezacetatne bio%ltracije na rano dijastolno punjenje u odnosu na acetatnu ili

bikarbonatnu dijalizu.

Pretpostavlja se da na bolju kardiovaskularnu stabilnost u bezacetatnoj

bio%ltraciji utiču sledeći faktori:

potpuno odsustvo acetata iz tečnosti za dijalizu,

visoka koncentraciju natrijuma u supstitucionoj tečnosti,

228

pozitivan intracelularni bilans natrijuma,

niža temperatura krvi zbog infuzije supstitucione tečnosti,

visok stepen biokompatibilnosti procedure,

bolja korekcija acidoze i

manja produkcija azot-oksida.

U ranijim in vitro studijama utvrđeno je da uremična plazma stimuliše

sintezu azot-oksida (NO) od strane endotelnih ćelija. Sugerisano je da in-

tradijalizna kardiovaskularna nestabilnost može biti rezultat citokinima in-

du kovane ekscesivne sinteze azot-oksida. Za razliku od acetatne dijalize,

beza cetatna bio%ltracija ne agravira stimulatorni efakat uremične plazme

na sintezu NO od strane endotelnih ćelija. Pored toga utvrđeno je da i sâm

acetat iz tečnosti za dijalizu dovodi do povećanja ekspresije gena iNOS (in-

ducibilne sintetaze azot-oksida) sa posledičnim povećanjem produkcije NO

od strane endotelnih ćelija. Acetat takođe dovodi i do direktne aktivacije

monocita periferne krvi sa posledičnom pojačanom produkcijom proin+a-

matornih citokina. Noris je utvrdio da acetatna dijaliza, za razliku od bezace-

tatne bio%ltracije, stimuliše ne samo produkciju azot-oksida već i produkciju

IL-1β, što korelira sa izraženijim smanjenjem sistolnog krvnog pritiska kod

bolesnika na acetatnoj dijalizi. Ovi podaci potvrđuju mišljenje da bolja he-

modinamska stabilnost bolesnika tokom bezacetatne bio%ltracije može biti

rezultat manje produkcije proin+amatornih citokina i azot-oksida od strane

monocita i endotelnih ćelija.

Multicentarske studije su pokazale da primena bio%ltracije obezbeđuje

bolju kontrolu arterijske hipertenzije kao i značajnu regresiju mase leve ko-

more srca.

Ispitivanja više autora pokazuju da primena bezacetatne dijalizne tečno-

sti dovodi do smanjenja nivoa srčanog troponina (cTnT) što može biti indika-

tivno za poboljšanje mikrovaskularne funkcije srca. Isto tako, primena bezace-

tatne dijalizne tečnosti dovodi do signi%kantne redukcije CRP, IL-6 i pentozi-

dina uz istovremen porast fetuina-A što može smanjiti kardiovaskularni rizik.

229

anemija

Prema rezultatima prospektivne studije Eiselt-a i saradnika, za korekciju

anemije kod bolesnika lečenih bezacetatnom bio%ltracijom potrebna je ma-

nja doza eritropoetina nego kod bolesnika lečenih standardnom dijalizom sa

nisko permeabilnim membranama. Ovaj efekat bio%ltracije ispoljava se posle

perioda od 6 meseci. Najverovatnije je ovo rezultat većeg stepena biokom-

patibilnosti, mada se ne može isključiti ni povoljan uticaj veće depuracione

e%kasnosti bio%ltracije.

sekundarni hiperparatireoidizam

Rezultati studija koje su ispitivale uticaj bio%ltracije na bilans kalcijuma

i fosfora, odnosno sekundarni hiperparatireoidizam su kontroverzni. Pretpo-

stavljalo se da će bolja korekcija acidoze u bio%ltraciji rezultovati boljim bilan-

som kalcijuma i fosfora sa posledičnim smanjenjem rizika od sekundarnog

hiperparatireoidizma. Međutim, u nekoliko kratkoročnih, prospektivnih stu-

dija ova pretpostavka nije potvrđena. Naime, vrednosti serumskog kalcijuma

i fosfora nisu se značajno razlikovale u odnosu na vrednosti kod bikarbonatne

dijalize. U nekim studijama je čak pokazano da tokom inicijalnog perioda pri-

mene bezacetatne bio%ltracije dolazi do porasta vrednosti serumskog iPTH.

Ovo se objašnjava boljom korekcijom acidoze sa posledičnim smanjenjem

koncentracije jonizovanog kalcijuma u krvi ili negativnim bilansom kalcijuma

koji se dešava ukoliko se upotrebljava dijalizna tečnost sa nižom koncentra-

cijom kalcijuma (1,5 mmol/l) koja nije dovoljna za nadoknadu gubitaka kal-

cijuma putem konvektivnog transporta. Smanjenje serumskog nivoa jonizo-

vanog kalcijuma odnosno negativan bilans kalcijuma u organizmu bolesnika

dovodi do pojačane produkcije PTH. U drugim studijama je pak utvrđeno da

posle bio%ltracije dolazi do značajnog smanjenja serumskog nivoa iPTH. Ovo

smanjenje nije vezano za intradijalizni bilans kalcijuma već se objašnjava ad-

sorpcijom iPTH od strane poliakrilonitrilne membrane za dijalizu.

Bolja korekcija acidoze koju obezbeđuje primena bezacetatne bio%ltraci-

je dugoročno može imati povoljan efekat na sekundarni hiperparatireoidizam.

230

Indikacije za bio"ltraciju i parametri za izvođenje procedure

Za izvođenje bezacetatne bio%ltracije koriste se specijalno dizajnirane

mašine za dijalizu (videti napred) i kapilarni dijalizatori sa poliakrilonitrilnom

membranom površine od 1,2-1,6m2 (Filtral 12 i 16, Hospal, Italija).

Protok krvi tokom bio%ltracije kreće se od 300 do 350 ml/min. što zavisi

od stanja vaskularnog pristupa i hemodinamske stabilnosti bolesnika.

Najčešće se koristi tečnost za dijalizu sledećeg sastava (u mEq/L): natri-

jum 139, kalijum 2, kalcijum 3,5, magnezijum 0,5 i hloridi 142. Koncentracija

natrijuma može varirati od 132 do 145 mEq/l što zavisi od individualnih potre-

ba bolesnika i koncentracije natrijuma u supstitucionoj tečnosti.

Kao supstituciona tečnost koristi se sterilni, apirogeni rastvor bikarbona-

ta sa različitim koncetracijama (najčešće 145 mEq/l). Brzina infuzije i količina

supstitucione tečnosti koja se daje tokom jedne procedure zavise od željenog

ultra%ltracionog volumena, odnosno konvektivnog transporta i od količine

bikarbonata koja se mora dati bolesniku radi nadoknade interdijalizne deple-

cije bikarbonata i gubitka bikarbonata preko membrane tokom bio%ltracije

(putem difuzije i ultra%ltracije). Tokom jedne procedure bolesnik obično primi

8-10 litara ovog rastvora. Da bi se ostvario pozitivan bilans bikarbonata u krvi

bolesnika, tokom jedne procedure bio%ltracije potrebno je dati više od 800

mEq bikarbonata ako se koristi dijalizator Filtral 1.2, odnosno ³ 900 mEq bikar-

bonata ako se koristi dijalizator Filtral 1.6.

Glavne i najbolje dokumentovane prednosti bezacetatne bio%ltracije su

bolja korekcija acidoze i bolja hemodinamska stabilnost bolesnika, odnosno

bolja podnošljivost tretmana. Pored toga, u odnosu na standardnu dijalizu,

bezacetatna bio%ltracija obezbeđuje e%kasniju eliminaciju uremijskih toksi-

na, posebno onih sa većom molekulskom masom. S tim u vezi, korist od pri-

mene bio%ltracije posebno mogu imati :

bolesnici sa intradijaliznom hemodinamskom nestabilnošću,

bolesnici sa izraženijim alteracijama acidobaznog statusa i

bolesnici koji imaju intoleranciju na acetat.

231

Bezacetatna bio%ltracija je takođe metoda izbora za lečenje akutne re-

nalne insu%cijencije, posebno u slučajevima ozbiljnih poremećaja acidoba-

zne ravnoteže udruženih sa respiratornom insu%cijencijom, srčanom slabo-

šću i oslabljenom funkcijom jetre.

Primena bezacetatne dijalizne tečnosti zbog njenih evidentnih prednosti

razmatra se takođe i u drugim dijaliznim procedurama kao što je on-line he-

modija%ltracija. Preliminarni rezultati japanskih autora pokazuju da je on-line

hemodija%ltracija sa korišćenjem bezacetatne dijalizne tečnosti bezbedna i

da dovodi do poboljšanja vrednosti CRP, IL-6 i pentozidina, što na kliničkom

planu može dovesti do smanjenja kardiovaskularnih komplikacija. Ipak, po-

trebne su nove, dugoročne studije koje će imati za cilj da se ispitaju svi aspekti

on-line hemodija%ltracije sa primenom bezacetatne dijalizne tečnosti.

NEDOSTACI BIOFILTRACUJE

Komplikacije speci"čne za bio"ltraciju

alkaloza krvi

Blaga alkaloza krvi relativno često sreće se kod primene većih količina sup-

stitucione tečnosti (10-12 litara) i rastvora sa većom koncentracijom bikarbo-

nata. Tokom bezacetatne bio%ltracije, kao i kod bikarbonatne dijalize i hemodi-

ja%ltracije, može se registrovati blago smanjenje pO2 krvi, koje najverovatnije

nastaje zbog metaboličke alkaloze venske krvi (infuzija rastvora bikarbonata

u izlaznu krvnu liniju) i posledične hipoventilacije. Metabolička alkaloza može

uzrokovati diskomfor bolesnika sa simptomima letargije, mentalne konfuzije i

akutne anksioznosti. Dugoročno, metabolička alkaloza može promovisati na-

stanak kalci%kacija mekih tkiva, posebno kod bolesnika sa hiperkalcemijom. U

cilju izbegavanja ozbiljnog acido-baznog disbalansa neophodna su češća me-

renja pH krvi, pre i posle procedure bio%ltracije. Na osnovu dobijenih rezultata

prilagođava se brzina infuzije bikarbonatnog rastvora i koncentracija bikarbo-

nata u istom. Tokom regularnog tretmana bezacetatnom bio%ltracijom kontrola

232

gasova krvi i acido-baznog statusa obavlja se jednom mesečno, a u početnom

periodu primene i češće. U slučaju neočekivanih vrednosti koncentracije bikar-

bonata u krvi, neophodna je provera parametara dijalize i vaskularnog pristupa.

poremećaji intravskularnog volumena i elektrolitskog statusa bolesnika

Pošto se u bio%ltraciji koriste visoko permeabilne membrane, greške u

volumetrijskom sistemu mašine mogu dovesti do brzih i opasnih poremećaja

intravaskularnog volumena bolesnika (dehidratacija i hiperhidratacija) i hi-

pernatrijemije. S obzirom na sastav supstitucione tečnosti i tečnosti za dija-

lizu, za razliku od hemo%ltracije ovde se mogu javiti i pridruženi poremećaji

acido-baznog statusa bolesnika. Stoga je, uprkos visokoj bezbednosti siste-

ma za kontrolu ultra%ltracije, neophodno kliničko praćenje bolesnika tokom

procedure, uključujući i praćenje telesne težine. U slučaju promene kliničkog

stanja neophodno je određivanje acido-baznog statusa krvi bolesnika.

pirogene reakcije

Rizik od pirogenih reakcija u bio%ltraciji je izuzetno mali iz tri razloga:

kao supstituciona tečnost u bio%ltraciji se koristi sterilan, apirogeni

rastvor natrijum-bikarbonata čiji se mikrobiološki kvalitet za razliku od

on-line proizvedene tečnosti pre upotrebe proverava,

tečnost za dijalizu koja se koristi u bio%ltraciji u svom sastavu nema bazu

što značajno smanjuje rizik od kontaminacije bakterijama i

poliakrilonitrilne dijalizne membrane imaju sposobnost adsorpcije

endotoksina.

alergijske reakcije

Kod upotrebe membrana od poliakrilonitrila (AN69) tokom dijalize može

doći do pojave reakcija hipersenzitivnosti koje ponekad mogu imati fatalan

ishod. Ove reakcije se dešavaju tokom prvih nekoliko minuta dijalize, a češće

233

su i ozbiljnije kod bolesnika koji se leče ACE inhibitorima. Izuzetno su retki

izveštaji o pojavi reakcija hipersenzitivnosti kod primene visoko permeabilnih

membrana od drugih sintetskih materijala. Razlog za nastanak ovih reakcija

je pojačana sinteza bardikinina posle kontakta krvi sa membranom AN69 i

usporena degradacija istog zbog primene ACE inhibitora. Stoga je primena

ACE inhibitora apsolutno kontraindikovana kod bolesnika koji se dijaliziraju

sa membranom od poliakrilonitrila.

Uticaj na farmakokinetiku

Tokom procedure bio%ltracije može doći do nepoželjne eliminacije ne-

kih lekova iz krvi bolesnika. Poznavanje dijalizne kinetike leka je neophodno

za pravilno doziranje istog kod bolesnika na dijalizi. Ono omogućava ostva-

rivanje adekvatne terapijske koncentracije leka odnosno izračunavanja even-

tualne suplementarne doze i izbegavanja toksičnih efekata. Na žalost dijali-

zna kinetika je poznata za samo mali broj lekova.

Na dijazibilnost leka utiču karakteristike samog leka (molekulska masa,

stepen vezivanja za proteine krvi, volumen distribucije, električni naboj, ra-

stvorljivost u vodi i lipidima, i vezivanje za dijaliznu membranu) i karakteristi-

ke dijalizne membrane (veličina pora, električni naboj i adsorpciona sposob-

nost membrane).

Skoro svi lekovi sa molekulskom masom manjom od molekulske mase

inulina prolaze kroz visoko permeabilnu membranu i njihova je eliminacija iz

cirkulacije uglavnom limitirana stepenom vezivanja za ne%ltrabilne proteine

krvi. Adsorpcija lekova na membranu, uslovljena električnim nabojem iste,

posebno je izražena kod membrane od poliakrilonitrila.

U pogledu dijazibilnosti najviše su ispitivani vankomicin i desferoksamin.

U nekoliko studija pokazana je pojačana eliminacija vankomicina tokom di-

jaliza sa visoko permeabilnim membranama, uključujući i membranu AN69

koja se koristi u bio%ltraciji (detaljnije videti u poglavlju Hemo%ltracija). U si-

tuacijama kada dijalizni klirens leka nije poznat savetuje se izbegavanje pre-

dijalizne administracije leka i doziranje na osnovu predijalizne serumske kon-

centracije. Ovo je posebno važno za lekove sa uskim terapijskim indeksom.

234

Gubitak proteina i drugih supstancija

Tokom dijaliznih procedura sa visoko permeabilnim membranama,

uključujući i bio%ltraciju, dolazi do gubitka proteina (adsorpcija) i aminokiseli-

na (ultra%ltracija). Međutim, istraživanja u hemo%ltraciji pokazala su da je gu-

bitak proteina relativno mali, zahvaljujući niskom koe%cijentu propustljivosti

membrane za albumin (0,001-0,003). Tako je izračunato da se u jednom litru

ultra%ltrata nalazi 40-120 mg albumina. Primena hemo%ltracije tokom dužeg

perioda ne dovodi do značajnijih promena serumske koncentracije niskomo-

lekularnih proteina i nutricionog statusa bolesnika. Slično se može očekivati

i kod bio%ltracije, tim pre što je volumen ultra%ltrata koji se ostvaruje tokom

ove procedure značajno manji u odnosu na hemo%ltraciju.

U kliničkim studijama je dokazano da je nutricioni status bolesnika di-

jalizovanih sa poliakrilonitrilnim membranama bolji u odnosu na bolesnike

dijalizovane na celuloznim membranama. Dakle, izgleda da gubitak proteina

tokom dijaliza sa visokopermeabilnim membranama nema klinički značaj.

Problem izraženijeg gubitka hidrosolubilnih vitamina i antioksidanata

tokom procedura sa korišćenjem visoko permeabilnih membrana rešava se

postdijaliznom suplementacijom ovih supstancija ili primenom reinfuzije re-

generisanog ultra%ltrata.

FARMAKOEKONOMSKI ASPEKT BIOFILTRACIJE

Bezacetatna bio%ltracija je kompleksnija i skuplja od standardne dijalize.

Cena dijalizatora sa visoko permeabilnom membranom (AN69, polisulfon, celu-

loza triacetat) je 3 do 4 puta veća u odnosu na cenu dijalizatora sa nisko perme-

abilnom celuloznom membranom. Međutim, cenu tretmana ne treba sagleda-

vati samo kroz cenu dijalizne procedure, već i kroz cenu lekova, instrumentalnih

i laboratorijskih ispitivanja, cenu hospitalizacije i drugih faktora kao što su reha-

bilitacija i kvalitet života bolesnika. Dakle, zbog nedostatka dugoročnih, kom-

parativnih i prospektivnih studija tačna cena bezacetatne bio%ltracije još uvek

nije utvrđena. Ovo jako važno pitanje treba razjasniti u budućim studijama.

235

NOVE TEHNIKE BIOFILTRACIJE

Duokart bio"ltracija

Duokart bio%ltracija je nova tehnika koju su opisali Mercadal i saradnici

1999. godine.

U ovoj tehnici bio%ltracije kao tečnost za dijalizu koristi se samo natri-

jum-hlorid i bikarbonat u obliku praha, koji su odvojeni u dve posebne posu-

de (BiCart i SelectCart, Gambro, Švedska). Jonski dodatak (kalijum, kalcijum,

magnezijum) daje se putem simultane infuzije dva litra sterilne tečnosti u izla-

znu krvnu liniju (postdiluciona tehnika)(slika 31).

Slika 31. Shematski prikaz duocart bio'ltracije

U sastavu ove tečnosti nalazi se 58 mmol/l kalijuma, 44,5 mmol/l kalciju-

ma, 14,7 mmol/l magnezijuma i 20 g/l glukoze. Količina infuzije prilagođava

se količini ultra%ltracije preko dijalizne membrane, a to je omogućeno ponav-

236

ljanim merenjem jonske dijalizanse. Merenje jonske dijalizanse izvodi se auto-

matski u polusatnim intervalima na Diascan modulu.

Koriste se dijalizatori sa membranama od poliakrilonitrila (Filtral 12,

Nephral 12), celuloze i modi%kovane celuloze.

Implementacija ove tehnike zahteva korišćenje dijalizne mašine Integra

(Hospal, Italija), koja je specijalno dizajnirana za odvojenu primenu posuda sa

natrijum-hloridom i bikarbonatom. Prednosti ove tehnike bio%ltracije u od-

nosu na standardnu bezacetatnu bio%ltraciju su sledeće:

elektrolitski koncentrat u formi praška dodatno povećava

biokompatibilnost procedure,

intradijalizni bilans kalcijuma i kalijuma može se lako prilagoditi

individualnim potrebama bolesnika promenom sastava infuzione

tečnosti i

tečnost za dijalizu bez kalcijuma olakšava primenu regionalne citratne

antikoagulacije kod bolesnika sa visokim rizikom od krvarenja.

PREPORUČENA LITERATURA

1. Bolasco P, Ghezzi P, Srrra A et al. E8ects of acetate-free haemodia%ltration

(HDF) with endogenous reinfusion (HFR) on cardiac troponin level. Nephrol Dial

Transplant 2011;26:258-63.

2. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int

2000; 58(Suppl 76):60-5.

3. Ceriati F, Tebala GD, Cavicchioni C, et al. Our experience with acetate-free

bio%ltration. Int J of Artif Organs 1995;18(4):231-2.

4. De Vincenzi A, Bellazzi G, Santagostino M, et al. High- and low-+ux acetate-

free bio%ltration: experimental assessment of calcium mass balance and intact

parathyreoid behaviour. Nephrol Dial Transplant 1994;9:1305-9.

5. Eiselt J, Racek J, Opatrny K. The e8ect of hemodialysis and acteate-free

bio%ltration on anemia. Int J Artif Organs 2000; 23(3):173-80.

6. Feriani M, Ronco C, Fabris A, et al. Organ and metabolic complications: acid-base.

In: Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis,4th

ed., Kluwer Academic Publishers, Dordecht 1996; 1014-33.

237

7. Galli G, Panzetta G. Acetate free bio%ltration (AFB): from theory to clinical results.

Clin Nephrol 1998;50(1):28-37.

8. Golper AT, Marx AM, Shuler C, et al. Drug dosage in dialysis patients. In: Drukker,

Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed., Kluwer

Academic Publishers, Dordecht 1996;750-820.

9. Higuchi T, Kuno T, Takahashi S, et al. Chronic e8ects of long-term actetate-free

bio%ltration on the production of interleukin-1 receptor antagonist by peripheral

blood mononuclear cells. Am J Nephrol 1997;17:428-34.

10. Kuno T, Kikuchi F, Yanai M, et al. Clinical advantages of acetate-free bio%ltration.

In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltration:new methods. Contrib

Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:121-30.

11. Laville M, Fouque D. Nutritional aspects in hemodialysis. Kidney Int 2000;

58(Suppl 76):133-9.

12. Man NK, Itakura Y, Chauveau Ph, et al. Acetate-free bio%ltration: state of the art.

In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltration : new methods. Contrib

Nephrol, Basel, Karger 1994;108:87-93.

13. Mercadal L, Petitclerc T, Bene B, et al. Duocart bio%ltration: a new method of

hemodialysis. ASAIO Journal 1999;45:151-6.

14. Movilli E, Camerini C, Zein H, et al. A prospective comparison of bicarbonate

dialysis, hemodia%ltration, and acetate-free bio%ltration in the elderly. Am J Kidney

Dis 1996;27(4):541-7.

15. Mujais SK. Protein permeability in dialysis. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl

1):10-4.

16. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for nutrition in

chronic renal failure. Am J Kidney Dis 2000;35(suppl):S38.

17. Noris M, ChemPharm D, Todeschini M, et al. E8ect of acetate, bicarbonate dialysis

and acetate-free bio%ltration on nitric oxide synthesis: implications for dialysis

hypotension. Am J Kidney Dis 1998;32 (1):115-24.

18. Pacitti A, Casino FG, Pedrini L, et al. Prescription and surveillance of the

acteate-free bio%ltration sessions: the bicarbonate cycle. Int J Artif Organs

1995;18(11):722-5.

19. Perrone B. Acetate-free bio%ltration: the lessons we learned from 8 years

experience. In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltration : new

methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:94-104.

20. Pertosa G, Grandaliano G, Gesualdo L, et al. Clinical relevance of cytokine

production in hemodialysis. Kidney int 2000;58(Suppl 76):104-11.

21. Ridel C; Mercadal L; Béné B et al. Regional citrate anticoagulation during

hemodialysis: a simpli%ed procedure using Duocart bio%ltration. Blood Purif. 2005;

23(6):473-80.

238

22. Santoro A, Guarnieri F, Ferramosca E. Acetate-free bio%ltration. Contrib Nephrol.

Basel, Karger, 2007;158:138-52.

23. Sato T, Taoka M, Miyahara T. Improvement of Autonomic Nervous Regulation by

Blood Puri%cation Therapy Using Acetate-Free Dialysis Fluid – Clinical Evaluation by

laser Doppler Flowmetry. In: Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodia"ltration

– A New Era. Contribution to Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 195-203.

24. Schrander-v.d. Meer AM, ter Vee PM, Kan G, et al. Improved cardiovascular

variables during acetate free bio%ltration. Clin Nephrol 1999;51(5):304-9.

25. Schrander-v.d. Meer AM, ter Wee PM, Donker AJM, et al. Dialysis e`cacy during

acetate-free bio%ltration. Nephrol Dial Transplant 1998;13:370-4.

26. Suzuki M, Hirasawa Y. Correction of metabolic acidosis and changes in plasma

acetate levels in acetate and bicarbonate dialyses and acetate-free bio%ltration.

In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltration : new methods. Contrib

Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:114-20.

27. Tomo T, Shinoda T.. Biocompatibility of Dialyis Fluid for Online HDF. In:

Kawanishi H, Yamashita AC (eds). Hemodia"ltration – A New Era. Contribution to

Nephrology, Vol.168, Karger, 2011, 89-98.

28. Verzetti G, Navino C, Bolzani R, et al. Acetate-free bio%ltration versus bicarbonate

haemodialysis in the treatment of patients with diabetic nephropathy: a cross-over

multicentric study. Nephrol Dial Transplant 1998;13:955-61.

29. Zucchelli P, Santoro A, Spongano M. Acetate-free bio%ltration : acidosis correction

and cardiovascular stability. In: Maeda K, Shinzato T (eds): E$ective hemodia"ltration :

new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger 1994;108:105-13.

239

IX

Godine 1967. Henderson i saradnici opisali su novu metodu ekstra-

korporalne puri%kacije krvi koja je nazvana dija%ltracija. Tokom ove

procedure ultra%ltrat je odvajan iz krvi primenom gradijenta hidro-

statskog pritiska preko visoko-permeabilne membrane. Istovremeno je deo

ultra%ltracionog volumena nadoknađivan putem infuzije tečnosti koja je po

sastavu vrlo slična normalnoj ekstracelularnoj tečnosti. Kasnije je ova metoda

dobila naziv hemo%ltracija.

Klinička primena ultra%ltracije u ekstrakorporalnoj depuraciji krvi počela

je još tokom osamdesetih godina prošlog veka, kao odgovor na hipotezu sred-

njih molekula. Njena primena je omogućena razvojem sintetskih membrana

za dijalizu sa visokom hidrauličnom propustljivošću i kontrolisanim promerom

pora. Kliničko interesovanje za primenu hemo%ltracije bilo je bazirano na nje-

nom povoljnom uticaju na krvni pritisak bolesnika i boljoj eliminaciji srednjih

molekula. Najčešće su hemo%ltracijom bili lečeni bolesnici sa hemodinamskom

nestabilnošću i drugim kardiovaskularnim problemima tokom hemodijalize.

Međutim, tokom osamdesetih godina prošlog veka dolazi do značajnog

tehnološkog napretka u hemodijalizi. Konstruisane su mašine za dijalizu sa

mogućnošću kontrolisane ultra%ltracije, pro%lisanja ultra%ltracije i koncentra-

cije natrijuma u tečnosti za dijalizu i mogućnošću upotrebe bikarbonatnog

pufera. Zahvaljujući tome klinička tolerancije hemodijalize je značajno po-

240

boljšana. Sve to je koincidiralo sa kampanjom o potrebi ostvarivanja što veće

vrednosti indeksa urea Kt/V koja se nije mogla realizovati primenom hemo-

%ltracije. Zbog svega napred navedenog, kao i zbog visoke cene i tehničke

kompleksnosti hemo%ltracije, tokom osamdesetih godina dolazi do gubitka

interesa za primenu ove metode lečenja terminalne renalne insu%cijencije. Na

lečenju hemo%ltracijom ostali su samo retki bolesnici kod kojih je primenom

ove metode bilo moguće ostvariti prihvatljivu vrednost indeksa urea Kt/V. To

su bili bolesnici sa malom telesnom težinom i mogućnošću visokog protoka

krvi tokom dijalizne procedure.

Sledeća era u istoriji hemo%ltracije nastaje uvođenjem on-line produk-

cije supstitucione tečnosti u kliničku praksu, što dovodi do smanjenja teh-

ničke kompleksnosti i cene hemo%ltracije. On-line proizvodnja supstitucione

tečnosti takođe omogućava kliničku primenu predilucione hemo%ltracije od-

nosno ostvarivanje većih klirensa malih molekula. Ponovno buđenje intere-

sovanja za primenu ove metode potencirano je povećanjem broja bolesnika

sa kardiovaskularnim oboljenjima na dijalizi (starija populacija, dijebetičari) i

novim saznanjima o involviranosti srednjih i krupnih molekula u patogenezu

hroničnih komplikacija dijalize.

FIZIČKI PRINCIPI HEMOFILTRACIJE

Osnovni %zički princip hemo%ltracije je ultra%ltracija. Ultra%ltracioni pro-

tok naziva se konvektivni protok, a ovakav mehanizam transporta kroz mem-

branu konvektivni transport. Tečnost koja se na ovaj način uklanja iz krvi nazi-

va se ultra%ltrat. Osnovni pokretač procesa ultra%ltracije je transmembranski

pritisak koji predstavlja razliku između pritisaka na različitim stranama mem-

brane hemo%ltera. Pritisci su posledica delovanja hidrostatske i osmotske sile,

pri čemu je delovanje osmotske sile u odnosu na hidrostatsku zanemarljivo.

Pozitivan hidrostatski pritisak na krvnoj strani membrane rezultat je rada krv-

ne pumpe i otpora protoku krvi kroz %lter i sistema krvnih linija koje odvode

krv iz %ltera. Negativan hidrostatski pritisak na drugoj strani membrane rezul-

tat je delovanja usisne pumpe koja odvodi ultra%ltrat iz %ltera.

241

Dakle, pod uticajem pozitivnog transmembranskog pritiska voda iz krv-

nog prelazi u ultra%ltratni odeljak noseći sa sobom sve rastvorene čestice koje

mogu proći kroz pore membrane. Eliminacija čestica tokom hemo%ltracije

prema tome zavisi isključivo od stope ultra%ltracije i promera pora na mem-

brani, odnosno koe%cijenta propustljivosti membrane ("sieving" koe%cijent

membrane). Za razliku od difuzije kojom se uklanjaju čestice sa molekulskom

masom do 1000 D, ultra%ltracija omogućava i uklanjanje većih čestica sa mo-

lekulskom masom do 20.000 D.

Da bi se ostvario adekvatan konvektivni transport odnosno uklonila

adekvatna količina uremijskih toksina iz krvi bolesnika, tokom hemo%ltra-

cije potrebno je ostvariti relativno veliku količinu ultra%ltrata. Tom prilikom

se iz organizma bolesnika uklanja neprihvatljivo velika količina tečnosti, a

zbog neselektivnosti procesa ultra%ltracije uklanjanju se i neke čestice koje

su od vitalne važnosti za organizam (npr. neki elektroliti). Zbog toga se tokom

hemo %ltracije određeni deo tečnosti i elektrolita mora nadoknaditi, što se ra-

di putem simultane infuzije supstitucione tečnosti koja je po svom sastavu

vrlo bliska normalnoj ekstraćelijskoj tečnosti. Dakle, ultra%ltracija u hemo%l-

traciji imitira proces %ltracije u glomerulima, a davanje supstitucione tečnosti

imitira proces tubulske reapsorpcije. U tabeli 13. komparativno su prikazani

%ltracioni parametri hemo%ltera i ljudskih bubrega.

Tabela 13. Komparativni prikaz tipičnog hemo'ltera i ljudskih bubrega

konvencionalni hemo'lter bubreg

površina membrane (m2) 0,5-1,5 1,5

broj vlakana/kapilara 4.000-12.000 5x106

transmembranski pritisak (mmHg) 200-500 50

maksimalni protok krvi (ml/min) 200-400 1.200

'ltraciona frakcija 0,35-0,50 0,2

Na stopu ultra%ltracije utiču sledeći faktori:

visina transmembranskog pritiska,

%zičko-hemijska svojstva membrane (hidraulička permeabilnost

membrane, površina membrane, geometrija %ltera),

242

brzina protoka krvi i

sastav krvi (koncentracija proteina u krvi i hematokrit).

Stopa ultra%ltracije povećava se sa povećanjem transmembranskog pri-

tiska, propustljivošću membrane, površine membrane, brzine protoka krvi i

sa smanjenjem dijametra vlakana i gustine krvi koja zavisi od vrednosti hema-

tokrita i koncentracije proteina.

Na hidrauličku permeabilnost i koe%cijent propustljivosti membrane %l-

tera bitno utiču brzina protoka i sastav krvi. Interakcija krvi i membrane, koja

je najizraženija pri malim brzinama protoka krvi, dovodi do taloženja protei-

na krvi na unutrašnjoj strani membrane što za posledicu ima smanjenje pro-

pustljivosti iste za vodu i čestice. Na taloženje proteina na unutrašnjoj strani

membrane takođe utiče i viskoznost krvi koja je determinisana vrednošću

hematokrita i koncentracijom proteina u plazmi. Sa povećanjem viskoznosti

krvi smanjuje se brzina protoka u perifernim delovima %ltera sa mogućim po-

sledičnim zgrušavanjem u nekim kapilarima. Svi ovi problemi su naglašeniji u

situaciji kada se ostvaruje visoka %ltraciona frakcija krvi. Zbog toga je za sve

konvektivne procedure važno obezbediti dovoljno visok protok krvi ili diluci-

ju krvi pre ulaska u %lter.

Na hidrauličnu rezistenciju %ltera utiču dužina i broj vlakana u %lteru. To-

kom prolaska krvi kroz vlakno voda se odstranjuje procesom %ltracije što do-

vodi do porasta viskoznosti krvi. Kao posledica toga, onkotski pritisak plazme

može porasti do nivoa unutrašnjeg hidrostatskog pritiska, što rezultira preki-

dom procesa %ltracije sa posledičnim zgrušavanjem krvi u vlaknima. Ovaj pro-

blem danas je mnogo značajniji zbog uvođenja u kliničku praksu stimulatora

eritropoeze koji obezbeđuje bolju korekciju anemije. Da bi se ovo sprečilo,

novija generacija %ltera ima veći unutrašnji dijametar vlakana (250 μm ume-

sto ranijih 200μm). Ovakav promer vlakana se još koristi kod kontinuiranih

dijaliznih procedura u jedinicama intenzivne nege. Cilj povećanja prečnika

vlakana je smanjenje obavezne (neizbežne) ultra%ltracije koja je determinisa-

na hidrauličnom rezistencijom %ltera. Sa istim ciljem se kod beba i neonatusa

koriste %lteri sa vlaknima čiji je dijametar od 500 do 1000 μm.

243

TEHNIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE

Filteri

Idealna membrana za hemo%ltraciju trebalo bi da bude slična glomerul-

skoj bazalnoj membrani. Ona ima sledeće karakteristike:

visoka hidraulična permeabilnost,

promer pora koji ne dozvoljava prolazak albumina i

visok stepen biokompatibilnosti.

Konstrukcija hemo%ltera omogućena je razvojem novih polimera krajem

šezdesetih godina prošlog veka. Za proizvodnju membrana za hemo%ltraci-

ju koriste se sintetski materijali (poliamid, polikarbonat, polisulfon, poliakri-

lonitril i polimetilmetakrilat) i u novije vreme modi%kovana celuloza (celulo-

za acetat). Kompozicija membrane i proces proizvodnje (brzina formiranja

membrane i različit ekvilibrijum između polimera) utiču na stepen porozno-

sti membrane, interakciju sa vodom i koe%cijent propustljivosti za čestice. U

svim slučajevima unutrašnji sloj membrane ima pore čiji dijametar određu-

je veličinu čestica koje mogu proći kroz membranu, a ostali deo membrane

obezbeđuje mehaničku rezistenciju i strukturnu podršku membrani. Zavisno

od procesa formiranja membrane, odnosno tehnologije proizvodnje, može

postojati i spoljašnji spužvasti sloj koji utiče na konvektivne osobine mem-

brane. Naime, slično unutrašnjem sloju, ovaj sloj membrane ima sposobnost

adsorpcije nekih čestica kao što je beta-2 mikroglobulin. Pored toga, on ad-

sorbuje čestice endotoksina i drugih bakterijskih produkata sprečavajući tako

njihov povratni transport iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika. Klasične vi-

soko propusne mebrane napravljene tokom šezdesetih godina prošlog veka

bile su hidrofobne, asimetrične i imale su debeo zid čiji se prečnik kretao od

40 do 100 μ. Zbog visoke hidrauličke permeabilnosti (30-50 ml/h/mmHg/m2)

ove membrane su korišćene uglavnom za izvođenje hemo%ltracije. Od skoro

se proizvode i sintetske membrane sa smanjenom debljinom zida i njegovom

mešanom hidrofobno-hidro%lnom strukturom. Ovakve membrane mogu se

244

koristiti i u novim tehnikama dijalize, u kojima se kombinuje konvektivni i di-

fuzijski transport, kao što su high-+ux hemodijaliza, hemodija%ltracija i bio%l-

tracija. Koe%cijent ultra%ltracije ovih membrana treba da bude najmanje 20

ml/h/mmHg/m2. Po svojoj propustljivosti za čestice ("sieving coe`cient" an-

glosaksonskih autora) ovakve membrane imitiraju prirodne bubrege. Mem-

brane za predilucionu hemo%ltraciju moraju imati visok koe%cijent ultra%ltra-

cije i veliku površinu zbog potrebe da se tokom ove procedure ostvari stopa

ultra%ltracije koja je mnogo veća nego tokom postdilucione hemo%ltracije.

Visoko-permeabilne sintetske membrane su za razliku od konvencional-

nih celuloznih membrana znatno propustljivije za veće molekule, posebno za

one sa molekulskom masom od 1000 do 12 000 D. Tako se primenom visoko-

-permeabilnih membrana ostvaruje približno 3 puta veći klirens vitamina B12

(MT 1355 D) i 12 puta veći klirens inulina (MT ~ 5200 D) u odnosu na primenu

nisko-permeabilnih membrana. Za razliku od nisko-permeabilnih ove mem-

brane su takođe propustljive za molekule beta-2 mikroglobulina čija je mole-

kulska masa 11 800 D.

Filteri za konvektivne procedure mogu biti kapilarni ili pločasti. Prime-

nom kapilarnih %ltera obezbeđuju se bolji rezultati u odnosu na primenu plo-

častih %ltera, koji se prave od poliakrilonitrila.

Mašine

Za izvođenje hemo%ltracije koriste se specijalno dizajnirane mašine. Va-

žan segment ovih mašina je balansirajući sistem, koji omogućava nadoknadu

dela ultra%ltracionog volumena putem infuzije supstitucione tečnosti.

Kontrola ultra%ltracije tokom procedure se može izvesti volumetrijski ili

gravimetrijski, odnosno na osnovu ultra%ltracionog volumena ili transmem-

branskog pritiska.

Kod volumetrijske opcije na početku tretmana se podešavaju volumen

infuzije supstitucione tečnosti i dužina trajanja tretmana. Na osnovu tih para-

metara i zadatog odnosno željenog gubitka u telesnoj težini bolesnika, ma-

šina automatski izračunava stopu ultra%ltracije i tokom tretmana prilagođava

operacionalizacione parametre (TMP) u cilju ostvarenja te stope ultra%ltracije.

245

Alarmni sistem mašine upozorava ukoliko postoje nerealni operacionaliza-

cioni parametri, kao što su suviše visoka stopa infuzije supstitucione tečno-

sti i nerealno visoka stopa ultra%ltracije u odnosu na brzinu protoka krvi i

dužinu sesije.

Kod gravimetrijske opcije na početku procedure se određuje infuzioni

volumen supstitucione tečnosti i TMP. Na osnovu ovih parametara mašina au-

tomatski izračunava ukupni ultra%ltracioni volumen tokom procedure. Rezul-

tujuća stopa ultra%ltracije će zavisiti od brzine protoka krvi, podešenog TMP,

perfomansi hemo%ltera i sastava krvi (hematokrit, proteini, lipidi). Procedura

u ovom slučaju traje dok se ne ostvari zadati ultra%ltracioni volumen.

Dakle, izbor načina kontrole ultra%ltracije zavisi od željenog cilja. Ako se

želi postići %ksni ultra%ltracioni volumen bira se volumetrijska opcija, a ako se

želi dobiti maksimalan ultra%ltracioni volumen tokom svake procedure pri-

menjuje se gravimetrijska opcija.

Dobra strana ovih mašina je izbegavanje ručnog podešavanja TMP. Naime,

s obzirom na visoku permeabilnost membrane %ltera i male greške u podeša-

vanju TMP mogu dovesti do brzog i ekstremnog gubitka tečnosti iz organizma.

Supstituciona tečnost

Tokom hemo%ltracije ultra%ltracijom se iz organizma bolesnika uklanja

velika količina tečnosti. Sa ultra%ltratom se iz organizma odstranjuju toksične

molekule, ali i čestice koje su od vitalnog značaja za bolesnika (npr. elektro-

liti). U cilju izbegavanja štetnih efekata ultra%ltracije (gubitak velike količine

tečnosti i korisnih čestica), tokom procedure hemo%ltracije bolesniku je ne-

ophodno nadoknaditi deo tečnosti uklonjene ultra%ltracijom, a to se radi si-

multanim davanjem infuzije rastvora koji po svom sastavu odgovara sastavu

normalne ekstraćelijske tečnosti.

Za nadoknadu tečnosti u hemo%ltraciji koristi se sterilna, apirogena teč-

nost koja po sastavu treba da bude što sličnija normalnoj ekstracelularnoj

tečnosti. Za razliku od hemodijalize bilans elektrolita u hemo%ltraciji zavisi

primarno od sastava i volumena supstitucione tečnosti. Tako npr. negativan

bilans supstitucione tečnosti od 2 litra dovodi do negativnog bilansa natriju-

246

ma od oko 300 mmol po proceduri. Dakle, u hemo%ltraciji postoji uska kore-

lacija između bilansa tečnosti i elektrolita.

Tokom hemo%ltracije iz organizma se takođe gubi i određena količina

drugih supstancija, kao što su amino-kiseline i glukoza. Klinička iskustva su

ipak pokazala da ove gubitke nije potrebno nadoknađivati. Ipak, neki autori

supstitucionoj tečnost dodaju dekstrozu sa ciljem stabilizovanja osmotskog

pritiska ekstraćelijske tečnosti.

S obzirom na način proizvodnje supstituciona tečnost može biti komer-

cijalna i on-line (proizvedena od strane dijalizne mašine). Komercijalno proi-

zvedena tečnost se pakuje u posebne kese od 5 litara. Novija generacija ma-

šina za dijalizu ima mogućnost in-situ proizvodnje supstitucione tečnosti od

vode podvrgnute reverznoj osmozi i elektrolitskog koncentrata. Pokušaji više

autora da za supstituciju tečnosti koriste regenerisani ultra%ltrat završili su se

bezuspešno, zbog pojave osteomalacije kod ispitivanih bolesnika. Moguće je

da će a%rmativni preliminarni rezultati, vezani za upotrebu regenerisanog ul-

tra%ltrata u hemodija%ltraciji, inicirati nova ispitivanja u hemo%ltraciji. Zbog

visoke cene i težeg rukovanja komercijalna supstituciona tečnost je danas

praktično opsolentna. (Videti poglavlje Tečnosti u hemodijalizi.)

VRSTE HEMOFILTRACIJE

S obzirom na način primene hemo%ltracija može biti intermitentna ili

kontinuisana, a s obzirom na mesto nadoknade supstitucione tečnosti predi-

luciona ili postdiluciona. S obzirom na vrstu supstitucione tečnosti koja se pri-

menjuje, hemo%ltracija može biti konvencionalna (komercijalna supstituciona

tečnost) i on-line hemo%ltracija (on-line proizvedena supstituciona tečnost).

Intermitentna hemo"ltracija

Intermitentna hemo%ltracija primenjuje se u lečenju bolesnika sa termi-

nalnom renalnom insu%cijencijom i ređe u lečenju bolesnika sa hipervolemi-

jom drugih uzroka (kardijalna dekompenzacije, nefrotski sindrom i dr.). Zavisno

od kliničke situacije procedura hemo%ltracije se izvodi 2 do 3 puta sedmično.

247

Kontinuirana hemo"ltracija

Ova metoda se primenjuje tokom 24 sata i obično se koristi za lečenje

akutne renalne insu%cijencije u jedinicama intenzivne nege.

Postdiluciona hemo"ltracija

Kod postdilucione hemo%ltracije supstituciona tečnost se nadoknađuje

po izlasku krvi iz %ltera (slika 32).

Slika 32. Tehnike primene supstitucione tečnosti

Ova tehnika hemo%ltracije korišćena je isključivo zbog ekonomskih ra-

zloga, jer je u odnosu na predilucionu tehniku omogućavala manji utrošak

skupe, komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti. Naime, nekada nije

bilo mogućnosti za on-line proizvodnju supstitucione tečnosti. Pored visoke

cene ova metoda je imala i druge nedostatke, kao što su neadekvatni klirensi

toksina male molekulske mase i tehnička kompleksnost metode. Zbog toga,

248

a delom i zbog poboljšanja kvaliteta standardne dijalize, (kontrolisana ultra-

%ltracija, bikarbonatni pufer, pro%lisanje natrijuma i dr.) inicijalni entuzijazam

za primenu ove metode vremenom je opadao. Postdiluciona hemo%ltracija

je korišćenjem komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti, a nakon

uvođenja u praksu on-line proizvodnje supstitucione tečnosti, postala prak-

tično opsolentna metoda.

Prediluciona hemo"ltracija

Kod predilucione hemo%ltracije supstituciona tečnost se nadoknađuje

pre ulaska krvi u hemo%lter (slika 32).

Za izvođenje ove vrste hemo%ltracije potrebne su znatno veće količine

supstitucione tečnosti, pa je mogućnost relativno jeftine on-line proizvodnje

supstitucione tečnosti, zapravo, omogućila uvođenje u praksu ove tehnike

hemo%ltracije. Prednosti ove tehnike hemo%ltracije u odnosu na postdilucio-

nu hemo%ltraciju su sledeće:

bolja eliminacija uremijskih toksina male i veće molekulske mase i

mogućnost ostvarivanja adekvatne stope ultra%ltracije kod bolesnika

sa većom viskoznošću krvi (visoke vrednosti hematokrita i serumske

koncentracije proteina, stanja dehidratacije i dr.).

Poboljšanje klirensa čestica omogućava ostvarivanje prihvatljive vrednosti

indeksa urea Kt/V. Zbog veće stope ultra%ltracije u predilucionoj hemo%ltraciji

takođe je poboljšano i uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske mase.

Kod predilucione hemo%ltracije krv se diluira pre ulaska u %lter, a zbog

ultra%ltracije u hemo%lteru ona na izlasku iz istog ponovo dobija svoju inicijal-

nu gustinu. Zahvaljući tome izbegava se značajnija hemokoncentracija sa po-

sledičnim trombozama unutar %ltera i nemogućnost realizovanja adekvatne

stope ultra%ltracije. Stopa infuzije supstitucione tečnosti i stopa ultra%ltracije

su povezane i uglavnom su determinisane propustljivošću membrane hemo-

%ltera, a ne brzinom protoka krvi i sastavom, odnosno, gustinom krvi, kako

je to slučaj kod postdilucione hemo%ltracije. Količina supstitucione tečnosti

249

koja se bolesniku može infundovati tokom jedne procedure predilucione he-

mo%ltracije limitirana je samo propusnošću infuzionog sistema i vrednošću

venskog pritiska.

KLINIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE

Eliminacija uremijskih toksina

Klirensi malih molekula

Za razliku od hemodijalize u kojoj klirensi malih molekula zavise od broj-

nih faktora, kod hemo%ltracije oni zavise isključivo od volumena ultra%ltrata.

Klirens čestica u hemo%ltraciji označava masu čestica u ultra%ltratu pode-

ljenu sa koncentracijom te čestice u plazmi i izračunava se iz sledeće formule:

CfQ

f

Klirens plazme = ----------,

Cw

pri čemu je CfQ

f masa čestica u ultra%ltratu, a C

w je koncentracija čestice u

plazmi.

Na klirens malih molekula u hemo%ltraciji pored količine ultra%ltrata uti-

če i mesto nadoknade supstitucione tečnosti.

Tokom postdilucione hemo%ltracije iz krvi se konvektivnim transportom

uklanjaju samo čestice koje se nalaze u tečnom delu krvi. Dakle, klirens sup-

stancija je praktično jednak stopi ultra%ltracije odnosno volumenu ultra%ltra-

ta. Stopa ultra%ltracije u postdilucionoj hemo%ltraciji zavisi od:

brzine protoka krvi,

sastava krvi,

perfomansi hemo%ltera i indirektno od

količine i sastava supstitucione tečnosti.

250

Ostvarljiva %ltraciona frakcija krvi u postdilucionoj hemo%ltraciji kreće se

u rasponu od 25-40% ukupnog protoka krvi. Pri ovoj stopi ultra%ltracije krv

se tokom prolaska kroz %lter koncentriše do te mere da je dalja ultra%ltraci-

ja nemoguća. Dakle, stopa ultra%ltracije je limitirana brzinom protoka krvi i

sastavom odnosno gustinom krvi, koja je determinisana vrednošću hemato-

krita i koncentracijom proteina i lipida u plazmi. Da bi se ostvario adekvatan

ultra%ltracioni volumen tokom prihvatljive dužine trajanja procedure, brzina

protoka krvi u postdilucionoj hemo%ltraciji treba da bude od 400 do 500 ml/

min (slika 33).

Slika 33. Uticaj brzine protoka krvi na klirense čestica

(koe'cijent propustljivosti 1) u hemo'ltraciji

Filtraciona frakcija krvi determinisana je vrednošću hematokrita. Po-

red toga, eritrociti zajedno sa proteinima plazme formiraju sekundarni sloj

na unutrašnjoj strani membrane hemo%ltera, koji smanjuje permeabilnost

membrane, odnosno mogućnost ultra%ltracije preko iste. Uticaj ovog faktora

je postao značajniji u kliničkoj praksi sa uvođenjem stimulatora eritropoeze

koji obezbeđuje bolju korekciju anemije kod bolesnika lečenih dijalizom.

251

Kao pufer u komercijalno proizvedenoj supstitucionoj tečnosti za post-

dilucionu hemo%ltraciju korišćen je acetat ili laktat. Sporo metabolisanje lak-

tata i acetata u organizmu ograničavalo je količinu ove tečnosti koja se tokom

jedne procedure bezbedno mogla infundovati bolesniku, a samim tim bila je

ograničena i stopa ultra%ltracije. Kao ograničavajući faktor takođe se pojavlji-

vala i visoka cena ove tečnosti.

Još uvek nije poznato koliki je volumen ultra%ltrata potrebno ostvariti

da bi se postigao zadovoljavajući stepen eliminacije uremijskih toksina male

molekulske mase iz krvi bolesnika. Ranije je postojao konsenzus da tokom

jedne procedure postdilucione hemo%ltracije treba ostvariti ultra%ltracioni

volumen od najmanje 30 litara.

Za predikciju e%kasnosti uklanjanja čestica male molekulske mase u he-

mo%ltraciji (npr. urea) Baldamus je predložio sledeću formulu:

V1/2= 0,47xBW- 3,03,

gde V1/2 označava volumen tečnosti (ultra%ltrata) koji je potrebno odstraniti

da bi se serumski nivo malih molekula smanjio za 50%, a BW označava telesnu

težinu bolesnika. Da bi se ostvarila vrednost indeksa urea Kt/V od 1,0, ukupan

ultra%ltracioni volumen tokom hemo%ltracije treba da je dvostruko veći od di-

stribucionog volumena ureje (V). U postdilucionoj hemo%ltraciji to odgovara

cifri od 55 do 60% telesne težine bolesnika.

Prosečna vrednost indeksa urea Kt/V u postdilucionoj hemo%ltracije je

0,9 i ona je niža od vrednosti indeksa urea Kt/V, koja se ostvaruje u standar-

dnoj dijalizi. Uprkos tome, kliničke studije su pokazale da je nutricioni status

bolesnika lečenih postdilucionom hemo%ltracijom zadovoljavajući. Da bi se

ostvario adekvatan klirens malih molekula, ultra%ltracioni volumen treba da

bude najmanje 70 litara po jednoj proceduri hemo%ltracije.

U odnosu na postdilucionu, kod predilucione hemo%ltracije moguće

je ostvariti veću stopu ultra%ltracije jer ne postoji problem hipervisokozno-

sti krvi u %lteru koji limitira istu (posebno kod bolesnika sa visokom vredno-

šću hematokrita). Kod predilucione hemo%ltracije hematokrit se na ulasku u

%lter smanjuje za 50% (zbog dilucije krvi sa supstitucionom tečnošću), a na

252

izlasku krvi iz %ltera hematokrit ponovo dostiže inicijalnu vrednost (zbog ul-

tra%ltracije krvi u %lteru). U predilucionoj hemo%ltraciji je zahvaljujući diluciji

krvi pre ulaska u %lter moguće ostvariti veću %ltracionu frakciju krvi (oko 68%

ukupnog protoka krvi). Pošto eliminacija uremijskih toksina u hemo%ltraciji

direktno zavisi od volumena ultra%ltracije, prediluciona hemo%ltracija obez-

beđuje povećanje klirensa uremijskih toksina. Limitirajući faktor za stopu ul-

tra%ltracije u predilucionoj hemo%ltraciji može biti stopa reinfuzije supstitu-

cione tečnosti koja pri visokim vrednostima može biti limitirana propusnošću

infuzionih linija.

Pri razmatranju klirensa čestica u predilucionoj hemo%ltracije mora se

uzeti u obzir i stopa kretanja čestice preko ćelijske membrane. Pod uticajem

koncentracijskog gradijenta, koji nastaje zbog dilucije krvi sa supstitucionom

tečnošću, deo ovih čestica prelazi iz eritrocita u krv i biva raspoloživ za uklanja-

nje konvektivnim transportom. Tako se zna da pedeset procenata dilucija krvi

tokom predilucione hemo%ltracije dovodi do brze ekvilibracije koncentracija

ureje u eritrocitima i plazmi. Pored stepena dilucije krvi, na transfer čestica

preko ćelijske membrane utiču još i veličina, električni naboj i rastvorljivost

čestice u lipidima. Ovo je dodatni razlog za veće klirense malih molekula u

predilucionoj hemo%ltraciji u odnosu na postdilucionu hemo%ltraciju. Dakle,

ukupan klirens čestica u predilucionoj hemo%ltraciji delom zavisi i od stepena

dilucije krvi odnosno stope transfera čestice preko ćelijske membrane.

Klirens malih molekula (sa koe%cijentom propustljivosti 1) u predilucio-

noj hemo%ltraciji izračunava se iz sledeće formule:

QB

Klirens = QUF

x dilucioni faktor = QUF

x ------------------,

QB + Q

INF

pri čemu je QB protok krvi, a Q

INF protok infuzione tečnosti. Q

UF označava uku-

pnu ultra%ltraciju preko membrane, odnosno zbir količine infuzione tečnosti i

željenog gubitka u telesnoj težini bolesnika. Dakle, za razliku od postdilucio-

ne hemo%ltracije ovde je stopa ultra%ltracije (QUF

) multiplicirana sa faktorom

dilucije krvi. Međutim, treba imati u vidu činjenicu da je ultra%ltrat nastao iz

253

diluirane krvi takođe diluiran, pa je koncentracija čestica, koja se sa njima ukla-

nja, smanjena. Bez obzira na to, primenom predilucione tehnike hemo%ltracije

ostvaruju se veći klirensi uremijskih toksina male molekulske mase.

Prosečan klirens ureje u predilucionoj hemo%ltraciji (poliamidska mem-

brana površine 2 m2, protoka krvi 300-400 ml/min i %ltraciona frakcija 68%)

je 163±8 ml/min, a u postdilucionoj hemo%ltraciji 130±13 ml/min. Dakle, kli-

rensi malih molekula u predilucionoj hemo%ltraciji značajno su veći (~ 20%)

od klirensa u postdilucionoj hemo%ltraciji i slični su onima u standardnoj

hemodijalizi. Vrednost indeksa urea Kt/V u predilucionoj hemo%ltraciji kreće

se od 1 do 1,5. Da bi se ostvarila vrednost indeksa urea Kt/V od 1,0, ukupan

ultra%ltracioni volumen u hemo%ltraciji treba da bude dvostruko veći od dis-

tribucionog volumena ureje (V), što odgovara cifri od 110 do 120% vrednosti

telesne težine bolesnika. Prema rezultatima nekih prospektivnih kliničkih stu-

dija, zadovoljavajuća eliminacija malih molekula u predilucionoj hemo%ltra-

ciji se postiže pri vrednosti ukupnog ultra%ltracionog volumena koja odgo-

vara proizvodu suva telesna težina bolesnika x 1,3 (130% suve telesne težine

bolesnika). Dakle, za bolesnika sa suvom telesnom težinom od 70 kg ukupni

ultra%ltracioni volumen tokom predilucione hemo%ltracije treba da bude 91

litar. U prospektivnim, multicentarskim studijama utvrđeno je da se nutricioni

parametri bolesnika na predilucionoj hemo%ltraciji sa ostvarenom vrednošću

indeksa urea Kt/V od 1,08 ne razlikuju od nutricionih parametara kod bole-

snika na hemodijalizi sa visoko-permeabilnim membranama čiji je ostvarni

indeks urea Kt/V 1.4 (nPCR 1,19 g/kg/24 h u HF grupi vs 1,13 g/kg/24 h u HD

grupi). Longitudinalno praćenje bolesnika lečenih hemo%ltracijom pokazuje

dobru korelaciju nutricionih parametara bolesnika sa ostvarenom vrednošću

indeksa Kt/V. Prema istraživanjima Beerenhout-a u odnosu na low-+ux hemo-

dijalizu, prediluciona hemodija%ltracija daje poboljšanje QOL za %zičke simp-

tome i blago poboljšanje nutricionog statusa.

klirens srednjih molekula

Na klirens uremijskih toksina veće molekulske mase u hemo%ltraciji utiču

sledeći faktori:

254

stopa ultra%ltracije,

koe%cijent propustljivosti membrane i

adsorpciona sposobnost membrane.

Uremijski toksini veće molekulske mase eliminišu se uglavnom putem

kon vektivnog transporta. Stoga je njihovo uklanjenje iz cirkulacije direkt-

no zavisno od ostvarenog volumena ultra%ltracije. Međutim, propustljivost

mem brane %ltera nije ista za sve srednje i krupne molekule, kao što je to slučaj

sa malim molekulima. Propustljivost membrane za veće molekule de%nisana

je uglavnom promerom pora na membrani, a na tu propustljivost može uti-

cati i formiranje sekundarnog sloja na unutrašnjoj strani membrane. Adsorp-

ciona sposobnost membrane zavisi od vrste materijala od kojeg je membrana

napravljena i električnog naboja čestica.

Kao marker za uklanjanje srednjih molekula koristi se vitamina B12 (MT

1355 Da). Međutim, on se ne može upotrebljavati u in vivo studijama zbog

visokog a%niteta ovog vitamina za proteine plazme. U kliničkoj praksi najviše

je ispitivan klirens beta-2 mikroglobulina. Prosečan klirens beta-2 mikroglo-

bulina u hemo%ltraciji je 65±14 ml/min, a prosečna stopa redukcije beta-2

mikroglobulina se kreće od 70 do 80%. Tokom jedne procedure predilucio-

ne hemo%ltracije iz cirkulacije bolesnika može se ukloniti 300-400 mg beta-2

mikroglobulina. Uprkos značajnom porastu njegove serumske koncentracije

posle završetka procedure (za 85%), duže lečenje hemo%ltracijom dovodi do

značajnog smanjenja pretretmanske serumske koncentracije beta-2 mikro-

globulina koji se stabilizuje na oko 20 mg/dl.

U pogledu eliminacije beta-2 mikroglobulina iz cirkulacije bolesnika pre-

diluciona hemo%ltracija predstavlja naje%kasniju metodu ekstrakorporalne

depuracije krvi. Ona je za 30% e%kasnija od high-+ux hemodijalize, a prema

istraživanjima Foege-a i Meert-a značajno je e%kasnija i od pre- i postdilucio-

ne hemodija%ltracije. Klinički značaj e%kasnijeg uklanjanja beta-2 mikroglo-

bulina primenom hemo%ltracije još uvek nije sasvim razjašnjen.

255

izračunavanje klirensa u hemo#ltraciji

1. Klirens ureje

Za merenje klirensa supstancija u hemo%ltraciji koriste se matematičke

formule u čiji sastav ulaze sledeći parametri: koncentracija ureje u plazmi,

nominalni protok krvi, stopa ukupne ultra%ltracije, stopa neto ultra%ltracije i

stopa reinfuzije susptitucione tečnosti.

Koncentracija ureje u plazmi meri se u krvi koja je uzeta iz arterijske i ven-

ske linije. Iz nje se na osnovu koncentracije ukupnih proteina u plazmi izraču-

nava koncentracija ureje u tečnosti plazme. Nominalni protok krvi prevodi se

u efektivni protok krvi, a iz njega se na osnovu hematokrita i koncentracije

ukupnih proteina izračunava protok tečnosti krvi. Stopa ukupne ultra%ltracije

(Vuf ) se meri, dok se stopa reinfuzije supstitucione tečnosti (QR) izračunava iz

razlike između Vuf-a i stope neto ultra%ltracije. Stopa neto ultra%ltracije se do-

bije kada se smanjenje telesne težine bolesnika tokom procedure hemo%ltra-

cije podeli sa dužinom procedure. Stopa neto ultra%ltracije se takođe koristi

za izračunavanje protoka tečnosti krvi koja izlazi iz hemo%ltera.

Postoje formule za izračunavanje klirensa ureje iz krvi (1) i ultra%ltrata (2).

(1) Kb(ml/min) = (Qei X Cpwi - Qeo x Cpwo)/Cpwi,

Qe (protok tečnosti krvi u ml/min)=QBe x Fp - Ht/100 x (Fp - 0,86)]

QBe(efektivni protok krvi u ml/min)=QBn x [1 - (QBn - 200)/2000]

QBn=nominalni protok krvi u ml/min

Fp (frakcija proteina) = (1-0,0107 x koncentracija ukupnih proteina u g/dl)

Ht = hematokrit u %

Cpw (koncentracija ureje u tečnosti plazme u mg/dl)=Cp/Fp

Cp = koncentracija ureje u plazmi u mg/dl

i = arterijska linija ili ulaz u dijalizator

o = venska linija ili izlaz iz dijalizatora

256

(2) Kuf (ml/min)= (Vuf x Cuf )/Cpwi,

Vuf = volumen ultra�ltrata u ml/min

Cuf = koncentracija ureje u ultra�ltratu u mg/dl

Klirens ureje u predilucionoj hemo%ltraciji (KHF

) moguće je izračunati bez

uzimanja uzoraka krvi i to na osnovu sledeće formule:

QBi x 0,9

KHF

(ml/min) = Vuf X _____________

QBi x 0,9 +QR

Qbi = protok krvi na ulasku u �lter (ml/min)

QBi x 0,9 = protok tečnosti krvi

QR = protok reinfuzata u ml/min

Protok tečnosti krvi na ulasku u dijalizator predstavlja 90% efektivnog

protoka krvi zbog beznačajnog uticaja hematokrita i koncentracije proteina

plazme na njegovu vrednost.

Klirens ureje u postdilucionoj hemo%ltraciji može se izračunati iz sledeće

formule:

KHF

post(ml/min)= (Qpw XFF),

Qpw (protok tečnosti plazme) = QBe x (1-Ht/100) x Fp

FF (%ltraciona frakcija krvi) = Vuf/Qpw.

Primenom napred navedenih formula Locatelli i saradnici su utvrdili da je

prediluciona hemo%ltracija u pogledu klirensa malih molekula jednaka stan-

dardnoj dijalizi i značajno e%kasnija od postdilucione hemo%ltracije.

257

2. Klirens beta-2 mikroglobulina

Beta-2 mikroglobulin se tokom hemo%ltracija uklanja putem konvektiv-

nog transporta i putem adsorpcije na membranu %ltera. Zbog adsorpcije na

membranu %ltera klirens beta-2 mikroglobulina meren iz krvi uvek je veći u

odnosu na klirens meren iz ultra%ltrata. Razlika između ova dva klirensa pred-

stavlja klirens beta-2 mikroglobulina koji se ostvaruje adsorpcijom na mem-

branu %ltera.

Klirens beta-2 mikroglobulina iz krvi se izračunava iz sledeće formule:

Kb(ml/min)=(Qpwi x Cpwi - Qpwo x Cpwo)/Cpwi

Ova formula je ista kao formula za izračunavanje klirensa ureje, s tim što

u njen sastav umesto protoka tečnosti krvi (Qei) ulazi protok plazme (Qpi).

Za izračunavanje klirensa beta-2 mikroglobulina iz ultra%ltrata koristi se

ista formula kao za izračunavanje klirensa ureje iz ultra%ltrata.

klinički aspekti eliminacije uremijskih toksina

Inicijalno se smatralo da uremijski sindrom nastaje uglavnom zbog aku-

mulacije uremijskih toksina male molekulske mase (ureja, kreatinin i dr.). S

tim u vezi se adekvatnost dijalize procenjivala na osnovu stepena eliminacije

ureje iz krvi bolesnika. U tom pogledu je klasična, postdiluciona hemo%ltra-

cija bila manje e%kasna od standardne dijalize, što je bio jedan od bitnijih ra-

zloga zanemarivanja njene kliničke primene. Danas se uglavnom praktikuje

prediluciona on-line hemo%ltracija koja je po e%kanosti eliminacije uremijskih

toksina male molekulske mase jednaka standardnoj hemodijalizi. Kada je u

pitanju adekvatnost eliminacije uremijskih toksina male molekulske mase,

jedini limitirajući faktori za primenu predilucione hemo%ltracije su velika te-

lesna masa bolesnika i/ili vrlo visoki unos proteina. Ostvarivanje prihvatljive

vrednosti indeksa urea Kt/V u ovakvim situacijama moguće je uz neprihvatlji-

vo dugo trajanje procedure.

Jedna od suštinskih prednosti hemo%ltracije u odnosu na standardnu di-

jalizu je e%kasnija eliminacija uremijskih toksina veće molekulske mase.

258

Za razliku od prirodnih bubrega koji dozvoljavaju konvektivni protok

većih molekula, standardnom dijalizom nisko-permeabilnim membrana-

ma uklanjaju se samo male molekule. Na osnovu ove diskrepance Scribner

je početkom sedamdesetih godina prošlog veka postavio hipotezu srednjih

molekula, iako u to vreme nisu postojali dokazi za pato%ziološku ulogu ovih

molekula u nastanku uremijskog sindroma.

Srednje molekule imaju molekulsku masu između 300 i 12 000 daltona.

U do sada identi%kovane srednje molekule čija je koncentracija u terminalnoj

renalnoj insu%cijenciji povišena spadaju: PTH, β2M, AGE, leptin, cystatin C i

imunosupresivni α protein. Iako je proteklo više od 20 godina istraživačkog

rada i diskusije, klinički značaj akumulacije srednjih molekula u terminalnoj

renalnoj insu%cijenciji još uvek nije u potpunosti razjašnjen. Dosadašnja istra-

živanja su pokazala bolju eliminaciju ovih molekula preko visoko-permeabil-

nih membrana za dijalizu. Prediluciona hemo%ltracija predstavlja naje%kasni-

ju metodu ekstrakorporalne depuracije krvi za eliminaciju srednjih molekula.

I pored toga, serumska koncentracija ovih supstancija kod bolesnika koji se

leče dijalizom višestruko je povišena u odnosu na zdravu populaciju. Još uvek

nije poznato da li je stepen njihove eliminacije, koji se ostvaruje primenom

konvektivnih metoda ekstrakorporalne depuracije krvi, dovoljan za prevenci-

ju nekih dugoročnih komplikacija hronične dijalize.

Ključni dokazi pato%ziološkog značaja srednjih molekula u terminalnoj

bubrežnoj insu%cijenciji potiču uglavnom iz retrospektivnih studija, u kojima

je dokazano da primena konvektivnih metoda smanjuje stopu mortaliteta

bolesnika lečenih dijalizom. Smanjena je i učestalost nekih hroničnih kompli-

kacija dijalize kao što je dijalizna amiloidoza.

Analiza podataka USRDS (United States Renal Data System) pokazuje da

primena membrana sa većom permeabilnošću dovodi do smanjenja stope

mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom. Tako je stopa mortaliteta za 5% ma-

nja kod bolesnika koji su dijalizovani membranama čiji je klirens vitamina B12

bio veći za 10%. Na osnovu ovih podataka zaključeno je da je eliminacija sre-

dnjih molekula nezavisan faktor rizika za smrt bolesnika lečenih dijalizom. I u

drugim studijama je utvrđeno da bolesnici lečeni hemo%ltracijom imaju veću

stopu preživljavanja u odnosu na bolesnike lečene standardnom dijalizom.

259

Najviše izučavanu srednju molekulu kod bolesnika koji se leče dijali-

zom, predstavlja beta 2-mikroglobulin, koji je involviran u etiopatogenezu

dijalizne amiloidoze. Na osnovu brojnih epidemioloških studija dokazano je

da bolesnici lečeni hemo%ltracijom imaju manju učestalost sindroma kar-

palnog tunela od bolesnika lečenih standardnom hemodijalizom. Međutim,

treba reći da ovi dokazi nisu provereni u kontrolisanim, randomizovanim

kliničkim studijama.

U poslednje vreme posebna pažnja se posvećuje ispitivanju značaja AGE

u nastanku nekih hroničnih komplikacija dijalize. Preliminarni rezultati nekih

studija sugerišu mogućnost da su AGE involvirani u patogenezu komplikacija

hronične renalne insu%cijencije, kao što su ateroskleroza, proliferativno-%bro-

tički procesi i ubrzano starenje, posebno u populaciji bolesnika sa šećernom

bolešću. Novija istraživanja kod bolesnika lečenih dijalizom pokazuju da su

AGE skoro u potpunosti vezani za proteine i da se ne mogu ukloniti prime-

nom dijalize nisko-permeabilnim membranama i primenom peritoneumske

dijalize. Tako se zna da slobodna forma pentozidina (AGE) ima molekulsku

masu 379 D i da je više od 95% cirkulišućeg pentozidina vezano za albumine

krvi. Standardnom dijalizom iz cirkulacije se mogu ukloniti samo slobodne

molekule AGE koje u stvari čine relativno mali procenat od ukupne količine

AGE. Primenom hemodijalize visoko-permeabilnim membranama obez-

beđuje se e%kasnije uklanjanje ovih molekula. U literaturi još uvek nema pu-

blikovanih iskustava o e%kasnosti hemo%ltracije u eliminaciji AGE. Isto tako,

klinički značaj odstranjenja AGE iz cirkulacije dijalizovanih bolesnika još uvek

nije potpuno razjašnjen. Preliminarni rezultati kliničkih studija, kod bolesnika

lečenih dijalizom, sugerišu mogućnost da su AGE u sadejstvu sa ugljeničnim

stresom takođe involvirani u patogenezu alteracije geometrije (koncentrična

hipertro%ja), odnosno %broskleroze miokarda sa posledičnim poremećajima

u funkciji leve komore.

Hemo%ltracija je e%kasnija i u eliminaciji drugih jedinjenja sa većom mo-

lekulskom masomom uključujući PTH, cistatin C, oksidisani LDL, β-endor%n,

metionin-enkefalin, β-lipotropin, granulocitni inhibirajući protein I i inhibira-

jući protein degranulacije, hipotenzivni peptid adrenomedulin, oksalate, mio-

globin, amino-kiseline i por%rine. Klinički značaj uklanjanja ovih supstancija

260

takođe nije u potpunosti razjašnjen. Pored toga, hidrofobne visoko-permea-

bilne membrane koje se koriste u hemo%ltraciji adsorbuju značajne količine

plazmatskih proteina, uključujući %brinogen, IgG, albumin, IL-1, faktore D, C3a

i C5a frakcije komplementa.

Bilans natrijuma tokom hemo"ltracije

klinički značaj

Postizanje adekvatnog bilansa natrijuma u organizmu bolesnika lečenog

dijalizom ima ogroman klinički značaj. Preveliko uklanjanje natrijuma tokom

procedure dijalize dovodi do intracelularne hiperhidratacije i ekscesivne re-

dukcije ekstracelularnog volumena sa posledičnom hipotenzijom, dok nedo-

voljno uklanjanje natrijuma odnosno njegova retencija dovode do hiperhi-

dratacije i arterijske hipertenzije. Stepen intradijaliznog uklanjanja natrijuma

treba da bude prilagođen individualnim i dnevnim +uktuacijama u unošenju

tečnosti i natrijuma u organizam bolesnika. Savremene mašine za dijalizu

omogućavaju pro%lisanje koncentracije natrijuma (modeli kinetike konduk-

tiviteta) u tečnosti za dijalizu, odnosno programirano odstranjenje natrijuma

tokom svake dijalizne procedure. Programirana intradijalizna eliminacija na-

trijuma omogućava poboljšanje intradijalizne hemodinamske stabilnosti bo-

lesnika i lakše postizanja suve telesne težine.

Intradijalizni bilans natrijuma u hemodijalizi zavisi od difuzijskog tran-

sporta natrijuma preko membrane za dijalizu odnosno od njegove koncentra-

cije u dijaliznoj tečnosti. Bilans natrijuma u hemo%ltraciji predstavlja rezultan-

tu između eliminacije ultra%ltracijom i nadoknade supstitucionom tečnošću.

Dobro je poznato da plazmatski natrijum nije u celini ultra%ltrabilan. Ul-

tra%ltrabilna frakcija se izračunava iz odnosa između koncentracije natrijuma

u ultra%ltratu i tečnosti plazme na ulasku u dijalizator. Poznat kao Donnanov

faktor (α) ovaj odnos je striktno vezan za koncentraciju proteina u plazmi (PT):

α = (1,000±0,0200) - 0,0073 x PT (g/dl).

261

Što je veća koncentracija ukupnih proteina u plazmi, manja je ultra%l-

trabilna frakcija natrijuma. Na osnovu prosečne koncentracije proteina plaz-

me unutar hemo%ltera, Donnanov faktor korespondira sa vrednošću 0,93 u

postdilucionoj i 0,96 u predilucionoj hemo%ltraciji. To objašnjava aktuelno

mišljenje da prediluciona hemo%ltracija u odnosu na postdilucionu hemo%l-

traciju dovodi do manje retencije natrijuma. Međutim, prema rezultatima is-

traživanja Locatelli-a i saradnika, nema bitne razlike između bilansa natrijuma

u predilucionoj i postdilucionoj hemo%ltraciji. Naime, koncentracija natrijuma

u ultra%ltratu je bila 127±15 mEq/l kod predilucione i 126±13 mEq/l kod po-

stdilucione hemo%ltracije. Koncentracija natrijuma u dijalizatu tokom hemo-

dijalize je oko 157 mEq/l. Dakle, u odnosu na hemodijalizu, hemo%ltracijom

se uklanja manja količina natrijuma iz organizma bolesnika, što može biti ob-

jašnjenje za bolju hemodinamsku stabilnost bolesnika tokom ove procedure.

izračunavanje eliminacije natrijuma tokom hemo#ltracije

Neto eliminacija natrijuma tokom hemo%ltracije (mEq/proceduri) može

se odrediti iz krvi (JNa1) i ultra%ltrata (JNa

2) na osnovu sledećih formula:

JNa1=V

i XNa

pwi - Vt X Na

pwt

gde je V = volumen distribucije natrijuma ekvivalentan ukupnoj telesnoj

tečnosti, Napw

= koncentracija natrijuma u tečnosti plazme u mEq/l, i = poče-

tak hemo%ltracije i t = završetak hemo%ltracije.

JNa2 = V

uf X Na

uf - QR XNaR

gde je Vuf

= volumen ultra%ltrata u litrima, Nauf

= ukupna koncentracija natri-

juma u ultra%ltratu u mEq/l, QR = volumen reinfuzata u litrima i NaR = ukupna

koncentracija natrijuma u reinfuzatu u mEq/l.

262

Podnošljivost procedure i hemodinamska stabilnost bolesnika

Akutne intradijalizne komplikacije (arterijska hipotenzija, aritmija, mi-

šićni grčevi i dr.) javljaju se tokom 20-30% procedura dijalize. Pored značajnog

uticaja na kvalitet života bolesnika lečenih dijalizom, njihova pojava takođe

ima negativan uticaj na e%kasnost dijalize i na rezidualnu renalnu funkciju.

Inicijalne kliničke studije su pokazale da je jedna od glavnih prednosti hemo-

%ltracije, u odnosu na standardnu hemodijalizu, bolja kardiovaskularna stabil-

nost bolesnika. Ova prednost hemo%ltracije potvrđena je u više prospektivnih,

komparativnih kliničkih studija. Naime, utvrđeno je da je učestalost epizoda

simptomatske arterijske hipotenzije tokom hemo%ltracije desetostruko ma-

nja u odnosu na hemodijalizu. Međutim, kritička analiza ovih studija, koju je

uradio Maggiore sa saradnicima, pokazuje da one, zbog svog dizajna i malog

broja bolesnika, ne ispunjavaju sve uslove da bi se sa naučnog stanovišta tvr-

dilo da hemo%ltracija i hemodija%ltracija obezbeđuju bolju hemodinamsku

stabilnost bolesnika u odnosu na standardnu hemodijalizu. Ipak, nedavno

publikovana studija Locatelli-a i saradnika, u koju je bilo uključeno 146 bole-

snika, takođe pokazuje da bolesnici lečeni hemo%ltracijom i hemodija%ltra-

cijom imaju značajno manju učestalost epizoda intradijalizne simptomatske

hipotenzije u odnosu na bolesnike lečene konvencionalnom hemodijalizom.

Kada su u pitanju razlike između hemo%ltracije i hemodija%ltracije, retke

studije pokazuju oprečne rezultate. Tako, u prospektivnim, randomizovanim,

multicentarskim studijama Locatelli-a i Kerr-a nije registrovana značajna raz-

lika u učestalosti epizoda hipotenzije između bolesnika lečenih hemo%ltraci-

jom i bolesnika lečenih hemodija%ltracijom. Moguće je, da je u osnovi ovakvih

rezultata ispitivanja bio izbor bolesnika i da bi ispitivanje trebalo sprovesti u

grupi bolesnika sklonih arterijskoj hipotenziji. S druge strane, Altieri i saradni-

ci su u prospektivnoj, dugoročnoj studiji u koju je bilo uključeno 39 stabilnih

bolesnika pokazali da je učestalost intradijaliznih epizoda hipotenzija zna-

čajno manja kod bolesnika lečenih hemo%ltracijom u odnosu na bolesnike

lečene hemodija%ltracijom. Isto tako, bolesnici lečeni hemodija%ltracijom su

imali blago, ali značajno veću vrednost predijaliznog sistolnog i srednjeg ar-

terijskog pritiska (MAP).

263

Razlozi bolje kardiovaskularne stabilnosti bolesnika tokom konvektivnih

procedura još nisu sasvim razjašnjeni. Najverovatnije je u osnovi iste delova-

nje brojnih međusobno povezanih faktora (slika 34).

Slika 34. Fiziologija kardiovaskularne stabilnosti u hemo'ltraciji

volumen krvi

Deplecija intravaskularnog volumena krvi je jedan od glavnih uzroka

simptomatske hipotenzije na dijalizi.

Promene u volumenu krvi tokom dijalize zavise od dva faktora koji deluju

suprotstavljeno - stope ultra%ltracije i stope ponovnog punjenje krvnih sudova

sa tečnošću (“plasma-re%lling rate” - termin anglosaksonskih autora), odnosno

redistribucije tečnosti iz intersticijskog u vaskularni prostor. Ponovno punjenje

krvnih sudova odigrava se na kapilarnom nivou i regulisano je kompleksnom

međuigrom sila poznatih kao Starlingov ekvilibrijum. Na stopu ponovnog pu-

264

njenja krvnih sudova tokom hemodijalize utiču kapilarni hidrostatski i onkot-

ski pritisak, kao i hidracioni status bolesnika odnosno količina i mobilnost teč-

nosti unutar intersticijskog prostora. Međutim, i faktori vezani za samu dijalizu,

pre svega stopa ultra%ltracije i koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu,

imaju važnu ulogu u modi%kovanju hidrostatskog i onkotskog pritiska. Prema

istraživanjima Rouby-a i saradnika stopa ponovnog vaskularnog punjenja kod

bolesnika na standardnoj hemodijalizi kreće se od 245 do 509 ml/h što može

biti značajno manje od nominalne stope ultra%ltracije od 1000 ml/h. Kada sto-

pa ultra%ltracije premaši stopu punjenja krvnih sudova dolazi do smanjenja

intravaskularnog volumena sa posledičnom arterijskom hipotenzijom.

Moguće je da tokom hemo%ltracije postoji bolja ekvilibracija između

stope ultra%ltracije i stope ponovnog vaskularnog punjenja sa intersticijskom

tečnošću. Na bolju očuvanost intravaskularnog volumena tokom hemo%ltra-

cije upućuju indirektno i neki klinički pokazatelji. Naime, bolesnici na hemo-

%ltraciji bolje tolerišu negativan bilans tečnosti i lakše postižu suvu telesnu te-

žinu. Mišićni grčevi koji su tipičan izraz hipovolemije retki su na hemo%ltraciji

i iščezavaju po prelasku bolesnika sa dijalize na hemo%ltraciju.

Neki autori bolju kardiovaskularnu stabilnost hemo%ltracije objašnjava-

ju manjom ukupnom ekstrakcijom natrijuma tokom ove procedure u odnosu

na hemodijalizu. Naime, krvni pritisak je stabilan i tokom hemodijalize u kojoj

se koristi tečnost za dijalizu sa većim koncentracijama natrijuma (146 mmol/l).

Kada se za hemodijalizu koristi tečnost sa manjom koncentracijom natrijuma

(136 mmol/l), tokom trećeg sata se registruje značajno smanjenje krvnog pri-

tiska. Međutim, primena hemodijalize sa visokim koncentracijama natrijuma

u tečnosti za dijalizu za razliku od hemo%ltracije, dovodi do pozitivnog bilan-

sa natrijuma u organizmu bolesnika i pojačane žeđi tokom interdijaliznog pe-

rioda. Kao posledica javlja se hronično preopterećenje natrijumom i tečnošću

sa posledičnom arterijskom hipertenzijom i plućnom kongestijom. Za posti-

zanje bolje kardiovaskularne stabilnosti bolesnika, kao alternativa hemo%ltra-

ciji, primenjuje se duža dijaliza koja omogućava ekvilibraciju bilansa između

stope ultra%ltracije i stope vaskularnog punjenja i/ili kombinovana primena

pro%lisanja koncentracije natrijuma u tečnosti za dijalizu i stope ultra%ltracije

tokom hemodijalize, koju omogućavaju nove mašine za dijalizu.

265

Na stabilnost intravaskularnog volumena tokom procesa dijalize utiče

i osmotski pritisak ekstracelularne tečnosti. Merenja su pokazala da je vred-

nost osmotskog pritiska plazme tokom hemo%ltracije veća u odnosu na

hemodijalizu. Ovo je posledica slabije eliminacije natrijuma i ureje tokom

hemo%ltracije, a oni su glavni nosioci osmolarnosti ekstracelularne tečno-

sti. Utvrđeno je da čak i privremeno odvajanje konvektivnog od difuzijskog

transporta može povoljno uticati na stopu ponovnog vaskularnog punjenja.

Naime, varijacije volumena i sastava plazme tokom sekvencijalne ultra%ltra-

cije razlikuju se od onih tokom regularne dijalize, posebno u pogledu brzine

smanjenja osmolarnosti krvi.

Najnoviji modeli mašina za dijalizu omogućavaju neinvazivno automat-

sko merenje i praćenje volumena krvi. Intradijalizno merenje volumena krvi

bazirano je na različitim principima (merenje koncentracije hemoglobina,

hematokrita ili koncentracije ukupnih proteina u krvi tokom procedure). S

obzirom na inter- i intraindividualnu varijabilnost promena volumena krvi u

odgovoru na stopu ultra%ltracije, neophodno je višekratno merenje tokom

dijalize kako bi se utvrdila osetljivost bolesnika na njegove promene. Integra-

cija takve varijanse unutar konstanti u algoritmu koje regulišu stopu ultra%l-

tracije i konduktivitet tečnosti za dijalizu čini ovo praćenje korisnim u izbega-

vanju hipotenzije uzrokovane smanjenjem volumena krvi. Ovakav sistem je

već implementiran u hemodijaliznu tehnologiju (Hemocontrol® Biofeedback

System, Hospal, Italy). Rezultati prospektivnih studija pokazuju da se korišće-

njem ovog metoda učestalost hipotenzivnih epizoda kod bolesnika sklonih

hipotenziji može smanjiti za oko 33%. U komparativnim studijama, rađenim

na mašinama sa senzorom za volumen krvi (AK-200 Ultra), upoređivan je uti-

caj bikarbonatne hemodijalize sa primenom ultračiste tečnosti za dijalizu i

on-line hemo%ltracije na hemodinamske parametre bolesnika. Varijacije vo-

lumena krvi i stope ponovnog vaskularnog punjenja bile su manje izražene

tokom hemo%ltracije, što je bilo posebno evidentno kod bolesnika sa insu%-

cijencijom desnog srca.

266

venski tonus

Venski tonus može igrati značajnu ulogu u nastanku arterijske hipotenzi-

je tokom dijalize. Naime, održavanje venskog tonusa favorizuje venski povra-

tak krvi u desno srce i indukuje mobilizaciju hemodinamski inaktivne venske

krvi (oko 60% venskog volumena krvi u uslovima mirovanja). Mobilizacija i

povratak u srce ove količine venske krvi omogućava bolju toleranciju hipovo-

lemije, posebno kod bolesnika sa hipertro%jom leve komore.

Pletizmografska merenja venskog tonusa pokazala su da je on očuvan

tokom hemo%ltracije, dok tokom hemodijalize postoji tendencija njegovog

smanjenja.

periferna vaskularna rezistencija

Adaptabilnost periferne vaskularne rezistencije na smanjenje intravasku-

larnog volumena tokom procesa dijalize ima posebnu važnost u održavanju

arterijskog krvnog pritiska. Smanjenje intravaskularnog volumena dovodi do

aktivacije baroreceptora i receptora smeštenih u atrijalnim i plućnim venama.

Kao rezultat toga javlja se povećanje srčane frekvencije, te povećanje kon-

traktilnosti miokarda i vaskularnog tonusa, uz istovremeno smanjenje krvnog

protoka u splanhičkoj regiji i donjim ekstremitetima.

Ispitivanja hemodinamike kod bolesnika lečenih dijalizom pokazala su

značajno smanjenje srčanog indeksa, kako tokom hemodijalize, tako i tokom

izolovane ultra%ltracije i hemo%ltracije. Međutim, za razliku od hemo%ltracije

i izolovane ultra%ltracije gde srednji arterijski pritisak ostaje očuvan, tokom

hemodijalize dolazi do njegovog smanjenja. Tokom hemo%ltracije i izolovane

ultra%ltracije periferna vaskularna rezistencija ostaje nepromenjena ili se bla-

go povećava, a nivo noradrenalina u plazmi raste. Tokom hemodijalize regi-

strovano je smanjenje udarnog volumena i periferne vaskularne rezistencije.

Dakle, odgovor kardiovaskularnog sistema na smanjenje intravaskularnog

volumena adekvatniji je tokom hemo%ltracije u odnosu na hemodijalizu.

Pretpostavlja se da je u osnovi različitosti hemodinamskog odgovora

tokom hemo%ltracije i hemodijalize uticaj promena u osmolarnosti plazme i

267

koncentraciji vazodilatatora kao što su azot-oksid, peptid vezan za gen kalci-

tonina (CGRP) i prostaglandini. Ipak, nijedna od ovih hipoteza nije u potpu-

nosti potvrđena. Činjenica je da je vazodilatacija tokom hemodijalize udru-

žena sa padom koncentracije kateholamina u plazmi, dok je vazokonstrikcija

tokom hemo%ltracije udružena sa povećanjem ove koncentracije. Dakle, nije

jasno zašto tokom hemodijalize, uprkos padu intravaskularnog volumena

i arterijskog krvnog pritiska, ne dolazi do povećanja nivoa kateholamina u

krvi. Hipoteza redukovanog klirensa noradrenalina sa konvektivnim trans-

portom nije potvrđena u svim studijama. Očigledno je da kod hemodijalize

postoji izmenjen odgovor autonomnog nervnog sistema čija priroda nije u

potpunosti razjašnjena.

Godine 1983. Henderson je postavio interleukinsku hipotezu. U skladu

sa ovom hipotezom kontakt krvnih ćelija sa kontaminiranim dijalizatom do-

vodi do produkcije proin+amatornih citokina (IL-1,TNF) koji indukuju sintezu

potentnog vazodilatatora – azot-oksida (NO) u ćelijama glatkih mišića i en-

dotela vaskulature. Međutim, skorašnja ispitivanja Altieri-a i saradnika poka-

zala su da je hemodinamska stabilnost bolesnika bolja tokom predilucione

hemo%ltracije u odnosu na bikarbonatnu dijalizu sa korišćenjem sintetskih

membrana i ultračiste tečnosti za dijalizu. Isto tako, dve velike multicentarske,

randomizovane prospektivne kliničke studije (Bergamo collaborative dialysis

study group i studija Collins-a i saradnika), koje su upoređivale visoko-perme-

abilne sintetske membrane (polisulfon i PAN) sa kuprofanskim membranama,

pokazale su, da vrsta primenjene membrane nema uticaj na učestalost intra-

dijalizne arterijske hipotenzije. Dakle, evidentno je da biokompatibilnost nije

jedini determinišući faktor poboljšane vaskularne reaktivnosti tokom proce-

dure dijalize. Interesantno je zapažanje Altieri-a da je stabilizirajući uticaj he-

mo%ltracije na hemodinamske parametre progresivan i dugoročan, a ne aku-

tan, kako se to ranije smatralo. Zbog toga se misli, da je u osnovi ovog efekta

hemo%ltracije, ipak bolji konvektivni transport čestica.

Neki autori poboljšanu vaskularnu reaktivnost tokom hemo%ltracije ve-

zuju za nižu temperaturu ekstrakorporalne krvi koja je rezultat infuzije sup-

stitucione tečnosti. Ovome u prilog govori činjenica da se hemodinamska

stabilnost bolesnika tokom hemodijalize može poboljšati snižavanjem tem-

268

perature tečnosti za dijalizu. Međutim, rezultati do sada sprovedenih studija

po ovom pitanju su kontroverzni.

srčana funkcija

Adekvatnost srčane funkcije preduslov je za dobru kardiovaskularnu

stabilnost bolesnika tokom dijalize. Smanjenje pritiska punjenja srca, koje

je izazvano hipovolemijom, dovodi do smanjenja udarnog volumena, čija je

posledica aktivacija simpatičkog nervnog sistema. Sva oboljenja srca koja se

karakterišu oslabljenim punjenjem komora (uključujući hipertro%ju leve ko-

more) i smanjenjem povratka venske krvi (plućna hipertenzija i trikuspidalna

regurgitacija) predisponiraju smanjenju enddijastolnog i udarnog volumena

sa posledičnim naglim nastankom arterijske hipotenzije.

Iz napred navedenog se vidi da razlozi za bolju kardiovaskularnu stabil-

nost tokom hemo%ltracije nisu još uvek sasvim razjašnjeni. Iako bolja očuva-

nost intravaskularnog volumena i baroreceptorske funkcije mogu imati neku

ulogu, najvažnija determinanta poboljšane hemodinamske stabilnosti tokom

hemo%ltracije je pojačana vaskularna reaktivnost. Mehanizmi poboljšane va-

skularne reaktivnosti tokom hemo%ltracije nisu još objašnjeni. Rezultati dosa-

dašnjih istraživanja pokazuju, da se razlike u vaskularnoj reaktivnosti između

hemo%ltracije i hemodijalize ne mogu objasniti delovanjem samo jednog

faktora. Vrlo je verovatno da je u osnovi toga različit odgovor autonomnog

nervnog sistema na koji utiče mnoštvo međusobno povezanih faktora.

Imajući u vidu činjenicu da se kontinuirano povećava populacija dijali-

zovanih bolesnika sa kardiovaskularnim oboljenjima i odmaklom životnom

dobu, nužno se nameće potreba za širom primenom procedura, koje obez-

beđuju bolju kardiovaskularnu stabilnost bolesnika tokom i između tretma-

na, kao što je to hemo%ltracija.

Biokompatibilnost procedure

Hemo%ltracija spada u visoko biokompatibilne metode ekstrakorporalne

depuracije krvi. U osnovi visokog stepena biokompatibilnosti hemo%ltracije

269

je primena sintetskih visoko-permeabilnih membrana i sterilne, apirogene

supstitucione tečnosti bikarbonatnog tipa. Istraživanja Ramirez-a i saradnika

pokazala su da prelazak sa high-+ux hemodijalize na on-line hemo%ltraciju

dovodi do smanjenja broja CD14+CD16+ ćelija, mikropartikli i endotelskih

progenitorskih ćelija. Autori zaključuju da on-line hemo%ltracija putem sma-

njenja mikroin+amacije atenuira endotelnu disfunkciju.

Nutricioni status

U faktore koji utiču na pojavu malnutricije spadaju biokompatibilnost

same dijalizne procedure, stepen korekcije acidoze, stepen eliminacije ure-

mijskih toksina (posebno toksina veće molekulske mase) i gubitak nutrijenata

preko membrane za dijalizu.

U prospektivnoj, multicentarskoj studiji italijanskih autora (Sardinian

Collaborative Study Group) pokazano je da se nutricioni status bolesnika na

hemo%ltraciji sa indeksom urea Kt/V 1,0 ne razlikuje od nutricionog statusa

bolesnika na hemodijalizi sa primenom visoko-permeabilne membrane koji

imaju indeks urea Kt/V 1,4. U istim studijama je zapaženo da se tokom lečenja

hemodijalizom brže ostvaruje značajna linearna korelacija između vrednosti

nPCR i indeksa urea Kt/V, u odnosu na lečenje hemo%ltracijom, što sugeriše

mogućnost da hemo%ltracija utiče na nutricioni status bolesnika putem ne-

kih drugih mehanizama. Povoljan efekat hemo%ltracije na nutricioni status

bolesnika, uprkos relativno niskoj vrednosti indeksa urea Kt/V, objašnjava se

većim stepenom biokompatibilnosti procedure (sintetske membrane, ultrači-

sta supstituciona tečnost) i e%kasnijom eliminacijom uremijskih toksina veće

molekulske mase konvektivnim transportom. Negativan uticaj bioinkompati-

bilnosti dijalize na nutricioni status bolesnika dokazan je u brojnim eksperi-

mentalnim i kliničkim studijama. Razlozi su pojačana produkcija proin+ama-

tornih citokina i delovanje nekih aktivisanih komponenti komplementa.

Molekulska masa uremijskih toksina koji mogu uzrokovati anoreksiju

kreće se od 1000 do 5000 D. Zahvaljujući većem promeru pora na membrani

hemo%ltera, ova jedinjenja se e%ksnije uklanjaju primenom hemo%ltracije u

odnosu na standardnu dijalizu nisko-permeabilnim membranama. Leptin je

270

polipeptidni hormon molekulske težine 15 kD, proizvode ga adipociti i doka-

zano smanjuje apetit i indukuje gubitak telesne težine. Ekstremno povišene

vrednosti serumskog nivoa leptina kod bolesnika lečenih hemodijalizom ob-

jašnjavaju se smanjenjem njegovog klirensa preko bubrega, elevacijom nivoa

insulina i mogućim delovanjem hronične in+amacije. U pogledu terapije di-

jalizne anoreksije speci%čan cilj bi trebalo da bude povećanje dijaliznog kli-

rensa leptina i smanjenje njegove hiperprodukcije koja je verovatno udruže-

na sa hroničnom in+amacijom. Zbog svoje molekulske mase leptin se iz krvi

bolesnika može odstraniti samo primenom hemo%ltracije i hemodijalize sa

korišćenjem visoko-permeabilnih membrana.

Nastanku malnutricije takođe mogu doprinositi i gubici nekih nutrijena-

ta (glukoza, amino-kiseline, proteini i vitamini) preko membrane za dijalizu.

Prilikom standardne hemodijalize sa primenom nisko-permeabilnih kupro-

fanskih membrana putem dijalizata se gubi 4 do 9 grama slobodnih amino-

-kiselina,u toku gladovanja, odnosno 8 do 10 grama ako bolesnik jede tokom

dijalize. Takođe se gubi i 2-3 grama peptida. Zbog velike propustljivosti mem-

brana koje se koriste u hemo%ltraciji postojala je bojazan od većeg gubitka

proteina tokom ove procedure. Ipak, zahvaljujući niskom koe%cijentu propu-

stljivosti membrane za albumine (0,001-0,003) njihov gubitak tokom jedne

procedure hemo%ltracije dosta je nizak (40-120 mg/L ultra%ltrata). Višemeseč-

no lečenje hemo%ltracijom ne dovodi do smanjenja serumske koncentracije

nisko molekularnih proteina. Međutim, postoje neki izveštaji o tome da se

značajan gubitak proteina dešava kod višekratne upotrebe istog dijalizatora

sterilisanog hipoholoritom i formaldehidom ("reuse").

Tokom hemodijalize takođe dolazi do gubljenja hidrosolubilnih vitami-

na. Ovo se dešava naročito kod primene visoko-permeabilnih membrana.

Ovaj problem se može rešiti intradijaliznom suplementacijom vitamina ili pri-

menom reinfuzije regenerisanog ultra%ltrata.

Korekcija acidoze

Hronična metabolička acidoza važan je faktor stimulacije katabolizma

proteina i progresije sekundarnog hiperparatireoidizma. Utvrđeno je da po-

271

stoji negativna korelacija koncentracije bikarbonata u plazmi i nutricionih pa-

rametara bolesnika.

Izvor pufera u hemo%ltraciji je isključivo supstituciona tečnost. U klasič-

noj, postdilucionoj hemo%ltraciji kao pufer u supstitucionoj tečnosti korišćen

je laktat. Sporo metabolisanje laktata u organizmu bio je jedan od limitira-

jućih faktora za količinu supstitucione tečnosti koja se bezbedno mogla dati

bolesniku tokom jedne procedure. Uprkos tome, komparativne studije su po-

kazale da je korekcija acido-baznog statusa tokom postdilucione hemo%ltra-

cije bila bolja u odnosu na acetatnu dijalizu.

U on-line predilucionoj hemo%ltraciji kao pufer u supstitucionoj tečnosti

koristi se bikarbonat. Kliničke studije su pokazale da plazmatska koncentraci-

ja bikarbonata na kraju procedure hemo%ltracije direktno korelira sa koncen-

tracijom bikarbonata u supstitucionoj tečnosti. Moderne mašine za hemo%l-

traciju omogućavaju individualizaciju supstitucione tečnosti prema potrebi

bolesnika, kako u pogledu volumena koji se koristi tako i u pogledu sadržaja

bikarbonata. Prema iskustvu Bolasco-a i saradnika, koncentracija bikarbona-

ta u supstitucionoj tečnosti za on-line predilucionu hemo%ltraciju se obično

kreće od 30 do 34 mmol/l.

Kvalitet života

U prospektivnim, multicentarskim studijama utvrđena je tendencija po-

boljšanja kvaliteta života bolesnika lečenih predilucionom hemo%ltracijom.

Ispitivanjem iste grupe bolesnika Efvergren je utvrdio bolji kvalitet života

bolesnika tokom lečenja predilucionom hemo%ltracijom u odnosu na leče-

nje hemodijalizom, uprkos nižoj vrednosti indeksa Kt/V (1,0 vs 1,4). U osnovi

ovoga verovatno je e%kasnije uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske

masee i smanjenje simptomatologije tokom interdijaliznog perioda.

Mortalitet

U više kliničkih studija, uključujući i studije kod bolesnika sa šečernom

bolešću i kod starijih osoba, pokazano je da lečenje hemo%ltracijom u odno-

272

su na lečenje hemodijalizom, obezbeđuje značajno veću stopu preživljava-

nja i manji broj dana hospitalizacija. Stopa preživljavanja bolesnika lečenih

hemo%ltracijom bila je bolja uprkos značajno nižoj vrednosti ostvarenog in-

deksa urea Kt/V. Stopa preživljavanja bolesnika sa šečernom bolešću lečenih

hemo%ltracijom slična je onoj kod lečenja transplantacijom i značajno veća u

odnosu na lečenje kontinuiranom ambulantnom peritoneumskom dijalizom

(76-78% vs 58-69%).

U prospektivnoj, randomizovanoj, multicentarskoj studiji italijanskih

autora, u koju su bila uključena 32 bolesnika, tokom perioda praćenja od

3 godine bolesnici lečeni on-line hemo%ltracijom imali su značajno bolje

preživljavanje u odnosu na bolesnike lečene hemodijalizom (78% vs. 57%),

uprkos činjenici da je prosečna vrednost indeksa urea Kt/V bila signi%kantno

veća u hemodijaliznoj grupi bolesnika (1.42 vs 1.07). Bolesnici lečeni hemo%l-

tracijom imali su značajno manje vrednosti beta-2 mikroglobulina i poveća-

nje indeksa telesne mase (BMI). Glavno ograničenje ove studije je mali broj

uključenih bolesnika.

Povoljan uticaj hemo%ltracije na preživljavanje bolesnika sa terminal-

nom renalnom insu%cijencijom može se objasniti boljom hemodinamskom

stabilnošću, većim stepenom biokompatibilnosti procedure i e%kasnijim

uklanjanjem uremijskih toksina sa većom molekulskom masom. Analizom

7000 bolesnika lečenih dijalizom u SAD, Leypoldt i saradnici su pokazali po-

stojanje negativne korelacije između stope mortaliteta i klirensa membrane

za vitamin B12. Stopa mortaliteta bila je za 5% manja kod bolesnika dijalizo-

vanih primenom membrana čiji je klirens vitamina B12 bio veći za 10%. Manja

učestalost akutnih intradijaliznih komplikacija takođe može bitno uticati na

kardiovaskularni morbiditet i mortalitet bolesnika lečenih dijalizom.

Prediluciona hemo%ltracija relativno je nova metoda ekstrakorporalne

depuracije krvi, pa njen uticaj na mortalitet bolesnika lečenih dijaliznom još

uvek nije ispitan. Postoji dosta razloga koji pružaju nadu da će njena primena

imati povoljan uticaj na morbiditet i mortalitet dijalizovanih bolesnika.

273

Morbiditet

arterijske hipertenzije

Kod najvećeg broja bolesnika na dijalizi (90-95%) hipertenzija je izazva-

na hipervolemijom i može se uspešno regulisati odstranjenjem viška tečnosti

iz organizma. Za razliku od hemodijalize, hemo%ltracija omogućava linearno

odstranjenje viška tečnosti (bez kolapsnih reakcija) i lakše postizanje suve te-

lesne težine bolesnika. Zbog manje učestalosti epizoda arterijske hipotenzije,

bolesnici na hemo%ltraciji primaju manje infuzija %ziološkog rastvora, odno-

sno manje natrijuma što takođe olakšava kontrolu hipertenzije. Veća e%ka-

snost hemo%ltracije u kontroli arterijske hipertenzije kod bolesnika sa dijabe-

tesnom nefropatijom potvrđena je u kliničkim studijama.

Kod manjeg broja bolesnika lečenih dijalizom (5-10%) arterijska hiper-

tenzija je hiperreninskog tipa i dobro se reguliše primenom ACE inhibitora.

Prema rezultatima više studija, primena hemo%ltracije može imati povoljan

efekat i kod bolesnika sa ovim tipom hipertenzije. Naime, utvrđeno je da leče-

nje hemo%ltracijom dovodi do normalizacije plazmatske koncentracije renina

kod velikog broja bolesnika. Ipak, druga grupa istraživača nije potvrdila ove

rezultate.

dijalizna amiloidoza

Dijalizna amiloidoza je česta kasna komplikacija lečenja dijalizom koja u

znatnoj meri smanjuje stepen rehabilitacije i kvalitet života dijalizovanih bo-

lesnika. Jedan od važnih ciljeva lečenja hemodijalizom predstavlja izbegava-

nje ili odlaganje pojave dijalizne amiloidoze.

Iako je patogeneza dijalizne amiloidoze kompleksna i još uvek nedovolj-

no razjašnjena, smatra se da je u osnovi njenog nastanka porast serumske

koncentracije niskomolekularnog proteina beta-2 mikroglobulina.

U faktore dijalize, koji utiču na porast serumske koncentracije beta-2 mi-

kroglobulina, spadaju stepen biokompatibilnosti sistema za dijalizu (mem-

brana, tečnost za dijalizu i dr.) i stepen eliminacije beta-2 mikroglobulina

274

preko membrane za dijalizu (detaljnije videti u poglavlju Biokompatibilnost).

Pored toga, izgleda da stepen biokompatibilnosti procesa dijalize utiče i na

transformaciju beta-2 mikroglobulina u tkivima, što ima veliki značaj u pa-

togenezi dijalizne amiloidoze. Zbog toga se smatra da bi ogroman značaj u

prevenciji dijalizne amiloidoze i usporavanju njene progresije mogli imati veći

stepen biokompatibilnosti sistema za dijalizu i povećana eliminacija beta-2

mikroglobulina.

Veći broj kliničkih studija pokazao je da je dijalizna amiloidoza pojava

koja se češće i ranije javlja kod bolesnika dijalizovanih celuloznim membrana-

ma i standardnom tečnošću za dijalizu. S druge strane u kliničkim studijama

je dokazano da primena ultračiste tečnosti za dijalizu dovodi do smanjenja

incidencije sindroma karpalnog tunela, što se objašnjava smanjenjem pro-

dukcije proin+amatornih citokina.

Primenom hemo%ltracije ostvaruje se vrlo e%kasna eliminacija uremij-

skih toksina sa većom molekulskom masom, putem konvektivnog transporta

i adsorpcije na membranu %ltera. Naje%kasnija eliminacija beta-2 mikroglo-

bulina iz cirkulacije bolesnika postiže se primenom predilucione hemo%ltra-

cije. U prospektivnoj multicentarskoj studiji italijanskih autora pokazano je

da primena predilucione hemo%ltracije dovodi do značajnijeg smanjenja pre-

dijaliznog serumskog nivoa beta-2 mikroglobulina u odnosu na "high-+ux"

hemodijalizu. Vraćanja bolesnika sa on-line hemo%ltracije na konvencionalnu

hemodijalizu dovodi do ponovnog značajnog porasta serumske koncentraci-

je beta 2-mikroglobulina.

Uprkos napred navedenom uticaj modaliteta dijalize na razvoj i progre-

siju dijalizne amiloidoze nije još u potpunosti razjašnjen. Sasvim je sigurno

da primena konvektivnih metoda dijalize smanjuje predijalizni serumski nivo

beta-2 mikroglobulina. Izgleda da primena ovih metoda takođe smanjuje in-

cidenciju i odlaže pojavu sindroma karpalnog tunela (slika 35).

Međutim, dokazi dolaze iz retrospektivnih studija, pri čemu mnoge od

njih imaju metodološke nedostatke u pogledu upotrebljenih dijagnostičkih

kriterijuma za amiloidozu i adekvatnosti izbora bolesnika uključenih u stu-

dije. Dakle, još uvek nemamo pouzdan odgovor da li speci%čni dijalizni tret-

man može uticati na dugoročni proces razvoja dijalizne amiloidoze. Isto tako,

275

činjenica je da primena konvektivnih procedura ne dovodi do regresije već

nastalih lezija u sklopu dijalizne amiloidoze, ni do njene potpune prevencije.

Ipak, u odsustvu bolje metode, kao što je selektivna adsorpcija beta-2 mikro-

globulina, konvektivne metode dijalize ostaju najbolja raspoloživa alternativa

za prevenciju dijalizne amiloidoze. Pitanje uticaja modaliteta dijalize na razvoj

i progresiju dijalizne amiloidoze treba razjasniti u novim, prospektivnim kli-

ničkim studijama u kojima bi bile iskorišćene nove metode za dijagnostiku,

kao što je beta-2 mikroglobulin scintigra%ja. Do tada, jedini uspešan tretman

dijalizne amiloidoze ostaje transplantacija bubrega, koja zaustavlja dalju pro-

gresiju ove bolesti, a prema nekim izveštajima dovodi i do njene regresije.

periferna neuropatija

Postoji nekoliko izveštaja o poboljšanju ili stabilizaciji periferne uremijske

neuropatije kod bolesnika dijalizovanih visoko-permeabilnim membranama.

U osnovi ovoga može biti e%kasnija eliminacija neidenti%kovanih uremijskih

Slika 35. Ruka bolesnice sa sindromom karpalnog tunela

(Ljubaznošću dr Milorada Radojevića)

276

neurotoksina veće molekulske mase. Povoljan efekat hemo%ltracije na ure-

mijsku polineuropatiju nije potvrđen u svim studijama.

retinopatija

U nekim kliničkim studijama pokazan je povoljan uticaj lečenja hemo%l-

tracijom na proliferativnu dijabesnu retinopatiju. Ovo se objašnjava boljom

kontrolom arterijske hipertenzije i ređim +uktuacijama krvnog pritiska tokom

hemo%ltracije.

infekcije

Povećana incidencija infekcija u dijalizovanoj populaciji utvrđena je broj-

nim kliničkim studijama. Bolesnici koji se dijalizuju sintetskim membranama

imaju nižu incidenciju infektivnih komplikacija i manju stopu mortaliteta uzro-

kovanog infektivnim komplikacijama, u odnosu na bolesnike koji se dijalizuju

kuprofanskim membranama. Glavni razlog za povećanu incidenciju infekcija,

kod bolesnika koji se leče dijalizom, je poremećena funkcija polimorfonukle-

arnih leukocita. Za razliku od celuloznih membrana, primena polisulfonskih i

poliamidskih membrana dovodi do manjeg stepena degranulacije polimor-

fonuklearnih leukocita. Jedan od bitnih uzroka disfunkcije granulocita kod

dijalizovanih bolesnika je prisustvo proteina koji inhibišu funkciju granulocita

(inhibišući protein granulocita sa MT 28000 D i inhibišući protein degranulaci-

je sa MT 14000 D). Zbog svoje molekulske mase ovi proteini se eliminišu samo

preko visoko-permeabilnih membrana.

anemija

U više kliničkih studija, uključujući i prospektivne, randomizovane studi-

je, utvrđeno je da primena visoko-permeabilnih polisulfonskih membrana ili

hemodija%ltracije, dovodi do značajnog poboljšanja anemije i boljeg odgovo-

ra bolesnika na terapiju sa stimulatorima eritropoeze. Poboljšanje odgovora

na eritropoetin objašnjava se većom ostvarenom dozom dijalize i većim ste-

277

penom biokompatibilnosti dijaliznog sistema, odnosno smanjenjem stepe-

na hronične mikroin+amacije koja može biti jedan od uzroka rezistencije na

eritropoetin. Moguće je da se radi i o e%kasnijoj eliminaciji uremijskih toksina

veće molekulske mase koji mogu imati inhibitorno dejstvo na eritropoezu.

Isto tako, sintetske, visoko-permeabilne membrane za dijalizu dovode do ma-

nje aktivacije koagulacione kaskade i manje agregacije trombocita, odnosno

do manjeg gubitka krvi i gvožđa zbog tromboza u dijalizatoru. Povoljan uticaj

primene visoko-permeabilnih membrana za dijalizu na anemiju nije potvrđen

u svim studijama.

hiperlipidemija

U nekoliko studija pokazano je da primena visoko-permeabilnih mem-

brana, za razliku od celuloznih, dovodi do intradijaliznog smanjenja koncen-

tracije triglicerida u serumu bolesnika lečenih dijalizom. Ovaj efekat je po-

tvrđen i u dugoročnim studijama u kojima je pokazano da je serumski nivo

triglicerida niži kod bolesnika koji se dijalizuju visoko-permeabilnim mem-

branama. Verovatno je u osnovi ovog efekta e%kasnija eliminacija inhibitora

lipoproteinske lipaze sa posledičnim povećanjem aktivnosti lipaze u serumu.

Tehnička kompleksnost procedure

On-line proizvodnja supstitucione tečnosti isključuje potrebu za rukova-

njem sa kesama komercijalno proizvedene tečnosti i njihovo skladištenje. Sup-

stituciona tečnost se može koristiti za tretman epizoda hipotenzije i ispiranje

dijalizatora, što isključuje potrebu primene komercijalnih infuzionih rastvora.

Indikacije i doziranje hemo"ltracije

Glavna indikacija za primenu intermitentne hemo%ltracije je terminalna

renalna insu%cijencija.

Imajući u vidu napred opisane prednosti, hemo%ltracija je metoda koja

se bira za lečenje bolesnika sa kardiovaskularnom nestabilnošću tokom dija-

278

lize. Hemo%ltraciju takođe treba primenjivati kod bolesnika sa malom tele-

snom težinom. Kod ovih bolesnika primenom ove metode lečenja moguće je

ostvariti vrlo prihvatljive vrednosti indeksa urea Kt/V, odnosno e%kasnu elimi-

naciju malih molekula, uz istovremeno korišćenje superiornosti ove metode

u eliminaciji uremijskih toksina veće molekulske mase.

Primena predilucione hemo%ltracije može biti pogodna i kod postoja-

nja hiperviskoznosti krvi različitog uzroka. Dilucija krvi pre %ltera omogućava

ostva rivanje adekvatne stope ultra%ltracije i izbegavanje tromboze unutar di-

ja lizatora.

Hemo%ltracija je vrlo e%kasna metoda za uklanjanje aluminijuma iz krvi

bolesnika koji su na terapiji desferioksaminom. Kompleks desferoksamina i

aluminijuma uklanja se 2-4 puta e%kasnije korišćenjem visoko-permeabilnih

polisulfonskih u odnosu na celulozne membrane.

Privremena primena hemo%ltracije može biti od koristi i u situacijama

kada je tokom jedne procedure potrebno ukloniti veće količine tečnosti. Ona

je takođe indikovana i posle dijagnostičke primene radiokontrastnih sredsta-

va. E%kasnost eliminacije radiokontrasta iz cirkulacije bolesnika primenom

visoko-permeabilnih membrana znatno je veća (1,5 do 3 puta) u odnosu na

primenu celuloznih membrana.

U relativne indikacije za primenu ove metode spadaju: uremijska poli-

neuropatija i teškoće u postizanju suve telesne težine bolesnika primenom

standardne dijalize.

Druge aplikacije hemo%ltracije u kliničkoj praksi uključuju refrakternu

kardijalnu dekompenzaciju sa plućnim edemom, egzogene intoksikacije

i hepatičku komu. Kod hepatičke kome hemo%ltracijom se uklanjaju žučne

kiseline i toksini srednje molekulske mase, što može dovesti do poboljšanja

pruritusa u primarnoj bilijarnoj cirozi i do poboljšanja encefalopatije.

Za razliku od difuzijskih i difuzijsko-konvektivnih procesa dijalize u koji-

ma se kao parametar e%kasnosti koristi indeks urea Kt/V, još uvek ne postoji

univerzalno prihvaćen parametar e%kasnosti za čiste konvektivne procedure

kao što je hemo%ltracija. Dakle, sporno je pitanje da li se u propisivanju doze

hemo%ltracije kao parametar može koristiti indeks urea Kt/V, koji se uobiča-

jeno koristi u propisivanju doze hemodijalize. U kliničkim studijama poka-

279

zano je da se adekvatan nutricioni status bolesnika lečenih hemo%ltracijom

ostvaruje pri vrednostima indeksa urea Kt/V od 1,0. Pri ovakvim vrednostima

indeksa Kt/V nutricioni parametri bolesnika lečenih predilucionom hemo%l-

tracijom ne razlikuju se značajno od nutricionih parametara bolesnika leče-

nih high-+ux dijalizom i ostvarenom vrednošću indeksa urea Kt/V od 1,4. U

proceni e%kasnosti hemo%ltracije, kod postdilucione hemo%ltracije pravilo bi

moglo biti množenje željene vrednosti indeksa urea Kt/V sa volumenom dis-

tribucije ureje, a kod predilucione hemo%ltracije množenje željene vrednosti

indeksa Kt/V sa udvostručenim volumenom distribucije ureje. Bolasco i sara-

dnici su pokazali da kod bolesnika na predilucionoj hemo%ltraciji postoji uska

korelacija između vrednosti indeksa urea Kt/V i nPCR, ali i još bolja korelaci-

ja između odnosa ukupnog volumena ultra%ltracije/suve težine bolesnika i

nPCR. Adekvatna depuracija postojala je kod svih bolesnika koji su imali od-

nos ukupan ultra%ltracioni volumen/suva telesna težina ≥ 1,3 po proceduri.

Ako se zna da je prosečan gubitak u telesnoj težini tokom jedne procedure

hemo%ltracije oko 4,5%, onda to znači da volumen infuzione tečnosti tokom

jedne procedure treba da bude za 25% veći od suve telesne težine bolesnika.

Autori predlažu ovaj odnos kao jednostavan i pouzdan parametar adekva-

tnosti predilucione hemo%ltracije. Dugoročnim praćenjem bolesnika lečenih

predilucionom hemo%ltracijom takođe je utvrđena dobra korelacija ukupnog

ultra%ltracionog volumena koji se ostvari tokom jedne procedure hemo%ltra-

cije i vrednosti indeksa urea Kt/V. Dakle, u proceni e%kasnosti predilucione

hemo%ltracije mogu se koristiti oba parametra, nezavisno jedan od drugog.

Prema preporuci proizvođača i prema našem iskustvu, za izvođenje he-

mo%ltracije koriste se sledeći parametri:

%lteri sa visoko-permeabilnim membranama velike površine (npr. HDF

100s, Poly+ux 21)

protok krvi 350-450 ml/min,

prediluciona tehnika sa ukupnim ultra%ltracionim volumenom koji

je za 20% veći od telesne težine bolesnika, uz adekvatnu nadoknadu

supstitucione tečnosti.

280

Za izvođenje predilucione hemo%ltracije Bolasco i saradnici koriste on-

-line proizvedenu supstitucionu tečnost sledećeg sastava (mmol/l): natrijum

138-140, kalijum 1-2, hlorid 108-109,5, kalcijum 1,50-1,75, magnezijum 1,5,

bikarbonat 30-34, acetat 3, i glukoza 0-5,5.

Ovi parametri mogu se menjati u skladu sa individualnim potrebama bo-

lesnika.

Prediluciona on-line hemo%ltracija je nova metoda ekstrakorporalne de-

puracije krvi sa kojom još uvek nema dovoljno kliničkog iskustva. S tim u vezi,

moguće je da će se indikaciono područje i preskripcija dijalize za ovu metodu

lečenja terminalne renalne insu%cijencije u budućnosti menjati. Bez obzira na

to, sasvim je sigurno da prediluciona on-line hemo%ltracija predstavlja bez-

bednu i e%kasnu metodu lečenja, čije će pridodavanje repertoaru metoda

ekstrakorporalne depuracije krvi omogućiti veću individualizaciju tretmana.

NEDOSTACI HEMOFILTRACIJE

Komplikacije

sepsa i pirogene reakcije

Prisustvo bakterijske kontaminacije u supstitucionoj tečnosti može do-

vesti do pojave sepse i pirogenih reakcija.

Pirogene reakcije se karakterišu pojavom jeze, drhtavice, febrilnosti, po-

vraćanja i arterijske hipotenzije. Ove reakcije mogu se javiti i kod primene ko-

mercijalno proizvedene supstitucione tečnosti i relativno često imaju ozbiljno

kliničko ispoljavanje i fatalan ishod. Prema Registru Zapadne Nemačke, inci-

dencija pirogenih reakcija kod primene komercijalne supstitucione tečnosti

bila je 0,19%, pri čemu su neke reakcije bile jako ozbiljne i imale su smrtni

ishod (24 hospitalizacije u intenzivnoj nezi i smrtni ishod kod 12 bolesnika).

Za razliku od on-line proizvedene supstitucione tečnosti koja se upotreblja-

va odmah, kod komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti uvek postoji

vremenski interval između proizvodnje i upotrebe, tokom kojeg je moguć ra-

zvoj bakterija.

281

Bezbednost primene on-line proizvedene supstitucione tečnosti po-

tvrđena je u više kliničkih studija i tokom dugogodišnje primene. Pizzarelli

i saradnici nisu registrovali ni jednu epizodu pirogenih reakcija tokom 4000

procedura dijalize sa primenom oko 11 000 litara ove tečnosti. Greenwood

i saradnici su tokom 55 000 dijaliza sa infuzijom on-line proizvedene supsti-

tucione tečnosti, registrovali samo 8 pirogenih reakcija, pri čemu su sve bile

izazvane nepoštovanjem procedure dezinfekcije mašina za dijalizu. Smatra se

da su u osnovi mikrobiološkog kvaliteta ove vrste supstitucione tečnosti, e%-

kasnost procesa hladne sterilizacije i odsustvo perioda između proizvodnje

i primene iste. Bakterijska kontaminacija on-line proizvedene supstitucione

tečnosti ipak je moguća i ona se dešava uglavnom zbog nepoštovanja proce-

dura higijenskog rukovanja i mikrobiološkog nadzora.

dehidratacija i hiperhidratacija

S obzirom na visoku hidrauličnu permeabilnost membrana koje se kori-

ste u hemo%ltraciji, greške u volumetrijskom sistemu mašine mogu dovesti

do brzih i opasnih poremećaja intravaskularnog volumena, odnosno do de-

hidratacije ili hiperhidratacije bolesnika. Stoga je, uprkos visokoj bezbedno-

sti sistema za kontrolu ultra%ltracije, neophodno kliničko praćenje bolesnika

tokom procedure hemo%ltracije. Intradijalizno praćenje telesne težine putem

krevet vage danas se praktično više ne primenjuje u kliničkoj praksi.

komplikacije vezane za sastav supstitucione tečnosti

Neadekvatna priprema supstitucione tečnosti, posebno u sistemu on-li-

ne proizvodnje, može rezultovati pogrešnim elektrolitskim i puferskim sasta-

vom iste. S obzirom na veliki volumen supstitucione tečnosti koju bolesnik

prima tokom jedne procedure on-line hemo%ltracije, ovakve greške mogu

imati vrlo ozbiljne posledice koje su prikazane u tabeli (tabela 14).

282

Tabela 14. Komplikacije uzrokovane pogrešnim sastavom supstitucione tečnosti

vrsta poremećaja kliničke manifestacije

hipernatrijemijažeđ, arterijska hipertenzija, glavobolja, povraćanje,

tahikardija, konvulzije, koma

hiponatrijemija hipotenzija, mišićni grčevi, hemoliza, sindrom disekvilibrijuma

hiperkalijemija srčana aritmija

hipokalijemija srčana aritmija

hiperkalcijemijasindrom tvrde vode, hipertenzija, srčane aritmije, metastatske

kalci'kacije

hipokalcijemija hipotenzija, tetanije, hiperparatireoidizam

hipermagnezijemijahipotenzija, povraćanje, smetnje vida, mišićna slabost,

ataksija, aritmije

hipomegnezijemija hiperparatireodizam

hipoglikemija osećaj gladi, drhtavica, preznojavanje

metabolička alkaloza mučnina, povraćanje, letargija

U on-line procedurama ove greške uglavnom proizilaze iz neadekvatnog

sastava tečnosti za dijalizu od koje se supstituciona tečnost pravi. Tako na pri-

mer, male promene u koncentraciji kalcijuma i kalijuma u kiselom delu elektro-

litskog rastvora mogu dovesti do ne%ziološke koncentracije bikarbonata u sup-

stitucionoj tečnosti ali one ne aktiviraju alarmni sistem mašine. U cilju izbegava-

nja ovih grešaka neophodna je redovna kontrola sistema za kalibraciju mašine.

tromboza u #lteru

Zbog visoke stope ultra%ltracije tokom hemo%ltracije povećava se rizik

od zgrušavanja krvi unutar %ltera. Ovaj rizik je veći kod bolesnika sa većom

viskoznošću krvi (npr. dobra korekcija anemije) i kod postdilucione tehnike

hemo%ltracije. Hiperviskoznost krvi dovodi do smanjenja brzine protoka krvi

u perifernim delovima %ltera sa posledičnim zgrušavanjem krvi u nekim ka-

pilarima. U cilju prevencije zgrušavanja krvi u %lteru potrebno je obezbediti

veće brzine protoka krvi ili diluciju krvi pre ulaska u %lter (prediluciona tehni-

ka nadoknade supstitucione tečnosti).

283

alergijske reakcije

U literaturi postoji značajan broj izveštaja o hipersenzitivnim reakcijama

kod bolesnika dijalizovanih sa membranom od poliakrilonitrila (AN69). Neke

od ovih reakcija imaju vrlo ozbiljan ili fatalan ishod. Dešavaju se tokom prvih

nekoliko minuta dijalize i češće su i ozbiljnije kod bolesnika koji se leče ACE

inhibitorima. Izuzetno su retki izveštaji o ovakvim reakcijama kod bolesnika

koji se dijalizuju visoko-permeabilnim membranama od drugih sintetskih

materijala. Postoje dokazi o pojačanoj sintezi bradikinina posle izlaganja krvi

kontaktu sa membranom AN69. Inhibitori angiotenzin konvertaze usporava-

ju degradaciju bradikinina pa je njihova primena apsolutno kontraindikovana

kod bolesnika koji se dijalizuju primenom ove membrane.

Uticaj na farmakokinetiku

Poznavanje podataka o eliminaciji lekova tokom hemo%ltracije značajno

je radi ostvarivanja adekvatne terapijske koncentracije leka u krvi i izbegava-

nja toksičnih efekata leka. Ovi podaci, nažalost, poznati su za mali broj lekova.

Na eliminaciju leka preko membrane za dijalizu utiču sledeće karakte-

ristike leka: molekulska masa, stepen vezivanja za proteine krvi, volumen

distribucije, električni naboj, rastvorljivost u vodi i lipidima i vezivanje za di-

jaliznu membranu.

Molekulska masa leka pouzdan je predskazatelj njegove transportabil-

nosti preko membrane hemo%ltera. Inulin je molekula koja lako prolazi kroz

polisulfonsku membranu hemo%ltera. Dakle, skoro svi lekovi sa molekulskom

masom manjom od molekulske mase inulina prolaziće kroz ovu membranu

i njihova eliminacija iz cirkulacije uglavnom će biti limitirana stepenom ve-

zivanja za ne%ltrabilne proteine krvi. Lekovi vezani za ne%ltrabilne proteine

krvi ne eliminišu se preko membrane hemo%ltera. Stepen vezivanje lekova

za cirkulišuće proteine uglavnom je poznat za zdrave osobe. Poznato je da

mnogi faktori, uključujući uremiju, mogu uticati na stepen vezivanja leka za

proteine krvi.

284

Pored veličine pora, na koe%cijent propustljivosti membrane za lek, utiče

i vrsta materijala od koga je membrana napravljena. Koe%cijent propustljivo-

sti za neke lekove različit je kod polisulfonske u odnosu na poliamidsku i poli-

akrilonitrilnu membranu.

Na eliminaciju leka preko membrane hemo%ltera utiče i interakcija leka

sa membranom, odnosno električni naboj leka. Tako npr. polikatjonski anti-

biotik gentamicin ima koe%cijent propustljivosti 0,94 umesto 1,0 kako se to

očekuje na osnovu njegove molekulske mase. Isto tako, anjonski antibiotici

kao što su penicilini i cefalosporini, mogu imati koe%cijent propustljivosti iz-

nad 1,0 umesto očekivanih 1,0.

Na stepen eliminacije leka tokom hemo%ltracije mogu uticati i adsorpci-

one karakteristike membrane. Poseban a%nitet za adsorpciju lekova pokazuje

membrana AN69.

U kliničkoj praksi najviše je ispitivana dijazibilnost vankomicina i desfero-

ksamina. Zbog molekulske mase od 1486 daltona vankomicin se ne transpor-

tuje preko nisko-permeabilnih membrana za dijalizu. Međutim, u nekoliko

studija pokazano je pojačano uklanjanje ovog leka tokom dijaliza visoko-per-

meabilnim membranama (AN69 ili polisulfonska membrana). Dakle, kod bo-

lesnika koji se dijalizuju primenom visoko-permeabilnih membrana, uobiča-

jeno doziranje ovog leka u terminalnoj renalnoj insu%cijenciji (500-1000 mg

na 5-8 dana) može biti nedovoljno za postizanje terapijske koncentracije leka

u serumu. Zbog toga neki autori preporučuju da se kod primene dijalize viso-

ko-permeabilnim membrana inicijalno primeni doza od 20 mg/kg telesne te-

žine, a da se posle svake dijalize da suplementarna doza od 500 mg. Sa takvim

doziranjem postiže se predijalizni serumski nivo vankomicina od 10-20 μg/ml

tokom perioda od najmanje 3 nedelje. Drugi autori smatraju, da zbog široke

tkivne distribucije i sporog transfera ovog leka između tkivnih kompartmana,

postoji značajan postdijalizni porast serumske koncentracije vankomicina,

koji isključuje potrebu za administraciju suplementarnih postdijaliznih doza

leka. Ovo mišljenje potkrepljuju činjenicom da se sedam dana posle aplikacije

pojedinačne doze vankomicina serumska koncentracija ovog leka kreće od

4 do 10 μg/ml. Međutim za lečenje sta%lokoknih infekcija neophodno je da

serumska koncentracija vankomicina bude 15 μg/ml.

285

Dijalizna kinetika mnogih lekova još uvek nije poznata i predmet je in-

tenzivnog istraživanja. U situaciji kada ona nije poznata, potrebno je izbega-

vati predijaliznu parenteralnu administraciju lekova i gde god je to moguće

kontrolisati predijaliznu serumsku koncentraciju leka (posebno za lekove sa

uskim terapijskim indeksom).

Gubitak proteina i drugih supstancija

Serumski nivo albumina jedan je od najznačajnijih pokazatelja nutricio-

nog statusa kod bolesnika lečenih hemodijalizom. Jedan od faktora, koji može

interferirati sa metabolizmom proteina, jeste mogući gubitak albumina kroz

dijaliznu membranu ili putem adsorpcije na membranu, posebno u slučaje-

vima konvektivnih tretmana u kojima se koriste visoko propusne membrane.

Isto tako, tokom hemodijalize dolazi do gubitka aminokiselina (%ltracijom) i

proteina i poznato je da su u ultra%ltratu krvi prisutne skoro sve amino-kiseline.

Gubitak amino-kiselina i proteina tokom standardne hemodijalize kvan-

titativno nije značajan. Tokom jedne dijalizne procedure izgubi se 6-12 grama

aminokiselina, 2-3 grama peptida i 1-2 grama proteina. Zahvaljujući niskim

vrednostima koe%cijenta propustljivosti membrane za albumine (0,001-

0,003) njihov gubitak je mali i kreće se od 40 do 120 mg/l ultra%ltrata.

Zbog velike propustljivosti membrana koje se koriste u hemo%ltraciji i

veće količine ultra%ltrata koja se stvara tokom jedne procedure, postojala je

bojazan od značajnijeg gubitka proteina iz organizma bolesnika. Istraživanja

Sanor-a i saradnika pokazala su da je gubitak albumina tokom procedure on-

-line hemo%ltracije manji od 3 grama i da je on značajno niži u predilucionoj u

odnosu na postdilucionu formu on-line hemo%ltracije (1,7 g vs 2,9 g). Takođe

je zapažena korelacija između visine transmembranskog pritiska i gubitka al-

bumina, pri čemu ista vrednost transmembranskog pritiska u postdilucionoj

hemo%ltracije dovodi do većeg gubitka albumina u poređenju sa predilucij-

skom hemo%ltracijom. Ipak, utvrđeno je da bolesnici posle višemesečnog

lečenja hemo%ltracijom imaju normalnu serumsku koncentraciju niskomo-

lekularnih proteina. Isto tako, utvrđeno je, da je nutricioni status bolesnika,

koji se dijalizuju primenom poliakrilonitrilnom membranom, bolji nego kod

286

bolesnika koji se dijalizuju celuloznim membranama. Dakle, izgleda da gubi-

tak proteina tokom dijaliza visoko-permeabilnim membranama nema klinički

značaj. Značajan gubitak proteina registrovan je jedino u slučajevima više-

kratne upotrebe istog dijalizatora sa visoko-permeabilnom polisulfonskom

membranom koji je resterilisan sa hipoholoritom i formaldehidom.

Tokom hemodijalize primenom visoko-permeabilnih membrana takođe

dolazi do gubitka hidrosolubilnih vitamina. Gubitak vitamina sa antioksidativ-

nim delovanjem (npr. vitamina C) može dovesti do disbalansa prooksidacio-

nog i antioksidacionog sistema sa posledičnim pojačanjem oksidativnog stre-

sa i akumulacijom AGE. Ovaj problem može se rešiti postdijaliznom suplemen-

tacijom ovih supstancija ili primenom reinfuzije regenerisanog ultra%ltrata.

Farmakoekonomski aspekt

Cena predilucione hemo%ltracije znatno je viša od cene standardne he-

modijalize (2,5 puta) i nešto viša od cene "high-+ux"dijalize. Zahvaljujući on-

-line proizvodnji supstitucione tečnosti prediluciona hemo%ltracija znatno je

jeftnija od konvencionalne postdilucione hemo%ltracije sa korišćenjem ko-

mercijalno proizvedene supstitucione tečnosti. Pri razmatranju cene ove me-

tode lečenja treba imati u vidu njene brojne prednosti u odnosu na standar-

dnu hemodijalizu. U %nalnu cenu tretmana dijalize pored cene pojedinačne

procedure ulazi i cena za zbrinjavanje komplikacija vezanih za sam tretman

i kvalitet života bolesnika, odnosno stepen rehabilitacije koji tretman obez-

beđuje. Dakle, bez obzira na višu cenu pojedinačne procedure evidentno je

da primena predilucione hemo%ltracije, pored medicinskog, može imati i eko-

nomsko opravdanje.

287

LITERATURA

1. Altieri P, Sorba G, Bolasco P, et al. On-line hemo%ltration in chronic renal failure: Advantages and limits. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):387-97.

2. Altieri P, Sorba G, Bolasco P, et al. Pre-dilution haemo%ltration - the Sardinian multicentre studies: present and future. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):55-9.

3. Altieri P, Sorba G, Bolasco P, et al. Predilution haemo%ltration - the Sardinian Multicentre Study: comparisons between haemo%ltration and haemodialysis during identical Kt/V and session times in a long-term cross-over study. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:1207-13.

4. Altieri P, Sorba GB, Bolasco PG, et al. Comparison between hemo%ltration and hemodia%ltration in a long-term prospective cross-over study. J Nephrol

2004;17(3):414-22.

5. Altieri P, Sorba GB, Bolasco PG, et al. On-line predilution hemo%ltration versus ultrapure high-+ux hemodialysis: a multicenter prospective study in 23 patients. Blood Purif 1997; 15:169-81.

6. Alvarez-Lara MA, Martin-Malo A, Espinoza M, et al. Blood pressure and body water distribution in chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl 1):94-7.

7. Arrigo G, Beltrame A, Colosanti G. Adequacy in hemodialysis: New concept derived from online urea monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):41-6.

8. Arrigo G, Beltrame A, Colosanti G. Adequacy in hemodialysis: New concept derived from online urea monitoring. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):41-6.

9. Barth HR. Pros and cons of short, high e`ciency, and high +ux dialysis. In: Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 418-53.

10. Barth HR. Pros and cons of short, high e`ciency, and high +ux dialysis. In: Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 418-53.

11. Basile C, Giordano R, Vernaglione L, et al. E`cacy and safety of haemodialysis treatment with the Hemocontrol biofeedback system: a prospective medium-term study. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:328-34.

12. Basile C. Should relative blood volume changes be routinely measured during the dialysis session? Nephrol Dial Transplan 2001; 16:10-2.

13. Baz M, Durand C, Ragon A, et al. Using ultrapure water in hemodialysis delays carpal tunnel syndrome. Int J Artif Organs 14:681, 1991.

14. Beerenhout C, Luik A, Jeuken-Martens S et al. Pre-dilution on-line haemo%ltration vs low-+ux haemodialysis: a radnomizedprospective study. Nephrol

Dial Transplant 2005;20(6):1155-63.

288

15. Bertoux F, Gellert R, Jones E, et al. Epidemiology and demography of treated

end-stage renal failure in the elderly, from the European Renal Association (ERA-

EDTA) Registry. Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 7):S65-S68.

16. Bohe J, Joly MO, Arkouche W, et al. Hemodialysis with the biocompatible high

permeability AN-69 membrane does not alter plasma insulin-like growth factor-I

and insulin-like growth factor binding protein-3. Nephrol Dial Transplant 2001;

16:590-4.

17. Bolasco P, Altieri P, Sorba G, et al. Adequacy in pre-dilution haemo%ltration: Kt/V

or infusion volume? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):60-4.

18. Bonforte G, Beretta M, Baj A, et al. Anemia and hemodia%ltration with on-line

production of infusion +uid (abstract). Nephrol Dial Transplat 1997; 12:A168.

19. Bonomini N, Coli L, Feliciahgeli A, et al. Long-term comparative evaluation of

synthetic and cellulosic membranes in dialysis. Int J Artif Org 1994;17(7):392-8.

20. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):60-5.

21. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultra%ltration and convective-based

dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in

ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):98-105.

22. Chan JCM. Hemo%ltration in children. Int J Artif Organs 1998;21(7):371-7.

23. Daugirdas JT. Dialysis hypotension: a hemodynamic analysis. Kidney Int

1991;39:233-46.

24. Dhondt A, Vanholder R, Biesen WV, et al. The removal of uremic toxins. Kidney

Int 2000; 58(Suppl 76):47-59.

25. Drueke TB. β2-Microglobulin and amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2000;

15(Suppl 1):17-24.

26. Efvergren M, Gutierrez A, Ahlberg M, et al. E8ect of haemodialysis and high

volume, on-line hemo%ltration on intra- and interdialytic side e8ects: a single-

blind,cross-over study. J Am Soc Nephrol 1998; 9:206A.

27. Floege J, Lonnemann G. Complications related to water treatment, substitution +uids, and dialysate composition. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New York, 2000; 29-40.

28. Fourtounas C, Kopelias I, Dimitriadis G, et al. The impact of dialysers on the anaemia of haemodialysis patients (letter). Nephrol Dial Transplant 2001; 16:1077.

29. Goicoechea M, Martin J, de Sequera P, et al. Role of cytokines in the response to erythropoetin in hemodialysis patients. Kidney Int 1998;54:1337-43.

30. Golper AT, Marx AM, Shuler C, et al. Drug dosage in dialysis patients. In: Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 750-820.

31. Gotch FA, Sargent JA, Keen ML. Whither goest Kt/V? Kidney Int 2000; 58(Suppl

76): S3-S18.

289

32. Haag-Weber M, Cohen G, Horl WH. Clinical signi%cance of granulocyte-inhibiting

proteins. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):15-6.

33. Haag-Weber M, Mai B, Deppisch R, et al. Studies of biocompatibility of di8erent

dialyzer membranes: role of complement system, intracellular calcium and inositol-

triphosphate. Clin Nephrol 1994;41(4):245-51.

34. Hakim RM, Stannard D, Port F, et al. The e8ect of the dialysis membrane

on mortality of chronic hemodialysis patients (CHD) in the U.S.. Kidney Int

1996;50:566-70.

35. Henderson LW. Hemo%ltration and the middle molecule. Blood Purif

1999;17:175-7.

36. Henderson LW. Hemo%ltration and the middle molecule. Blood Purif 1999;

17:175-7.

37. Henderson WL. Biophysiscs of ultra%ltration and hemo%ltration In: Drukker,

Parsons and Maher. Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer

Academic Publishers, Dordecht, 1996;114-45.

38. Hoenich AN, Wo&ndin C, Ward KM. Dialysers. In: Maher FJ (ed). Replacement of

renal function by dialysis. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1989;144-80.

39. Hrvačević R, Butorajac J. Dijalizatori. Zbornik radova Škole dijalize u Leskovcu,

1995; 15-20.

40. Hrvačević R, Veljančić Lj, Radojević M. Adekvatnost hemo%ltracije. Acta Fac Med

Naiss 1988; (Suppl.1):38-41.

41. Ifudu O, Feldman J, Friedman EA. The intensity of hemodialysis and the response

to erythropoietin in patients with end-stage renal disease. N Engl J Med 1996;

334:420-5.

42. Kazama JJ, Maruyama H, Gejyo F. Reduction of circulating β2-microglobulin level

for the treatment of dialysis-related amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2001;

16(Suppl 4):31-5.

43. Koda Y, Nishi S, Miyaaki S, et al. Switch from conventional to high-+ux membrane

reduces the role of tunnel syndrome and mortality of hemodialysis patients. Kidney

Int 1997; 52:1096-101.

44. Laville M, Fouque D. Nutritional aspects in hemodialysis. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):133-9.

45. Ledebo I. Acid-base correction and convenctive dialysis therapies. Nephrol Dial

Transplant 2000; 15(Suppl 2):45-8.

46. Ledebo I. Hemo%ltration redux. Blood Purif 1999; 17:178-81.

47. Ledebo I. On-line hemodia%ltration: technique and therapy. Adv Ren Replac Ther,

1999; 6(2):195-208.

48. Ledebo I. Principles and practice of hemo%ltration and hemodia%ltration. Artif

Organs 1998;22(1):20-5.

290

49. Ledebo I. Progress in dialysis technology - clinical bene%t vs increased complexity

and risk. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2101-5.

50. Lemke HD, Grassmann A, Vienken J, et al. Biocompatibility - clinical aspect. In:

Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th

ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 734-49.

51. Leunissen KML, Kooman JP, van der Sande FM. Acute dialysis complications. In:

Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New

York, 2000; 69-88.

52. Leypoldt JK, Cheung AK, Carrol C, et al. E8ect of dialysis membranes and middle

moleculae removal on chronic hemodyalisis patients survival. Am J Kidney Dis

1999;33:349-55.

53. Leypoldt JK. Solute +uxes in di8erent treatment modalities. Nephrol Dial

Transplant 2000; 15 (Suppl 1):3-9.

54. Locatelli F, Altieri P, Andrulli S et al. Hemo%ltration and hemodia%ltration reduce

intradialytic hypotension. J Am Soc Nephrol 2010;21(10):1798-807.

55. Locatelli F, Andrulli S, Pecchini F, et al. E8ect of high-+ux dialysis on the anaemia

of haemodialysis pateints. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1399-409.

56. Locatelli F, Bommer J, London GM, et al. Cardiovascular disease determinants

in chronic renal failure: clinical approach and treatment. Nephrol Dial Transplant

2001; 16:459-68.

57. Locatelli F, Colzani S, D'Amico M, et al. Sodium balance during extracorporeal

dialysis. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):345-51.

58. Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Relevance of the conductivity kinetic model

in the control of sodium pool. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):89-95.

59. Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Removal of small and middle molecules by

convective techniques. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):37-44.

60. Locatelli F, Manzoni C, Di Filippo S, et al. On-line monitoring and convective

treatment modalities: short-term advantages. Nephrol Dial Transplant 1999;

14(Suppl 3):92-7.

61. Locatelli F, Manzoni C. Treatment modalities in comparison: when do clinical

di8erences emerge? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):29-35.

62. Locatelli F, Marcelli D, Conte F, et al. Cardiovascular disease in chronic renal

failure: the challenge continues. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 5):69-80.

63. Locatelli F, Mastrangelo F, Rebatelli B, et al. E8ects of di8erent membranes and

dialysis technologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters.

Kidney Int 1996;50:1293-8.

64. Maduell F, del Pozo C, Garcia H, et al. Change from conventional

haemodia%ltration to on-line haemodia%ltration. Nephrol Dial Transplant 1999;

14:1202-7.

291

65. Maggiore Q, Pizzarelli F, Datollo P, et al. Cardiovascular stability during

haemodialysis, haemo%ltration and haemodia%ltration. Nephrol Dial Transplant

2000; 15(Suppl 1):68-73.

66. Massy ZA. Importance of homocysteine, lipoprotein (a) and non-classical

cardiovascular risk factors (%brinogen and advanced glycation end-products) for

atherogenesis in uraemic patients. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 5):81-91.

67. Meert N, Eloot S, Waterloos MA et al. E8ective removal of protein-bound

uraemic solutes by di8erent convective strategies: a prospective trial. Nephrol Dial

Transplant 2009;24(2):562-70.

68. Miyata T, Kurokawa K, Van Ypersele de Strihou C. Relevance of oxidative and

carbonyl stress to long-term uremic complication. Kidney Int 2000;58(Suppl

76):120-5.

69. Miyata T, Saito A, Kurokawa K, et al. Advanced glycation and lipoxidation end

products: reactive carbonyl compounds-related uraemic toxicity. Nephrol Dial

Transplant 2001; 16(Suppl 4):8-11.

70. Miyata T, Ueda Y, Saito A, et al. Carbonyl stress and dialysis-releted amyloidosis.

Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):25-8.

71. Mujais SK. Protein permeability in dialysis. Nephrol Dial Transplant 2000;

15(Suppl 1):10-4.

72. Nguyen-Khoa T, Massy ZA, De Bandt JP, et al. Oxidative stress and haemodialysis:

role of in+ammation and duration of dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant

2001; 16:335-40.

73. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultra%ltration and back%ltration during hemodialysis.

Artif Organs 1995; 19(11):1143-61.

74. Oštrić V. Fizički principi hemodijalize. Zbornik radova Škole dijalize u Leskovcu, 1995;10-4.

75. Panichi V, Bianchi AM, Andreini B, et al. Biocompatibility evaluation of polyamide hemo%ltration. Int J Artif Organs 1999; 21(7):408-13.

76. Panichi V, Migliori M, De Pietro S, et al. The link of biocompatibility to cytokine production. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):96-103.

77. Perez-Garcia R, Lopez-Gomez JM, Jofre R, et al. Haemodialysis dose, extracellular volume control and arterial hypertension. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl 1):98-101.

78. Pertosa G, Grandaliano G, Gesualdo L, et al. Clinical relevance of cytokine production in hemodialysis. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):104-11.

79. Pizzarelli F, Cerrai T, Dattolo P, et al. Convective treatments with on-line production of replacement +uid: a clinical experience lasting 6 years. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:363-9.

80. Quellhorst EA, Schuenemann B, Mietzsch G. Long-term hemo%ltration in "poor

risk" patients. Trans Am Soc Artif Organs 1987;33:758-64.

292

81. Quellhorst EA. Ultra%ltration-hemo%ltration practice. In: Drukker, Parsons and

Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic

Publishers, Dordecht, 1996; 380-9.

82. Ramirez R, Carracedo J, Merino A et al. Microin+ammation induces endothelial

damage in hemodialysis patients: the role of convective transport. Kidney Int

2007;72(1):108-13.

83. Reeves JH, Butt WW. A comparison of solute clearance during continuous

hemo%ltration, hemodia%ltration, and hemodialysis using a polysulfone hemo%lter.

ASAIO Journal 1995; 41:100-4.

84. Ronco C, Ballestri M, Cappelli G. Dialysis membranes in convective treatments.

Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):31-6.

85. Santoro A, Canova C, Mancini E et al. Protein loss in on-line hemo%ltration. Blood

Purif 2004;22(3):261-8.

86. Santoro A, mancini E, Bibiano L et al. Online convective therapies:results from a

hemo%ltration trial. Contrib Nephrol 2005;149:51-7.

87. Santoro A, Mancini E, Bolzani R et al. The e8ect of on-line high-+ux

hemo%ltration versus low-+ux hemodialysis on mortality in chronic kidney failure: a

small randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2008;52(3):507-18.

88. Santoro A, Mancini E, Zucchelli P. The impact of hemo%ltration on the systemic

cardiovascular response. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):49-54.

89. Schae"er J, Koch KM. Organ and metabolic complications: β2-microglobulin

amyloidosis. In: Drukker, Parsons and Maher(eds). Replacement of renal function

by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 1290-303.

90. Schindler R, Lonnemann G, Scha"er J, et al. The e8ect of ultra%ltered dialysate

on cellular content of interleukin-1 receptor antagonist in patients on chronic

hemodialysis. Nephron 1994;68:229.

91. Schneditz D, Levin NW. Keep your temper: how to avoid heat accumulation in

haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:7-9.

92. Shaldon S, Deschodt G, Branger B, et al. Haemodialysis hypotension: interleukin

hypothesis restated. Proc EDTA-ERA 1985; 22:29.

93. Sigler HM, Teehan PB, Daugirdas TJ, et al. Slow Continuous Therapies. In:

Daugirdas TJ, Ing ST (eds). Handbook of Dialysis, 2nd ed, Little, Brown and

Company, Boston, 1994;169-97.

94. Stein G, Franke S, Mahiout A, et al. In+uence of dialysis modalities on serum AGE

levels in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:999-

1008.

95. Stein G. Comparison of aluminium removal between hemodialysis with

polycarbonate low +ux membrane and hemo%ltration with polysulfone high +ux

membrane in end-stage renal failure patients. Clin Nephrol 1997;47(2):133-4.

293

96. Teraoka S, Mineshima M, Hoshino T, et al. Can cytokines be removed by

hemo%ltration or hemoadsorption? ASAIO Journal 2000; 46:448-51.

97. Van Kuijk WHM, Hillion D, Savoiu C, et al. Critical role of the extracorporeal

blood temperature in the hemodynamic response during hemo%ltration. J Am Soc

Nephrol 1997; 8:949-55.

98. Van Ypersele de Strihou, Jadoul M, Garbar C. Morphogenesis of joint β2-

microglobulin amyloid deposits. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (Suppl 4):3-7.

99. Vaslaki L, Karatson A, Voros P, et al. Can sterile and pyrogen-free on-

line substitution +uid be routinely delivered? A multicentric study on the

microbiological safety of on-line haemodia%ltration. Nephrol Dial Transplant 2000;

15(Suppl 1):74-8.

100. Wiesholzer M, Harm F, Hauser AC, et al. Inappropriately high plasma leptin levels

in obese haemodialysis patients can be reduced by high +ux haemodialysis and

haemodia%ltration. Clinical Science 1998;94:431-5.

101. Wiezemann V, Kulz M, Techert F, et al. E`cacy of hemodia%ltration. Nephrol Dial

Transplant 2001; 16(Suppl 4):27-30.

102. Wizemann V, Lotz C, Techert F, et al. On-line haemodia%ltration versus low-+ux

haemodialysis. A prospective randomizey study. Nephrol Dial Transplant 2000;

15(Suppl 1):43-8.

103. Woods HF, Nandakumar M. Improved outcome for haemodialysis patients treated

with high-+ux membranes. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):36-42.

104. Wratten ML, Tetta C, Ursini F, et al. Oxidant stress in hemodialysis: Prevention and

treatment strategies. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):126-32.

105. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. AGEs and carbonyl stress: potential

pathogenetic factors of long-term uraemic complications. Nephrol Dial Transplant

2000; 15(Suppl 2):7-11.

295

X

Racionalnost

Uprkos svim poboljšanjima učinjenim tokom proteklih nekoliko decenija,

morbiditet i mortalitet bolesnika koji se leče hemodijalizom još uvek je

značajno viši u odnosu na opštu populaciju i kreće se od 6% u Japanu do

23% u SAD. Isto tako, učestalost intra- i interdijaliznih komplikacija kod bole-

snika lečenih konvencionalnim režimom intermitentne hemodijalize još uvek

je visoka, što ima negativan uticaj na kvalitet života ovih bolesnika. U skladu

sa preporukama EBPG pacijentu sa terminalnom renalnom insu%cijencijom

neophodno je obezbediti najmanje tri hemodijalize nedeljno sa ukupnim

trajanjem od 12 sati najmanje, ukoliko ne postoji značajna rezidualna renalna

funkcija. Duže i/ili češće hemodijalize treba obezbediti pacijentima sa neregu-

lisanom arterijskom hipertenzijom, uprkos uklanjanju viška tečnosti (nivo

dokaza III), neregulisanom hiperfosfatemijom (nivo dokaza III) i malnutricijom

(mišljenje). Dužinu i učestalost hemodijalize treba razmotriti i kod pacijenata

sa hemodinamskom ili kardiovaskularnom nestabilnošću (nivo dokaza II).

S druge strane, pod %ziološkim uslovima bubrezi rade 168 sati nedeljno,

a pacijenti sa terminalnom renalnom insu%cijencijom dijaliziraju se samo 12

do 15 sati nedeljno. Ova ne%ziološka doza dijalize održava alteracije u raznim

metaboličkim parametrima na nivou koji rezultuje relativno visokom stopom

296

mortaliteta. Ovako visoka stopa mortaliteta nameće potrebu iznalaženja

novih dijaliznih tehnika sa većim depurativnim potencijalima i preispitivanje

postojećeg režima lečenja hemodijalizom.

Režim od tri dijalize nedeljno, ustanovljen je tokom šezdesetih godina

pro šlog veka na osnovu kombinacije rezultata %zioloških eksperimenata sa

logističkim, pragmatičnim i ekonomskim razlozima. Uprkos činjenici da ova-

kav režim dijaliza bolesnika održava u životu tokom više decenija, dija lizni

bolesnici još uvek imaju visoku stopu mortaliteta, loš funkcionalni status i

kvalitet života. Stoga je danas sasvim jasno da ovakav režim hemodijalize nije

%ziološki što može predstavljati ograničenje u pogledu daljeg poboljšanja

kvaliteta života i smanjenja stope morbiditeta i mortaliteta bolesnika lečenih

hemodijalizom. Isto tako, nove dijalizne tehnologije sa kojima raspolažemo

imaju veći stepen biokompatibilnosti i manju učestalost intradijaliznih komp-

likacija, što omogućava češću primenu hemodijalize.

Postoji veliki broj studija koje pokazuju da sa aktuelnim režimom

hemodijalize preživljavanje bolesnika korelira sa dužinom dijalizne sesije i

dozom dijalize (Kt/V). Isto tako, poznato je da se smrtni ishod češće dešava

ponedeljkom i utorkom, odnosno posle produženog intervala između dve

hemodijalize tokom vikenda. Naime, akumulacije tečnosti, elektrolita i ure-

mijskih toksina tokom produženog interdijaliznog intervala povećavaju rizik

od iznenadne smrti. S druge strane, HEMO studija je pokazala da povećanje

doze pojedinačne dijalize ne daje očekivane bene%te u pogledu stope mor-

biditeta i mortaliteta. Stoga se postavlja pitanje da li uvođenje intezivnijeg

režima hemodijalize odnosno veće doze dijalize ali realizovane kroz češće i/

ili duže dijalize, može uticati na smanjenje stope morbiditeta i mortaliteta te

na poboljšanje kvaliteta života bolesnika koji se leče hemodijalizom. Dobar

osnov za takav pristup su iskustva francuskih autora iz Tasina, publikovana

pre 25 godina, koja su pokazala da primena duže hemodijalize (3x 8 sati ne-

deljno) pored drugih bene%ta značajno smanjuje stopu mortaliteta u svim

dobnim skupinama bolesnika. Isto tako, režim hemodijalize na drugi dan,

uveden od strane Lecce-a i saradnika 1972. godine, omogućio je izbegavan-

je produženih interdijaliznih intervala i dao bolje rezultate u pogledu kore-

kcije anemije, acido -baznog i nutricionog statusa kao i stope preživljavanja

297

bolesnika. Smanjenje stope mortalliteta primenom ovog režima hemodijal-

ize potvrđeno je i u kasnijim studijama drugih autora. Dakle, danas je sasvim

jasno da režim hemodijaliza mora biti usklađen prema svakom pojedinačnom

bolesniku sa mogućnošću povećanja frekventnosti i/ili dužine dijalizne sesije.

Ovakav režim dijaliza obezbeđuje manje +uktuacije u volumnom i biohemi-

jskom statusu bolesnika.

Novi režimi dijalize

Prvi podaci o primeni dnevne dijalize datiraju iz kasnih šezdesetih i ra-

nih sedemdesetih godina prošlog veka. Prvi program kućne hemodijalize

započeo je tokom šezdesetih godina prošlog veka Shaldon u Engleskoj, a

tokom kasnijih godina on se proširio u Evropi i SAD. Ideja kratke dnevne di-

jalize simultano se razvila u Italiji, Holandiji i Francuskoj. Tokom poslednjih

godina interesovanje za ovaj režim hemodijalize ponovo raste zbog činjenice

da se sa primenom ovog režima više približavamo %ziologiji bubrega uz

mogućnost poboljšanja ishoda lečenja terminalne renalne insu%cijencije.

U modalitete intezivnog režima hemodijalize spadaju:

1. Kratka dnevna hemodijaliza (šest do sedam puta nedeljno po 2 do 3 sata).

Kod primene ovog režima dijalize obično se koriste dijalizatori sa

velikom površinom membrane (~2 m2), protokom krvi od 400 do 500

ml/min i protokom dijalizne tečnosti od 500 do 800 ml/min. Dijalizne

sesije mogu se izvoditi u centru ili kod kuće, a u većini studija ukupno

vreme dijalize bilo je jednako vremenu dijalize koju je pacijent imao na

konvencionalnom režimu.

2. Duga noćna hemodijaliza (6 do 7 puta nedeljno po 6-10 sati)

3. Duga intermitentna hemodijaliza (tri puta nedeljno sa trajanjem

pojedinačne dijalizne procedure > 5,5 sati)

Primena dnevnog režim hemodijaliza limitirana je nekomplijantnošću

bolesnika, te nedovoljnim brojem dijaliznih centara, %nansijskim resursima i

brojem kvali%kovanog medicinskog osoblja. Zbog toga mnogi autori prefe-

298

riraju isti broj dijaliza ali sa produženim trajanjem (noćna dijaliza tri puta ne-

deljno sa dijaliznim sesijama trajanja 6 do 10 sati). Svi modaliteti intezivnog

režima dijalize koriste se uglavnom u uslovima kućne hemodijalize ali i u di-

jaliznim centrima. Intezivni režim hemodijalize u dijaliznim centrima vezan

je za značajne logističke probleme (broj mašina i osoblja i sl.). Izbor moda-

liteta intezivnog režima hemodijalize zavisi od preferencija samog pacijenta

odnosno od njegovih potreba u pogledu klirensa i ultra%ltracije. Mnogi paci-

jenti prelaze sa jednog modaliteta na drugi ili pak kombinuju dva modaliteta

u skladu sa svojim radnim i drugim socijalnim obavezama.

Dijalizna preskripcija u intezivnom režimu dijaliza

U intenzivnom režim dijalize koriste se iste dijalizne mašine kao i u di-

jaliznom centru. Preferira se upotreba mašina sa mogućnošću pravljenja

ultračiste dijalizne tečnosti, posebno tokom noćnog režima dijalize gde izla-

ganje pacijenta dijaliznoj tečnosti traje duže. U cilju izbegavanja incidenata

tokom spavanja, kod noćnog režima mogu biti potrebni dodatni alarmi na

mašini odnosno softver baziran na monitoringu tehničkih problema (curenje

krvi, hipotenzivne epizode itd.) u realnom vremenu (npr. Fresenius Medical

Care, Lexington, MA). Ovaj sistem povezan je sa centrom za monitoring u

kome se nalazi osoblje obučeno za hitne intervencije u slučaju potrebe.

Nažalost, primena monitoringa povećava cenu dijalize.

Iako nema podataka koji podržavaju upotrebu speci%čnog tipa dijaliza-

tora, kod duge noćne dijalize obično se koriste high-+ux dijalizatori sa manjom

površinom membrane. Neki centri za režim noćnih dijaliza koriste dijalizatore

za pedijatrijsku populaciju. Protok krvi se u noćnom režimu kreće od 200 do

300 ml/min, a protok dijalizne tečnosti od 200 do 300 ml/min. U mnogim cen-

trima koristi se dijaliza sa jednom iglom i “button-hole” tehnika kanulacije %s-

tule (ponav ljani ubodi na istom mestu %stule) u cilju minimiziranja mogućnosti

oštećenja %stule i smanjenja diskomfora bolesnika. Kod oba modaliteta koriste

se standardni heparinski protokoli, iako se kratka dnevna hemodijaliza može

izvesti i bez heparina. Sastav dijalizata se kod kratke, dnevne dijalize ne menja

iako se kod pojedinačnih bolesnika može koristiti niža koncentracija bikarbona-

299

ta. Kod duge, noćne dijalize sastav dijalizata mora biti individualizovan, naročito

u pogledu sadržaja kalcijuma i fosfora. Tipično dijalizat sadrži 135 mmol/l natri-

juma, 2 mmol/l kalijuma, 30-33 mmol/l bikarbonata, 1,5-1,75 mmol/l kalcijuma,

0,5 mmol/l magnezijuma i 0,65 mmol/L fosfora. Noćna dijaliza može dovesti

do deplecije fosfora i potrebe da se isti nadoknađuje. Isto tako, može doći do

deplecije kalcijuma sa posledičnim porastom PTH što može nametnuti potrebu

za povećanjem koncentracije kalcijuma u dijaliznoj tečnosti.

Klirensi uremijskih toksina

Svi oblici intezivnog režima dijalize obezbeđuju e%kasniju i %ziološki

po godniju eliminaciju uremijskih toksina u odnosu na konvencionalni re-

žim dijaliza.

Režim kratke dnevne dijalize poboljšava eliminaciju malih čestica (za 20

do 40% nedeljno) jer se one zbog velikog koncentracijskog gradijenta ukla-

nj aju naje%kasnije tokom prva dva sata hemodijalize. Kratka dnevna dijaliza

takođe poboljšava uklanjanje drugih čestica kao što su kreatinin i mokraćna

kiselina, ali i nekih čestica vezanih za proteine kao što su indol-3-sirčetna kiseli-

na, indoksil sulfat i p-krezol. Eliminacija fosfora tokom režima kratkih dnevnih

dijaliza zavisi od preskripcije, a prema iskustvu Ayus-a i saradnika ona se

značajno povećava uz smanjenje doze helatora fosfora koje nije potvrđeno u

drugim studijama. Kod primene kratkih dnevnih hemodijaliza takođe je regis-

trovano sniženje nivoa homocistena, CRP-a, oksidativnog stresa i cirkulišućih

molekula AGE vezanih za proteine. S druge strane, ovaj režim hemodijalize ne

dovodi do značajnih promena u eliminaciji beta-2 mikroglobulina.

U režimu duge, noćne hemodijalize značajno se povećavaju klirensi ure-

mijskih toksina sa malom i velikom molekulskom masom. Vrednosti eKt/V

veći su za prosečno 22,3% u odnosu na konvencionalni režim dijalize, dok su

klirensi beta-2 mikroglobulina i fosfata veći za 84% odnosno 299%. Takođe

se registruje značajno smanjenje predijalizne koncentracije beta-2 mikroglo-

bulina. Većina bolesnika na ovom režimu dijalize nema potrebu za uzima-

njem helatora fosfora, a kod nekih je čak potrebna supstitucija fosfora u vidu

oralnih preparata ili dodatka dijaliznoj tečnosti.

300

Pored učestalosti dijaliza na e%kasnost eliminacije uremijskih toksina zna-

čajno utiče i dužina trajanja pojedinačne dijalizne sesije. Naime, duže vreme

dijalize omogućava pomeranje toksina iz ekstravaskularnog u intravaskularni

kompartman odakle se one potom e%kasnije eliminišu. Tako su Ellot i saradnici

pokazali da produžavanjem vremena dijalize sa 4 na 8 sati dovodi do značajnog

povećanja eliminacije beta-2 mikroglobulina i fosfata, ureje i kreatinina uprkos

činjenici da je volumen dijalizirane krvi ostajao isti. U studiji Basile-a i saradnika

kod 8-časovne hemodijalize u odnosu na 4-časovnu dijalizu, pri istim volume-

nima krvi i dijalizata, klirens ureje je bio veći za 22,6%, kreatinina 24,8%, fosfora

26,6% i beta-2 mikroglobulina za 39,2%. Postdijalizni rebound svih ovih tok-

sina bio je značajno veći kod 4-časovne hemodijalize. Studije Ellota-a i Basile-a

pokazuju nezavisan efekat faktora vreme na adekvatnost hemodijalize. Veća

e%kasnost prolongirane dijalize objašnjava se boljom ekvilibracijom između

ekastravaskularnog i vaskularnog kompartmana. Istraživanja Fagugli-a i sarad-

nika pokazala su da prelazak na režim dnevne dijalize pored bolje eliminacije i

niže predijalizne vrednosti uremijskih toksina male molekulske mase dovodi i

do smanjenja predijaliznih vrednosti nekih uremijskih toksina vezanih za pro-

teine kao što su indol-3-sirčetna kiselina, indoksil sulfat i p-krezola. Dakle, pro-

longirana hemodijaliza, čak i sa istim volumenom dijalizovane krvi, obezbeđuje

značajno poboljšanje adekvatnosti, posebno za uremijske toksine sa velikim

volumenom distribucije u telu bolesnika, kao što su kreatinin i metilgvanidin. S

druge strane, veća učestalost dijaliza uz održavanje konstantnog ukupnog vre-

mena trajanja tretmana, ima minoran efekat na adekvatnost dijalize i klirens

uremijskih toksina. Superioran režim dijalize, dakle, podrazumeva kombinaciju

veće učestalosti i produženog trajanja dijaliza.

Vaskularni pristup

Kod intezivnog režima dijaliza mogu se koristiti sve vrste vaskularnog

pristupa: nativna arteriovenska %stula, sintetski graft ili centralni venski ka-

teter. Kod noćnog režima dijaliza mogu se koristiti i %stulne igle sa manjim

dijametrom koje obezbeđuju protok krvi oko 150 ml/min. Primena tanjih

igala i "button-hole" tehnike mogu produžiti funkcionalnost %stule. Isto tako,

301

može se koristiti i opcija sa jednom iglom ("single-needle") pošto režim dugih,

noćnih dijaliza ne zahteva visoku e%kasnost pojedinačne dijalizne procedure.

Ipak, prema mišljenju nekih autora intezivni režim hemodijalize bi

mogao povećati rizik od malfunkcije vaskularnog pristupa i dužine njegove

funkcionalnosti.

Međutim, London Daily/Nocturnal Hemodialysis studija je pokazala

da tokom perioda praćenja od 5 do 36 meseci nije bilo razlike u učestalosti

komplikacija i intervencija na vaskularnom pristupu između konvencio-

nalnog režima dijalize i noćne dijalize. Većina pacijenata na noćnoj hemodi-

jalizi koristila je ''button- hole'' tehniku punkcije %stule. Isto tako, pregled lite-

rature pokazuje da je učestalost malfunkcije %stule manja kod bolesnika na

intezivnom režimu dijaliza iako razlozi za to nisu jasni. Moguće objašnjenje

je manja učestalost epizoda hipotenzije kod intezivnog režima hemodijali-

za. Alternativno, moguće je da je za to odgovoran manji protok krvi koji se

primenjuje kod noćne dijalize ili pak manja učestalost hematoma na mestu

punkcije i manja tendencija ka trombozama. Kada je u pitanju graft, nema

raz like u učestalosti komplikacija između konvencionalnog i intezivnog re-

žima dijalize. Iskustva Toronto Canada and Lynchburg grupe pokazuju da

nema razlike u učestalosti komplikacija vezanih za centralni venski kateter

između intezivnog i konvencionalnog režima hemodijalize. Međutim, funk-

cionisanje katetera (catheter survival) bilo je značajno duže tokom režima

noćne hemodijalize u odnosu na konvencionalni režim hemodijalize.

Prospektivne studije o uticaju intezivnog režima hemodijalize na dužinu

funkcionisanja vaskularnog pristupa još uvek ne postoje i mora se imati u vidu

mogućnost da gubitak vaskularnog pristupa predstavlja kasnu komplikaciju

ovog režima dijalize.

Povoljni efekti intenzivnog režima hemodijalize

Teoretsku osnovu za korist od intezivnog režima dijalize čine:

1. e%kasnija eliminacija uremijskih toksina,

2. e%kasnije i bezbednije (sa manje neželjenih efekata) uklanjanje

ekstraćelijske tečnosti i postizanje suve telesne težine

302

Nažalost, iskustva sa intezivnim režimom hemodijaliza su još uvek ogra-

ničena na relativno mali broj bolesnika.

Najduže iskustvo sa režimom intezivnih dijaliza ima grupa autora, iz Ta-

sina u Francuskoj, koji su primenjivali tri dijalize nedeljno u trajanju od po

8 sati. Petogodišnje preživljavanje u ovoj grupi bolesnika bilo je značajno

bolje u svim dobnim grupama u odnosu na grupe bolesnika iz drugih velikih

registara (Japan, EDTA, US Medicare). Ovo iskustvo pokazuje da duža dijali-

za obezbeđuje bolju kontrolu krvnog pritiska, smanjenje ili ukidanje antihi-

pertenzivne terapije, manju učestalost intradijaliznih komplikacija, e%kasniju

eliminaciju srednjih molekula i fosfora, bolji nutricioni status, smanjenje doze

eritropetina i duže preživljavanje.

Kada su u pitanju novije studije, nekoliko observacionih i prospektivna,

kontrolisana London studija, sugerišu brojne kliničke, biohemijske i farma-

koterapijske bene%te intezivnog režima hemodijalize u koje spadaju: bolja kon-

trola volumnog statusa i hipertenzije, bolja kontrola hiperfosfatemije (samo

noćna hemodijaliza), poboljšanje nutricionog statusa, smanjenje depresije,

manju učestalost postdijaliznih simptoma, poboljšanje psihosocijalnog statusa,

poboljšanje kvaliteta života, regresija hipertro%je leve komore, bolja hemodi-

namska stabilnost tokom hemodijalize i manja učestalost epizoda hipotenzije,

bolja kontrola anemije odnosno smanjenje doze eritropoetina, e%kasnija elimi-

nacija uremijskih toksina različite molekulske mase, poboljšanje sindroma ne-

mirnih nogu, poboljšanje poremećaja sna i ''sleep apnea'' sindroma te smanje-

nje broja hospitalizacija. Dodatne prednosti ovog režima hemodijalize kod dece

uključuju +eksibilniju dijetu i unos tečnosti, smanjenje medikacije (posebno

antihipertenziva i helatora fosfora), a u slučaju primene hemodija%ltracije i bolji

rast. Ipak, jačina ovih dokaza još nije evaluirana. U pogledu bene%ta postoje iz-

vesne razlike između različitih modaliteta intezivnog režima hemodijalize. Tako

je London, Ontario, Daily/Nocturnal Hemodialysis studija pokazala da je kratka

dnevna dijaliza e%kasna u pogledu poboljšanja nutricije i kontrole volumnog

statusa, dok je duga noćna dijaliza e%kasna u pogledu kontrole fosfatemije. Oba

modaliteta bila su e%kasna u kontroli hipertenzije i poboljšanju kvaliteta života.

Većina napred navedenih studija, u kojima je ispitivan intezivni režim di-

jaliza, nisu adekvatno dizajnirane (uglavnom observacione studije), imaju mali

303

broj bolesnika, nemaju kontrolne grupe, imaju varijabilne dijalizne tehnike/

režime dijalize i visok procenat bolesnika koji napuštaju studiju. U revijalnoj

analizi publikovanih studija, Suri i saradnici su utvrdili da je do sada publiko-

vano 25 članaka u kojima je referisano iskustvo sa 14 kohorta bolesnika -uku-

pno 268 bolesnika (od 5 do 72 bolesnika po studiji). Od 14 kohorta, 13 je ispi-

tivano u opservacionim studijama, 10 u prospektivnim, a parelelne kontrolne

grupe postojale su u samo 4 studije. Parametri praćenja i dužina praćenja bili

su heterogeni. U 10 od 11 studija sugerisano je poboljšanje kontrole arterijske

hipertenzije, a rezultati analize ostalih parametara praćenja (kvalitet života,

vaskularni pristup, eritropoeza, nutricioni status, kardiovaskularne bolesti,

hospitalizacije) bili su varijabilni. Na osnovu skoro urađene meta analize po-

tencijalnih bene%ta intezivnog režima dijalize na kardiovaskularne parame-

tre, Susantitaphong i saradnici zaključuju da konverzija sa konven cio nal nog

na režim učestalih ili prolongiranih hemodijaliza dovodi do poboljšanja mor-

fologije srca, srčane funkcije i kontrole arterijske hipertenzije što može obez-

bediti dugoročne kardiovaskularne bene%te.

Analiza japanskog registra sa više od 71 000 bolesnika pokazuje da

produženje hemodijalizne procedure na 5,5 sati povećava stopu preživlja-

vanja bolesnika.

U poslednjih nekoliko godina publikovano je i nekoliko prospektivnih,

randomizovanih studija.

U prospektivnoj randomizovanoj studiji FHN (the Frequent Hemodialysis

Network) grupe, u koju je bilo uključeno 245 pacijenata, pacijenti na noćnoj

hemodijalizi nisu imali značajno manju učestalost smrtnog ishoda ni smanje-

nje mase leve komore u odnosu na grupu pacijenta lečenih konvencionalnim

režimom hemodijalize. Pri tome je grupa pacijenata na noćnoj dijalizi imala 1,82

puta veću vrednost nedeljnog stdKt/V, 1,74 puta veći prosečan nedeljni broj

tretmana i 2,45 puta duže prosečno nedeljno vreme trajanja dijalize. Sekunda-

rni parametri praćenja uključivali su kognitivne perfomanse, depresiju, labo-

ratorijske markere nutricije, mineralnog metabolizma i anemije, krvni pritisak,

stopu hospitalizacija i intervencije na vaskularnom pristupu. Pacijenti lečeni

noćnom dijalizom imali su značajno poboljšanje u kontroli hiperfosfatemije i

hipertenzije ali i trend ka većoj učestalosti incidenata na vaskularnom pristupu.

304

U drugoj multicentarskoj, prospektivnoj, randomizovanoj studiji FHN

grupe (FHN Daily Trial) u koju je bilo uključeno 87 bolesnika, utvrđeno je da

dnevna hemodijaliza (šest puta nedeljno po 1,5 do 2,75 sati) u odnosu na

konvencionalnu hemodijalizu (tri puta nedeljno po 2,5 do 4 sata) tokom pe-

rioda praćenja od 12 meseci smanjuje kombinovani ishod smrti i povećanja

mase leve komore ali i poboljšava sopstvenu percepciju %zičkog zdravlja. Isto

tako registrovana je bolja kontrola hipertenzije i hiperfosfatemije, ali nije bilo

značajnog uticaja na kognitivne perfomanse, depresiju, koncentraciju serum-

skog albumina i upotrebu stimulatora eritropoeze. Pacijenti na dnevnoj dija-

lizi imali su češće intervencije na vaskularnom pristupu.

Skoro publikovana multicentarska studija kanadskih autora u koju je bilo

uključeno 959 pacijenata pokazuje da prelazak sa konvencionalnog režima

dijalize (tri dijalize nedeljno u centru) na intezivni režim dijaliza (noćne dijalize

u centru), tokom perioda praćenja od 2 godine, pored drugih kliničkih i labo-

ratorijskih bene%ta dovodi i do smanjenja rizika od smrti za 25%.

U prospektivnoj, kontrolisanoj studiji Ercan-a i saradnika sa ukupno 247

bolesnika upoređivana je 4-časovna tronedeljna hemodijaliza sa 8-časovnom,

noćnom tronedeljnom hemodijalizom. Tokom perioda praćenja od 11,3±4,7

meseci rizik od smrtnog ishoda bio je za 72% niži u grupi sa prolongiranom

noćnom hemodijalizom. Pored toga u grupi pacijenata na prolongiranoj

noćnoj hemodijalizi registrovano je smanjenje indeksa mase leve komore,

serumskog fosfora i upotrebe helatora fosfora uz poboljšanje kognitivnih

sposobnosti i kvaliteta života.

Skoro su Maduell i saradnici iz Španije u prospektivnoj studiji pokazali

da prelazak sa tronedeljnog režima hemodija%ltracija od po 4 do 5 sati na

režim sa hemodija%ltracijom na svaki drugi dan u trajanju od 7 do 8 sati do-

vodi do značajnog poboljšanja adekvatnosti dijalize, nutritivnog statusa, re-

gresije hipertro%je leve komore, bolje kontrole hiperfosfatemije i hipertenzije

uz značajno smanjenje doze helatora fosfora i antihipertenziva. Doza eritro-

poetina smanjena je za 1083 IU/nedeljno, a do kraja studije terapija sa eri-

tropoetinom obustavljena je kod čak 29% pacijenata. Klinička tolerabilnost

novog režima dijalize i komplijantnost bolesnika bile su odlične uz značajno

poboljšanje socijalne i profesionalne rehabilitacije.

305

U studiji Kjellstrand-a i saradnika utvrđeno je da stopa preživljavanja kod

konvencionalnog režima dijalize korelira sa dužinom svake dijalizne sesije i do-

zom (Kt/V), a da se smrtni ishod najčešće dešava ponedeljkom i utorkom. Ispi-

tivanjem 262 bolesnika na kratkoj, dnevnoj hemodijalizi utvrđeno je da nema

porasta frekvence smrtnog ishoda početkom nedelje, a da stopa preživljavanja

korelira sa dužinom dijalize (više od 15 sati dijalize nedeljno maksimizira preživ-

ljavanje), ali ne i sa vrednošću indeksa urea Kt/V. Rezultati iz nekih skorašnjih

studija sugerišu da režim intezivnih dijaliza poboljšava preživljavanje bolesnika

(61% bolje preživljavanje) i čini ga komparabilnim sa onim preživljavanjem koje

se ostvaruje posle kadaverične transplantacije bubrega.

Dakle, u odnosu na konvencionalni režim dijaliza, koji je udružen sa na-

glim varijacijama u +uidnom i elektrolitskom statusu, intezivni režim dijaliza

obezbeđuje kontinuiraniju eliminaciju viška tečnosti i uremijskih toksina,

odnosno bolju kontrolu ekstracelularnog volumena i krvnog pritiska. Inter-

mitentna primena, volumno opterećenje, rapidna ultra%ltracija i elektrolitski

disbalans u konvencionalnom režimu hemodijaliza mogu doprinositi pojavi

ishemije miokarda i posledičnoj naprasnoj smrti. S druge strane, eliminacija

uremijskih toksina uključujući i one koji mogu biti uključeni u remodelovanje

srca (angiotenzin II, endotelin, faktori rasta slični inzulinu), e%kasnija je kod

intezivnog režima dijalize. Podaci iz više kliničkih studija, uključujući i DOPPS

studiju, pokazuju da produženje vremena dijalize i sporija ultra%ltracija sma-

njuju stopu mortaliteta, posebno kardiovaskularnog. Dakle, u osnovi napred

navedenih bene%ta intezivnog režima hemodijalize, može biti veća doza di-

jalize, ali i činjenica da intezivni režim dijaliza minimizira oscilacije u +uidnom

statusu i e%kasnije koriguje mnoge pato%ziološke i metaboličke poremećaje

u odnosu na konvencionalni režim.

Korekcija anemije

Veća doza hemodijalize kod intezivnog režima dijalize može obezbediti

bolju korekciju anemije odnosno smanjenje doze eritropoetina potrebne za

korekciju iste. Međutim, dnevna dijaliza je udružena sa većim gubicima krvi u

ekstrakorporalnom sistemu.

306

Rezultati ispitivanja uticaja intezivnog režima hemodijaliza na korekciju

anemije su kontroverzni. Više autora, uključujući i grupu iz Tasina, utvrdili su

značajno smanjenje doze eritropetina i preparata gvožđa potrebnih za ko-

rekciju anemije koje se kretalo između 30 i 40%. S druge strane, Culleton i

saradnici nisu potvrdili ove rezultate. Woods i saradnici su utvrdili porast he-

matokrita posle prelaska na režim dnevne hemodijalize i kod bolesnika koji

nisu primali eritropoetin.

Nedostaci i prepreke

Među glavne barijere za implementaciju intezivnog režima dijaliza u

kliničku praksu spadaju:

1. Nedostatak čvrstih naučnih dokaza odnosno velikih, rando mizo va-

nih, kontrolisanih kliničkih studija koji potvrđuju bene%te ovog re žima

dijalize.

Većina, do sada urađenih kliničkih studija, su opservacione studije sa

malim brojem bolesnika. Uprkos impresivnim preliminarnim rezultatima ovih

studija i rezultatima manjeg broja prospektivnih, kontrolisanih London i FHN

studija, neophodno je sačekati rezultate većih adekvatno dizajniranih, rand-

omizovanih kliničkih studija. Eventualni bene%ti intezivnog režima hemodi-

jalize moraju biti u ravnoteži sa potencijalnim komplikacijama na vaskular-

nom pristupu, opterećenjem pacijenta većim brojem dijaliza i cenom lečenja.

Nacionalni institut za zdravlje SAD formirao je Internacionalni registar dnevne

dijalize (International Registry of Daily Dialysis) sa ciljem da se prikupe infor-

macije o mogućim bene%tima novog režima hemodijalize. U Internacional-

nom registru do sada su prikupljeni podaci o skoro 3000 bolesnika. Planirano

je formiranje kontrolne grupe iz drugih registara kako bi se dobile informaci-

je o uticaju novog režima dijalize na mortalitet bolesnika. Zbog nedostatka

adekvatnih studija odnosno de%nitivnih dokaza u ovoj oblasti, KDOQI vodič

(podatak iz 2006. godine) nije za sada dao nikakave zvanične preporuke u

pogledu intezivnog režima hemodijalize. Prema mišljenju radne grupe in-

tezivni režim hemodijalize treba razmotriti kod pacijenata sa hiperfosfatemi-

307

jom (duga, noćna hemodijaliza), hroničnom hipervolemijom i malnutricijom.

Intezivni režim hemodijalize može biti od pomoći u poboljšanju kvaliteta

života, kvaliteta sna, smanjenju ''sleep apnea'' sindroma (noćna hemodijaliza)

i poboljšanju odgovora na eritropoetin.

2. Nekomplijantnost bolesnika

Uprkos činjenici da dnevni režim dijaliza ima široku podršku nefrološke

zajednice, agencijskih fondova i zdravstvenih regulatornih institucija, jedna

od najznačajnih barijera u implementaciji novih režima hemodijalize jesu

sami bolesnici. Procenjuje se da je oko 20% bolesnika u zdravstvenom stanju

koje dozvoljava primenu kućne hemodijalize. Još uvek se ne zna koji bi pro-

cenat bolesnika prihvatio intezivni režim hemodijalize. Istraživanja Halperna i

saradnika iz Filadel%je pokazala su da čak 44% ispitivanih bolesnika ne prihva-

ta dnevne hemodijalize bez obzira na potencijalne zdravstvene bene%te, dok

bi preostalih 56% bolesnika razmotrilo lečenje dnevnim dijalizama ukoliko se

zdravstveni bene%ti jasno dokažu.

3. Finansijski i logistički problemi

Terminalna renalna insu%cijencija je globalni zdravstveni problem koji

u značajnoj meri opterećuje zdravstvene resurse svake zemlje. Hemodijaliza

se često navodi kao primer najskuplje hronične terapije koju plaćaju fondovi

zdravstvenog osiguranja. Stoga postoji opravdana bojazan da bi intezivni

režim hemodijalize zbog većeg utroška potrošnog meterijala mogao dove-

sti do rasta ovih troškova. Međutim, ukoliko bi se naučno potvrdilo da pos-

toji značajno poboljšanje u lečenju bolesnika, kao i smanjenje stope hospi-

talizacija, onda bi dnevna dijaliza mogla biti isplativa (cost-efective) ili bar

buđetski neutralna.

Intezivni režimi hemodijaliza trenutno se najčešće praktikuju u Kanadi,

Australiji, Novom Zelandu i nekim evropskim zemljama kao što su Italija i

Holandija. Pre nekoliko godina, američki i kanadski nefrolozi su, uz podršku

Nacionalnog instituta za zdravlje SAD i fondova zdravstvenog osiguranja

(Centres for Medicare and Madicaid Services), ustanovili Frequent Hemodi-

alysis Network (FHN) sa ciljem da utvrde potencijalne prednosti dnevne i/ili

308

noćne hemodijalize vezane za zdravlje pacijenta i zdravstveni sistem. U neko-

liko kliničkih studija pokazano je da su troškovi lečenja intezivnim režimom

hemodijalize manji u odnosu na troškove konvencionalnog režima, ukoliko se

hemodijalize sprovode u kući bolesnika, iako to varira od zemlje do zemlje. Isto

tako, sa korišćenjem speci%čnog hemodijaliznog sistema koji su razvili Twar-

dovski i saradnici, ukupna cena intezivnog režima hemodijalize komparabilna

je ili čak niža u odnosu na konvencionalni režim dijalize u dijaliznom centru.

Prospektivna, nerandomizovana, komparativna The London Daily/Nocturnal

Hemodialysis studija pokazala je da prelazak sa konvencionalnog na intezivni

režim hemodijaliza dovodi do značajnog smanjenja godišnjih troškova po

godini života bolesnika, pri čemu je razmatran i kvalitet života. Retrospek-

tivna analiza dvogodišnjeg iskustva sa 7 bolesnika Cravedi-a iz Italije poka-

zuje da primena duge noćne hemodijalize nije zahtevala dodatne troškove.

FREEDOM prospektivna kohort studija (Following Rehabilitation, Economics

and Everyday-Dialysis Outcome Measurements) koja je u toku i u koju će biti

uključeno 500 pacijenata sa periodom praćenja od najmanje go dinu dana, is-

pituje kliničke i ekonomske bene%te kratke dnevne hemodi jalize. Nedostatak

ove studije je što je observaciona i što nema kontrolnu grupu.

Dakle, jedna od opcija, koja može doprineti smanjenju troškova kod

dnevnog režima hemodijalize, jeste njena primena u kućnim uslovima. U tom

smislu su Kjellstrand i saradnici prezentovali koncept idealne mašine za kućnu

hemodijalizu. Ovaj koncept podrazumeva da mašina sama vrši pripremu za

dijalizu i dezinfekciju posle hemodijalize, ima infuzioni sistem koji je pod kon-

trolom pacijenta, nema potrebu za sistemskom antikoagulacijom, ima interak-

tivan odnos sa pacijentom u smislu edukacije pacijenta, ima dijalizator i krvne

linije koji su integrisani u samu mašinu i menjaju se mesečno, ima mogućnost

da sama priprema potrebne +uide između i tokom hemodijalize itd.

309

LITERATURA:

1. Achinger SG, Ayus JC. The role of daily dialysis in the control of hyperphos-

phatemia. Kidney Int Suppl 2005;(95):S28-32.

2. Al-Hejaili F, Kortas C, Leitch R et al. Nocturnal but not short hours quotidian he-

modialysis requires an elevated dialysate calcium concentration. J Am Soc Nephrol

2003;14:2322-8.

3. Anantharaman P, Moss AH. Should the medicare ESRD program pay for daily dialy-

sis? An ethical analysis. Adv Chronic Kidney Dis 2007;14(3):290-6.

4. Ayus JC, Achinger SG, Mizani MR et al. Phosphorus balance and mineral metabo-

lism with 3 h daily hemodialysis. Kidney Int 2007;71(4):336-42.

5. Ayus JC, Mizani MR, Achinger SG et al. E8ects of short daily versus conventional

hemodialysis on left ventricular hypertrophy and in+ammatory markers: a prospec-

tive, controlled study. J Am Soc Nephrol 2005;16(9):2778-88.

6. Basile C, libutti P, Di Turo A et al. Removal of uraemic retention solutes in standard

bicarbonate haemodialysis and long-hour slow-+ow bicarbonate haemodialysis.

Nephrol Dial Transplant 2011;26:1296-1303.

7. Blagg CR, Kjellstrand CM, Ting GO et al. Comparison of survival between short-

daily hemodialysis and conventional hemodialysis using the standarized mortality

ratio. Hemodial Int 2006;10(4):371-4.

8. Canaud B. What's new in hemodialysis. Press Med 2007;36(12 Pt 2):1843-8.

9. Culleton BF, Asola MR. The impact od short daily and nocturnal hemodialysis on

quality of life, cardivascular risk and survival. J Nephrol 2011;24(4):405-15.

10. David S, Kumpers P, Eisenbach G et al. Prospective evaluation of an in-centre

conversion from conventional haemodialysis to an intesi%end nocturnal strategy.

Nephrol Dail Transplant 2009;24:2232-40.

11. Ellot S, van Biesen W, Dhondt A et al. Impact of increasing haemodialysis fre-

quency versus haemodialysis duration on removal of urea and guanidino com-

pounds: a kinetc analysis. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2225-2232.

12. Ercan Ok, Duman S, Asci G et al. Comparison of 4- and 8-h dialysis sessions in

thrice-weekly in-center haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1287-96.

13. Fagugli RM, De Smet R, Buoncristini U et al. Behavior of non-protein-bound

and protein-bound-uremic solutes during daily hemodialysis. Am J Kidney Dis

2002;40(2):339-47.

14. Fischbach M, Fothergill H, Zaloszyc A et al. Intesi%ed daily dialysis: the best

chronic dialysis option for children? Semin Dial 2011;24(6):640-4.

15. Greene T, Daugirdas JT, Depner TA et al. Solute clearances and +uid removal in

the frequent hemodialysis network trials. Am J Kidney Dis 2009;53(5):835-44.

310

16. Haag-Weber M. Treatment options to intesify hemodialysis. Kidney Blood Press

Res 2003;26(2):90-50.

17. Halpern SD, Berns JS, Israni AK. Willingness of patients to swich from convention-

al to daily hemodialysis: looking before we leap. Am J Med 2004;116(9):606-12.

18. Jaber BL, Finkelstein FO, Glickman JD et al. Scope and design of the Following

Rehabilitation, Economics and Everyday-Dialysis Outcome Measurements (FREE-

DOM) Study. Am J Kidney Dis 2009;53(2):310-20.

19. Jaber BL, Lee Y, Collins AJ et al. E8ect of daily hemodialysis on depressive symp-

toms and postdialysis recovery time: interim report from the FREEDOM (Following

Rehabilitation, Economics and Everyday-Dialysis Outcome Measurements) Study.

Am J Kidney Dis 2010;56(3):531-9.

20. Jaber BL, Schiller B, Burkart JM et al. Impact of short daily hemodialysis on restless

legs symptoms and sleep disturbances. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(5):1049-56.

21. Johansen KL, Zhang R, Huang Y et al. Survival and hospitalization among pa-

tients using nocturnal and short daily compared to conventional hemodialysis: a

USRDS study. Kidney Int 2009;76(9):984-90.

22. Jourde-Chiche N, Dou L, Cerini C et al. Protein-bound toxins-update 2009. Semin

Dial 2009;22(4):334-9.

23. Kiellstrand CM, Blaag CR, Twardowski ZJ et al. Blood access and daily hemodi-

alysis: clinical experience and review of the literature. ASAIO J 2003;49(6):645-9.

24. Kjellstrand C, Buoncristiani U, Ting G et al. Survival with short-daily hemodialy-

sis: association of time, site, and dose of dialysis. Hemodial Int 2010;14(4):464-70.

25. Kjellstrand CM, Kjellstrand P. The ideal home hemodialysis machine. Hemodial

Int 2008;12 Suppl 1:S33-9.

26. Koienga L. Phosphorus balance with daily dialysis. Semin Dial 2007; 20(4):342-5.

27. Komenda P, Gavaghan B, Gar/eld S et al. An economic assessment model for

in-center, conventional home, and more frequent home hemodialysis. Kidney Int

2012;81:307-13.

28. Kumar VA, Ledezma ML, Rasgon SA. Daily home hemodialysis at a health mainte-

nance organization: three-year experience. Hemodial Int 2007;11(2):225-30.

29. Lacson E Jr., Xu J, Suri R et al. Survival with three-times weekly in-center noctur-

nal versus conventional hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2012;23:687-95.

30. Lindsay RM, Carter S, Awaraji C et al. The International Quotidian Hemodialysis

Registry: rationale and challenges. Hemodial Int 2008;12 Suppl 1:S61-5.

31. Lindsay RM, Leitch R, Heidenheim AP et al. The London, Ontario, Daily/Noctur-

nal Hemodialysis – study design, morbidity, and mortality results. Am J Kidney Dis

2003;42(1Suppl):5-12.

32. Lockridge RS, Moran J. Short daily hemodialysis and nocturnal hemodialysis at

home: practical considerations. Semin Dial 2008;21(1):49-53.

311

33. Maduell F, Arias M, Duran C et al. Noctirnal, every-other-day, on-line hemodia%l-

tration: an e8ective therapeutic alternative. Nephrol Dial Transplant 2011;0:1-13.

34. Manns B, Walsh M, Culleton B et al. Nocturnal hemodialysis does not improve

overall measures of quality of life compared to conventional hemodialysis. Kidney

Int 2009;75:542-9.

35. McFarlane P, Komenda P. Economic considerations in frequent home hemodialy-

sis. Semin Dial 2011;24(6):678-83.

36. Movilli E, Gaggia P, Zubani R et al. Association between high ultra%ltration rates

and mortality in uraemic patients on regular haemodialysis. A 5-year prospective

observational multicentre study. Nephrol Dial Transplant 2007;22:3547-52.

37. Muller D, Zimmering M, Chan CT et al. Intesi%ed hemodialysis regimens:

neglected treatment options for children and adolescents. Pediatr Nephrol

2008;23(10):1729-36.

38. Murashima M, Kumar D, Doyle AM et al. Comparison of intradialytic blood pres-

sure variability between conventional thrice-weekly hemodialysis and short daily

hemodialysis. Hemodial Int 2010;14(3):270-7.

39. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical

Practice recommendations for 2006 Updates: Hemodialysis Adequacy, Peritoneal

Dialysis Adequacy and Vascular Acces. Am J Kidney Dis 2006;48(Suppl 1):S1-322.

40. Nesrallah GE, Suri RS, Lindsay R et al. Frequent Hemodialysis In: Daugirdas J, Blake

P, Ing T (eds.). Handbook of Dialysis. Lippincott Williams&Wilkins, 2007;252-264.

41. Nesrallah GE, Suri RS, Moist LM et al. International Quotidian Dialysis Registry:

annual report 2009. Hemodial Int 2009;13(3):240-9.

42. Pauly RP, Chan CT. Reversing the risk factor paradox: is daily nocturnal hemodialy-

sis the solution? Semin Dial 2007;20(6):539-43.

43. Pauly RP, Klarenbach SW, Komenda P. Comparative survival literature in intensive

hemodialysis: limitations and future directions. Semin Dial 2011; 24(6):629-33.

44. Pauly RP. Nocturnal home hemodialysis and short daily hemodialysis compared

with kidney transplantation: emerging data in a new era. Adv Chronic Kidney Dis

2009;16(3):169-72.

45. Pierratos A. Daily (quotidian) nocturnal home hemodialysis: nine years later. He-

modial Int 2004;8(1):45-50.

46. Punal Rioboo J, Sanchez-Iriso E, Ruano-Ravina A et al. Short daily versus con-

ventional hemodialysis quality of life: a cross-sectional multicentric study in Spain.

Blood Purif 2009;28(3):159-64.

47. Raimann JG, Thijssen S, Ramos R et al. More frequent hemodialysis: what do we

know? Where do we stand? Contrib Nephrol 2011;171:10-6.

48. Raphael KL, Cheung AK. Implications of the Frequent Hemodialysis Network-Daily

Trial. Semin Dial 2011;24(6):621-8.

312

49. Rocco M. Short Daily and Nocturnal Hemodialysis: New Therapies for a New Cen-

tury. Saudi J Kidney Dis Transplant 2009;20(1):1-11.

50. Roco M, Lockridge R, Beck G et al. And the Frequent Hemodialysis Network (FHN)

Trial Group. The e8ects of frequent nocturnal home hemodialysis: the Frequent

Hemodialysis Network Nocturnal Trial. Kidney Int 2011;80:1080-91.

51. Rutkowski B, Rychlik I. Daily hemodialysis and caregiver burden. Nephrol Dial

Transplant 2011;26:2074-6.

52. Saran R, Bragg-Gresham JL, levin NW et al. Longer treatment time and slower

ultra%ltration in hemodialysis: associations with reduced mortality in the DOPPS.

Kidney Int 2006;69:1222-8.

53. Sghirlanzoni MC, Mingardi G. Daily/nocturnal hemodialysis: only for the happy

few or a real alternative for many? G Ital nefrol 2008;25(2):192-202.

54. Shinzato T, Nakai S, Akiba T et al. Survival in long-term haemodialysis patients:

results from the annual survey of the Japanese Society for Daialysis Therapy. Neph-

rol Dial Transplant 1997;12:884-8.

55. Shurraw S, Zimmerman D. Vascular access complications in daily dialysis: a sys-

tematic review of the literature. Minerva Urol nefrol 2005; 57(3):151-63.

56. Suri R, Larive B, Garg A et al. Burden on caregovers as perceived by hemodialysis

patients in the Frequent Hemodialysis Network (FHN) trials. Nephrol Dial Trans-

plant 2011;26:2316-22.

57. Suri RS, Garg AX, Chertow GM et al. Frequent Hemodialysis Network (FHN) rand-

omized trials:study design. Kidney Int 2007;71(4):349-59.

58. Suri RS, Nesrallah GE, Mainra R et al. Daily hemodialysis: a systematic review. Clin

J Am Soc Nephrol 2006;1(1):33-42.

59. The FHN Trial Group. In-center hemodialysis six times per week versus three times

per week. N Engl J Med 2010;363:2287-300.

60. Twardowski ZJ. Blood access in daily hemodialysis. Hemodial Int 2004;8(1):70-6.

61. Yuen D, Richardson RM, Chan CT. Improvements in phosphate control with short

daily in-venter hemodialysis. Clin Nephrol 2005;64(5):364-70.

62. Zhang H, Schaubel D, Kalb<eisch J et al. Dialysis outcomes and analysis of prac-

tice patterns suggests the dialysis schedule a8ects day-of-week mortality. Kidney

Int 2012;81:1108-15.

313

XI

Od šezdesetih godina prošlog veka do danas tehnologija dijalize je

unapređena u značajnoj meri. Novi pravci istraživanja u dijalizi uklju-

čuju jeftinije tretmane, kućne metode dijalize i jednostavnije dijalizne

procedure. Zahvaljujući primeni novih naučnih disciplina i tehnologija kao

što su minijaturizacija, mikro+uidistika i nanotehnologija, aktuelni izazovi u

dijaliznoj tehnologiji odnose se ne pokušaje konstruisanja nosivog i eventual-

no implantabilnog veštačkog bubrega (WAK – wearable arti%cial kidney) koji

bi omogućio kontinuiranu hemodijalizu tokom obavljanja normalnih dnev-

nih aktivnosti, odnosno e%kasniju depuraciju krvi uz slobodan unos tečnosti

i hrane. Isto tako, WAK bi omogućio da dijalizni tretman bude jednostavniji i

jeftiniji, odnosno pristupačniji starim i siromašnim pacijentima.

Racionalnost

U osnovi ideje nosivog veštačkog bubrega su sledeće činjenice:

1. stopa morbiditeta i mortaliteta bolesnika na hroničnoj dijalizi još uvek je

neprihvatljivo visoka,

2. aktuelni režim dijaliza ne obezbeđuje adekvatan kvalitet života i vezan je za

brojna ograničenja u pogledu putovanja, unosa tečnosti i načina ishrane,

314

3. postoje izveštaji iz kliničkih studija da češća i duža dijaliza obezbeđuje

brojne zdravstvene bene%te za bolesnika,

4. nove tehnologije pružaju realnu šansu za konstrukciju nosivog

veštačkog bubrega.

Naime, prirodni bubrezi rade 168 sati nedeljno. Aktuelni režim hemodija-

liza podrazumeva od 9 do 12 sati dijalize nedeljno i kao takav je neadekvatan i

ne%ziološki. Time se u najvećoj meri može objasniti neprihvatljivo visoka sto-

pa mortaliteta i loš kvalitet života ovih bolesnika.

Intezivni režim dijaliza, koji može predstavljati jedno od rešenja za ovaj

problem, suočava se sa brojnim preprekama logističke i %nansijske prirode.

Kontinuirana peritoneumska dijaliza, koja takođe predstavlja jedno od pri-

hvatljvih rešenja, primenjuje se kod svega 10% pacijenata u svetu. Naime, po-

red peritonitisa koji i dalje predstavlja značajnu limitaciju za širu primenu ove

metode, potpuni gubitak rezidualne renalne funkcije nameće potrebu češćeg

korišćenja hipertonih rastvora, što povećava rizik od razvoja inkapsulirajuće

peritoneumske skleroze koja može ugroziti život pacijenta.

Imajući u vidu napred navedeno, "Sveti gral" u dijalizi predstavlja nosivi

ili implantabilni veštački bubreg koji bi omogućavao 24-časovnu hemodijali-

zu tokom normalnih aktivnosti bolesnika, čime bi se u značajnoj meri pobolj-

šala adekvatnost dijalize i kvalitet života.

Istorijat WAK-a

Prvi pokušaji konstruisanja WAK-a datiraju iz šezdesetih godina prošlog

veka i pripisuju se Kol8-ovoj grupi istraživača. U ovom prvom modelu nosi-

vog veštačkog bubrega kao dijalizat korišćen je regenerisani ultra%ltrat (Gor-

donov adsorbentni sistem sa aktivnim ugljem). Uprkos velikom entuzijazmu,

ovaj pokušaj je ostao neuspešan zbog tadašnjih tehničkih limitacija u pogle-

du smanjenja veličine i težine nosivog veštačkog bubrega. Ipak, adsorbentni

sistem se kasnije koristio kao osnov za konstrukciju novih modela WAK-a. Posle

toga zabeleženi su brojni pokušaji drugih istraživačkih timova (Murisasco, Lan-

dis, Roberts) koji nažalost nisu urodili plodom. Naime, pioniri u ovom poslu

315

suočavali su se sa brojnim problemima koji su uključivali vaskularni pristup,

antikoagulaciju, veličinu i pouzdanost aparata.

Nosivi veštački bubreg baziran na peritoneumskoj dijalizi

Peritoneumska dijaliza je u suštini oblik kontinuirane dijalize koji ne

ometa dnevne aktivnosti bolesnika u značajnoj meri. Imajući u vidu tu činje-

nicu Ronco i saradnici su konstruisali nosivi poluautomatizovani kontinuirani

PD sistem koji je nazvan "The Vicenza Wearable Arti%cial Kidney for Peritone-

al Dialysis (ViWAKPD). Ovaj sistem se sastoji od peritoneumskog katetera sa

dva lumena, linije za ulazak i izlazak dijalizata, minijaturne pumpe, sistema za

regeneraciju dijalizata na bazi aktivnog uglja i polistirenskih smola, %ltera za

deareaciju i mikrobiološku bezbednost te ručnog kompjutera sa funkcijom

daljinskog upravljača. Sistem funkcioniše tako da se u peritoneumsku duplju

ujutro ubace 2 litra rastvora za peritoneumsku dijalizu. Posle dva sata aktivira

se recirkulacija dijalizata brzinom od 20 ml/min, koja se odigrava tokom na-

rednih 10 sati. Posle toga recirkulacija se zaustavlja i u peritoneumsku duplju

se dodaje glukoza sa ciljem postizanja ultra%ltracije ukoliko je to potrebno.

Posle dva sata dijalizat se drenira iz peritoneumske duplje i u nju se ubacuje

2 litra icodextrina, koji ostaju tokom noći sa ciljem da se ostvari dalja ultra%l-

tracija. Tokom 24 sata regeneriše se 12 litara peritoneumske tečnosti odnosno

dijalizata (20 ml/min) čime se ostvaruje klirens kreatinina i beta-2 mikroglo-

bulina od 15-16 litara dnevno odnosno 100-110 litara nedeljno. Ketriđi sa ad-

sorbentnim sredstvom menjaju se par puta dnevno. Sistem se još uvek testira

u eksperimentalnim uslovima i postoji nekoliko problema koje u perspektivi

treba rešiti. Probleme predstavljaju dodavanje injekcionog sistema za gluko-

zu i bikarbonat i dodavanje sistema koji smanjuje ulazak %brina u adsorbentni

sistem, kao i kreiranje kompleksnog adsorbentnog sistema koji omogućava

kompletnu eliminaciju uremijskih toksina male molekulske mase.

Istraživači sa UCLA univerziteta su 1997. godine razvili automatizovani

WAK baziran na pertitoneumskoj dijalizi koji omogućava kontinuiranu %ltraci-

ju imitirajući na taj način prirodne bubrege. Sistem zahteva intervenciju pa-

cijenta samo kada je potrebna zamena ketriđa sa adsorbentnim sredstvom,

316

što se dešava svakih 8 ili 12 sati. Dijalizat iz peritoneumske duplje regeneriše

se u adsorbentnom sistemu i oslobođen toksina u sledećem ciklusu vraća se

u trbušnu duplju. Ovaj model WAK-a licenciran je za proizvodnju.

Novi modeli WAK-a

Prva iskustva sa primenom WAK-a na na malom broju pacijenata saopšti-

li su Ne8 i saradnici 1979. godine, Shaldon i saradnici 1980. godine i Murisasco

i saradnici 1986. godine. Glavni razlog za prekid ispitivanja bio je odbijanje

pacijenta da nastave sa nošenjem WAK-a.

Zahvaljujući mikrotehnologijama nedavno je konstruisan novi model

nosivog veštačkog bubrega koji precizno reguliše ultra%ltraciju i obezbeđuje

adekvatne klirense čestica (model WAK V 1.1) (Gura i saradnici 2006. godine;

Xcorporeal Inc. USA) (slika 36). Novi WAK baziran je na dvostrukoj minijaturnoj

pulsativnoj pumpi za krv i dijalizat u kombinaciji sa dve mikropumpe koje

obezbeđuju tačnu i pouzdanu kontrolu ultra%ltracije i administraciju hepa-

rina. WAK koristi različite dijalizatore sa površinom membrane koja varira od

0,22 do 0,6 m2. Kao izvor energije za pulsativnu pumpu, koja krv i dijalizat

tera u suprotnim smerovima, koriste se dve standardne 9-voltne baterije. Ova

pumpa obezbeđuje simultani pulsativni protok krvi i dijalizata i na taj način

se ostvaruju isti ili čak bolji klirensi ureje i kreatinina u odnosu na pumpu sa

valjkom, koja se koristi kod konvencionalnih dijaliznih mašina. Pro%l trans-

membranskog pritiska, koji pulsativne pumpe generišu u dijalizatoru, omo-

gućava povećanje interne hemodija%ltracije i e%kasniju eliminaciju srednjih

molekula. Ovaj model WAK-a koristi iste adsorbere kao i REDY® sistem koji je

NASA razvila iz svog programa za dobijanje pijaće vode iz urina astronauta.

Inicijalno, ovaj sistem je korišćen za pravljenje dijalizne tečnosti iz pijaće vode

tokom putovanja dijaliznih bolesnika. WAK koristi samo 375 ml tečnosti koja

se kontinuirano regeneriše prolaskom kroz 3 kanistera sa adsorbentnim sred-

stvom (ureaza, aktivni ugalj, hydroxyl zirconium i zirconium fosfat) i natrijum

bikarbonatom. Dijalizat se regularno kontroliše na prisustvo amonijaka kako

bi se videlo da adsorberi nisu prezasićeni, a povremeno se radi i mikrobiolo-

ško ispitivanje istog kako bi se osigurala njegova sterilnost.

317

Aparat je vezan za pojas bolesnika i težak

je 5 kilograma. Sve pumpe kao izvor energije

koriste baterije. Ultra%ltracija je kontrolisana

sa ultra%ltracionom pumpom kao i kod stan-

dardne mašine za hemodijalizu.

WAK se konektuje na standardni vasku-

larni pristup pacijenta, %stulu/graft ili centralni

venski kateter. Kao i kod standardne hemodi-

jalize neophodna je primena antikoagulacije.

Vaskularni pristup za WAK mora obezbeđivati

adekvatan protok krvi, ali i bezbednost u po-

gledu infekcija, tromboza ili krvarenja. Kao al-

ternativno rešenje mogu se koristiti specijalno

dizajnirani trajni, centralni venski kateteri, im-

plantirani u gornju šuplju venu i potom potko-

žnim tunelom dovedeni do WAK-a. U slučaju

ulaska vazduha ili diskonekcije sa vaskularnog

pristupa, alarmni sistem odmah zaustavlja rad

aparata.

Sa novim modelom WAK-a nedavno je

završena prva pilot studija na ljudima sa ci-

ljem da ispita pouzdanost, bezbednost i e%ka-

snost. U studiju je bilo uključeno 8 hemodija-

liznih pacijenata kod kojih je WAK primenjivan

svakodnevno tokom 4 do 8 sati. Protok krvi i

dijalizata kretao se od 40-80 ml/min. Sa prosečnim protokom krvi od 58,6 ml/

min i protokom dijalizata od 47,1 ml/min ostvaren je prosečan klirens ureje

od 22,7 ml/min, prosečan klirens kreatinina od 20,7 ml/min i klirens beta-2

mikroglobulina koji je za 50% manji od klirensa ureje a što je nešto viša vre-

dnost u odnosu na konvencionalni režim hemodijaliza. Ukoliko bi se WAK ko-

ristio 24 sata onda bi se ostvario nedeljni Kt/V od 6,0, što je značajno više u

odnosu na vrednost koja se ostvari kod konvencionalnog režima od tri hemo-

dijalize nedeljno. Prosečan klirens beta-2 mikroglobulina bio je 1,3 ml/min, a

Slika 36 . Slika pacijenta sa WAK

(ljubaznošću dr Viktora Gura)

318

prosečna količina odstranjenog beta-2 mikroglobulina bila je 99,8 mg. Prose-

čan klirens fosfata bio je 21,7 ml/min dok je prosečna količina odstranjenog

fosfata bila 445,2 mg. Autori su zaključili da ispitivani model WAK-a ostvaruje

obećavajuće rezultate u pogledu bezbednosti i e%kasnosti, iako su za potvrdu

ovih rezultata potrebne nove studije. U perspektivi klirensi uremijskih toksina

mogli bi se poboljšati redizajniranjem pumpe i/ili povećanjem volumena krvi

koja prolazi kroz veštački bubreg.

Dakle, aktuelna generacija WAK-a pokazala je ohrabrujuće rezultate u

pogledu kontrole uremijskog i volumnog statusa bolesnika, ali još uvek nije

poznato da li se dugoročno mogu kontrolisati acidobazni i elektrolitski status.

Jedan od najvećih izazova u budućnosti jeste poboljšanje vaskularnog pristu-

pa za korišćenje WAK-a. Vaskularni pristupi koji se koriste za standardnu he-

modijalizu nisu pogodni zbog visokog rizika od infekcija i stenoza centralnih

vena. Moguća rešenja uključuju upotrebu grafta napravljenog od novih, ne-

trombogenih biomaterijala ili biomaterijala obloženih sa antikoagulantima.

Alternativno, primena novih oralnih antikoagulanasa baziranih na direktnoj

inhibiciji faktora Xa ili trombina, može omogućiti funkcionisanje WAK-a bez

dodatne antikoagulantne terapije.

Singapurska kompanija AWAK Technologies Pte. Ltd. napravila je sopstve-

ni model automatizovanog WAK-a i 2009. godine sklopila ugovor sa Univer-

zitetskom dečjom bolnicom u Tübingen-u sa ciljem ispitivanja ovog modela

kod dece sa terminalnom renalnom insu%cijencijom. Očekuje se da će klinički

podaci biti dostavljeni regulatornim telima u SAD i EU tokom 2013. godine.

U SAD postoji još nekoliko kompanija koje rade na razvoju WAK-a.

Glavne prepreke u kliničkoj aplikacija aktuelnih modela WAK-a ostaće i

dalje psihološka barijera, odnosno odbijanje pacijenta da zavisi od 5 kg te-

škog aparata, koji se nosi oko pojasa, te problem kontinuirane antikoagulaci-

je sa mogućim opasnim krvarenjima. Dakle, sasvim je izvesno da će u skoroj

budućnosti biti potrebna dalja tehnološka poboljšanja koja se uglavnom od-

nose na dalju minijaturizaciju aparata (kompjuterska čip tehnologija) i proi-

zvodnju membrana sa netrombogenom površinom.

319

LITERATURA

1. Davenport A, Gura V, Ronco C et al. A wearable haemodialysis device for patients

with end-stage renal failure: a pilot study. Lancet 2007;370(9604):2005-10.

2. Devenport A, Ronco C, Gura V. Portable and wearable dialysis: where are we now?

Hemodialysis Int 2010;14:S22-S26.

3. Gura V, Davenport A, Beizai M et al. β2-Microglobulin and Phosphate Clearances

Using a Wearable Arti%cial Kidney: A Pilot Study. AJKD 2009;54(1):104-11.

4. Gura V, Macy A, Beizai et al. Technical Breakthroughs in the Wearable Arti%cial

Kidney (WAK). Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1441-8.

5. Gura V, Ronco C, Davenport A. The wearable arti%cial kidney, why and how: from

holy grail to reality. Semin Dial 2009;22(1):13-7.

6. Kim JC, Garzotto F, nalesso F et al. A wearable arti%cial kidney: technical require-

ments and potential solutions. Expert Rev Med Devices 2011;8(5):567-79.

7. Rambod E, Beizai M, Rosenfeld M. An experimental and numerical study of the

+ow and mass transfer in a model of the wearable arti%cial kidney dialyzer. BioMe-

dical Engineering OnLine 2010;9:21.

8. Ronco C, Devenport A, Gura V. A wearable arti%cial kidney: dream or reality? Na-

ture Clinical Practice Nephrology 2008;4:605-5.

9. Ronco C, Devenport A, Gura V. The future of the arti%cial kidney: moving towards

wearable and miniaturized devices. Nefrologia 2011;31(1):9-16.

10. Ronco C, Devenport A, Gura V. Toward the wearable arti%cial kidney. Hemodi-

alysis Int 2008;12:S40-S47.

11. Shaldon S, Lysaght M. Wearable arti%cial kidney...2008. What's new? Nephrol Dial

Transplant 2008;23:2716-7.

321

XII

Pored ekskretorne, bubreg ima i druge značajne funkcije u koje spadaju

metabolička, endokrina i imunomodulatorna funkcija. Kako veštački

bubreg ne može zameniti sve ove funkcije, sugerisan je koncept bioar-

ti%cijelnog bubrega koji podrazumeva integraciju bubrežnih ćelija u veštački

organ. Koncept bioarte%cijelnog bubrega uveden je 1987. godine od strane

Aebischer-a i saradnika. Za razliku od WAK sistema koji je fokusiran na nosi vost,

bioarti%cijelni bubreg je fokusiran na integraciju apsorptivne, metaboličke i

endokrine funkcije renalnih tubulskih ćelija u %ltracionu funkciju veštačkog

bubrega. Bioarti%cijelni bubreg zasnovan na ovom konceptu ima dva hemo%l-

tera u seriji, pri čemu prvi hemo%lter ima funkciju glomerula, a drugi hemo%l-

ter sadrži renalne tubulske ćelije (bioreaktorska jedinica) i ima funkciju tubula.

Najinteresantnije ćelije bubrega za bioarte%cijalni bubreg jesu ćelije pro-

ksimalnih tubula pošto one imaju metaboličke, endokrine i imunomodula-

torne funkcije. Bioreaktorska jedinica sa proksimalnim ćelijama tubula naziva

se bioarti%cijelni renalni tubul (BTD) i ona samo delimično zamenjuje funkciju

tubula. Isto tako, BTD nema endokrinu funkciju pošto ćelije proksimalnih tu-

bula ne proizvode renin i eritropoetin.

Prva eksperimentalna istraživanja na polju bioarti%cijelnog bubrega

vršio je Aebisher sa saradnicima od 1987. do 1989. godine. Ova istraživanja su

nastavila uglavnom dve grupe istraživača: grupa A. Saito-a sa Tokijskog uni-

322

verziteta i grupa D. Humes-a sa univerziteta u Mičigenu. Prvi BTD razvio je Hu-

mes sa saradnicima 1997. godine, a ista grupa autora uradila je i prva klinička

ispitivanja. BTD konstruisan od strane Saito-a i saradnika imao je dijalizator sa

EVAL membranom (etilen vinil alkohol kopolimer) i humanim ćelijama proksi-

malnih tubula (HPTEC), dok se BTD, koji je konstruisao Humes sa saradnicima,

sastojao od dijalizatora sa membranom od polisulfona prekrivenog pronek-

tinom L i HPTEC. HPTEC su formirale kon+uentan sloj na unutrašnjoj strani

membrane dijalizatora. BTD je do momenta upotrebe čuvan u inkubatoru sa

ugljen dioksidom.

Prvi bioarti%cijelni bubreg testiran je na uremičnom psu kod koga je

urađena bilateralna nefrektomija. Prva ispitivanja na ljudima (faza I/II) urađena

su kod 10 kritično bolesnih pacijenata sa akutnom bubrežnom insu%cijenci-

jom i ista su pokazala da je primena bezbedna. Naime, BTD je pokazao različite

metaboličke i endokrine aktivnosti kod ovih pacijenata uz kardiovaskularnu

stabilnost i poboljšanje funkcije nativnih bubrega. Šest od 10 lečenih bole-

snika preživelo je 30 dana čime je smrtnost smanjena za 40%. Sledila je ran-

domizovana, kontrolisana, otvorena faza II kliničke studije koja je sprovedena u

12 klinika u SAD tokom 2004. i 2005. godine i uključila je 58 kritičnih pacijenata

sa akutnom bubrežnom insu%cijencijom. Jedna grupa pacijenata lečena je pri-

menom kontinuirane dijalize (CCRT) i BTD, a druga grupa je uz kontinuiranu

venovensku hemo%ltraciju (CVVH) lečena i primenom BTD bez HPTEC u tra-

janju od 72 sata. Dugoročno preživljavanje bolesnika bilo je značajno veće u

grupi koja je lečena primenom BTD sa HPTEC. Ipak, studija je bila kritikovana

od strane drugih autora zbog neadekvatnog dizajna i malog broja pacijenata.

Nastavak ove studije, odnosno studije faze Iib, prekinut je tokom 2006. go-

dine, jer u međuvremenu urađena analiza nije potvrdila rezultate iz faze IIA

studije. Zbog toga primena BTD nikada nije dobila odobrenje od FDA (Food

and Drug Administration) u SAD. Studija je bila sponzorisana od strane Re-

naMed Biologics, Inc., kompanije čiji je suosnivač David Humes. Posle suspen-

zije kliničke studije faze II b ova kompanija je restrukturisana, promenila je ime

u CytoPherx, Inc., i uglavnom je angažovana na komercijalizaciji citofereze.

Pretpostavlja se da će BTD biti korišćen u lečenju bolesnika sa ozbiljnom

akutnom bubrežnom insu%cijencijom i sindromom multiorganske slabosti

323

(MODS) u toku nekoliko narednih godina. Za dobijanje odobrenja za njegovu

kliničku primenu biće potrebno dokazati, u kliničkim studijama, da njegova

primena značajno povećava stopu preživljavanja ovih bolesnika. Razvoj BTD

za primenu kod bolesnika na hroničnoj hemodijalizi će biti teži zbog potrebe

za dužom primenom ovog sredstva i zahtevaće razvoj novih tehnologija koje

uključuju antitrombogene hemo%ltere i BTD sa citokompatibilnim mem-

branama i antitrombogenim karateristikama.

Izazovi u razvoju bioarti"cijelnog bubrega

Značajni problemi u daljem razvoju bioarti%cijelnog bubrega vezani

su za renalne tubulske ćelije koje se koriste u njegovoj konstrukciji. Ostaje

otvoreno pitanje da li su humane ćelije proksimalnog tubula najbolji izbor

ćelija za BTD. Čak i da one to jesu, ostaju brojni problemi vezani za ograničen

izvor ovih ćelija, ograničen proliferativni kapacitet ćelija, dediferencijaciju i

transdiferencijaciju ćelija kao i međudonorsku varijabilnost. Zbog toga je gru-

pa okupljena oko A. Saito-a svoj istraživački rad usmerila na ćelijske linije za

BTD. Moguće je da će najbolje rešenje biti bazirano na korišćenju stem ćelija.

Sledeći problem u daljem razvoju BTD-a jesu membrane koje se koriste za

pravljenje bioreaktorske jedinice. Naime, skorašnja istraživanja pokazuju da

postoje problemi u preživljavanju i diferencijaciji humanih ćelija proksimalnih

tubula na komercijalnim membranama. Moguća rešenja uključuju poboljšanje

asimetričnih membrana, konstrukciju dvoslojne membrane, te konstrukciju

membrane obložene kolagenom tipa IV i 3,4-dihidroxy-L-phanylalaninom

(DOPA) i silikonske nanoporske membrane. Novi modaliteti membrane treba

da reše i problem tromboze i zapušenja membrane. Pitanja dužine funkcio-

nisanja membrane i preživljavanja ćelija u bioreaktorskoj jedinici još uvek nisu

rešena. Aktuelni BAK je veliki i neportabilan. Razvoj portabilnog, nosivog ili

implantibilnog aparata bila bi poželjna opcija koja bi omogućila prolongirani

ili kontinuirani tretman sa očekivanim dobitkom vezanim za zdravlje i kvalitet

života bolesnika. Portabilni, nosivi veštački bubreg je razvijen i već su u toku

kliničke studije. Međutim, kada je u pitanju BAK, neizvesno je da li će ćelijske

linije održati vijabilnost i funkcionalnost u uslovima kretanja pacijenta koje je

324

udruženo sa mehaničkim stresom. Dakle, sasvim je sigurno da smo sa napred

navedenim nerešenim problemima još uvek daleko od kliničke primene BAK-a.

Istraživanja Humes-a i saradnika pokazuju da smo najbliži kliničkoj primeni

BAK-a u lečenju akutne renalne insu%cijencije.

Novi modeli bioarti"cijelnog bubrega

Nissenson i saradnici su nedavno predložili novi koncept aparata za za-

me nu burežne funkcije – tzv. "human nephron %lter (HNF) " koji se sastoji od "G

membrane" i "T membrane". G membranu predstavlja konvencionalni he mo-

%lter koji propušta male čestice, a zadržava makromolekule i ćelije, a T mem-

brana je sintetska membrana koja inkorporira sintetske jone i akvaporinske

kanale. T membrana omogućava reapsorpciju vode i soli dok se druge čestice

progresivno koncentrišu u ultra%ltratu (slika 40).

HNF je kompjuterski modelovan i radi 12 sati dnevno tokom 7 dana u

nedelji obezbeđujući na taj način stopu glomerulske %ltracije od 30 ml/min.

Studije na animalnim modelima planiraju se za nekoliko godina.

Sledeća generacija bioarti%cijelnog bubrega treba da bude nosiva ili im-

plantibilna uz mogućnost kontinuiranog rada i zamene svih funkcija zdravog

bubrega. Razvoj takvog bioarti%cijelnog bubrega zahteva multidisciplinarni

pristup koji uključuje stem ćelije, bioinženjering i nanotehnologiju. Pronala-

zak minijaturnih pumpi, adsorptivnih sistema uz korišćenje mikroinženjeringa

olakšaće razvoj kompaktnijeg, nosivog veštačkog bubrega koji može dugo da

traje. Nanofabrikacija novih membrana će obezbediti njihovu implantabilnost

i mogućnost funkcionisanja bez krvnih pumpi. Naime, postojeće membrane

za hemodijalizu nisu implantabilne jer imaju pore različite širine i iregularnih

karakteristika što za posledicu ima nisku hidrauličnu permeabilnost odnos-

no potrebu da se kretanje krvi kroz %lter ostvaruje korišćenjem mehaničkih

pumpi. Fissell i saradnici su korišćenjem tehnologije mikroelektromehaničkih

sistema (MEMS) iz silikonskog supstrata razvili nove membrane sa nano-

porama koje treba da zamene %ltracionu funkciju glomerula bez korišćenja

hemo%ltera i mehaničkih pumpi. U toku je ekstenzivno ispitivanje bioimita-

torskih membrana i rezultati su ohrabrujući. Ovakve membrane bi u pers-

325

pektivi predstavljale osnovnu konstrukciju na koju bi se implantirale renalne

tubulske ćelije. Umesto renalnih tubulskih ćelija na ovakve membrane bi se

takođe mogle implantirati i endotelne ćelije nastale iz autolognih progeni-

tora endotelnih ćelija. Ipak, klinička primena ovakvih membrana ne očekuje

se u skoroj budućnosti.

Više grupa istraživača radi na razvoju nanotehnološkog WAK-a koji je di-

zajniran tako da se može implantirati ili pričvrstiti za kožu. Novi modeli će ko-

ristiti hiljade mikroskopskih %ltera koji će preuzeti %tracionu ulogu bubrega i

istovremeno vršiti reapsorpciju vode i elektrolita sa ciljem očuvanja +uidnog

i elektrolitskog statusa. Istraživači UCSF su pod rukovodstvom Shuvo Roy-a

2010. godine obznanili prototip prvog implantabilnog veštačkog bubrega

koji bi u perspektivi mogao eliminisati potrebu za dijalizom.

Pored hiljade mikroskopskih %ltera, on sadrži i bioreaktor koji imitira

metaboličku i +uid-balansirajuću ulogu nativnih bubrega.

Osnovna ideja je da se korišćenjem silikonske tehnologije i specijalno

dizajniranog kompartmana za žive ćelije bubrega, napravi veštački organ

veličine šolje kafe koji će se implatirati u telu bez potrebe za primenom imu-

nosupresivne terapije. Očekuje se da će ovaj model biti spreman za kliničke

studije za 5 do 7 godina.

Najnovija istraživanja su takođe usmerena na razvoj bioarti%cijelnog glo-

merula, putem korišćenja CD133+ endotelnih progenitorskih ćelija i semiper-

meabilnih membrana, koje su vezane za biorti%cijelni tubul (slika 37).

Postoji i konceptualna studija koja je predložila bioarti%cijelni nephron-

on-chip koji uključuje glomerul, proksimalni tubul i Henlejevu petlju. Pošto je

minijaturna pumpa za krv i %ltrat već razvijena i klinički upotrebljena u okviru

razvoja nosivog veštačkog bubrega, napred pomenuti modeli predstavljaju

osnov za razvoj nosivog bioarti%cijelnog bubrega. Studije vezane za razvoj

implantabilnog bioarti%cijelnog bubrega nalaze se na predkliničkom nivou.

Sa daljim razvojem nanotehnologije i biotehnologije može se očekivati da će

implantabilni bioarti%cijelni bubreg biti raspoloživ za klinička ispitivanja tek

za dve ili više decenija.

326

Slika 37. Dijagram bioarti'cijelnog bubrega (bioarti'cijelni glomerul dobijen iz CD133+ ćelija i BTD sa humanim

ćelijama proksimalnog tubula)

LITERATURA

1. Fissell WH, Humes HD, Felischman AJ et al. Dialysis and nanotechnology: now, 10

years, or never? Blood Purif 2007;25(1):12-7.

2. Fissell WH, Roy S. The implantable arti%cial kidney. Semin Dial 2009;22:665-70.

3. Humes HD, Weitzel WF, Bartlett RH et al. Initial clinical results of the bioarti%cial

kidney containing human cells in ICU patients with acute renal failure. Kidney Int

2004;66:1578-88.

4. Nissenson AR. Bottom-up nanotechnology: the human nephron %lter. Semin Dial

2009;22:661-4.

5. Saito A, Aung T, Sekiguchi K et al. Present status and perspective of the deve-

lopment of a bioarti%cial kidney for chronic renal failure patients. Ther Apher Dial

2006;10(4):342-7.

6. Saito A, Sawada K, Fujimura S. Present status and futures perspectives on the

development of bioarti%cial kidneys for the treatment of acute and chronic renal

failure patients. Haemodialysis Int 2011;15:183-92.

7. Song JH, Humes HD. Renal cell therapy and beyond. Semin Dial 2009;22:603-9.

8. Tasnim F, Deng R, Hu M et al. Achievements and challenges in bioarti%cial kidney

development. Fibrogenesis&Tissue Repair 2010;3:14.

327

REČNIK SKRAĆENICA

AAMI – Association for Advancement of Medical InstrumentationAGE – završni produkti glikolizacije proteinaAOPP – završni produkti oksidacije proteinaBAK – bioarti�cijelni bubregCFU – kolonija bakterijaCGRP – gen kalcitonina vezan za peptidCIS – supstancije koje indukuju produkciju citokinadp Kt/V – double pool" Kt/VHDP – hemodijalizni proizvodIL – interleukiniNOS – inducibilna sintetaza azot-oksidaiPTH – intaktni parathormonKoA – koe�cijent mase transfera urejeKUF – koe�cijent ultra�ltracijeLAL – limulus amoebocyte lysateLPS – lipopolisaharidLTB

4 – leukotrien B

4

MT – molekulska masaNO – azot-oksidPAN – poliakrilonitrilPCR – jačina katabolizma proteinaPGE – prostaglandinPMMA – polimetilmetrakrilatROS – reaktivni radikali kiseonikaspKt/V – "singl pool" Kt/VTAC – time average concentrationTNF – faktor nekroze tumoraURR – jačina redukcije urejeUSRDS – United States Renal Data SystemWAK – nosivi veštački bubreg

Rajko HrvačevićSAVREMENE METODE DIJALIZE

2. izmenjeno i dopunjeno izdanje

Recenzenti:

VLADIMIR OŠTRIĆ

redovni profesor interne medicineMedicinski fakultet Beograd

STEVA PLJEŠAvanredni profesor interne medicine

Medicinski fakultet Beograd

IzdavačGra%čko-izdavačko društvo “Grafolik”

LektorMirjana Milčić

Tehnički urednikŽarko Vojnović

ŠtampaŠtamparija “Grafolik”

Tiraž: 500

ISBN 978-86-87219-27-4

CIP - Каталогизација у публикацијиНародна библиотека Србије, Београд

616.61-78

ХРВАЧЕВИЋ, Рајко, 1957- Savremene metode dijalize / Rajko Hrvačević. - 2. izmenjeno i dopunjeno izd. - Beograd : Grafolik, 2012 (Beograd : Grafolik). - 327 str. : ilustr. ; 23 cm

Tiraž 500. - Bibliogra\ja uz svako poglavlje.

ISBN 978-86-87219-27-4

a) ХемодијализаCOBISS.SR-ID 192870412