ruolo di capecitabina nel trattamento del carcinoma gastrico

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Ruolo di capecitabina nel trattamento del carcinoma gastrico metastatico

Una guida praticaA cura di Stefano Cascinu, Mario Scartozzi, Mirco Pistelli, Miriam Caramanti, Michela Del Prete, Rossana Berardi

Anno XIII, N. 16, dicembre 2010

Capecitabina_ROCCZZ6830.indd 1 17/12/10 14:51

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Ruolo di capecitabina nel trattamento del carcinoma gastrico metastatico.

Una guida pratica

Ruolo di capecitabina nel trattamento del carcinoma gastrico metastatico. Una guida pratica

A cura di Stefano Cascinu, Mario Scartozzi, Mirco Pistelli, Miriam Caramanti, Michela Del Prete, Rossana Berardi

Clinica di Oncologia Medica e Scuola di Specializzazione in Oncologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I, Università Politecnica delle Marche, Ancona

Capecitabina è una fluoropirimidina orale approvata per il trattamento del carcinoma del colon-retto (sia nel setting

adiuvante che metastatico, in monoterapia o in combinazio-ne), del carcinoma mammario localmente avanzato o meta-statico (in combinazione con docetaxel o in monoterapia) e del carcinoma gastrico avanzato in combinazione con platino. Quando viene ingerito il farmaco è inattivo e come tale, una volta assorbito attraverso l’intestino, entra nel circolo sangui-gno. In seguito ad attivazione epatica, capecitabina esplica la sua attività anti-neoplastica all’interno delle cellule tumorali, dove viene trasformata in 5-fluorouracile (5-FU) grazie alla timidina fosforilasi, enzima presente in quantità molto più elevate nelle cellule tumorali rispetto a quelle sane. Grazie a questo meccanismo, il farmaco ha la possibilità di agire soprattutto dove serve, colpendo prevalentemente le cellu-le neoplastiche e preservando maggiormente i tessuti sani. Molteplici evidenze scientifiche in pazienti con carcinoma gastrico mostrano come capecitabina sia da considerarsi equiparabile in termini di efficacia clinica (risposta e soprav-vivenza) rispetto al trattamento con 5-FU, presentando, però, tutti i vantaggi correlati all’assunzione orale.

Ruolo di capecitabina nel trattamentodel carcinoma gastrico metastatico. Una guida praticaAnno XIII, N. 16, dicembre 2010

ISSN 1974 6679ISBN 978 88 7556 615 9

Comitato EditorialeStephanie BlickGiuliana GerardoLuisa GranzieroClaudio OliveriFilippo Polcaro

RedazioneRosy Bajetti

ProduzioneAtlanta BiondiLoredana BiscardiSilvia MinoraRita Sgreccia

Wolters Kluwer Health

Via B. Lanino, 520144 Milano

Via R. Gigante, 2000143 Roma

www.wkhealth.it

© 2010 Wolters Kluwer Health Italy S.r.l.Therapy Perspectives. Registrazione del Tribunale di Milano n. 128 del 10 marzo 1997Direttore responsabile: Giulio ZuanettiFinito di stampare nel mese di dicembre 2010 da Geca S.p.A. (Cesano Boscone - MI)Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe MedicaTutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per mezzo di apparecchiature elettroniche o meccaniche, compresi fotocopiatura, registrazione o sistemi di archiviazione di informazioni, senza il permesso scritto da parte dell’Editore. L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’autorizzazione alla riproduzione.Nota dell’Editore: nonostante la grande cura posta nel compilare e controllare il contenuto di questa pubblicazione, l’Editore non sarà ritenuto responsabile di ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonché di eventuali errori, omissioni o inesattezze nella stessa.Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il Riassunto delle Carat-teristiche di Prodotto fornito dalle Case Produttrici.L’eventuale uso di nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identificare i prodotti e non implica suggerimento all’utilizzo.

Si ringrazia Roche S.p.A. per il contributo bibliografico fornito.

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Ruolo di capecitabina nel trattamento del carcinoma gastrico metastatico. Una guida pratica

A cura di Stefano Cascinu, Mario Scartozzi, Mirco Pistelli, Miriam Caramanti, Michela Del Prete, Rossana Berardi

Clinica di Oncologia Medica e Scuola di Specializzazione in Oncologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I, Università Politecnica delle Marche, Ancona

Capecitabina è una fluoropirimidina orale approvata per il trattamento del carcinoma del colon-retto (sia nel setting

adiuvante che metastatico, in monoterapia o in combinazio-ne), del carcinoma mammario localmente avanzato o meta-statico (in combinazione con docetaxel o in monoterapia) e del carcinoma gastrico avanzato in combinazione con platino. Quando viene ingerito il farmaco è inattivo e come tale, una volta assorbito attraverso l’intestino, entra nel circolo sangui-gno. In seguito ad attivazione epatica, capecitabina esplica la sua attività anti-neoplastica all’interno delle cellule tumorali, dove viene trasformata in 5-fluorouracile (5-FU) grazie alla timidina fosforilasi, enzima presente in quantità molto più elevate nelle cellule tumorali rispetto a quelle sane. Grazie a questo meccanismo, il farmaco ha la possibilità di agire soprattutto dove serve, colpendo prevalentemente le cellu-le neoplastiche e preservando maggiormente i tessuti sani. Molteplici evidenze scientifiche in pazienti con carcinoma gastrico mostrano come capecitabina sia da considerarsi equiparabile in termini di efficacia clinica (risposta e soprav-vivenza) rispetto al trattamento con 5-FU, presentando, però, tutti i vantaggi correlati all’assunzione orale.

Ruolo di capecitabina nel trattamentodel carcinoma gastrico metastatico. Una guida praticaAnno XIII, N. 16, dicembre 2010

ISSN 1974 6679ISBN 978 88 7556 615 9

Comitato EditorialeStephanie BlickGiuliana GerardoLuisa GranzieroClaudio OliveriFilippo Polcaro

RedazioneRosy Bajetti

ProduzioneAtlanta BiondiLoredana BiscardiSilvia MinoraRita Sgreccia

© 2010 Wolters Kluwer Health Italy S.r.l.Therapy Perspectives. Registrazione del Tribunale di Milano n. 128 del 10 marzo 1997Direttore responsabile: Giulio ZuanettiFinito di stampare nel mese di dicembre 2010 da Geca S.p.A. (Cesano Boscone - MI)Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe MedicaTutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per mezzo di apparecchiature elettroniche o meccaniche, compresi fotocopiatura, registrazione o sistemi di archiviazione di informazioni, senza il permesso scritto da parte dell’Editore. L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’autorizzazione alla riproduzione.Nota dell’Editore: nonostante la grande cura posta nel compilare e controllare il contenuto di questa pubblicazione, l’Editore non sarà ritenuto responsabile di ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonché di eventuali errori, omissioni o inesattezze nella stessa.Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il Riassunto delle Carat-teristiche di Prodotto fornito dalle Case Produttrici.L’eventuale uso di nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identificare i prodotti e non implica suggerimento all’utilizzo.

Si ringrazia Roche S.p.A. per il contributo bibliografico fornito.

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L’impiego di capecitabina per il trattamentodel carcinoma mammario metastatico.

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Carcinoma gastrico: epidemiologia, fattori di rischio e stato dell’arte del trattamento

Nonostante un calo nell’incidenza verificatosi durante la seconda metà del ventesimo secolo, il carcinoma gastrico è al secondo po-sto nel mondo come causa di mortalità oncologica[1]. Nel corso del 2010 solo negli Stati Uniti sono stati diagnosticati 21.000 nuovi casi di carcinoma gastrico, con 10.570 decessi correlati a questa patologia[2]. L’incidenza del tumore gastrico nel mondo evidenzia marcate variazioni di tipo geografico, con picchi molto alti, per esempio in Paesi come la Cina e il Giappone, a sottolineare l’im-portanza di fattori di rischio di tipo ambientale, come le abitudini di vita (fumo, alcool), e di fattori nutrizionali (cibi conservati mediante salatura o affumicatura, dieta povera di frutta, vegetali e proteine) nella cancerogenesi di questa malattia. Altri fattori di rischio inclu-dono il reflusso gastroesofageo, l’infezione da Helycobacter pylori, la presenza di condizioni precancerose come la gastrite cronica atrofica, i polipi gastrici, un pregresso intervento di gastroresezio-ne e la malattia di Ménétrier. Anche l’età e il sesso vengono inclusi nei fattori di rischio e il 60% dei soggetti affetti da questa patologia ha un’età superiore ai 65 anni. Più raramente la neoplasia gastrica è legata a sindromi ereditarie [carcinoma del colon ereditario non poliposico (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC), CDH1], ovvero a mutazioni genetiche che si trasmettono da una generazione a quella successiva[3].Da un punto di vista terapeutico, il trattamento di elezione per le forme iniziali è rappresentato dalla chirurgia radicale (gastrec-tomia totale o parziale con linfoadenectomia locoregionale) con finalità curativa. Tuttavia, soltanto il 30% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico presenta un tumore radicalmente operabi-le; inoltre, anche se operate le neoplasie dello stomaco hanno un elevato rischio di recidiva. Risulta quindi evidente l’importanza di utilizzare regimi chemioterapici, generalmente a base di fluoropi-rimidine, con finalità neoadiuvante o adiuvante, in particolare nei pazienti ad alto rischio (T3, T4, N+, chirurgia R1 o R2). Nel carcinoma gastrico avanzato, inoperabile o metastatico all’esordio, il trattamento chemioterapico ha come finalità il pro-lungamento della sopravvivenza, la palliazione dei sintomi e il

miglioramento della qualità della vita. 5-FU è stato per decenni il farmaco di riferimento del trattamento chemioterapico nella neoplasia gastrica avanzata in combinazione con cisplatino. Dati recenti dimostrano, tuttavia, come l’utilizzo di una combinazione polichemioterapica contenente antracicline o taxani in aggiunta al trattamento con 5-FU e cisplatino nei pazienti in buone condizioni cliniche generali possa risultare più efficace in termini di risposte obiettive e sopravvivenza rispetto ai regimi a 2 farmaci[4,5]. Altri studi suggeriscono che oxaliplatino potrebbe sostituire cisplatino per la sovrapponibile efficacia e la migliore maneggevolezza[6]. Studi clinici di fase II e III hanno dimostrato la sicurezza e l’effi-cacia di regimi contenenti capecitabina, utilizzata in alternativa a 5-FU nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato[7-10].


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Carcinoma gastrico: epidemiologia, fattori di rischio e stato dell’arte del trattamento

Nonostante un calo nell’incidenza verificatosi durante la seconda metà del ventesimo secolo, il carcinoma gastrico è al secondo po-sto nel mondo come causa di mortalità oncologica[1]. Nel corso del 2010 solo negli Stati Uniti sono stati diagnosticati 21.000 nuovi casi di carcinoma gastrico, con 10.570 decessi correlati a questa patologia[2]. L’incidenza del tumore gastrico nel mondo evidenzia marcate variazioni di tipo geografico, con picchi molto alti, per esempio in Paesi come la Cina e il Giappone, a sottolineare l’im-portanza di fattori di rischio di tipo ambientale, come le abitudini di vita (fumo, alcool), e di fattori nutrizionali (cibi conservati mediante salatura o affumicatura, dieta povera di frutta, vegetali e proteine) nella cancerogenesi di questa malattia. Altri fattori di rischio inclu-dono il reflusso gastroesofageo, l’infezione da Helycobacter pylori, la presenza di condizioni precancerose come la gastrite cronica atrofica, i polipi gastrici, un pregresso intervento di gastroresezio-ne e la malattia di Ménétrier. Anche l’età e il sesso vengono inclusi nei fattori di rischio e il 60% dei soggetti affetti da questa patologia ha un’età superiore ai 65 anni. Più raramente la neoplasia gastrica è legata a sindromi ereditarie [carcinoma del colon ereditario non poliposico (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC), CDH1], ovvero a mutazioni genetiche che si trasmettono da una generazione a quella successiva[3].Da un punto di vista terapeutico, il trattamento di elezione per le forme iniziali è rappresentato dalla chirurgia radicale (gastrec-tomia totale o parziale con linfoadenectomia locoregionale) con finalità curativa. Tuttavia, soltanto il 30% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico presenta un tumore radicalmente operabi-le; inoltre, anche se operate le neoplasie dello stomaco hanno un elevato rischio di recidiva. Risulta quindi evidente l’importanza di utilizzare regimi chemioterapici, generalmente a base di fluoropi-rimidine, con finalità neoadiuvante o adiuvante, in particolare nei pazienti ad alto rischio (T3, T4, N+, chirurgia R1 o R2). Nel carcinoma gastrico avanzato, inoperabile o metastatico all’esordio, il trattamento chemioterapico ha come finalità il pro-lungamento della sopravvivenza, la palliazione dei sintomi e il

miglioramento della qualità della vita. 5-FU è stato per decenni il farmaco di riferimento del trattamento chemioterapico nella neoplasia gastrica avanzata in combinazione con cisplatino. Dati recenti dimostrano, tuttavia, come l’utilizzo di una combinazione polichemioterapica contenente antracicline o taxani in aggiunta al trattamento con 5-FU e cisplatino nei pazienti in buone condizioni cliniche generali possa risultare più efficace in termini di risposte obiettive e sopravvivenza rispetto ai regimi a 2 farmaci[4,5]. Altri studi suggeriscono che oxaliplatino potrebbe sostituire cisplatino per la sovrapponibile efficacia e la migliore maneggevolezza[6]. Studi clinici di fase II e III hanno dimostrato la sicurezza e l’effi-cacia di regimi contenenti capecitabina, utilizzata in alternativa a 5-FU nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato[7-10].


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Il ruolo di capecitabina nel trattamento del carcinoma gastrico: razionale per l’impiego

Attività ed efficacia clinicaCapecitabina è indicata per il trattamento di prima linea del tu-more gastrico avanzato in combinazione con un regime a base di platino. Come agente chemioterapico singolo, capecitabina ha dimostrato di avere un tasso di risposte compreso tra il 19% e il 34%[7-10], una sopravvivenza libera da malattia compresa tra 2,8 e 4,8 mesi e una sopravvivenza globale tra 8,1 e 10 mesi. Nume-rosi sono gli studi, di fase II e III, che hanno dimostrato l’attività e l’efficacia clinica di un regime chemioterapico basato sull’utilizzo di capecitabina in combinazione ad altri farmaci attivi contro il car-cinoma gastrico.La combinazione di capecitabina con cisplatino ha dimostrato un’efficacia clinica consistente per i parametri di sopravviven-za[11-13], con un tasso di risposta obiettiva compreso tra il 28% e il 55%. Complessivamente, i dati disponibili dimostrano un tempo alla progressione mediano di 6 mesi e una sopravvivenza globale di circa 11 mesi. Soltanto 2 studi hanno invece investigato l’utilizzo di capecitabina in combinazione con irinotecan[14,15], dimostrando comunque un tasso di risposta superiore al 40%, una sopravviven-za libera da progressione di 5 mesi e una sopravvivenza globale compresa tra 8,6 e 11 mesi.Gli studi riguardanti, invece, la combinazione di capecitabina con paclitaxel o docetaxel nel carcinoma gastrico avanzato[16-20] hanno evidenziato una promettente attività ed efficacia clinica con tassi di risposta variabili (dal 21% al 60%). Il tempo alla progressione è risultato di circa 5 mesi (con un range compreso tra 3,9 e 5,6 mesi), mentre la sopravvivenza globale è risultata compresa tra 7,7 e 11,3 mesi.Infine, sempre nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato, numerosi studi hanno investigato il ruolo di capecitabina in com-binazione con oxaliplatino[21-23]. In particolare, lo studio di Park et al. ha evidenziato un tasso di risposta ragguardevole (65%)[21]. La sopravvivenza libera da malattia è risultata di 7,5 mesi. Altri 2 studi di fase II riguardanti la combinazione di oxaliplatino e capecitabina

hanno invece evidenziato un tasso di risposta compreso tra il 35% e il 39% e una sopravvivenza libera da malattia di 4 mesi[22,23].Complessivamente, capecitabina in aggiunta ad altri già noti che-mioterapici ha evidenziato un profilo di tossicità maneggevole. I dati principali relativi all’impiego di capecitabina in regime di combinazione nel carcinoma gastrico avanzato derivano, comun-que, principalmente da 2 studi di fase III (REAL-2 e ML17032), descritti nel capitolo successivo.


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Il ruolo di capecitabina nel trattamento del carcinoma gastrico: razionale per l’impiego

Attività ed efficacia clinicaCapecitabina è indicata per il trattamento di prima linea del tu-more gastrico avanzato in combinazione con un regime a base di platino. Come agente chemioterapico singolo, capecitabina ha dimostrato di avere un tasso di risposte compreso tra il 19% e il 34%[7-10], una sopravvivenza libera da malattia compresa tra 2,8 e 4,8 mesi e una sopravvivenza globale tra 8,1 e 10 mesi. Nume-rosi sono gli studi, di fase II e III, che hanno dimostrato l’attività e l’efficacia clinica di un regime chemioterapico basato sull’utilizzo di capecitabina in combinazione ad altri farmaci attivi contro il car-cinoma gastrico.La combinazione di capecitabina con cisplatino ha dimostrato un’efficacia clinica consistente per i parametri di sopravviven-za[11-13], con un tasso di risposta obiettiva compreso tra il 28% e il 55%. Complessivamente, i dati disponibili dimostrano un tempo alla progressione mediano di 6 mesi e una sopravvivenza globale di circa 11 mesi. Soltanto 2 studi hanno invece investigato l’utilizzo di capecitabina in combinazione con irinotecan[14,15], dimostrando comunque un tasso di risposta superiore al 40%, una sopravviven-za libera da progressione di 5 mesi e una sopravvivenza globale compresa tra 8,6 e 11 mesi.Gli studi riguardanti, invece, la combinazione di capecitabina con paclitaxel o docetaxel nel carcinoma gastrico avanzato[16-20] hanno evidenziato una promettente attività ed efficacia clinica con tassi di risposta variabili (dal 21% al 60%). Il tempo alla progressione è risultato di circa 5 mesi (con un range compreso tra 3,9 e 5,6 mesi), mentre la sopravvivenza globale è risultata compresa tra 7,7 e 11,3 mesi.Infine, sempre nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato, numerosi studi hanno investigato il ruolo di capecitabina in com-binazione con oxaliplatino[21-23]. In particolare, lo studio di Park et al. ha evidenziato un tasso di risposta ragguardevole (65%)[21]. La sopravvivenza libera da malattia è risultata di 7,5 mesi. Altri 2 studi di fase II riguardanti la combinazione di oxaliplatino e capecitabina

hanno invece evidenziato un tasso di risposta compreso tra il 35% e il 39% e una sopravvivenza libera da malattia di 4 mesi[22,23].Complessivamente, capecitabina in aggiunta ad altri già noti che-mioterapici ha evidenziato un profilo di tossicità maneggevole. I dati principali relativi all’impiego di capecitabina in regime di combinazione nel carcinoma gastrico avanzato derivano, comun-que, principalmente da 2 studi di fase III (REAL-2 e ML17032), descritti nel capitolo successivo.


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quelli contenenti 5-FU, la sopravvivenza mediana e la percentuale di pazienti vivi a 1 anno dall’inizio del trattamento sono risultate, rispettivamente, di 10,9 mesi e del 44,6% (IC 95% 40,1-49,0) nei pazienti trattati con capecitabina vs 9,6 mesi e 39,4% (IC 95% 35,0-44,0) nei pazienti trattati con 5-FU. Riguardo agli obiettivi se-condari dello studio, non sono emerse differenze statisticamente significative tra i pazienti che hanno ricevuto capecitabina e quel-li trattati con 5-FU in termini di sopravvivenza globale all’analisi intent-to-treat, risposte obiettive (40,7%, 46,4%, 42,4% e 47,9%, rispettivamente, nei bracci ECF, ECX, EOF ed EOX) e PFS (6,2 mesi, 6,7 mesi, 6,5 mesi e 7,0 mesi, rispettivamente, nei bracci ECF, ECX, EOF ed EOX). Inoltre, i questionari raccolti sulla qualità di vita dei pazienti non hanno evidenziato differenze significative nei 4 bracci di trattamento.Per ciò che riguarda la tolleranza al trattamento, non sono emerse differenze statisticamente significative per i regimi chemioterapici a base di capecitabina rispetto a quelli contenenti 5-FU; tuttavia, è stato registrato un aumento dell’incidenza della sindrome mano-piede di grado 3-4 (10,3% vs 4,3%) e degli eventi di neutropenia severa di grado 3-4 (51,1% vs 41,7%) nel gruppo ECX raffron-tato al gruppo ECF; tali dati non sono stati invece confermati nel braccio di trattamento EOX, nel quale le percentuali di neutropenia

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FigURa 1. non inferiorità in termini di sopravvivenza globale di ca-pecitabina rispetto a 5-FU nei pazienti affetti da neoplasia gastrica avanzata (HR 0,86; iC 95% 0,80-0,99). HR, hazard ratio; iC 95%, in-tervallo di confidenza 95% (modificata graficamente da[6]).

Principali studi di confronto di capecitabina con 5-FU nel carcinoma gastrico

Il primo studio (REAL-2)[6] di confronto tra capecitabina e 5-FU è un trial multicentrico, randomizzato, nel quale sono stati inclusi 1002 pazienti di età superiore ai 18 anni affetti da carcinoma esofageo, gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato (inoperabile) o già metastatico che non erano già stati sottoposti a precedenti trattamenti chemio- o radioterapici. Lo studio pre-vedeva 4 diversi bracci di trattamento in cui i pazienti venivano randomizzati: epirubicina (50 mg/m2 al giorno 1), cisplatino (60 mg/m2 al giorno 1) e 5-FU (200 mg/m2 in infusione continua da accesso venoso centrale) [ECF]; epirubicina (50 mg/m2 al giorno 1), cisplatino (60 mg/m2 al giorno 1) e capecitabina (625 mg/m2 assunta oralmente 2 volte al giorno continuativamente) [ECX]; epi-rubicina (50 mg/m2 al giorno 1), oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1) e 5-FU (200 mg/m2 in infusione continua da accesso venoso centrale) [EOF]; epirubicina (50 mg/m2 al giorno 1), oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1) e capecitabina (625 mg/m2 assunta oral-mente 2 volte al giorno continuativamente) [EOX]. Lo studio aveva come obiettivo primario la non inferiorità in termini di sopravvi-venza globale dei regimi chemioterapici contenenti capecitabina comparati con quelli contenenti 5-FU (ECX o EOX vs ECF o EOF) e analogamente la non inferiorità dei regimi a base di oxaliplatino rispetto a quelli con cisplatino (EOF o EOX vs ECF o ECX). Obiettivi secondari dello studio erano la sopravvivenza globale (intent-to treat ) per il confronto 2vs2 tra i regimi contenenti capecitabina e quelli con 5-FU e tra i 4 bracci di trattamento, la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), il tasso di risposte obiettive (secondo i criteri RECIST) e la qualità di vita. I risultati di questo studio hanno dimostrato la non inferiorità sia di capecitabina rispetto a 5-FU [hazard ratio (HR) 0,86; intervallo di confidenza (IC) 95% 0,80-0,99] (Figura 1) sia di oxaliplatino rispetto a cisplatino (HR 0,92; IC 95% 0,80-1,10) in termini di sopravvivenza globale. In particolare, è stata registrata una so-pravvivenza mediana di 9,9 mesi nel braccio ECF, 9,9 mesi nel braccio ECX, 9,3 e 11,2 mesi rispettivamente nei bracci EOF ed EOX. Nel confronto 2vs2 tra i regimi contenenti capecitabina e


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quelli contenenti 5-FU, la sopravvivenza mediana e la percentuale di pazienti vivi a 1 anno dall’inizio del trattamento sono risultate, rispettivamente, di 10,9 mesi e del 44,6% (IC 95% 40,1-49,0) nei pazienti trattati con capecitabina vs 9,6 mesi e 39,4% (IC 95% 35,0-44,0) nei pazienti trattati con 5-FU. Riguardo agli obiettivi se-condari dello studio, non sono emerse differenze statisticamente significative tra i pazienti che hanno ricevuto capecitabina e quel-li trattati con 5-FU in termini di sopravvivenza globale all’analisi intent-to-treat, risposte obiettive (40,7%, 46,4%, 42,4% e 47,9%, rispettivamente, nei bracci ECF, ECX, EOF ed EOX) e PFS (6,2 mesi, 6,7 mesi, 6,5 mesi e 7,0 mesi, rispettivamente, nei bracci ECF, ECX, EOF ed EOX). Inoltre, i questionari raccolti sulla qualità di vita dei pazienti non hanno evidenziato differenze significative nei 4 bracci di trattamento.Per ciò che riguarda la tolleranza al trattamento, non sono emerse differenze statisticamente significative per i regimi chemioterapici a base di capecitabina rispetto a quelli contenenti 5-FU; tuttavia, è stato registrato un aumento dell’incidenza della sindrome mano-piede di grado 3-4 (10,3% vs 4,3%) e degli eventi di neutropenia severa di grado 3-4 (51,1% vs 41,7%) nel gruppo ECX raffron-tato al gruppo ECF; tali dati non sono stati invece confermati nel braccio di trattamento EOX, nel quale le percentuali di neutropenia

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FigURa 1. non inferiorità in termini di sopravvivenza globale di ca-pecitabina rispetto a 5-FU nei pazienti affetti da neoplasia gastrica avanzata (HR 0,86; iC 95% 0,80-0,99). HR, hazard ratio; iC 95%, in-tervallo di confidenza 95% (modificata graficamente da[6]).

Principali studi di confronto di capecitabina con 5-FU nel carcinoma gastrico

Il primo studio (REAL-2)[6] di confronto tra capecitabina e 5-FU è un trial multicentrico, randomizzato, nel quale sono stati inclusi 1002 pazienti di età superiore ai 18 anni affetti da carcinoma esofageo, gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato (inoperabile) o già metastatico che non erano già stati sottoposti a precedenti trattamenti chemio- o radioterapici. Lo studio pre-vedeva 4 diversi bracci di trattamento in cui i pazienti venivano randomizzati: epirubicina (50 mg/m2 al giorno 1), cisplatino (60 mg/m2 al giorno 1) e 5-FU (200 mg/m2 in infusione continua da accesso venoso centrale) [ECF]; epirubicina (50 mg/m2 al giorno 1), cisplatino (60 mg/m2 al giorno 1) e capecitabina (625 mg/m2 assunta oralmente 2 volte al giorno continuativamente) [ECX]; epi-rubicina (50 mg/m2 al giorno 1), oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1) e 5-FU (200 mg/m2 in infusione continua da accesso venoso centrale) [EOF]; epirubicina (50 mg/m2 al giorno 1), oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1) e capecitabina (625 mg/m2 assunta oral-mente 2 volte al giorno continuativamente) [EOX]. Lo studio aveva come obiettivo primario la non inferiorità in termini di sopravvi-venza globale dei regimi chemioterapici contenenti capecitabina comparati con quelli contenenti 5-FU (ECX o EOX vs ECF o EOF) e analogamente la non inferiorità dei regimi a base di oxaliplatino rispetto a quelli con cisplatino (EOF o EOX vs ECF o ECX). Obiettivi secondari dello studio erano la sopravvivenza globale (intent-to treat ) per il confronto 2vs2 tra i regimi contenenti capecitabina e quelli con 5-FU e tra i 4 bracci di trattamento, la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), il tasso di risposte obiettive (secondo i criteri RECIST) e la qualità di vita. I risultati di questo studio hanno dimostrato la non inferiorità sia di capecitabina rispetto a 5-FU [hazard ratio (HR) 0,86; intervallo di confidenza (IC) 95% 0,80-0,99] (Figura 1) sia di oxaliplatino rispetto a cisplatino (HR 0,92; IC 95% 0,80-1,10) in termini di sopravvivenza globale. In particolare, è stata registrata una so-pravvivenza mediana di 9,9 mesi nel braccio ECF, 9,9 mesi nel braccio ECX, 9,3 e 11,2 mesi rispettivamente nei bracci EOF ed EOX. Nel confronto 2vs2 tra i regimi contenenti capecitabina e


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OS mediana, mesi (IC 95%)10,5 (9,3-11,2)9,3 (7,4-10,6)

XP (n = 139)

Probabilità stimata

FP (n = 137)

Mesi0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 22 24 26 28 30 3220

0,0

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1,0

HR = 0,85 (IC 95% 0,64-1,13)Confrontato con il limite superiore

di HR (1,25), p = 0,008

Figura 3. non inferiorità in termini di sopravvivenza globale (os) di capecitabina rispetto a 5-fluorouracile (5-FU) nei pazienti affetti da neoplasia gastrica avanzata (HR 0,85; iC 95% 0,64-1,13; p = 0,008, analisi per-protocol). Fp, cisplatino + 5-FU; HR, hazard ratio; iC 95%, intervallo di confidenza 95% Xp, cislatino + capecitabina (modifica-ta graficamente da[24]).

(27,6%) e di sindrome mano-piede (3,1%) di grado severo sono risultate inferiori a quelle riportate nel braccio ECF. L’altro studio di fase III (ML17032)[24] è un trial multicentrico rando-mizzato nel quale sono stati inclusi 316 pazienti di età tra i 18 e i 75 anni con diagnosi istologica di neoplasia gastrica avanzata non precedentemente trattata con chemio- e/o radioterapia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) nei 2 bracci di trattamento previsti dallo studio: chemioterapia con cisplatino (80 mg/m2 al giorno 1) e capecitabina (1000 mg/m2 2 volte al giorno continuativamente dal giorno 1 al giorno 14) [schema XP] o chemioterapia con cis-platino (80 mg/m2 al giorno 1) e 5-FU (800 mg/m2 in infusione continua dal giorno 1 al giorno 5) [schema FP]; in entrambi i bracci di trattamento i cicli chemioterapici sono stati ripetuti ogni 3 set-timane. Lo studio aveva come obiettivo primario la non inferiorità del regime chemioterapico con cisplatino e capecitabina in termini di PFS rispetto al trattamento di controllo (sia nella popolazione per-protocol sia in quella intent-to-treat ), mentre la sopravvivenza globale, il tasso di risposte obiettive, la durata della risposta, il tempo alla risposta e la tolleranza al trattamento erano obiettivi secondari. Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario, dimostran-do la non inferiorità in termini di PFS dello schema XP vs FP sia all’analisi per-protocol (HR 0,81; IC 95% 0,63-1,04; p < 0,001) [Figura 2], sia in quella intent-to-treat (HR 0,80; IC 95% 0,63-1,03;p < 0,001); all’analisi per-protocol i pazienti nel braccio XP hanno evidenziato una PFS mediana di 5,6 mesi (IC 95% 4,9-7,3) vs i 5,0 mesi del braccio FP (IC 95% 4,2-6,3); analogo il risultato all’analisi intent-to-treat (5,6 mesi nel braccio XP vs 5,0 mesi nel braccio FP). In termini di sopravvivenza globale, è stata confermata la non in-feriorità del regime XP vs FP sia all’analisi per-protocol (HR 0,85; IC 95% 0,64-1,13; p = 0,008) [Figura 3], sia in quella intent-to-treat (HR 0,85; IC 95% 0,65-1,11; p = 0,005); la sopravvivenza globale mediana nel braccio di trattamento XP (10,5 mesi; IC 95% 9,3-11,2) è risultata superiore a quella riportata nel braccio FP (9,3 mesi; IC 95% 7,4-10,6) [analisi per-protocol ]; risultati simili sono stati riportati all’analisi intent-to-treat (10,4 mesi nel braccio XP vs 8,9 mesi nel braccio FP).Pur tenendo conto del disegno statistico (non inferiorità), è pos-sibile osservare che lo schema XP è risultato più attivo di FP in

termini di tasso di risposte obiettive (46% vs 32%; p = 0,02), in particolare a livello di risposte parziali (44% vs 29%; p = 0,015). La percentuale di risposte complete è risultata simile nei 2 bracci

PFS mediana, mesi (IC 95%)5,6 (4,9-7,3)5,0 (4,2-6,3)

XP (n = 139)


FP (n = 137)

Mesi0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 22 24 2620

0,0

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0,4

0,6

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di HR (1,25), p < 0,001

Figura 2. non inferiorità in termini di sopravvivenza libera da pro-gressione (pFs) di capecitabina rispetto a 5-fluorouracile (5-FU) nei pazienti affetti da neoplasia gastrica avanzata (HR 0,81; iC 95% 0,63-1,04; p < 0,001, analisi per-protocol). Fp, cisplatino + 5-FU; HR, hazard ratio; iC 95%, intervallo di confidenza 95% Xp, cisplatino + capecitabina (modificata graficamente da[24]).


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OS mediana, mesi (IC 95%)10,5 (9,3-11,2)9,3 (7,4-10,6)

XP (n = 139)


FP (n = 137)

Mesi0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 22 24 26 28 30 3220

0,0

0,2

0,4

0,6

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di HR (1,25), p = 0,008

Figura 3. non inferiorità in termini di sopravvivenza globale (os) di capecitabina rispetto a 5-fluorouracile (5-FU) nei pazienti affetti da neoplasia gastrica avanzata (HR 0,85; iC 95% 0,64-1,13; p = 0,008, analisi per-protocol). Fp, cisplatino + 5-FU; HR, hazard ratio; iC 95%, intervallo di confidenza 95% Xp, cislatino + capecitabina (modifica-ta graficamente da[24]).

(27,6%) e di sindrome mano-piede (3,1%) di grado severo sono risultate inferiori a quelle riportate nel braccio ECF. L’altro studio di fase III (ML17032)[24] è un trial multicentrico rando-mizzato nel quale sono stati inclusi 316 pazienti di età tra i 18 e i 75 anni con diagnosi istologica di neoplasia gastrica avanzata non precedentemente trattata con chemio- e/o radioterapia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) nei 2 bracci di trattamento previsti dallo studio: chemioterapia con cisplatino (80 mg/m2 al giorno 1) e capecitabina (1000 mg/m2 2 volte al giorno continuativamente dal giorno 1 al giorno 14) [schema XP] o chemioterapia con cis-platino (80 mg/m2 al giorno 1) e 5-FU (800 mg/m2 in infusione continua dal giorno 1 al giorno 5) [schema FP]; in entrambi i bracci di trattamento i cicli chemioterapici sono stati ripetuti ogni 3 set-timane. Lo studio aveva come obiettivo primario la non inferiorità del regime chemioterapico con cisplatino e capecitabina in termini di PFS rispetto al trattamento di controllo (sia nella popolazione per-protocol sia in quella intent-to-treat ), mentre la sopravvivenza globale, il tasso di risposte obiettive, la durata della risposta, il tempo alla risposta e la tolleranza al trattamento erano obiettivi secondari. Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario, dimostran-do la non inferiorità in termini di PFS dello schema XP vs FP sia all’analisi per-protocol (HR 0,81; IC 95% 0,63-1,04; p < 0,001) [Figura 2], sia in quella intent-to-treat (HR 0,80; IC 95% 0,63-1,03;p < 0,001); all’analisi per-protocol i pazienti nel braccio XP hanno evidenziato una PFS mediana di 5,6 mesi (IC 95% 4,9-7,3) vs i 5,0 mesi del braccio FP (IC 95% 4,2-6,3); analogo il risultato all’analisi intent-to-treat (5,6 mesi nel braccio XP vs 5,0 mesi nel braccio FP). In termini di sopravvivenza globale, è stata confermata la non in-feriorità del regime XP vs FP sia all’analisi per-protocol (HR 0,85; IC 95% 0,64-1,13; p = 0,008) [Figura 3], sia in quella intent-to-treat (HR 0,85; IC 95% 0,65-1,11; p = 0,005); la sopravvivenza globale mediana nel braccio di trattamento XP (10,5 mesi; IC 95% 9,3-11,2) è risultata superiore a quella riportata nel braccio FP (9,3 mesi; IC 95% 7,4-10,6) [analisi per-protocol ]; risultati simili sono stati riportati all’analisi intent-to-treat (10,4 mesi nel braccio XP vs 8,9 mesi nel braccio FP).Pur tenendo conto del disegno statistico (non inferiorità), è pos-sibile osservare che lo schema XP è risultato più attivo di FP in

termini di tasso di risposte obiettive (46% vs 32%; p = 0,02), in particolare a livello di risposte parziali (44% vs 29%; p = 0,015). La percentuale di risposte complete è risultata simile nei 2 bracci

PFS mediana, mesi (IC 95%)5,6 (4,9-7,3)5,0 (4,2-6,3)

XP (n = 139)


FP (n = 137)

Mesi0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 22 24 2620

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di HR (1,25), p < 0,001

Figura 2. non inferiorità in termini di sopravvivenza libera da pro-gressione (pFs) di capecitabina rispetto a 5-fluorouracile (5-FU) nei pazienti affetti da neoplasia gastrica avanzata (HR 0,81; iC 95% 0,63-1,04; p < 0,001, analisi per-protocol). Fp, cisplatino + 5-FU; HR, hazard ratio; iC 95%, intervallo di confidenza 95% Xp, cisplatino + capecitabina (modificata graficamente da[24]).


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di trattamento (2% con XP e 3% con FP) e non sono emerse dif-ferenze significative in termini di tempo alla risposta (3,7 mesi per XP e 3,8 mesi per FP) e di durata della risposta al trattamento (7,6 mesi per XP vs 6,2 mesi per FP). Riguardo al profilo di tossicità, i 2 regimi chemioterapici sono ri-sultati sostanzialmente simili, con una maggiore incidenza della sindrome mano-piede nei pazienti che ricevevano lo schema XP rispetto a quelli trattati con schema FP (22% vs 4%). Vomito (59% vs 49%) e stomatiti (26% vs 12%) sono risultati, invece, più ri-correnti nel braccio FP, mentre i 2 regimi chemioterapici hanno riportato tossicità ematologiche simili con l’eccezione dell’anemia, più evidente nel braccio XP (17% vs 8%). Nel braccio XP i pazienti sono andati incontro più frequentemente a modifiche del tratta-mento somministrato (inteso come interruzione, ritardo o riduzione della dose dei chemioterapici) [62% dei pazienti nel braccio XP vs 48% dei pazienti nel braccio FP] e in entrambi i bracci in studio la causa più comune era legata alla neutropenia. Infine, i pazienti che hanno sviluppato eventi avversi di grado 3 e 4 (circa il 50%) erano numericamente sovrapponibili nei 2 bracci di trattamento.Una successiva metanalisi[25] ha preso in esame i 2 studi sopraci-tati (REAL-2 e ML17032) con l’intento di valutare la superiorità di capecitabina vs 5-FU in termini di sopravvivenza nel trattamento delle neoplasie gastroesofagee. La sopravvivenza globale rappre-sentava l’obiettivo primario dello studio, mentre la PFS e il tasso di risposte obiettive erano gli obiettivi secondari. In totale, nei 2 studi sono stati inclusi 1318 pazienti (1002 pazienti nel REAL-2 e 316 pazienti nel ML17032), che pertanto risultavano eleggibili per l’analisi; 664 pazienti hanno ricevuto un trattamento con regimi a base di 5-FU, mentre 654 sono stati trattati con regimi contenenti capecitabina. La sopravvivenza mediana è risultata di 285 giorni (IC 95% 265-305 giorni) per i pazienti che hanno ricevuto 5-FU e 322 giorni (IC 95% 300-343 giorni) per i pazienti trattati con ca-pecitabina con un HR pari a 0,87 (IC 95% 0,77-0,98), statistica-mente significativo (p = 0,027) a favore di capecitabina. In termini di PFS non sono emerse differenze statisticamente significative nei 2 gruppi [182 giorni nei pazienti che ricevevano 5-FU e 199 giorni nei pazienti trattati con capecitabina con un HR pari a 0,91 (IC 95% 0,81-1,02; p = 0,093)], mentre il tasso di risposte obiettive è risultato significativamente più alto nei pazienti che hanno rice-

vuto un regime chemioterapico contenente capecitabina (45,6% vs 38,4%; odds ratio 1,38; IC 95% 1,10-1,73; p = 0,006). L’ana-lisi per sottogruppi non ha evidenziato significative eterogeneità dell’efficacia dei trattamenti in termini di sopravvivenza globale in base a sesso, età, estensione della malattia, performance status e variante istologica della neoplasia. Sulla base di questi risultati, lo studio ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer), che ha dimostrato un aumento significativo in termini di sopravvivenza in seguito all’aggiunta di trastuzumab nei pazienti con neoplasia gastrica esprimente HER-2, prevedeva l’utilizzo di un regime chemioterapico con cisplatino in combina-zione con 5-FU o capecitabina, a dimostrazione dell’ormai acqui-sita equivalenza delle 2 fluoropirimidine in termini di efficacia[26]. Da sottolineare come la maggior parte dei pazienti (88%) abbia ricevuto una chemioterapia che includeva capecitabina.


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di trattamento (2% con XP e 3% con FP) e non sono emerse dif-ferenze significative in termini di tempo alla risposta (3,7 mesi per XP e 3,8 mesi per FP) e di durata della risposta al trattamento (7,6 mesi per XP vs 6,2 mesi per FP). Riguardo al profilo di tossicità, i 2 regimi chemioterapici sono ri-sultati sostanzialmente simili, con una maggiore incidenza della sindrome mano-piede nei pazienti che ricevevano lo schema XP rispetto a quelli trattati con schema FP (22% vs 4%). Vomito (59% vs 49%) e stomatiti (26% vs 12%) sono risultati, invece, più ri-correnti nel braccio FP, mentre i 2 regimi chemioterapici hanno riportato tossicità ematologiche simili con l’eccezione dell’anemia, più evidente nel braccio XP (17% vs 8%). Nel braccio XP i pazienti sono andati incontro più frequentemente a modifiche del tratta-mento somministrato (inteso come interruzione, ritardo o riduzione della dose dei chemioterapici) [62% dei pazienti nel braccio XP vs 48% dei pazienti nel braccio FP] e in entrambi i bracci in studio la causa più comune era legata alla neutropenia. Infine, i pazienti che hanno sviluppato eventi avversi di grado 3 e 4 (circa il 50%) erano numericamente sovrapponibili nei 2 bracci di trattamento.Una successiva metanalisi[25] ha preso in esame i 2 studi sopraci-tati (REAL-2 e ML17032) con l’intento di valutare la superiorità di capecitabina vs 5-FU in termini di sopravvivenza nel trattamento delle neoplasie gastroesofagee. La sopravvivenza globale rappre-sentava l’obiettivo primario dello studio, mentre la PFS e il tasso di risposte obiettive erano gli obiettivi secondari. In totale, nei 2 studi sono stati inclusi 1318 pazienti (1002 pazienti nel REAL-2 e 316 pazienti nel ML17032), che pertanto risultavano eleggibili per l’analisi; 664 pazienti hanno ricevuto un trattamento con regimi a base di 5-FU, mentre 654 sono stati trattati con regimi contenenti capecitabina. La sopravvivenza mediana è risultata di 285 giorni (IC 95% 265-305 giorni) per i pazienti che hanno ricevuto 5-FU e 322 giorni (IC 95% 300-343 giorni) per i pazienti trattati con ca-pecitabina con un HR pari a 0,87 (IC 95% 0,77-0,98), statistica-mente significativo (p = 0,027) a favore di capecitabina. In termini di PFS non sono emerse differenze statisticamente significative nei 2 gruppi [182 giorni nei pazienti che ricevevano 5-FU e 199 giorni nei pazienti trattati con capecitabina con un HR pari a 0,91 (IC 95% 0,81-1,02; p = 0,093)], mentre il tasso di risposte obiettive è risultato significativamente più alto nei pazienti che hanno rice-

vuto un regime chemioterapico contenente capecitabina (45,6% vs 38,4%; odds ratio 1,38; IC 95% 1,10-1,73; p = 0,006). L’ana-lisi per sottogruppi non ha evidenziato significative eterogeneità dell’efficacia dei trattamenti in termini di sopravvivenza globale in base a sesso, età, estensione della malattia, performance status e variante istologica della neoplasia. Sulla base di questi risultati, lo studio ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer), che ha dimostrato un aumento significativo in termini di sopravvivenza in seguito all’aggiunta di trastuzumab nei pazienti con neoplasia gastrica esprimente HER-2, prevedeva l’utilizzo di un regime chemioterapico con cisplatino in combina-zione con 5-FU o capecitabina, a dimostrazione dell’ormai acqui-sita equivalenza delle 2 fluoropirimidine in termini di efficacia[26]. Da sottolineare come la maggior parte dei pazienti (88%) abbia ricevuto una chemioterapia che includeva capecitabina.

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Tollerabilità e sicurezza

Le tossicità dose-limitanti di capecitabina comprendono la diarrea, la nausea, il dolore addominale e la sindrome mano-piede[27]. In pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della crea-tinina pari a 30-50 ml/min al basale), l’incidenza di reazioni av-verse di grado 3 o 4 dovute a capecitabina è maggiore rispetto alla popolazione totale, pur risultando meglio tollerata, in termini di frequenza e gravità di eventi avversi, rispetto a 5-FU[28]. Pertanto, è raccomandabile una riduzione della dose iniziale in pazienti con una clearance della creatinina di 30-50 ml/min. Sebbene si rac-comandi cautela, vi sono evidenze secondo le quali non sembra necessaria una modifica iniziale della dose in pazienti con insuffi-cienza epatica lieve o moderata[29]. L’utilizzo del farmaco è invece controindicato in pazienti con insufficienza renale ed epatica gra-ve, sui quali non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter raccomandare adeguate modifiche del dosaggio. Per quanto riguarda l’età, l’utilizzo di capecitabina non è controindicato in pa-zienti di età > 70 anni, anche se questi pazienti risultano di solito più suscettibili a tossicità di grado 3 e 4, in quanto l’età avan-zata è strettamente correlata alla riduzione della clearance della creatinina, con maggiore frequenza di comorbilità e con presenza di un ridotto performance status. Pertanto, nei pazienti anziani è consigliabile un più attento monitoraggio[27,30]. Capecitabina pos-siede, infine, una rara ma significativa potenziale cardiotossicità, che tuttavia risulta paragonabile a quella di 5-FU. Il farmaco, in-fatti, sarebbe in grado di indurre vasospasmo delle coronarie e un effetto tossico diretto sul miocardio[31].

Compliance e qualità della vita

Generalmente, la possibilità di assumere per via orale un tratta-mento chemioterapico rappresenta per i pazienti un vantaggio in termini di compliance al trattamento e di qualità di vita[32,33]. La possibilità di evitare le potenziali complicanze associate al posizio-namento di un accesso venoso centrale necessario per l’infusione di 5-FU (infezioni, trombosi, pneumotorace) e la possibilità di ef-fettuare il trattamento chemioterapico a casa, riducendo, a parità di efficacia, il tempo trascorso in ospedale per la terapia, rappre-sentano un vantaggio in termini di costi e di qualità di vita della somministrazione orale con capecitabina[34]. Un ulteriore vantaggio di questo farmaco è costituito dall’opportunità di modificarne fa-cilmente la dose durante il trattamento per controllarne la tossicità pur mantenendone l’efficacia[28]. Tuttavia, è fondamentale che i pazienti vengano adeguatamente istruiti riguardo alla modalità di assunzione delle compresse e al riconoscimento precoce dei segni e dei sintomi dei potenziali ef-fetti collaterali, così che possa essere effettuata un’appropriata gestione del trattamento. Al contrario, nei pazienti logisticamente complessi o con difficoltà cognitive va attentamente valutata la fattibilità di un trattamento orale per la possibilità di errore nel nu-mero, cadenza e regolarità di assunzione delle compresse. Spesso la dimenticanza o la volontà di non assumere le compresse per gli effetti tossici del farmaco o ancora una scarsa comprensione delle indicazioni dei medici su come il farmaco deve essere assunto rappresentano le cause più frequenti di scarsa compliance al trat-tamento orale.


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Tollerabilità e sicurezza

Le tossicità dose-limitanti di capecitabina comprendono la diarrea, la nausea, il dolore addominale e la sindrome mano-piede[27]. In pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della crea-tinina pari a 30-50 ml/min al basale), l’incidenza di reazioni av-verse di grado 3 o 4 dovute a capecitabina è maggiore rispetto alla popolazione totale, pur risultando meglio tollerata, in termini di frequenza e gravità di eventi avversi, rispetto a 5-FU[28]. Pertanto, è raccomandabile una riduzione della dose iniziale in pazienti con una clearance della creatinina di 30-50 ml/min. Sebbene si rac-comandi cautela, vi sono evidenze secondo le quali non sembra necessaria una modifica iniziale della dose in pazienti con insuffi-cienza epatica lieve o moderata[29]. L’utilizzo del farmaco è invece controindicato in pazienti con insufficienza renale ed epatica gra-ve, sui quali non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter raccomandare adeguate modifiche del dosaggio. Per quanto riguarda l’età, l’utilizzo di capecitabina non è controindicato in pa-zienti di età > 70 anni, anche se questi pazienti risultano di solito più suscettibili a tossicità di grado 3 e 4, in quanto l’età avan-zata è strettamente correlata alla riduzione della clearance della creatinina, con maggiore frequenza di comorbilità e con presenza di un ridotto performance status. Pertanto, nei pazienti anziani è consigliabile un più attento monitoraggio[27,30]. Capecitabina pos-siede, infine, una rara ma significativa potenziale cardiotossicità, che tuttavia risulta paragonabile a quella di 5-FU. Il farmaco, in-fatti, sarebbe in grado di indurre vasospasmo delle coronarie e un effetto tossico diretto sul miocardio[31].

Compliance e qualità della vita

Generalmente, la possibilità di assumere per via orale un tratta-mento chemioterapico rappresenta per i pazienti un vantaggio in termini di compliance al trattamento e di qualità di vita[32,33]. La possibilità di evitare le potenziali complicanze associate al posizio-namento di un accesso venoso centrale necessario per l’infusione di 5-FU (infezioni, trombosi, pneumotorace) e la possibilità di ef-fettuare il trattamento chemioterapico a casa, riducendo, a parità di efficacia, il tempo trascorso in ospedale per la terapia, rappre-sentano un vantaggio in termini di costi e di qualità di vita della somministrazione orale con capecitabina[34]. Un ulteriore vantaggio di questo farmaco è costituito dall’opportunità di modificarne fa-cilmente la dose durante il trattamento per controllarne la tossicità pur mantenendone l’efficacia[28]. Tuttavia, è fondamentale che i pazienti vengano adeguatamente istruiti riguardo alla modalità di assunzione delle compresse e al riconoscimento precoce dei segni e dei sintomi dei potenziali ef-fetti collaterali, così che possa essere effettuata un’appropriata gestione del trattamento. Al contrario, nei pazienti logisticamente complessi o con difficoltà cognitive va attentamente valutata la fattibilità di un trattamento orale per la possibilità di errore nel nu-mero, cadenza e regolarità di assunzione delle compresse. Spesso la dimenticanza o la volontà di non assumere le compresse per gli effetti tossici del farmaco o ancora una scarsa comprensione delle indicazioni dei medici su come il farmaco deve essere assunto rappresentano le cause più frequenti di scarsa compliance al trat-tamento orale.


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Conclusioni

Capecitabina appare a oggi un farmaco attivo ed efficace nel trat-tamento del carcinoma gastrico, dimostrando un buon profilo di tollerabilità. I dati di non inferiorità rispetto a 5-FU, ottenuti nei 2 studi di fase III, e quello di superiorità vs 5-FU, emerso con la suc-cessiva metanalisi, supportano l’utilizzo di capecitabina nella pra-tica clinica nei pazienti con neoplasia gastrica in combinazione con platino. Un trattamento orale che, a fronte di un’efficacia e una tol-lerabilità almeno sovrapponibili, non necessita del posizionamento di un accesso venoso centrale e può pertanto essere assunto a domicilio rappresenta sicuramente un’innovazione nel panorama oncologico in termini di compliance e qualità di vita. Un’attenta se-lezione dei pazienti che possono giovarsi di un trattamento orale si rende comunque necessaria, per ridurre il rischio di una maggiore tossicità o di una minore efficacia, qualora il farmaco non venga correttamente assunto.

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Chemioterapia di prima linea in carcinoma gastrico localmente avanzato con metastasi epatiche multiple*

G. Grassi

Divisione di Oncologia, Ospedale “Umberto I”, Frosinone

intRodUzioneIl cancro gastrico è la seconda causa più comune di decesso per patologia neoplastica; gran parte dei pazienti alla diagnosi si pre-senta con malattia avanzata, inoperabile o in fase metastatica, e la sopravvivenza a 5 anni è del 10-15% circa[1].Sebbene non esista una terapia standard di prima linea, la che-mioterapia palliativa nella fase avanzata della patologia migliora la sopravvivenza rispetto alla sola terapia di supporto[1].Di tutti i regimi chemioterapici disponibili, uno degli schemi più utilizzati, soprattutto in Europa, è quello contenente cisplatino, fluorouracile ed epirubicina (ECF)[2-4].Capecitabina è una fluoropirimidina orale attivata nel tessuto tumorale attraverso un processo enzimatico a 3 step che arriva alla timidina fosforilasi[5]. Essa rappresenta una valida alternativa al fluorouracile nel trattamento del carcinoma del colon in stadio adiuvante e metastatico; la sua efficacia e sicurezza sono state dimostrate anche in combinazione con oxaliplatino[6-8]. In pazien-ti affetti da carcinoma gastrico avanzato capecitabina è risultata non inferiore a fluorouracile in termini di efficacia, indicando come essa possa sostituire il fluorouracile nel trattamento di questa pa-tologia[9].Il cisplatino nel regime ECF può causare tossicità renale e neurolo-gica, richiede somministrazioni più lente e idratazione endovenosa (ev) che prolunga ulteriormente la durata dei trattamenti, mentre l’oxaliplatino può essere somministrato in infusione ev in tempi più brevi.Lo studio di Cunningham et al.[1], con disegno fattoriale 2 x 2, ha valutato capecitabina e oxaliplatino come alternative rispettiva-

* Diritti di utilizzo: G. Grassi on Medicine Case studies, 2009; 3: 10-3.


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Chemioterapia di prima linea in carcinoma gastrico localmente avanzato con metastasi epatiche multiple*

G. Grassi

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intRodUzioneIl cancro gastrico è la seconda causa più comune di decesso per patologia neoplastica; gran parte dei pazienti alla diagnosi si pre-senta con malattia avanzata, inoperabile o in fase metastatica, e la sopravvivenza a 5 anni è del 10-15% circa[1].Sebbene non esista una terapia standard di prima linea, la che-mioterapia palliativa nella fase avanzata della patologia migliora la sopravvivenza rispetto alla sola terapia di supporto[1].Di tutti i regimi chemioterapici disponibili, uno degli schemi più utilizzati, soprattutto in Europa, è quello contenente cisplatino, fluorouracile ed epirubicina (ECF)[2-4].Capecitabina è una fluoropirimidina orale attivata nel tessuto tumorale attraverso un processo enzimatico a 3 step che arriva alla timidina fosforilasi[5]. Essa rappresenta una valida alternativa al fluorouracile nel trattamento del carcinoma del colon in stadio adiuvante e metastatico; la sua efficacia e sicurezza sono state dimostrate anche in combinazione con oxaliplatino[6-8]. In pazien-ti affetti da carcinoma gastrico avanzato capecitabina è risultata non inferiore a fluorouracile in termini di efficacia, indicando come essa possa sostituire il fluorouracile nel trattamento di questa pa-tologia[9].Il cisplatino nel regime ECF può causare tossicità renale e neurolo-gica, richiede somministrazioni più lente e idratazione endovenosa (ev) che prolunga ulteriormente la durata dei trattamenti, mentre l’oxaliplatino può essere somministrato in infusione ev in tempi più brevi.Lo studio di Cunningham et al.[1], con disegno fattoriale 2 x 2, ha valutato capecitabina e oxaliplatino come alternative rispettiva-

* Diritti di utilizzo: G. Grassi on Medicine Case studies, 2009; 3: 10-3.


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mente a fluoruracile in infusione e cisplatino nel trattamento del carcinoma gastroesofageo avanzato non precedentemente tratta-to; i risultati dello studio hanno dimostrato come capecitabina e oxaliplatino abbiano un’efficacia pari a fluorouracile e cisplatino, rispettivamente, in questa patologia. Da un punto di vista della tollerabilità, gli eventi avversi correla-ti alle fluoropirimidine hanno evidenziato un’incidenza simile nei due gruppi (capecitabina verso fluorouracile), anche se sono stati registrati un aumento della neutropenia (non febbrile) e un mo-desto incremento della sindrome mano-piede nel braccio ECX (epirubicina, cisplatino e capecitabina) rispetto al braccio ECF. I regimi contenenti oxaliplatino hanno mostrato minore incidenza di neutropenia di grado 3-4, alopecia, incremento dei livelli di cre-atinina sierica ed eventi tromboembolici, ma maggiore incidenza di diarrea e neuropatia periferica.I risultati di questo studio hanno inoltre dimostrato un incremento in termini di sopravvivenza globale nel braccio EOX (epirubicina, oxaliplatino e capecitabina) rispetto al braccio ECX.Infine, è ormai ampiamente comprovato che i pazienti preferiscono il trattamento per os rispetto all’infusione ev, dal momento che risulta di facile gestione, evita il posizionamento di un accesso ve-noso centrale e riduce l’ospedalizzazione[10].

Caso CliniCo Un uomo di 75 anni, non fumatore, bevitore di circa 1 litro di vino al giorno, senza patologie di rilievo in anamnesi e che non assume farmaci, nel febbraio 2008 lamenta la comparsa di ematemesi e melena associate a epigastralgia e anemia; si rende pertanto necessario il ricovero ospedaliero.

DiagnosiL’esofagogastroduodenoscopia (EGDS) effettuata il 7 marzo suc-cessivo rileva la presenza, sul corpo gastrico, di una grossolana neoformazione ulcero-vegetante, non stenosante il piloro. La bio-psia di tale lesione dà esito di adenocarcinoma gastrico di tipo intestinale secondo Lauren.L’11 marzo 2008 il paziente viene sottoposto a TC total-body, che evidenzia un fegato a struttura completamente sovvertita per la presenza di numerose lesioni nodulari ipodense (Figura 1), confer-

mando la neoformazione del corpo gastrico già descritta all’esame endoscopico (Figura 2). Durante il ricovero il paziente viene sottoposto a emotrasfusioni a causa dell’anemia; all’emocromo, eseguito in seguito alla dimis-

Figura 2. tC total-body dell’11 marzo 2008; grossolana neoforma-zione del corpo gastrico infiltrante la parete muscolare.

Figura 1. tC total-body dell’11 marzo 2008; fegato sovvertito per la presenza di numerose lesioni nodulari ipodense diffuse in tutti i segmenti.


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sione, l’emoglobina è pari a 10,9 g/dl; il dosaggio dei marcatori tumorali CEA e CA19-9 è 391 e 64,1 rispettivamente. A completa-mento della stadiazione viene richiesta una scintigrafia ossea, che risulta negativa per localizzazioni ossee secondarie.Il paziente giunge alla nostra osservazione, nel marzo 2008, in buone condizioni (performance status pari a 0), riferendo un mo-desto calo ponderale (circa 5 kg negli ultimi mesi) con appetito conservato. Non riferisce al momento episodi di melena né emate-mesi; alvo aperto a feci e gas.

Chemioterapia di prima lineaIn considerazione delle buone condizioni generali si decide di ini-ziare una chemioterapia di prima linea secondo lo schema CAPOX (oxaliplatino 120 mg/m2 giorni 1-21 e capecitabina 1800 mg/m2, suddivisi in 2 somministrazioni giornaliere per 14 giorni, con inter-vallo di 7 giorni).I marcatori tumorali all’inizio del trattamento risultano: CEA 890, CA19-9 105. Da aprile ad agosto 2008 il paziente effettua complessivamente 6 cicli di trattamento; durante la terapia presenta tossicità cutanea di grado moderato (desquamazione cutanea, onicolisi), che richiede una lieve riduzione di dose della capecitabina (1650 mg/m2) al 4° ciclo. Il dosaggio dei marcatori tumorali nel giugno 2008 risulta: CEA 410, CA19-9 177; nell’agosto successivo: CEA 93,4, CA19-9 182.

RisultatiLa TC total-body di ristadiazione, effettuata nell’agosto 2008, evi-denzia una scomparsa quasi completa delle lesioni secondarie ri-levate nel parenchima epatico (permane qualche lesione puntifor-me) [Figura 3]. La lesione eteroplastica del corpo gastrico, inoltre, non appare più evidenziabile (Figura 4); tale risultato è confermato anche dall’EGDS di controllo. Viene eseguita la biopsia su una piccola erosione in sede antrale, che all’esame istologico risulta negativa per cellule neoplastiche.Discusso il caso con l’equipe oncologica, si decide di riprendere la chemioterapia con schema CAPOX per ulteriori 2 cicli, al fine di conso-lidare il beneficio ottenuto e di effettuare una ristadiazione con PET/TC. Al controllo effettuato nel novembre 2008 i marcatori tumorali ri-sultano: CEA 65,8; CA19-9 34,8.

Nel dicembre 2008, completati gli ultimi 2 cicli previsti, il paziente appare in buone condizioni; nel gennaio 2009 viene pertanto pro-grammato l’esame PET/TC.

Figura 3. tC total-body del 28 agosto 2008 eseguita dopo 6 cicli di terapia: notevole riduzione numerica e volumetrica delle lesioni epatiche; residuano piccole immagini puntiformi.

Figura 4. tC total-body del 28 agosto 2008 eseguita dopo 6 cicli di terapia: non è più apprezzabile la lesione del corpo gastrico (dato confermato all’endoscopia).


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La PET (gennaio 2009) evidenzia la presenza di aree focali multi-ple in entrambi i lobi epatici, di dimensioni massime 2,5 cm, rife-ribili a lesioni secondarie epatiche.Viene riprogrammata una ristadiazione a febbraio, con un’EGDS, che evidenzia soltanto una piccola neoformazione vegetante nel corpo gastrico, e con TC total-body, che mostra un aumento nu-merico e volumetrico delle lesioni epatiche (dimensioni massime 3,5 cm).Alla visita il paziente mostra ancora buone condizioni cliniche, non lamenta disturbi, si alimenta senza difficoltà.In considerazione della progressione di malattia ma delle buone condizioni generali, nel febbraio 2009 il paziente inizia un tratta-mento chemioterapico con docetaxel di cui esegue complessiva-mente 3 cicli.Nel maggio 2009, la TC total-body evidenzia, tuttavia, una pro-gressione di malattia a livello epatico con incremento dei marcatori tumorali: CEA 3870 e CA19-9 44.Il paziente presenta condizioni generali abbastanza buone, per-tanto si decide di tentare un’ulteriore linea di trattamento, previo posizionamento di catetere venoso centrale.Da luglio a settembre 2009 il paziente viene sottoposto a 6 cicli di terapia secondo lo schema FOLFIRI (5-fluorouracile, acido folinico, irinotecan) con progressione di malattia epatica e netto incremen-to dei marcatori tumorali.In seguito al peggioramento delle condizioni cliniche, si effettua solo terapia di supporto e terapia antalgica fino all’exitus del pa-ziente nel dicembre 2009.

ConclusioniQuesto caso clinico va interpretato come un’ulteriore conferma, nella pratica clinica, dei risultati positivi ottenuti con l’utilizzo di ca-pecitabina in combinazione con derivati del platino nel trattamento di prima linea di una patologia dall’esito infausto come il carcino-ma gastrico. In linea con quanto riportato nello studio registrativo ML17032, anche nei pazienti di età > 65 anni l’efficacia dell’asso-ciazione platino-capecitabina sembra essere mantenuta[9].La tossicità contenuta di questa opzione terapeutica e la buona compliance la rendono quindi una valida alternativa nel trattamen-to del paziente anziano con malattia in stadio avanzato[11].

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Tumori gastrointestinali

Indicazioni e condizioni di rimborso ai fini SSN:1 Xeloda è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti

a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (monoterapia: SSN classe H; combinazione con oxaliplatino: Legge 648*)

2 Xeloda è indicato per il trattamento del tumore del colon-retto metastatico (SSN classe H)

3 Xeloda è indicato per il trattamento di prima linea del tumore ga-strico avanzato in combinazione con un regime a base di platino (SSN classe H)

Classificazione del medicinale ai fini della fornitura: RNRL

Prezzo al pubblico:Xeloda 150 mg. AIC nr. 035219017/E.60 compresse rivestite con film. Prezzo: 84,57 €**Xeloda 500 mg. AIC nr. 035219029/E.120 compresse rivestite con film. Prezzo: 561,03 €**

* “Alternativa al fluorouracile dove non si ritenga opportuno o indicato un trattamento infusionale in conformità con quanto pubblicato nel Supplemento ordinario alla GU n° 129 del 6 giugno 2007 - serie generale, aggiornamento dell’elenco dei medicinali, istituito con il provvedimento della Commissione Unica del Farmaco 20 luglio 2000, erogabili a totale carico SSN, ai sensi dell’articolo 1, comma 4, del decreto legge 21 ottobre 1996, n° 536, convertito in legge 23 dicembre 1996, n° 648”.

** “Prezzi al netto delle riduzioni temporanee (suppl. nr. 161 alla G.U. nr. 156 del 7 luglio 2006 e G.U. nr. 227 del 29 settembre 2006) e ag-giornati secondo quanto disposto dalla normativa relativa al pay-back (determinazione AIFA 28 febbraio 2007) e successive proroghe”.


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Impegnata per un ambiente migliore, Roche utilizza carta riciclata


ruolo di capecitabina nel trattamento del carcinoma gastrico

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