Sindrom Metabolik pada Skizofrenia: Apakah Inflamasi

berperan sebagai penyebabnya?

Disusun Oleh :Cherelia Dinar Pradanasari Arthania G99112Nugroho Jati Dwi Nur Laksono G99112109Nursanti Setianadewi G99112

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KEDOKTERAN JIWA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET/ RUMAH SAKIT DOKTER MOEWARDI

SURAKARTA 2013

Refrat

AbstrakInflamasi berperan

utama dalam psikopatologi skizofrenia

dan berkontribusi terhadap sakit fisik

terkait dengan skizofrenia

Mekanisme efek neurotoksik sitokin pro-

inflamasi dengan metabolitnya dari jalur triptofan-kynurenine

Gangguan metabolisme pada pasien diabetes

dengan skizofrenia yang diperburuk oleh obesitas berkontribusi terhadap penyakit jantung dan

penyakit penyerta lainnya

Hubungan kausal antara obat anti psikotik atipikal

dan perubahan metabolisme glukosa-lipid yang bisa memicu timbulnya diabetes dan

penyakit jantung

Efek mediator inflamasi berkontribusi penyebab

terhadap patologi skizofrenia dan

perburukan penyakit

Pendahuluan

Harapan hidup untuk pasien skizofrenia adalah 20% lebih rendah daripada populasi umum.• Skizofrenia juga terkait dengan sindrom metabolik pada

penyakit diabetes melitus tipe 2 dan akibat resistensi insulin.Apakah peningkatan gejala adalah refleksi

dari gaya hidup tidak sehat atau karena kecenderungan genetik yang diperburuk oleh obat antipsikotik?• Penyakit metabolik yang berhubungan dengan

skizofrenia interaksi faktor genetik dan faktor lingkungan yang merugikan, termasuk efek samping obat.

Apakah hubungan kausal ataukah co-insidental?

inflamasi merupakan bentuk umum dari gangguan medis dan psikiatris yang berhubungan dengan skizofrenia

imunitas selular dan humoral berhubungan dengan gangguan kejiwaan

Kemungkinan hubungan antara inflamasi dan perubahan neurokimia terhadap patologi skizofrenia

bagaimana perubahan tersebut akan berdampak pada kesehatan pasien

Bahan dan MetodeArea Penelitian Jumlah Artikel

1. Epidemiologi skizofrenia 1

2. Hubungan inflamasi, metabolisme, penyakit

kardiovaskular dan

gangguan psikiatri

11

3. Skizofrenia dan sindrom metabolik 12

4. Antipsikotik dan sindrom metabolik 6

5. Inflamasi/infeksi dan sindrom metabolik 5

6. Susunan Saraf Pusat dan sindrom metabolik 3

7. Infeksi, inflamasi, dan skizofrenia 40

8. Skizofrenia, kognisi, perubahan neuroendokrin dan

neurodegeneratif

12

9. Hormon stress 6

10. Metabolisme tryptophan, sistem imun dan psikiatri 28

• Artikel ilmiah dan review asli dalam kurun waktu 40 tahun (1971-2011) Total ada 124 artikel yang paling berhubungan dengan tema ini

Diskusidapat disimpulkan ada peran perubahan sistem imun

tubuh dalam sindrom metabolik pada skizofrenia melalui interaksi antara metabolisme, neuroendokrin,

dan zat kimia saraf• Infeksi virus yang terjadi selama masa

neuroontogenesis sering dikaitkan dengan skizofrenia• Komplikasi obstetrik yang menyebabkan hipoksia

kerusakan pada otak yang sedang berkembang terjadi perubahan dalam otak

• Perubahan endokrin dan sistem imun berkaitan dengan defek perkembangan otak dan menyebabkan perubahan permanen pada neurotransmitter di otak

• Infeksi otak postnatal pada anak-anak lima kali lipat peningkatan risiko skizofrenia pada masa dewasa

Faktor predisposisi inflamasi rahim menyebabkan perubahan neurotransmitter yang persisten sehingga dapat menjadi skizofrenia di

kemudian hari.

Paparan viromimetic obat polyi: C ke rahim tikus yang diinduksi mengaktivasi sistem imun peningkatan dopamin turnover di korteks prefrontal, dan penurunan serotonin di beberapa daerah subkortikal

dari otak tikus

Hubungan antara defek perkembangan saraf dan aktivasi sistem imun prenatal, didukung oleh studi lingkungan winter et al, 2009

Ada perbedaan dalam sinyal genetik antara DM tipe 1 dan DM tipe 2, tidak ada bukti substansial terlepas dari pengobatan antipsikotik, frekuensi diabetes tipe 2 meningkat

Insulin secara tidak langsung berperan dalam patologi skizofrenia dan DM tipe 2 (gangguan metabolisme dan sistem endokrin)

Lindholm dan rekan kerja (1999) dan Badenhoop et al. (1996) menunjukkan bahwa lokus pada kromosom 6p22 dikaitkan dengan skizofrenia, dalam memerangi virus.

Ada juga hubungan genetik antara skizofrenia dan diabetes. Dengan demikian kerentanan tingkat pertama kerabat pasien skizofrenia diabetes muncul berhubungan dengan lokus pada kromosom 6 HLA

Sitokin (IL-1, -IL-6, IFNγ, dan TNFα) memainkan peran penting sebagai

pro-inflamasi

Konsentrasi serum sitokin pro-inflamasi

meningkat pada skizofrenia

Terdapat peningkatan IFNγ, TNFα, dan IL-6,

sedangkan sitokin anti-inflamasi ditunjukkan

dengan menurunnya IL-4

Potvin et al (2008) IL-1 Reseptor antagonis (IL-1ra), IL-2r terlarut dan

IL-6 mengalami peningkatan, sedangkan

sintesis IL-2 menurun pada serum pasien

skizofrenia.

Perubahan sitokin pasien skizofrenia (serum)

reseptor antagonis IL-1 (IL-1ra), soluable IL-2r, IL-6

Sintesis IL-2

inflamasi , mediator inflamasi << antipsikotik

sitokin pro-inflamasiantipsikotik atipikal :<< marker sitokin Th-1(IFNγ) , sitokin Th-2 (IL-10)

Antipsikotik tipikal dan atipikal prolactinemia

- Aktivitas Th1 dan Th2 pd sistem kekebalan tubuh- Sistesis autoantibodi

Perubahan Terkait Inflamasi pada Skizofrenia

Peran sentral dalam proses inflamasi

Aktifkan neuron dopaminergik &

serotoninergik di korteks frontal

Peran non-imunologik & non-neurokimia

Kontribusi langsung gangguan psikopatologi

IL-6

IL-1kontribusi pada

perubahan inflamasi

IL-1aktifkan HPA

IL-1kontribusi terhadap kecacatan memori

jangka pendek

IL-2 kambuh setelah

pengobatan haloperidol

Sitokin pro-inflamasi

Sitokin anti-inflamasi

- Astrosit- Mikroglia- Neuron

astrosit Sitokin anti-inflamasi

mikroglia Sitokin pro-inflamasi

fungsi

Pengaruh Obat Antipsikotik pada Respon Imun Pasien Skizofrenia

• reseptor molekul adhesi pada sel T-helper

Antipsikotik jangka pendek

• ICAM-1 terlarutAntipsikotik jangka pendek

Perubahan sitokin Th1, Th2, Th3 sebelum dan sesudah pengobatan antipsikotik

Konsentrasi serum anti-inflamasi dan sitokin pro-inflamasi

Melemahkan respon inflamasi dengan pengobatan yang efektif

Efek obat antipsikotik

Asosiasi perubahan kekebalan tubuh dan neurokimia pada skizofrenia

1.Astrosit memproduksi KYNA antagonis NMDA reseptor (halusinasi)2.Microglia memproduksi 3OHK dan Quin apoptosis/neurotoxic astrosit3.Hilangnya astrosit dan apoptosis sel saraf penurunan volume otak ciri khas skizofren kronis

Peradangan dan perubahan neuroendokrin pada skizofrenia:

hubungan kausal dengan sindrom metabolik

Obesitas

Skizofrenia

Inflamasi

Obesitas dan Inflamasi

•peningkatan spesies oksigen reaktif kerusakan jaringan dan merangsang kaskade inflamasi

Metabolisme Glukosa dan asam lemak

• haemostasis, Tekanan darah, metabolisme lipid dan glukosa, fungsi kardiovaskuler

Adipokinesis

• sitokin proinflamasi (IL-6 dan TNF alfa) acute-phase protein, leptin.

Jaringan adiposa

•meningkatkan respon stres CRH cortisol meningkat.

Leptin

Obesitas dan Skizofrenia

1•Obesitas sentral resistensi insulin dan dislipidemia cardiovaskuler dan cancer

2•IL-6 dan TNF alfa sama2 meningkat pada keduanya.

3

•Antipsikotik golongan pertama dan kedua memicu peningkatan berat badan relative risk di atas 7%

Skizofrenia, inflamasi, obesitas, dan diabetes

Dampak TNFα down-regulating

Aktifitas tyrosine kinase

berkaitan dengan fungsi

reseptor insulin

Menurunkan ekspresi GLUT-4 transport glukosa

menurunkan transport

glukosa ke jaringan

menstimulasi lipolisis

dislipidemia

Antipsikotik dan kadar gula darah

Melalui penelitian kohort Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (SPORT)

Di USA, prevalence rate = 18%

Perlu dipertimbangkan bahwa peningkatan prevalensi berdampingan dengan usia,terbanyak pada kelompok usia 60–69 (Citrone et al., 2006)

Kesimpulan

Meskipun sakit fisik, umumnya terkait dengan skizofrenia, sering dikaitkan dengan gaya hidup tidak sehat yang berhubungan dengan kurangnya olahraga, pola makan yang buruk dan merokok

ada proses inflamasi yang mendasari yang dapat berkontribusi pada kelainan metabolik yang mempengaruhi pasien dengan skizofrenia dengan obesitas dan diabetes

Kontribusi kausal obat antipsikotik untuk diabetes tipe 2 dan obesitas pada saat ini tidak pasti, tetapi jelas bahwa beberapa antipsikotik atipikal lebih bermasalah daripada atypicals lain.

TERIMA KASIH