referenceprogram for behandling af - danskpatologi.dkdanskpatologi.dk/doc/dspac_pdf/tc kliniske...

Thyreoideacancer udkast Kliniske retningslinier revision juni 2009

1

Kliniske retningslinier for behandling af

thyroideacancer i

Danmark

DATHYRCAGRUPPEN DAHANCA Juni 2009


2

FORORD ................................................................................................................................... 5

ARBEJDSGRUPPER .............................................................................................................. 6

INDLEDNING .......................................................................................................................... 7

PATOLOGI .............................................................................................................................. 9

HISTOLOGISKE TYPER ........................................................................................................................ 9 Follikulrt karcinom 9 Papillrt karcinom 9 Medullrt karcinom 10 Lavt differentieret (insular) karcinom 10 Udifferentieret karcinom 10 Andre karcinomer 11 Non-epiteliale tumorer 11 Malignt lymfom 11 Blandede tumorer 11 Sekundre tumorer 11 Uklassificerbare tumorer 11

UDSKRING OG BESKRIVELSE ......................................................................................................... 11

TNM-KLASSIFIKATION .................................................................................................... 13

DIAGNOSTISK PROCES VED BEGRUNDET KLINISK MISTANKE OM

THYROIDEACANCER ........................................................................................................ 14

UDREDNINGEN I KRFTPAKKE FORLB .......................................................................................... 15

KIRURGISK BEHANDLING AF T-POSITION ............................................................... 16

PAPILLRE OG FOLLIKULRE KARCINOMER (DIFFERENTIEREDE KARCINOMER) ..................... 16 Prognostiske faktorer og lavrisikogruppe 16 Papillre mikrokarcinomer 16

MEDULLRE KARCINOMER ............................................................................................................. 17 UDIFFERENTIERET (ANAPLASTISK) THYROIDEAKARCINOM .......................................................... 17 ANDRE CANCERTYPER ...................................................................................................................... 17 KIRURGI I RELATION TIL NRLIGGENDE STRUKTURER P HALSEN ............................................. 18

Glandulae parathyroideae 18 Nervus laryngeus recurrens og nervus laryngeus superior 18

KIRURGI VED INDVKST I LARYNX/TRACHEA/OESOPHAGUS ........................................................ 18

KIRURGISK BEHANDLING AF N-POSITION ............................................................... 20

PAPILLRT KARCINOM .................................................................................................................... 20 FOLLIKULRT KARCINOM ............................................................................................................... 20 MEDULLRT KARCINOM .................................................................................................................. 20 UDIFFERENTIERET KARCINOM ......................................................................................................... 21 KARCINOM SOM TILFLDIGT FUND I FORBINDELSE MED HEMITHYROIDEKTOMI ....................... 21 SUSPEKT FNA .................................................................................................................................... 21

OPERATIONSKOMPLIKATIONER ................................................................................. 22

POSTOPERATIV HYPOCALCMI ....................................................................................................... 22 Monitorering 22


3

Behandling 23 SKADE P NERVUS LARYNGEUS RECURRENS ................................................................................... 23 SKADE P NERVUS LARYNGEUS SUPERIOR (RAMUS EXTERNUS) .................................................... 23 KOMPLIKATIONER RELATERET TIL HALSDISSEKTION ................................................................... 24

Nervelsioner 24 Lsion af ductus thoracicus 24

RADIOAKTIV JODBEHANDLING AF PAPILLRE OG FOLLIKULRE

KARCINOMER (DIFFERENTIEREDE KARCINOMER) ............................................. 25

HVEM SKAL BEHANDLES? ................................................................................................................. 25 EFFEKT AF RADIOJODBEHANDLING EFTER PRIMR KIRURGISK INTERVENTION ........................ 25 EFFEKT AF RADIOJODBEHANDLING FOR METASTASERENDE SYGDOM.......................................... 26 RADIOFYSIK ....................................................................................................................................... 26 FARMAKOKINETIK ............................................................................................................................ 26 FORHOLDSREGLER I FORBINDELSE MED I-131 ............................................................................... 26

Jodfattig dit 26 PRAKTISK GENNEMFRELSE AF BEHANDLING MED I-131 .............................................................. 27

Graviditet og amning 27 TSH skal vre hjt! 27 Rekombinant human thyroidea stimulerende hormon (rhTSH) 27 Dosering af Jod-131 27 Skintigrafi p terapidosis 28 Strategi efter ablationsbehandling 28

TOKSICITET AF I-131 ........................................................................................................................ 28 Akutte komplikationer 28 Kvalme/opkastning 28 Akut sialoadenitis 29 Knoglemarvssuppression 29 Infertilitet og teratogenicitet 29 Sekundr malign sygdom 29

FORHOLDSREGLER VED AKUT OPERATION ELLER DD EFTER BEHANDLING MED I-131 ............ 29 Akut operation eller obduktion 29 Begravelse/kremering 30

FORHOLDSREGLER VED UHELD EFTER RADIOJODBEHANDLING AF PATIENT ............................... 30

EKSTERN STRLEBEHANDLING .................................................................................. 31

EKSTERN BESTRLING AF PAPILLRE OG FOLLIKULRE KARCINOMER .................................... 31 Kurativ bestrling 31

Indikationer. 31 Target og fraktionering 31

Palliativ bestrling 31 EKSTERN STRLEBEHANDLING AF ONKOCYTRT KARCINOM ...................................................... 32 EKSTERN STRLEBEHANDLING AF MEDULLRT KARCINOM ........................................................ 32 EKSTERN STRLEBEHANDLING AF UDIFFERENTIERET KARCINOM ............................................... 32

THYROGLOBULIN (TG) .................................................................................................... 33

KONTROL EFTER AFSLUTTET BEHANDLING .......................................................... 35

PAPILLRT OG FOLLIKULRT KARCINOM ..................................................................................... 35 Strategi under follow-up 35 Papillrt mikrokarcinom 36

IKKE ARVELIG MEDULLR THYROIDEACANCER ............................................................................ 36


4

Frste postoperative kontrol 36 Flgende postoperative kontroller 37

ARVELIG MEDULLR THYROIDEACANCER ..................................................................................... 37 UDIFFERENTIERET KARCINOM ......................................................................................................... 38 SUPPRESSIONS OG SUBSTITUTIONSBEHANDLING ............................................................................ 38

Suppressionsdosis 38 Substitutionsdosis 39

BEHANDLING AF PERSISTERENDE SYGDOM ELLER RECIDIV .......................... 40

PAPILLRT OG FOLLIKULRT KARCINOM ..................................................................................... 40 Behandling af lokoregionalt recidiv 40 Koordineret kirurgi og radiojodbehandling 41 Mediastinale lymfeknudemetastaser 41

MEDULLRT KARCINOM .................................................................................................................. 41 METASTASERENDE SYGDOM IKKE TILGNGELIGT FOR OPERATION............................................ 42

Motesanib (AMG 706) 42 Zactima 42 XL184 42

GENETISK UDREDNING OG BEHANDLING AF ARVELIG MEDULLR

THYROIDEACANCER ........................................................................................................ 43

BAGGRUND ......................................................................................................................................... 43 KONSEKVENSER................................................................................................................................. 43

REGISTRERING ................................................................................................................... 44

PATIENTINFORMATION .................................................................................................. 45

HVAD ER SKJOLDBRUSKKIRTELKRFT ........................................................................................... 45 MULIGE RSAGER TIL SKJOLDBRUSKKIRTELKRFT ..................................................................... 46

Skjoldbruskkirtelkrft kan vre arvelig 46 SYMPTOMER ...................................................................................................................................... 46 BEHANDLING ..................................................................................................................................... 47

Kirurgi 47 Radioaktiv jod-behandling 47 Strlebehandling 48 Hormonbehandling 48

KONTROL OG PROGNOSE .................................................................................................................. 49 EFTER AFSLUTTET BEHANDLING NY HVERDAG ............................................................................ 49

Operationsbetingede 50 Betingede af radioaktiv jod-behandling (I-131) 50 Betingede af ekstern strlebehandling 51

Akutte bivirkninger 51 Senflger 51

HJEMMESIDER MED YDERLIGERE INFORMATION ........................................................................... 51

REFERENCE-LISTE ............................................................................................................ 53


5

FORORD Thyroideacancer er en relativt sjlden lidelse, og der findes ikke vsentlige prospektive forsknings-resultater inden for omrdet. Derfor er diagnostik, behandling og opflgning af disse patienter kon-troversiel i flere henseender. Januar 1996 startede en landsdkkende registrering af thyroideacancer (DATHYRCA). Et af formle-ne var netop at belyse de forskellige principper og retningslinier, hvorefter thyroideacancer blev hndteret p de danske hoved- og hals-onkologiske centre. De frste rsrapporter bekrftede v-sentlige forskelle i bde udredning, kirurgiske principper, onkologisk behandling og opflgning. Resul-taterne var baggrunden for udarbejdelse af Guidelines for behandlingen af thyroideacancer i Dan-mark, som siden oktober 2005 har betydet flles standarder for alle danske patienter med thyroi-deacancer. I forbindelse med implementeringen i 2005 blev det besluttet, at en revision skulle udfres inden for en kortere rrkke. Dette arbejde er nu udfrt og har resulteret i dette st af kliniske retningslinier. Det oprindelige afsnit om udredning af knuden i thyroidea er redigeret bort, idet der henvises til Kliniske retningslinier for udredning af knuden i glandula thyroidea, udarbejdet af en arbejdsgrup-pe under Dansk Thyroidea Selskab. Dette arbejde er vedhftet som appendiks A. De kliniske retningslinier er udarbejdet p baggrund af bidrag fra fem arbejdsgrupper, som hver isr har forestet vurdering af relevant litteratur og udarbejdelse specifikke afsnit. Retningslinjerne er baseret p den relevante nyere litteratur inden for omrdet og anbefalinger fra The National Comprehensive Cancer Network (NCCN - http://www.nccn.com), The British Thyroid Assosiation (BTA - http://www.british-thyroid-association.org/), The American Thyroid Association (ATA - http://www.thyroid.org/professionals/publications/guidelines.html) og Laboratory Medicine Practice Guidelines (NACB - http://www.nacb.org/). Manuskriptet skal til hring i Dansk Endokrinologisk Selskab, Dansk Thyroidea Selskab, Dansk Selskab for Hoved- og Halskirurgi, Dansk Kirurgisk Selskab, Dansk Selskab for Klinisk Fysiologi og Nuklearme-dicin og Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi og vil blive peer reviewed af sagkyndige kolleger i Skandinavien. (AFSNIT REVIDERES EFTER PROCES)

http://www.nccn.com/http://www.british-thyroid-association.org/http://www.thyroid.org/professionals/publications/guidelines.htmlhttp://www.nacb.org/


6

ARBEJDSGRUPPER Medlemmerne i de deltagende arbejdsgrupper fremgr af tabel I.

Diagnostik Christian Hjort Srensen* Charlotte Strandberg Peter Oturai Leif Srensen

HH-Kirurgi Radiologi Klinisk Fysiologi Radiologi

Gentofte Gentofte Rigshospitalet rhus

Patologi Katalin Kiss* Annelise Krogdahl Vera Timmermans

Patologi Patologi Patologi

Gentofte Odense Rigshospitalet

Kirurgi Ulrik Pedersen* Peer Christiansen Christian Hjort Srensen Henrik Baymler Pedersen Thomas Frisch

HH-Kirurgi Kirurgi HH-Kirurgi HH-Kirurgi HH-Kirurgi

rhus rhus Gentofte lborg Rigshospitalet

Onkologi Lars Bastholt* Carsten Rytter Jens Bentsen Anni Eskild-Jensen

Onkologi Onkologi Onkologi Nuklearmedicin

Odense rhus Herlev rhus

Genetik og opflgning Ulla Feldt-Rasmussen* Birte Nygaard* Peter Vestergaard

Endokrinologi Endokrinologi Endokrinologi

Rigshospitalet Herlev rhus

Formand Christian Godballe

HH-Kirurgi

Odense

* Tovholder for arbejdsgruppe


7

INDLEDNING I Danmark blev i 1996 2002 diagnosticeret omkring 140 histologisk verificerede tilflde af thyroi-deacancer om ret, svarende til en incidens p 2,6 per 100.000 indbyggere/r (DATHYRCA). Syg-dommen er sledes relativt sjlden, hvorfor den ofte komplekse udredning, behandling og efterkon-trol er centraliseret omkring f centre i Danmark. Imidlertid er forekomsten af thyroideacancer gene-relt stigende. Fra USA er rapporteret en stigning i incidensen p 140% i lbet af 30 r (1), mens der i Danmark er estimeret en stigning for kvinder p 3,4% om ret de sidste 10 r og 0,9% for mnd (NORDCAN - http://www.ancr.nu). Samtidig er ddeligheden for sygdommen reduceret. Forklaringen er sandsynligvis, at mindre papillre karcinomer uden egentlig betydning for det kliniske forlb ud-gr strstedelen af de nytilkomne tilflde. Den rutinemssige brug af ultralydsapparater med hj oplselighed og en tiltagende minutis histopatologisk gennemgang af operationsprparater efter thyroideakirurgi betyder, at sm tumorer nu diagnosticeres i tiltagende omfang. Thyroideacancer er, i lighed med andre sygdomme i dette organ, hyppigst forekommende hos kvin-der med en fordeling p 2,7/1 (DATHYRCA). Den mest prvalente histologiske undertype er det pa-pillre karcinom, som udgr omkring 2/3 af alle thyroideacancere. For langt de fleste tilflde af pa-pillr thyroideacancer kendes tiologien ikke (2). Men det vides, at nogle tilflde opstr p bag-grund af tidligere radioaktiv bestrling (3). Chernobyl-katastrofen er et eksempel p dette. Inciden-sen af thyroideacancer i rene efter det radioaktive udslip steg for den samlede befolkning i omrdet med en faktor 4,7 og for brnene med en faktor 34 (4). Papillre thyroideakarcinomer kan ogs i sjldne tilflde ses i forbindelse med genetiske syndromer (5-9). I slutningen af 70'erne blev det vist, at den relative forekomst af follikulre karcinomer er strst i endemiske strumaomrder med lavt jodindhold i fden (10). Senere undersgelser viste endvidere, at tilstning af jod til kosten ger den relative andel af papillre karcinomer og nedstter frekven-sen af de follikulre (11). Den samlede incidens af thyroideacancer var imidlertid uafhngig af jo-dindholdet i kosten (12). Fordi jodtilskud er blevet mere almindelig i den vestlige verden og fordi den histopatologiske definition af follikulre karcinomer er blevet mere snver, er den samlede incidens af follikulre karcinomer generelt aftaget (12). Patogenesen menes at vre baseret p en adenom-til-karcinom multistep proces i lighed med den man kender fra coloncancer (12). Medullrt thyroideakarcinom (MTC) optrder i en sporadisk (80%) og en arvelig type (20%) (13). Den arvelige type optrder dels som: a) Ren familir medullr thyroideacancer (FMTC), hvor syg-dommen ikke er led i noget syndrom, b) som led i multipel endokrin neoplasi type 2A-syndromet (MEN-2A), der omfatter MTC, fokromocytom og hyperparathyroidisme (14) eller c) som led i MEN-2B, der indbefatter fokromocytom, marfanoid fnotype, ganglioneuromatose og knogledeformite-ter (15). Det udifferentierede karcinom, ogs kaldet anaplastisk karcinom, er en meget aggressiv tumor, som er forbundet med hj mortalitet. I henhold til WHO defineres det udifferentierede karcinom som: En meget malign tumor helt eller delvist sammensat af udifferentierede celler (16). Mange af de udifferentierede karcinomer indeholder en rest af papillrt eller follikulrt cancervv. Det formo-des derfor, at det udifferentierede karcinom er slutresultatet af en papillr eller follikulr dediffe-rentiering (16-18). I glandula thyroidea kan forekomme andre maligne tumorer. Det drejer sig blandt andet om lymfo-mer, planocellulre karcinomer, sarkomer, metastaser m.m. Der henvises til afsnittet om patologi

http://www.ancr.nu/


8

(side 9). Prognosen for patienter med thyroideacancer afhnger af mange faktorer. En af de vsentligste er den histologiske undertype. Det er sledes velkendt, at mortaliteten for patienter med udifferentie-ret karcinom er srdeles hj. Prognosen for patienter med medullrt karcinom forringes signifikant ved tilstedevrelse af lymfeknudemetastaser, men ogs T og M status influerer p overlevelsen. For papillre og follikulre karcinomers vedkommende er der pvist adskillige prognostiske indikatorer. De vigtigste af disse er alderen p diagnosetidspunktet, fjernmetastaser og gennemvkst af thyroi-deakapslen. Men ogs tilstedevrelsen af nekrose i primrtumor og immunhistokemisk detektion af p53 har tilsyneladende prognostisk vrdi(19-23). P baggrund af 25 strre internationale opgrelser har man fundet, at 10-rsoverlevelsen for papillre thyroideakarcinomer er ca. 90% (range: 54% - 98%) og for follikulre karcinomer 84% (range: 77% - 97%) (23). I internationale serier ligger 10-rs overlevelsen for medullre karcinomer oftest mellem 55% og 65%. Udifferentierede thyroideacance-re har en srdeles drlig prognose, og de fleste studier viser en nsten 100% ddelighed inden for f r. P baggrund af retrospektive studier er der blevet foreslet flere prognostiske modeller, som kunne danne baggrund for omfanget af den behandling, som skal tilbydes patienter med thyroideacancer (20-24). Modellerne ser hver isr lovende ud. Men ingen er endnu afprvet i en prospektiv unders-gelse. Derfor har man vret tilbageholdende med konsekvent at indfre disse retningslinier. Den landsdkkende prospektive indsamling af data fra danske patienter med thyroideacancer kan p lngere sigt danne baggrund for en afprvning af de beskrevne modeller, hvorved vi mske fr mu-lighed for en bedre tilrettelagt behandling.


9

PATOLOGI Thyroidea cancere klassificeres iflge WHO i overordnede terapirelaterede grupper(25).

Epiteliale tumorer

Maligne

Follikulrt karcinom

Papillrt karcinom

Medullrt karcinom

Lavt differentieret (insular) karcinom

Udifferentieret (anaplastisk) karcinom

Andre

Non-epiteliale tumorer

Maligne lymfomer

Blandede tumorer

Sekundre tumorer

Uklassificerbare tumorer

Histologiske typer Der er adskillige undergrupper og/eller varianter af prognostisk betydning (26).

Follikulrt karcinom Follikulrt karcinom er follikelepitel deriveret og udgr 15-20% af alle thyroideacancere. Vkstmn-steret er follikulrt med indhold af kolloid. Lavt differentierede karcinomer er mere solide med str-re eller mindre indhold af kolloid. Cellemorfologien kan ikke anvendes til at adskille benigne tumorer fra maligne. En malign diagnose foreligger, nr der er kapselgennemvkst og/eller karinvation. Spredningen sker hmatogent hyppigst til knogler og lunger. Prognostisk kan follikulrt karcinom adskilles i to karakteristiske typer. Minimal invasiv type: Kapselafgrnset solitr tumor, der arkitektonisk og cytologisk nsten altid ligner et adenom. Malign diagnose afhnger alene af utvetydig karinvation og/eller invasion, der penetrerer ud igennem kapslen. Prognosen er god (27-29). Massiv invasiv type: Tumor viser udbredt invasion i kar og/eller i det omgivende thyroideavv (29;30). Varianter af follikulrt karcinom er onkocytrt (oxyfilt, Hrthlecelle) karcinom (31) og clearcelle karcinom (32;33). Onkocytrt karcinom er overvejende eller helt opbygget af onkocytter, som er relativt store, eosinofile mitochondrierige celler. Onkocytrt karcinom kan vre follikulrt opbyg-get, men hyppigt dominerer et trabekulrt vkstmnster uden kolloid. Der er ofte fremtrdende cellulr pleomorfi, som dog er uden prognostisk betydning. Onkocytre karcinomer inddeles som follikulre karcinomer og har samme spredningsmnster.

Papillrt karcinom Papillrt karcinom udgr fra follikelepitelet, og er det hyppigst forekommende karcinom i thyroidea (50-70%) (34). Morfologisk udviser det almindelige papillre karcinom en blanding af papillre og follikulre strukturer ofte med cystedannelse. Epitelet er relativt hjt med tydelig kernemoulding og


10

karakteristisk kernemorfologi, dvs. tomme kerner (ground glass), kerneindkrvninger (grooves) og cytoplasmatiske kerneinklusioner. Mitoser ses sjldent. Psammomlegemer er karakteristiske, men ses ikke i alle tumorer. Papillrt karcinom kan vre multifokalt. Spredningen sker primrt lymfogent og regionale lymfe-knudemetastaser er hyppige. Histologisk ses mange varianter af papillrt karcinom, men den karakteristiske kernemorfologi er flles for alle typer. Papillrt mikrokarcinom: Tumor er 10 mm og oftest et tilfldigt fund i en nods kolloid struma (35;36). Indkapslet variant: Prognosen anses for at vre bedre end for den ikke indkapslede type (37). Follikulr variant: Vkstmnstret er helt eller delvist follikulrt med indhold af kolloid. Prognosen er som for ordinrt papillrt karcinom (38;39). Makrofollikulr variant: Bestr af >50% makrofollikler, hvilket kan fre til misdiagnose som hy-perplastisk knude eller makrofollikulrt adenom. Kernerne har de karakteristiske forandringer for papillrt karcinom. Tumoren bevarer sin morfologi i metastaser (40). Diffus skleroserende variant: Uni- eller bilateral diffus vkst. Hyppigst hos unge. Prognosen anses for at vre mindre gunstig end for ordinrt papillrt karcinom (41;42). Tall cell og columnar cell type: Tall cell type ses isr hos ldre og er sdvanligvis strre end 5 cm. Det er tvivlsomt om den drligere prognose skyldes alder og hjt stadie eller tumortype (43-46). Co-lumnar cell type er sjlden og ekstremt aggressiv. De f rapporterede tilflde viste hurtigt letalt forlb (47;48). Papillrt onkocytrt (oxyfilt, Hrthlecelle) karcinom.

Medullrt karcinom Medullrt thyroideakarcinom er en tumor deriveret fra de parafollikulre celler (C-celler) i thyroi-dea og udgr ikke mere end 5-l0% af thyroideacancerne. Morfologisk er tumor solidt voksende, men med ret forskelligartet vkstmnster. Cellerne er oftest polygonale med springende anisokaryose og et granuleret cytoplasma. Enkelte mitoser kan forekomme. Amyloid er karakteristisk for medullrt karcinom, men kan mangle. Diagnosen kan vre vanskelig, da medullrt karcinom ofte imiterer an-dre tumorer, men kan i s tilflde bekrftes immunhistokemisk, da tumorcellerne i langt de fleste tilflde eksprimerer calcitonin, synaptofysin, chromogranin og carcinoembryonalt antigen (CEA). Spredning af medullrt karcinom sker bde lymfogent til regionale lymfeknuder og hmatogent til lunger, lever og knogler. Histologisk ses adskillige varianter: Spindle celle type, karcinoidlignende, paragangliomlignende. Der kan ses follikulrt eller papillrt vkstmnster. Der er en melaninproducerende variant, clear cell, oxyfil (onkocytr) og smcellet variant. Prognosen angives ens for de forskellige typer bortset fra den smcellede type (31;49-55).

Lavt differentieret (insular) karcinom Lavt differentieret karcinom (WHO: Poorly differentieted carcinoma) er en ny diagnostisk gruppe som optrder frst i WHO klassifikation fra 2004. Det er et follikelepitel deriveret tumor, der morfologisk og prognostisk placeret mellem de differentierede tumorer (follikulrt og papillrt karcinom) og det udifferentierede karcinom, det udgr < 5% (56;57).

Udifferentieret karcinom Udifferentieret karcinom udgr omkring 8% (DATHYRCA). Det er en aggressiv tumor, der tidligt vok-


11

ser ind i de omgivende strukturer. Det antages, at karcinomet udgr et slutstadium i en dedifferen-tiering af en af de differentierede thyroideacancer typer. Udifferentieret karcinom findes i en spindle cell, giant cell og en squamoid type. Ofte ligner tumor et malignt fibrst histiocytom. Differentialdi-agnosen over for sarkom kan vre umulig, da det udifferentierede karcinom ofte har tabt evnen til at eksprimere thyreoglobulin og cytokeratin.

Andre karcinomer Mucoepidermoid karcinom (58-60). Planocellulrt karcinom (61-63).

Non-epiteliale tumorer Sarkom er ekstremt sjldent i thyroidea; det er vanskeligt eller umuligt at adskille fra udifferentieret karcinom. Med hensyn til biologi og terapeutisk respons adskiller sarkomer sig ikke vsentligt fra udifferentierede karcinomer (25;26).

Malignt lymfom Primrt malignt lymfom i thyroidea er hyppigst associeret med autoimmun thyroiditis (64;65).

Blandede tumorer Blandet medullrt - follikulrt karcinom ogs kaldet intermedir thyroideacancer er en tumor, hvor der er vsentlige komponenter af svel follikelepitelceller som parafollikulre celler. Tumor fore-kommer overvejende hos yngre mnd, og har bedre prognose end medullrt thyroideakarcinom (66-68).

Sekundre tumorer Glandula thyroidea kan involveres ved direkte indvkst af karcinomer fra larynx, pharynx og oe-sophagus. De fleste af disse tumorer vil vre af planocellulr type (69). Hmatogene metastaser til thyroidea er sjldent et klinisk problem, men de er ikke ualmindelige ved sektion (f.eks. lunge, mamma, nyre)(70).

Uklassificerbare tumorer Malign tumor, som ikke kan placeres i nogen af de ovenfor benvnte grupper.

Udskring og beskrivelse Ved modtagelsen af et ufikseret resektat er det vigtigt at vurdere om thyroideakapslen er intakt, inden der lgges fikseringssnit. Omrder, hvor der er mistanke om gennemvkst, kan tushmarkeres. Ved beskrivelsen af tumor angives, som minimum, strste diameter, lokalisation, relation til det om-givende vv, forekomst af nekrose og multifokal vkst. Resektatet udskres at random dvs., at der lgges et tilfldigt snit tvrsnit gennem tumor. Der udtages vv fra omrder, som kan give de op-lysninger, der er ndvendige for at udfylde patologiskemaet fra DATHYRCA. Udtagne snit: Mindst 2 snit per cm tumor, fra kapselomrdet og med relation til det omgivende thyroideavv. Ved stor tumor yderlige to snit fra den centrale del. Tumorer mindre end 2 cm totalindstbes. Snit fra tumor med relation til resektionsfladen. Snit fra tumor med relation til blddelsvv, hvis tumor vokser igennem thyroideakapslen.


12

Snit fra evt. andre tumorsuspekte foci. Et snit fra makroskopisk non-neoplastisk thyroidea. Eventuelle lymfeknuder og parathyroidea indstbes for sig. Ved maligne tumorer skal makroskopi og/eller mikroskopibeskrivelsen indeholde oplysninger om flg. parametre:

Tumorklassifikation (WHO, 2004) med angivelse af undertype, evt. grad

Lokalisation

Tumorstrrelse

Tumors relation til omgivende thyroideavv

Tumors relation til thyroideakapslen

Antal tumorfoci og deres lokalisation

Nekrose (makroskopisk)

Kar- og/eller nerveinvasion

Antal lymfeknuder

Antal lymfeknudemetastaser

Ekstranodal vkst WHOs klassifikation skal anvendes og br sikres ved revision af alle thyroideakarcinomer, der be-handles p et onkologisk center.


13

TNM-KLASSIFIKATION TNM-klassifikationen for thyroideacancer blev ndret ved UICCs revision i 2002 (6. udgave) (71). Den kliniske klassifikation (cTNM) er baseret p observationer opnet fr behandling. Det drejer sig om data hidrrende fra den kliniske undersgelse, billeddannende undersgelser, endoskopier, biop-sier, kirurgisk eksploration og andre relevante undersgelser. Den patologiske klassifikation (pTNM) er baseret p observationer gjort fr behandling, suppleret og modificeret i henhold til observationer opnet ved selve den kirurgiske behandling og den efterfl-gende histopatologiske undersgelse. For at kunne udfre en pTNM-klassifikation skal tilstrkkeligt vv til histologisk undersgelse foreligge. Definitionerne for cTNM og pTNM er de samme. TX Primre tumor kan ikke vurderes T0 Primre tumor kan ikke pvises T1 Tumor 2 cm og begrnset til glandula thyroidea T2 Tumor > 2 cm og 4 cm og begrnset til glandula thyroidea T3 Tumor > 4 cm og begrnset til glandula thyroidea eller med minimal ekstrathyroidal udbred-

ning (f.eks. m. sternothyroideus eller perithyroidale vv) T4a Tumor af enhver strrelse, som gennemvokser thyroideakapslen og invaderer det subkutane

vv, larynx, trachea, oesophagus eller nn. recurrentes. T4b Tumor som invaderer prvertebralfascien, mediastinale kar eller involverer carotis T4a* (Kun udifferentieret karcinom) Tumor af enhver strrelse, som er begrnset til glandula thy-

roidea og som sknnes kirurgisk resektabel T4b* (Kun udifferentieret karcinom) Tumor af enhver strrelse, som gennemvokser thyroidea-

kapslen og ikke sknnes kirurgisk resektabel * Alle udifferentierede karcinomer skal klassificeres som T4. Alle tumorer kan underinddeles i a) solitre og b) multifokale. NX Regionale lymfeknuder kan ikke vurderes N0 Ingen regionale lymfeknudemetastaser N1a Metastaser i region VI (prtrakeale, paratrakeale og prlaryngeale) N1b Metastaser i andre unilaterale, bilaterale eller kontralaterale cervikale eller mediastinale

lymfeknuder MX Forekomsten af fjernmetastaser kan ikke bedmmes M0 Ingen fjernmetastaser M1 Fjernmetastaser pvist Ogs recidiver kan TNM-klassificeres. Man skal blot placere et r foran klassifikationen (fx.rT2N0M0 eller rpT1pN1pMX). Den 6. udgave er blevet anvendt som standard for TNM-klassifikation af patienter med thyroideacan-cer i Danmark fra og med den 1. juni 2005. I DATHYRCA databasen registreres bde den 6. og den 5. udgave.


14

DIAGNOSTISK PROCES VED BEGRUNDET KLINISK MISTANKE OM THYROIDEACANCER Det properative billeddiagnostiske undersgelsesprogram for patienter med thyroideacancer kan vre meget forskelligt afhngigt af, hvornr sygdommen opdages. Flgende kliniske situationer forekommer ofte:

Sygdommen diagnosticeres i forbindelse med en planlagt benign thyroideaoperation eller anden halsoperation (f.eks. frysemikroskopi af lymfeknudemetastase, fjernet thyroidealap o.l.)

Den maligne diagnose bliver stillet p formalinfikseret prparat i dagene efter den frste thyroideaoperation (f.eks. follikulr neoplasi/ follikulrt karcinom problematikken)

Mindre gruppe patienter med strk begrundet mistanke om thyroideacancer forud for den frste thyroideaoperation

Ultralydsscanning (UL) af glandula thyroidea og halsens lymfeknuder eventuelt kombineret med UL-vejledt FNA er en god properativ undersgelse(72-75). Lymfeknudemetastaser underestimeres i en vis grad ved rutine UL i forbindelse med udredning af en knude i glandula thyroidea (74), hvorfor gentagelse af UL med fokus p halsens lymfeknuder br fortages fr kompletterende kirurgi. Lymfe-knudemetastaser i level VI er vanskelige at visualisere ved UL. get information ved mistanke om lymfeknudemetastaser bde i level VI og lateralt p halsen, indvkst i tilgrnsende organsystemer og intrathorakal udbredning kan opns ved at supplere med CT- eller MR-scanning (72;76-79). CT-scanning skal vre uden brug af kontrast for ikke at kompromittere effekten af en postoperativ ra-diojod undersgelse/behandling. Den diagnostiske sikkerhed kan properativt ges ved pvisning af thyroglobulin i finnlsaspirater fra mulige lymfeknudemetastaser (80;81). En stigende anvendelse af 18F-FDG-PET/CT medfrer tilfldig pvisning af aktivitet i glandula thyroi-dea (cirka 3%) (82). En del af disse potentielt thyroideasyge patienter ender med operation fordi man ikke p forhnd kan udelukke malignitet (83). PET-CT kan ikke anbefales som screeningsmetode grundet stor forekomst af svel falsk positive som falsk negative resultater (82;84-86). PET-CT kan derimod vre indiceret som led i opflgning ved thyroglobulin stigning og negativ radio-jodskanning (87-91). Hvis der foreligger cytologisk- og/eller histologisk verificeret medullr thyroideacancer, anbefales de lokalt vedtagne blodprver for thyroideakirurgi suppleret med S-calcitonin, S-CEA og S-calcium. Pr-operativt skal en eventuel forekomst af fokromocytom undersges med dgnurinudskillelsen af katekolaminer. Billeddiagnostisk br der udfres CT eller MR af hals og mediastinum, evt. helkrops PET-CT. Ved begrundet mistanke om thyroideacancer udredes patienten i krftpakkeforlb som anfrt i Sundhedsfaglige elementer som grundlag for pakkeforlb for hoved- & halskrft (http://www.sst.dk/upload/planlaegning_og_behandling/kliniske_retningslinier/kraeftpakker/sundhedsfaglige%20elementer%20hoved-halskr%C3%A6ft.pdf). Den primre udredning af patienter med knude i glandula thyroidea foregr oftest p de medicinsk endokrinologiske afdelinger. Retningslinierne for dette ses i appendiks A. Hvis der findes begrundet mistanke om cancer (f.eks. forstrrede lymfeknuder, hrd tumor, hshed), henvises til udredning i

http://www.sst.dk/upload/planlaegning_og_behandling/kliniske_retningslinier/kraeftpakker/sundhedsfaglige%20elementer%20hoved-halskr%C3%A6ft.pdfhttp://www.sst.dk/upload/planlaegning_og_behandling/kliniske_retningslinier/kraeftpakker/sundhedsfaglige%20elementer%20hoved-halskr%C3%A6ft.pdfhttp://www.sst.dk/upload/planlaegning_og_behandling/kliniske_retningslinier/kraeftpakker/sundhedsfaglige%20elementer%20hoved-halskr%C3%A6ft.pdf


15

krftpakkeforlb. I de tilflde, hvor FNA viser follikulr neoplasi uvist om benign eller malign og hvor andre cancertegn ikke er pvist, skal patienten ikke henvises til krftpakke, men udredes efter de lokalt vedtagne retningslinier. Hvis FNA viser maligne forhold, skal patienten henvises til krftpakke forlb.

Udredningen i krftpakke-forlb Dag 1: Patienten modtages p den undersgende re-nse-halskirurgiske afdeling, hvor der foreta-ges anamnese, standard re-nse-halsundersgelse og fiberskopi. P baggrund af disse tiltag afgr speciallgen hvorvidt mistanken om malign lidelse er af en sdan karakter, at patienten skal fortst-te i forlbspakken, eller skal overg til et ordinrt udredningsforlb. For de patienter som fortstter i forlbspakken gres:

UL af glandula thyroidea og vrige hals

Opmling af primrtumor (3 dimensioner)

FNA (hvis ikke udfrt i speciallge praksis)

Tegning

Blodprver

S-TSH

S-ioniseret kalcium

Ved mistanke om medullr thyroideacancer suppleres med S-calcitonin og undersgelse for U-katekolaminer

Dag 2: Rntgen af thorax. Ved mistanke om fiksering og/eller intrathorakal komponent gres MR af hals og thorax (eventuelt CT-skanning uden anvendelse af kontrast). Dag 3: Gennemgang af radiologiske og cytologiske undersgelser samt information af patienten om den videre plan.


16

KIRURGISK BEHANDLING AF T-POSITION

Papillre og follikulre karcinomer (differentierede karcinomer) Kirurgi er den initiale behandling af patienter med differentieret thyroideakarcinom. Hovedprincippet i den kirurgiske behandling af T-position er total thyroidektomi (bilateral hemithyroidektomi + istmus og eventuel lobus pyramidalis) som postoperativt giver mulighed for en effektiv radiojodbehandling (se sid 25). Hemithyroidektomi (ipsilateral hemithyroidektomi + istmus og eventuel lobus pyramida-lis) kan dog vre en tilstrkkelig kirurgisk behandling af T-positionen hos en mindre gruppe af pati-enter med lav risiko for recidiv (lavrisikogruppe). Fjernelse udelukkende af istmus partiet vil i sjldne tilflde vre tilstrkkeligt hos patienter med et isoleret mikrokarcinom. Mest optimalt foretages den ndvendige kirurgi i frste operative seance. Dette er muligt, hvis pr-operative klinik, billeddiagnostik, cytologi og eventuel peroperativ frysemikroskopisk undersgelse udgr et tilstrkkeligt grundlag for malign diagnose og indplacering i risikogruppe. Imidlertid kan peroperativ frysemikroskopisk undersgelse vre inkonklusiv. I de tilflde, hvor pr- og peroperativ diagnostik ikke er tilstrkkelig for en afklaring af det operative omfang m indgrebet indskrnkes til hemithyroidektomi. Kompletterende kirurgi med fjernelse af kontralaterale thyroidealap kan sledes blive aktuel, nr det endelige histologisvar foreligger. Tidspunktet for kompletterende kirurgi br vre inden for otte uger efter den primre operation (Bristish Thyroid Association - http://www.british-thyroid-association.org/).

Prognostiske faktorer og lavrisikogruppe Resultaterne af en rkke retrospektive studier har dannet baggrund for pvisning af prognostiske indikatorer/faktorer for patienter med differentierede karcinomer (92-98). Den neden for angivne lavrisikogruppe udgr en kompilation af den eksisterende viden fra DATHYRCA og THYKIR databaser-ne, de seneste Britiske (http://www.british-thyroid-association.org/) og Amerikanske guidelines (http://www.thyroid.org/professionals/publications/guidelines.html) samt relevant nyere litteratur inden for omrdet (99). Lavrisikogruppe (alle punkter skal vre opfyldt):

Ikke tidligere bestrlet p halsen.

Papillr cancer 1 cm eller follikulr cancer af minimal invasiv type 2 cm

Unifokal sygdom

Ingen gennemvkst af thyroideakapslen

Ingen metastaser

Ikke aggressiv histologi (se nedenfor) Aggressiv histologi:

Onkocytr (oxyfilt, Hrthlecelle) variant af follikulrt eller papillrt karcinom

Columnar cell og tall cell variant af papillrt karcinom


Papillre mikrokarcinomer Mikrofoci af papillr thyroideacancer afslrer sig ofte som tilfldige fund i prparater, hvor indika-tionen for thyroideakirurgi har vret benign. Selv om mikrokarcinom generelt betragtes som en fredelig tumor, kan den undertiden optrde med metastaser. I disse tilflde debuterer sygdom-

http://www.british-thyroid-association.org/http://www.british-thyroid-association.org/http://www.thyroid.org/professionals/publications/guidelines.html


17

men som regel med lymfeknudemetastaser. Papillre mikrokarcinomer med lymfeknudemetastaser er oftere forbundet med multifokale primre tumorer end de non-metastatiske (100). Nr det papil-lre mikrokarcinom er multifokalt vil risikoen for recidiv reduceres med en faktor fire ved subtotal eller total thyroidektomi (101). De meget f patienter med papillrt mikrokarcinom, som dr af de-res sygdom, har alle haft metastaser (102). Patienter med mikrokarcinom skal henvises til hoved-hals-onkologisk center med henblik p klinisk undersgelse, UL og registrering til den nationale thyroideacancer database - DATHYRCA. Er mikro-karcinomet fjernet i sundt vv og er der ikke pvist multifokalitet eller metastaser, br patienten kontrolleres en gang om ret i to r ved onkologisk center og kan derefter afsluttes. Der er ikke be-hov for TSH suppression, men patienten skal substitueres i forndent omfang. Er der tale om multi-fokale mikrokarcinomer, som udgr 23% af alle mikrokarcinomer (103), br der foretages total thy-roidektomi, og patienten skal flges efter vanlige retningslinier for thyroideacancer (se side35). Pati-enter med metastaser br behandles og flges i henhold til retningslinierne for denne patientgruppe.

Medullre karcinomer I international litteratur er der enighed om den kirurgiske behandling af det medullre thyroideakar-cinom. Der br i alle tilflde udfres total thyroidektomi (104). Med hensyn til kirurgisk behandling af N-site henvises til afsnittet om lymfeknudemetastaser (se side 20). Hvis der foreligger cytologisk eller histologisk verificeret medullr thyroideacancer br en dgnu-rinmling af katekolaminer af hensyn til risikoen for fokromocytom foreligge inden operationen. Undersgelse for mutation i RET proto-onkogenet kan foreg efter endelig histologisk diagnose af medullrt thyroideakarcinom. Angende genetisk udredning og profylaktisk operation af patienter med arveligt medullrt thyroi-deakarcinom henvises til afsnittet Genetisk udredning og behandling af arvelig thyroideacancer side 20.

Udifferentieret (anaplastisk) thyroideakarcinom De anaplastiske karcinomer forekommer som regel hos ldre patienter og udgr i Danmark otte procent (DATHYRCA) af alle thyroideacancere. Tumor vokser hurtigt og giver ofte anledning til stri-dor. Mulighederne for radikal kirurgi er sm. Prognosen er drlig med en middellevetid p 6-8 mne-der efter at diagnosen er stillet (DATYRCA). Der er ofte p diagnosetidspunktet gennemvkst af kapslen og indvkst i naboorganer (muskler, larynx, trachea og esophagus)samt metastasering. Der anbefales ben biopsi, eventuelt grovnlsbiopsi for at stille diagnosen, idet FNA ikke altid er kon-klusiv. Behandling planlgges sammen med onkologisk afdeling. Der findes en lille gruppe patienter med intrakapsulr tumor, med eller uden lymfeknudemetastaser p halsen og uden fjernmetastaser. Disse behandles med total thyroidektomi og halsdissektion og synes at have en gunstig prognose (105).

Andre cancertyper Malignt lymfom diagnosticeres ofte ved hemithyroidektomi, isthmusresektion eller grovnlsbiopsi. Patienten henvises til hmatologisk afdeling. Metastaser i thyroidea (mamma, lunge, nyre) henvises til onkologisk afdeling.


18

Kirurgi i relation til nrliggende strukturer p halsen

Glandulae parathyroideae Bde ved hemithyroidektomi og total thyroidektomi sger man at bevare s mange glandulae pa-rathyroideae som muligt. Vitaliteten og dermed formentlig funktionen sikres ved god karforsyning bedmt p kirtlens farve (98). Tumorvkst gennem thyroideakapslen samt lymfeknudemetastaser i level VI kan gre det vanskeligt at bevare karforsyningen til en glandula parathyroidea, og kirtlen bliver meget mrkebrun. I sdanne tilflde er patienten tjent med at f autotransplanteret den fjer-nede kirtel udskret i sm stykker af 1 x 1 x 1mm og placeret i multiple muskellommer i f.eks. muscu-lus sternocleidomastoideus (98). Da en glandula parathyroidea kan forveksles med en papillr karci-nommetastase, kan det vre ndvendigt med frysemikroskopisk undersgelse fr autotransplantati-on.

Nervus laryngeus recurrens og nervus laryngeus superior Nervus recurrens br visualiseres (98) og bevares med intakt perineurium for at mindske risikoen for pvirkning. I tilflde af infiltrativ tumorvkst omkring en i vrigt velfungerende nervus laryngeus recurrens er der international enighed om at forsge at bevare nervens kontinuitet og funktion ved udelukkende at skrlle tumorvvet af. Prognosen er lige s god hos disse patienter efter postopera-tiv radiojodbehandling som hos patienter, hvor nerven ofres. Hvis nerven er paralytisk properativt pga. tumorindvkst, skal der foretages radikal operation med resektion af nerven. Brug af nervemo-nitor anbefales. Nervus laryngeus superior, ramus externus kan hos 15% - 20% af patienterne have et inferiort forlb bag om den verste del af en lobulus, fr den lber ind i musculus cricothyroideus, og kan derved lderes ved dissektion langs med m. cricothyroideus og i forbindelse med aflukning af vre karstilk (98). Postoperativ pvirkning af nerven er ikke srlig velundersgt i litteraturen og skyldes frst og fremmest vanskelighederne ved at pvise en nerveskade. Hyppigheden varierer fra 0,3% til 20% (98) . Patienterne bemrker postoperativt, at de ikke er i stand til at synge i deres vanlige hje register.

Kirurgi ved indvkst i larynx/trachea/oesophagus Hovedprincippet er, at alt synligt tumorvv skal fjernes radikalt og i tilflde af indvkst i brusk, mu-skelvv, mukosa og kar skal disse vv medtages. Postoperativt skal patienten foruden radiojodbe-handlingen eventuelt ogs strlebehandles. Laryngo-trakeal indvkst forekommer varierende i litteraturen (cirka syv procent) (106). Hvis alt makroskopisk tumorvv kan skrlles sikkert af trachea, er dette ofte tilstrkkeligt. I tilflde af ind-vkst i brusken og/eller intraluminal gennemvkst skal der foretages radikal resektion af tumorv-vet (107). Behovet for rekonstruktion af nvnte organsystemer afhnger af operationens omfang (98). Ofte kan man anvende lokale muskellapper eller klavikelperiost stilket p musculus sternoclei-domasteoideus til at rekonstruere defekten, og ofte er det ndvendigt med en aflastende men tem-porr trakeotomi. Ved strre resektioner af trakea kan end-to-end anastomosering komme p tale. Laryngektomi forekommer sjldent, men kan vre indiceret i udvalgte tilflde. Indvkst i sofagus er oftest begrnset til laminae serosa og lamina muscularis og defekten kan efter fjernelse af det makroskopiske tumorvv ofte sutureres primrt i et lag. Ved strre resektion som ikke primrt kan lukkes, kan der blive tale om rekonstruktion med frit jejunum transplantat. Indvkst i arteria carotis


19

forekommer sjldent men resektion kan i visse tilflde lses ved karkirurgisk rekonstrution med protese.


20

KIRURGISK BEHANDLING AF N-POSITION Alle typer af thyroideacancer kan metastasere. Regionale lymfeknudemetastaser ses hyppigst hos patienter med papillrt karcinom (50%) og medullrt karcinom (60%), men ogs de follikulre karcinomer og de udifferentierede karcinomer kan metastasere til halsens lymfeknuder i henholdsvis 20 og 35% af tilfldene (23). Frste regionale lymfeknudestation er oftest i umiddelbar relation til selve glandula thyroidea sva-rende til level VI (pr- og paratrakealt). Lymfeknudemetastaserne er oftest multiple og meget varie-rende i strrelse. Det er derfor vigtigt, at den udfrte lymfeknudekirurgi foregr systematisk med en en bloc dissektion af de involverede regioner. Node picking br ikke foretages. Halsdissektionerne er i de fleste tilflde modificerede, idet der meget sjldent er behov for at fjerne vena jugularis interna, nervus accessorius og musculus sternocleidomastoideus. Det er sjldent nd-vendigt at foretage sternal split ved de follikulre og papillre cancere, mens indgrebet ved medul-lrt thyroideakarcinom med metastaser i mediastinum superius oftere er indiceret.

Papillrt karcinom Ved cytologisk eller histologisk verificerede papillre karcinomer br der i forbindelse med det initia-le indgreb hos alle patienter eksploreres i level VI bilateralt. Som minimum gres frysemikroskopi p fundne lymfeknuder og ved fund af karcinom gres halsdissektion i level VI, men man kan ogs udf-re halsdissektion umiddelbart (uden frysemikroskopisk verifikation). Lateral halsdissektion (level II V) udfres ved properativ klinisk, cytologisk eller billeddiagnostisk pvisning af metastasesuspekte lymfeknuder, men ogs ved peroperativ mistanke. Anvendelse af den beskrevne fremgangsmde giver en optimal stadieinddeling og sikrer den mest effektive behand-ling af lymfeknuderne. Level VI er billediagnostisk svrt tilgngeligt og senere kirurgi i omrdet er forbundet med get risiko for komplikationer. Den anfrte strategi kan muligvis reducere recidivra-ten og dermed ge overlevelsen (108).

Follikulrt karcinom Hos alle patienter eksploreres i level VI bilateralt. Som minimum gres frysemikroskopi p fundne lymfeknuder. Findes der metastaser, gres halsdissektion af level VI. Lateral halsdissektion (level II V) udfres kun ved properativ klinisk, cytologisk eller billeddiagnostisk pvisning af metastasesu-spekte lymfeknuder, men ogs ved peroperativ mistanke.

Medullrt karcinom Hvad angr lymfeknudemetastaser krver de medullre karcinomer speciel opmrksomhed. Hos 10% af de patienter, der har en primr tumor under eller lig med 1 cm pvises regionale metastaser og for strre tumorer er der i nogle materialer pvist lymfeknudemetastaser helt op til 90% af tilfl-dene (108). Metastaserne kan vre meget sm. Der anbefales flgende behandlingsstrategi: Bilateral halsdissektion level VI og VII (anteriore-superiore mediastinum) hos alle. Dette kan i de fle-ste tilflde udfres via den cervikale adgang. Ved metastaser kaudalt for vena brachiocephalica kan sternotomi komme p tale. Ved pr- eller peroperativ mistanke om lymfeknudemetastaser i level II V fjernes disse og sendes til frysemikroskopi. Ved pviste metastaser gres halsdissektion i tilstrkkeligt omfang, dog altid


21

level III og IV. Ved metastaser i midtlinjen udfres dissektionen bilateralt.

Udifferentieret karcinom Der findes en lille gruppe patienter med intrakapsulr tumor, med eller uden lymfeknudemetastaser p halsen og uden fjernmetastaser. Disse behandles med total thyroidektomi og halsdissektion og synes at have en gunstig prognose (105).

Karcinom som tilfldigt fund i forbindelse med hemithyroidektomi Selv med optimal properativ udredning kan man ikke undg af og til at f diagnosen karcinom i forbindelse med en hemithyroidektomi p en formodet benign knude i glandula thyroidea. Med mindre der er billeddiagnostisk mistanke om metastaser, anbefales det, af hensyn til risiko for kom-plikationer, at man ikke gr ind i level VI p den primrt opererede side. Ved den kompletterende operation gres kontralateral hemithyroidektomi og kontralateral eksploration af level VI.

Suspekt FNA Hvis malignitet ikke kan udelukkes p et ellers velegnet finnlsaspirat, rubriceres prven som su-spekt. En vsentlig del af disse udgres af follikulre neoplasier, idet indvkst i kar og/eller gen-nemvkst af tumorkapslen ikke kan bedmmes ved en nleprve. Hndtering af patienter med en suspekt FNA kan vre vanskelig, idet man ikke p forhnd ved, om det drejer sig om en benign eller malign sygdom. Det anbefales, at man altid udfrer hemithyroidektomi, og at man altid eksplorerer ipsilaterale level VI p patienter med suspekt FNA. Ved fund af suspekte lymfeknuder gres frysemikroskopi. Hvis der pvises karcinom flges retnings-linjerne for behandling af dette. Blandt danske opererede patienter med suspekt FNA er den histologiske diagnose malign hos 27% (THYKIR 2001-2007). Af denne rsag br patienter med suspekt FNA henvises til de canceropereren-de afdelinger.


22

OPERATIONSKOMPLIKATIONER De komplikationer, der ses efter operation for cancer thyroidea, er for hovedpartens vedkommende af samme type, som dem der kendes fra benign kirurgi, men de optrder generelt lidt hyppigere. Det skyldes bl.a. at central halsdissektion (level VI) medfrer strre risiko for recurrensparese og beskadigelse af biskjoldbruskkirtlerne. Derudover kan der efter modificeret radikal halsdissektion optrde mere specifikke komplikationer som flge af nerveskader eller beskadigelse af ductus tho-racicus. De uspecifikke komplikationer er bldning og infektion. Frstnvnte optrder i Danmark i cirka 4% (109) mens infektion forekommer i mindre end 1% af de udfrte operationer.

Postoperativ hypocalcmi Vanligvis findes fire glandulae parathyroidea, to p hver side. De er f mm store, ofte bnneformede og farven er gulligbrun. Placeringen kan variere, specielt for de nedre glandlers vedkommende. Glan-dulae parathyroideae ligger som regel uden for thyroideakapslen, men i nogle tilflde kan de ligge i selve kapslen og derfor vre meget svre at identificere. Karforsyningen til glandulae parathyroi-deae kan ogs variere, men kommer oftest fra arteria thyroidea inferior. Selv om glandulae parathy-roideae er bevaret, kan beskadigelse af karforsyningen medfre iskmi og manglende funktion. Er-kendes det under operationen, udfres parathyroideaimplantation i musculus sternocleidomastoi-deus (se side 18). Der br dog altid, inden implantation foretages, udfres frysemikroskopi fr for at sikre, at det er en glandula parathyroidea og ikke en lymfeknude eller en metastase. Postoperativ hypocalcmi ses meget sjldent efter hemithyroidektomi, sfremt patienten vel at mrke ikke tidligere er blevet opereret p den modsatte side. Derimod ser man nsten altid et fald i S-calcium efter total thyroidektomi og specielt efter central halsdissektion. Selv om flere parathyroi-deae er bevaret, vil det operative traume ved en total thyroidektomi stort set i alle tilflde medfre et midlertidigt fald i S-calcium. Forekomsten af permanent hypoparathyroidisme efter total thyroi-dektomi for malign lidelse angives meget forskelligt i litteraturen og frekvenser mellem 1 og 40 pro-cent er beskrevet (23;110;111). Specielt ved central dissektion er risikoen for hypoparathyroidisme hj (112). I en stor prospektiv kohorteundersglse fra USA omfattende mere end 5.000 patienter optrdte hypocalcmi hos 10%, men det kunne ikke angives i hvilket omfang, der var tale om vedva-rende gener(113).

Monitorering Der mles dagligt ioniseret S-calcium. Patienten observeres for symptomer p hypocalcmi som snurren i lber, hnder og/eller fdder (parstesier) og tetaniske kramper. Objektivt undersges for Chvosteks tegn og ved mistanke om hypocalcmi bestilles akut calciumbestemmelse. Oftest er hypocalcmien efter thyroidektomi ganske beskeden (S-calciumioniseret > 1,00) og normalise-res som regel efter et til to dgn. Disse patienter skal ikke behandles, med mindre de har symptomer i form af parstesier eller kramper. Opstr sdanne symptomer akut behandles straks med peroral calcium. I svrere tilflde gives intravens behandling. Varer symptomerne udover et par dage, eller hvis der p forhnd er mistanke om svrt kompromitteret parathyroideafunktion, er det hensigts-mssigt at starte intravens calcium, og supplere med Etalpha. Denne gruppe af patienter med sv-rere hypocalcmi har ofte fet en eller flere parathyroideae implanteret i forbindelse med operatio-nen. I disse tilflde kan man efter en til to mneder afhngig af S-PTH forsge at trappe ud af sub-


23

stitutionsbehandlingen, idet man p dette tidspunkt ofte vil se, at beskadigede eller transplanterede parathyroideae genvinder funktionen. Hypocalcmi, der vedvarer udover et r m betegnes som permanent. Langtidssubstitution for hypoparathyroidisme foregr bedst p medicinsk endokrinolo-giske afdelinger

Behandling Flgende prparater kan benyttes til behandling af symptomgivende hypocalcmi. Behandlingen justeres under tt overvgning af S-calcium og evt. S-PTH:

Calcium Sandoz brusetabletter, 500 mg; ved akutte symptomer: 1-2 brusetabletter i et glas vand.

UniKalk med D-vitamin, 400 mg calcium (10 mmol) og 5 g vitamin-D3 per tablet; 1 - 2 tab-letter x 3 dagligt.

Etalpha kapsler, 1 g; 1 - 2 kapsler dagligt eller afhngigt af S-calcium (start aldrig med mere end 1 kapsel dagligt).

Calcium Sandoz injektionsvske, 9 mg/ml (0,22 mmol/ml); 20 ml i 500 ml glucose, som gives over 8 timer.

Skade p nervus laryngeus recurrens Nervi recurrentes beliggenhed bag de to thyroidealapper med tt relation til forgreningerne af arte-ria thyroidea inferior betyder, at de altid eksponeres ved operation for cancer thyroidea. I de fleste tilflde, hvor nervedissektion er udfrt i forbindelse med thyroideakirurgi, vil der optrde en ganske let affektion af stemmelbernes bevgelighed i dagene efter operationen. Allerede p 2.-3. dagen er denne lette gene dog vk. Ved benign thyroideakirurgi angives forekomsten af accidentiel recur-rensparalyse at vre 1-3% (114-117). Ved kirurgi for thyroideacancer er forekomsten af skader p nervus recurrens betydeligt strre. I visse situationer m nerven ofres for at opn radikalitet. Hvis man medtager bde utilsigtede og ndvendige tilflde er hyppigheden i Danmark 13-19% (23;111). Ved ensidig skade p nervus recurrens vil der opst hshed og luftspild ved tale. Patienten vil som regel ikke vre respiratorisk pvirket. Der br henvises til den lokale/regionale foniatriske funktion med henblik p vurdering og logopdisk intervention. Afhngig af stemmelbens placering, den stemmemssige formen og patientens stemmebehov, kan medialisering af stemmelben med silikonestav komme p tale. Ved bilateral skade bliver patienten ofte stridors og trakeotomi er som regel ndvendig. Denne tilstand er vanskelig at behandle. I nogle tilflde kan luftpassagen gres bedre ved fjernelse af den bageste del af den ene eller begge stemmelber (posterior chordektomi eller arythenoidektomi) og patienten kan komme af med sin kanyle. Bilateral recurrensparalyse ses meget sjldent.

Skade p nervus laryngeus superior (ramus externus) Musculus cricothyroideus innerveres af ramus externus, nervus laryngeus superior (superior laryn-geal nerve SLN), der er en gren fra nervus vagus. Forlbet af ramus externus er langs arteria thyroi-dea superior, men den krydser bag om arterien fra en lidt lateral position fr indlbet i muskulatu-ren. Krydsningsstedet ligger hos ca. 75% oven for arteriens forgreninger og over vre thyroideapol. I de resterende ca. 25% af tilfldene krydser nerven ved vre thyroideapol og i 7-13% gr den imellem forgreninger af arterien(118). Specielt i disse tilflde er der stor risiko for nervebeskadigelse.


24

Lsion af nerven medfrer forbigende eller permanente stemmeforandringer. De vsentligste gener er tab af stemmen i det hje register, trtbar stemme og nedsat stemmevolumen (119). Mis-tanke om lsion br vre til stede ved stemmeproblemer kombineret med normal laryngoskopi. Diagnosen stilles ved laryngoskopi kombineret med videostroboskopi eller eventuelt ved EMG. Hyp-pigheden er ikke fastslet med sikkerhed, da der kun er f undersgelser, hvor opererede patienter systematisk er undersgt. I en enkelt strre undersgelse er der beskrevet lsion af SLN hos 20% (nerves at risk), hvis der ikke blev set efter nerven ved operationen og hos 8%, hvis man systematisk eftersgte nerven (nerven blev identificeret hos 74%) (120). Ikke alle lsioner frte til kliniske symp-tomer. Pvises lsion, henvises til logopdisk vurdering og evt. intervention.

Komplikationer relateret til halsdissektion

Nervelsioner Nervelsioner i forbindelse med modificeret halsdissektion kan forekomme. Oftest er der tale om lettere sensoriske udfald, men mere alvorlige komplikationer som nedsat funktion af skulderen (ner-vus accessorius), motorisk forstyrrelse i armen (plexus brachialis), lammelse af diagfragma (nervus phrenicus), Horners syndrom (plexus sympaticus), hshed (nervus vagus/nervus recurrens).

Lsion af ductus thoracicus Ved lateral halsdissektion p venstre side er der risiko for lsion af ductus thoracicus. Denne lber i mediastinum posterior og munder ind i venesystemet ved sammenlbet af vena subclavia og vena jugularis interna. Lsion er tilsyneladende hyppigere forekommende end tidligere antaget. I en nylig opgrelse af 82 patienter, der fik foretaget i alt 96 tilflde af lateral halsdissektion (121), fandt man lsion peroperativt hos 5 af 40 patienter (13%), der fik udfrt venstresidig operation. Postoperativt var der yderligere 8 patienter (8% af det samlede materiale), der udviklede kyls fistel, men bemr-kelsesvrdigt var det, at af disse var kun de 3 p venstre side, mens de vrige 5 var efter operation p hjre side af halsen. P hjre side er der analogt til ductus thoracicus en strre lymfebane, der drnerer hoved, hals, overekstremitet, thorax og en del af leveren (122). Lsion medfrer kyls sekretion, og opdages det peroperativt, skal der foretages ligatur eller gen-nemstikning, evt. pstning af clips. Det anbefales, at man, sfremt der udfres dissektion p ven-stre side i level IV, kortvarigt anbringer patienten i Trendelenburg s leje og overtryksventillerer, s en eventuel lkage af kylos kan opdages. Peroperativt vil kylos vre klar vske, postoperativt, nr pati-enten er pbegyndt enteral ernring, er det mlkeagtigt. Volumen vil som regel initialt vre over 300-500 ml/dgn. Behandlingen af kyls fistulering er i frste omgang immobilisering, en let kom-primerende forbinding og ernring med mellem-kdede triglycerider, og hvis det ikke hjlper (ved-varende mere end 500 ml/dgn) gives parenteral ernring, hvilket eventuelt kan suppleres med somatostatin (Sandostatin 100 mikrogram x 3 s.c.) (123). Fornyet operation med ligering eller gen-nemstikning er sjldent ndvendig.


25

RADIOAKTIV JODBEHANDLING AF PAPILLRE OG FOLLIKULRE KARCINOMER (DIFFERENTIEREDE KARCINOMER) Efter det definitive kirurgiske indgreb foretages adjuverende radioaktiv behandling med jod-131 (I-131) (eventuelt suppleret med ekstern strlebehandling). Behandlingen udfres dels som ablations-behandling af normalt thyroidearestvv og dels som behandling af ikke operabel sygdom og meta-staser.

Hvem skal behandles? Ablationsbehandling efter thyroidektomi er standard ved differentieret thyroideacancer, med undta-gelse af patienter som opfylder alle nedenstende forhold (lav-risiko sygdom):

Ikke tidligere bestrlet p halsen.

Papillr cancer 1 cm eller follikulr cancer af minimal invasiv type 2 cm

Unifokal sygdom

Ingen gennemvkst af thyroideakapslen

Ingen metastaser

Ikke aggressiv histologi (se nedenfor) Aggressiv histologi:

Onkocytr (oxyfilt, Hrthlecelle) variant af follikulrt karcinom

Columnar cell og tall cell variant af papillrt karcinom


Radiojodbehandling efter thyroidektomi ved lav-risiko sygdom er kontroversiel grundet den generelt gode prognose (124)( http://www.thyroid.org/professionals/publications/guidelines.html). Omvendt er anvendelse af jodskintigrafi og S-TG-mling i forbindelse med follow up vanskelig ved tilbagev-rende restthyroideavv.

Effekt af radiojodbehandling efter primr kirurgisk intervention Sprgsmlet, om hvorvidt postoperativ behandling med I-131 ger overlevelsesraten hos patienter opereret for follikulrt og papillrt thyroideakarcinom, er aldrig besvaret i en prospektiv randomise-ret undersgelse. Der foreligger imidlertid talrige retrospektive opgrelser (95;125-132), som sger at besvare dette sprgsml. Mazzaferri publicerede i 1997 et studie med 1000 patienter, der post-operativt havde fet I-131, sammenlignet med tilsvarende patienter, som postoperativt udelukkende var blevet suppressionsbehandlet med Eltroxin. Man fandt en signifikant forbedret overlevelse og nedsat recidivrate efter radioaktiv jodbehandling. Andre opgrelser har ikke i samme grad kunne pvise en overlevelsesgevinst ved postoperativ behandling med I-131, og en af forklaringerne kan vre en forskel i radikaliteten af det kirurgiske indgreb. En canadisk opgrelse (131) viste, at patien-ter med mikroskopisk restsygdom fra enten papillrt eller follikulrt karcinom havde en bedre over-levelse, hvis de fik postoperativ jodbehandling eller ekstern strlebehandling eller en kombination, hvorimod man ikke kunne se en overlevelsesgevinst hos patienter, hvor der ikke var tydelig restsyg-dom efter det operative indgreb. Andre senere studier har bekrftet denne observation (127;132).

http://www.thyroid.org/professionals/publications/guidelines.html


26

Effekt af radiojodbehandling for metastaserende sygdom Flere serier har opgjort effekten af behandling med I-131 til patienter med fjernmetastaserende syg-dom. Den strste serie fra Schlumberger (133) viser, at blandt 263 patienter med jodoptagelse uden for halsen, opnede man hos 46% komplet respons ved behandling med I-131. I samme studie kunne man pvise, at patienter med patologisk optagelse i lungefelterne med samtidig normalt rntgen af thorax, havde en 10 rs overlevelse p 91%. Patienter som p thoraxbilledet havde sm noduli, hav-de en 10 rs overlevelse p 63%, mens patienter med tydelige makronodulre lungemetastaser hav-de en 10 rs overlevelse p 11%. Dette kan ikke i sig selv vre et bevis for, at man skal ivrkstte behandling s tidligt som muligt, da der ikke foreligger randomiserede kontrollerede undersgelser.

Radiofysik I-131 fremstilles i atomreaktor ved neutronbestrling af Tellurium Dioxid og som et fissionsprodukt fra Uranium-235. Den fysiske halveringstid (T) er 8 dage. I-131 udsender hjenergiske betapartikler (maksimale energi 606 keV, middelenergien 192 keV) med rkkevidde < 1 cm, og det er primrt disse, der betinger den terapeutiske effekt af stoffet. Desuden udsendes gammastrler med forskelli-ge energier, hvoraf hovedparten er omkring 364 kV, hvilket muliggr skintigrafisk billeddannelse af de jodoptagende strukturer. Herefter er I-131 omdannet til stabilt Xenon.

Farmakokinetik I-131 er tilgngeligt som natriumjodid, enten som en vske eller som kapsler til oral indgift. I-131 kan undtagelsesvis indgives intravenst og det skal blot bestilles p samme mde, men understreges, at det skal vre til intravenst brug. Peroralt optages det hurtigt og komplet i den verste del af gastrointestinalkanalen og udskilles primrt renalt. Nedsat nyrefunktion vil derfor medfre forln-get biologisk halveringstid. Denne varierer normalt fra 17 timer - 4 dage, og den er kortest hos thy-roidektomerede patienter (134). En mindre udskillelse finder sted via spyt og i gastrointestinalkana-len.

Forholdsregler i forbindelse med I-131 Grundet strlehygiejniske forhold skal I-131 behandlingen foreg under indlggelse i stationrt af-snit. Efter indtagelse af terapidosis I-131 er patienten i strre eller mindre grad isoleret p sin stue, eventuelt sammen med en medpatient. Retningslinier for patienten under indlggelse og efter ud-skrivelse er beskrevet i en udleveret patientinformation.

Jodfattig dit Der er sparsom videnskabelig evidens for, at overholdelse af streng jodfattig dit op til indgift af terapidosis med I-131 ger effekten af behandlingen. Der er fundet en relation mellem indholdet af jod i diten og optagelsen af I-131 p halsen. En retrospektiv opgrelse fra 2001 (135) sammenligner patienter, som har vret p normal dit og behandlet i perioden 1990 til 1996 (N= 50), med patien-ter behandlet i perioden 1997 til 1999, som har vret p en veldefineret jodfattig dit. Man fandt ingen forskel i ablationsrate og heller ingen forskel i antallet af pviste metastatiske lsioner i de to grupper. Studiet konkluderer, at man br foreskrive en mindre streng dit, men man rekommande-rer, at patienten undgr meget jodholdige madprodukter. I et retrospektivt studie af Plujimen


27

(136) finder man derimod, at signifikant flere pt. opnr tilfredsstillende ablation efter iodfattig dit med tilstrbt 25 MU/l). Patienter der efter det operative indgreb starter substitutionsbehandling, skal have Liothyronin 20 g to gange dagligt. Liothyronin har en halveringstid p 1 dgn, og derfor skal denne behandling stoppes 10 dage fr indgift af I-131 (138) regnet fra selve behandlingsdagen. Patienter i Eltroxin behandling skal holde pause fire uger fr indgift af I-131. I pausen kan man eventuelt skifte til Liothyronin.

Rekombinant human thyroidea stimulerende hormon (rhTSH) Det hje TSH-niveau kan ogs opns ved at give rekombinant TSH. Der er ikke i de publicerede ran-domiserede undersgelser forskel i effekt og overlevelse ved anvendelse af rhTSH under ablations-behandling. Der er p nuvrende tidspunkt ikke publiceret prospektive studier til belysning af an-vendelse af rhTSH ved behandling af metastaserende sygdom. Udenlandske undersgelser tyder p en forbedret livskvalitet ved at anvende rhTSH i forhold til at holde pause med hormonbehandling. I Danmark gennemfres aktuelt et placebokontrolleret randomiseret studie for at verificere dette. Aktuelt anvendes rhTSH kun til patienter med co-morbiditet, der vanskeliggr pausering med substi-tutionsbehandling.

Dosering af Jod-131 Baseret p gennemgang af litteraturen rekommanderes anvendelse af fastsatte fikserede doser. Standarddosis er 3,7 GBq i forbindelse med ablation af restthyroideavv efter operation. I tilflde hvor meget massiv opladning p halsen m forventes, kan dosis reduceres. Hos recidivpatienter og patienter med kendt fjernmetastaserende sygdom anbefales differentierede doser (3,7 - 7,4 GBq). Patienter med kendte, udbredte lungemetastaser samt brn, br behandles med 1,85 - 3,7 GBq, for at mindske risikoen for strleinduceret akut pneumonitis. Patienter med stor tumorbyrde uden for lungerne, br behandles med 5,5 - 7,4 GBq. Behandling med kumuleret dosis strre end 22 GBq br kun gives efter individuel vurdering.


28

Skintigrafi p terapidosis Der foretages helkropsskintigrafi (TBS) 3-7 dage efter indgift af terapidosis. Optagelse af I-131 i meta-staser kan dog ikke forventes, s lnge der er fungerende normalt thyroideavv p halsen. Derfor kan en TBS p terapidosis efter ablationsdosis ikke udelukke metastaser. Dette skyldes, at optagelsen i metastatisk vv kun er 1-2% af optagelsen i normalt thyroideavv. Dog vil man i f tilflde have en TBS uden opladning, og s skal behandlingen ikke gentages.

Strategi efter ablationsbehandling Seks mneder efter indgift af ablationsdosis foretages diagnostisk skintigrafi med I-131 og samtidig mling af stimuleret thyroglobulinniveau i serum (TSH > 25 MU/l). Flgende fund kan herefter opstil-les:

Negativ I-131 skintigrafi og ikke-mleligt S-thyroglobulin

Skintigrafiske tegn til fortsat rest af formodet normalt thyroideavv p halsen

Negativ skintigrafi og mleligt S-thyroglobulin

Jodoptagende lokoregionale metastaser

Jodoptagende fjernmetastaser Negativ skintigrafi og ikke-mleligt S-thyroglobulin: Patienten overgr til klinisk- og biokemisk kontrol (se side35). Skintigrafiske tegn til fortsat rest af formodet normalt thyroideavv p halsen: Der gives ny ablationsdosis som ved 1. terapidosis. Negativ skintigrafi og mleligt S-thyroglobulin Vrdien af radiojodbehandling er uafklaret. Dog skal man vre opmrksom p reduceret sensitivi-tet ved diagnostisk I-131 skintigrafi sammenlignet med skintigrafi foretaget p terapidosis (139-141). PET/CT skanning mhp diagnostisk afklaring kan overvejes Jodoptagende lokoregionale metastaser og/eller fjernmetastaser: Patienten konfereres med henblik p kirurgisk behandlingsmulighed. Ved manglende kirurgisk be-handlingsmulighed behandles med I-131.

Toksicitet af I-131

Akutte komplikationer Der ses sjldent svre akutte komplikationer. Hos patienter med strre mngder restthyroideavv p halsen kan der i omrdet opst strleinduceret thyroiditis med hvelse og dem (142). Hvis der destrueres store mngder thyroideavv i forbindelse med behandlingen, kan der i meget sjldne tilflde ses forbigende og generende hyperthyroidisme (143). demet kan behandles med steroid.

Kvalme/opkastning Strleinduceret kvalme og opkastning kan ses og behandles med god effekt med mitopimazine (Vo-galene) eller metoklopramid (Primperan).


29

Akut sialoadenitis Er en kendt komplikation, da jod udskilles aktivt i sm mngder i spytkirtlerne. Dette kan medfre smerter i de angrebne spytkirtler. Det kan behandles effektivt med antiflogistika (144;145). Sekun-drt til pvirkning af spytkirtlerne kan der ses forbigende xerostomi. Sfremt dette opstr, br kon-trol hos egen tandlge intensiveres pga. get risiko for karies. Denne gede kontrol br opretholdes, s lnge spytproduktionen er reduceret.

Knoglemarvssuppression Ved stigende kumuleret dosis af I-131 ses en primrt reversibel og senere potentiel irreversibel sup-pression af knoglemarvens funktion. Ved kumuleret dosis < 37 GBq er risikoen for irreversibel knog-lemarvssuppression ringe (146;147).

Infertilitet og teratogenicitet Anovulation og azospermi er beskrevet efter behandling med I-131. En opgrelse af patienter be-handlet fr 20-rs alderen viste ikke ndringer i fertilitet, abortfrekvens, prmatur fdsel og mis-dannelser (148). Kvinder frardes at blive gravide og mnd frardes at gre kvinder gravide i de frste 4 mneder efter behandling (149-152).

Sekundr malign sygdom Et svensk studie (153) viste en signifikant get risiko for at udvikle cancer i nyrer, endokrine kirtler og CNS efter pvist thyroideacancer. Dette var uafhngigt af den givne behandling. Man mener, at en hjere frekvens af autopsier, hereditre faktorer og tt klinisk overvgning kan forklare denne lille risikogning. Et fransk studie (154) poolede 6.841 europiske patienter behandlet for thyroideacancer, heraf 17% med ekstern strlebehandling og 62% med I-131, kun 9% modtog begge modaliteter. Gruppen be-handlet med I-131 blev sammenlignet med ikke jodbehandlede. Man fandt en 30% get risiko for sekundr cancer, isr i knogle/blddele, kvindelige genitalier, CNS, leukmi og formentligt i spyt-kirtler. Der blev pvist get risiko med stigende kumulative doser af I-131, isr over for leukmi. Der kunne ikke pvises sammenhng til ekstern strlebehandling, mske pga. det lille patientantal. Et amerikansk studie (155) fandt 2.338 sekundre cancere blandt 30278 patienter med thyroidea-cancer. Risikoen generelt var 1.09 (1.20 for patienter behandlet med I-131) i forhold til baggrundsbe-folkningen. Endelig foreligger en ny canadisk metaanalyse (156) med pooling af data fra de 2 sidstnvnte studi-er. Analysen viser en signifikant get relativ risiko for udvikling af leukmi p 2,5. Den samlede rela-tive risiko er 1.19 og signifikant, men ikke for andre maligne sygdomme end leukmi. Den mediane tid til manifest sekundr cancer er 9-13 r.

Forholdsregler ved akut operation eller dd efter behandling med I-131

Akut operation eller obduktion I tilflde af behov for akut operation eller anden behandling kontaktes Nuklearmedicinsk Afdeling med henblik p vurdering af restaktivitet i patienten. Patienter med en restaktivitet under 600 MBq I-131 (svarende til en dosishastighed p 30 Sv/h 1 meter fra patienten) kan umiddelbart overfres til anden afdeling. Det vigtigste er at undg intern


30

kontaminering af personale, dvs. indtagelse af selv sm mngder af patientens kropsvsker. Dette krver ikke yderligere forholdsregler udover de sdvanlige procedurer i forbindelse med operation. Den eksterne bestrling af personalet i en sdan situation er af en acceptabel strrelsesorden. Ved patienter med en restaktivitet over 600 MBq I-131 (svarende til en dosishastighed p 30 Sv/h 1 meter fra patienten) skal personale fra Nuklearmedicinsk Afdeling forest den strlehygiejniske vur-dering og vejledning af personalet i forbindelse med den videre fremgangsmde.

Begravelse/kremering I tilflde af ddsfald kontaktes nedenstende personer p Nuklearmedicinsk med henblik p vurde-ring af restaktivitet i patienten. Hvis restaktiviteten er under 1200 MBq I-131 (svarende til en dosishastighed p 60 Sv/h 1 meter fra patienten) glder der ingen restriktioner ved begravelsen og kremering. Hvis restaktiviteten er over 1200 MBq I-131 (svarende til en dosishastighed p 60 Sv/h 1 meter fra patienten) skal personale fra Nuklearmedicinsk Afdeling forest den strlehygiejniske vurdering og vejledning af personalet i forbindelse med den videre fremgangsmde.

Forholdsregler ved uheld efter radiojodbehandling af patient I tilflde af uheld p stuen (her tnkes fx p opkast eller urin i strre mngder) vil frste forholds-regel vre: Undg at sprede radioaktiviteten: Fr rummet forlades tages muligt kontamineret tj og fodtj af og efterlades i rummet, hvor uheldet er sket. Derefter kontaktes Nuklearmedicinsk Afdeling for en kvalificeret strlehygiejnisk vurdering og vejled-ning af personalet i forbindelse med den videre fremgangsmde til afhjlpning af problemet.


31

EKSTERN STRLEBEHANDLING

Ekstern bestrling af papillre og follikulre karcinomer Ved papillre og follikulre thyroideakarcinomer er postoperativ strlebehandling sjldent indice-ret, idet der primrt br anvendes behandling med I-131. Der er ikke i litteraturen enighed om indi-kationer, feltteknik og dosis, men det er fastslet, at ekstern strlebehandling er effektivt til at opn lokal kontrol (157-160).

Kurativ bestrling Da det ofte er unge patienter med en lang forventet overlevelse, er det vigtigt kun at give ekstern strlebehandling p ret snvre indikationer. Dels under hensyn til den kumulerede risiko for alvorlige senbivirkninger og dels fordi risikoen for udvikling af sekundre cancere kan vre et reelt problem.

Indikationer.

Makroskopisk uradikalt opererede primrtumorer, herunder tumorer, hvor der har vret indvkst i omkringliggende organer (oesophagus, trachea og prtrakeale muskulatur), samt i udvalgte tilflde hvor der er lymfeknudemetastaser med gennemvkst af kapslen.

Patienter med drlig eller ingen jodoptagelse p halsen.

Target og fraktionering Behandlingen br planlgges med CT-baseret 3 D teknik. IMRT br foretrkkes hvis muligt.

GTV = efterladt makroskopisk tumorvv

CTVE-hjrisiko = GTV med 1 cm margen, thyroidealejet, involverede lymfeknude-levels + evt. det nste ikke involverede level samt level VI

CTVE-lavrisiko = Flgende, hvis de ikke er med i CTVE-hjrisiko: Level II fra angulus mandibu-lae og nedefter, level III, level IV, level V (hvis level II, III eller IV er involveret p samme side), mediastinale lymfeknuder til carina

GTV behandles til 66-68 Gy afhngigt af tumorstrrelse

CTVE-hjrisiko behandles til 60 Gy

CTVE-lavrisiko behandles til 50 Gy

Anvendes der konventionel 3 D-teknik, kan man lade 66-68 Gy omrdet omfatte bde det ovennvn-te GTV og elektive hjrisikoomrde. Grnsevrdier til risikoorganer som for vrige hoved-hals-cancere, idet dosis til blde medulla ikke br overstige 45 Gy (inklusive et evt. estimeret bidrag fra iod 131 behandling.)

Ved planlagt kombination af I-131 og ekstern strlebehandling, br man starte med I-131.

Palliativ bestrling

Patienter med knoglemetastaser.

Symptomgivende fjernmetastaser, som ikke optager jod. Patienter med f eller enkelte foci af knoglemetastaser br udover radiojodbehandling, selvom der er opladning i knoglemetastaserne, strlebehandles p knoglemetastasen med 5.00 Gy x 4-5 med 5


32

fraktioner ugentlig. Hos patienter med udbredte knoglemetastaser kan man evt. vlge at strlebe-handle de omrder, hvor der er strre tumormanifestationer.

Ekstern strlebehandling af onkocytrt karcinom Denne tumor, som ogs benvnes oxyfilt karcinom eller Hrtlecelle karcinom, er hyppigst en variant af det follikulre thyroideakarcinom, men kan ogs ses i papillre karcinomer. Generelt er progno-sen for denne cancerform drligere end de rene follikulre eller papillre karcinomer. Primrbe-handling er identisk med de follikulre karcinomer, men man skal vre opmrksom p, at de oxyfile cancerceller er mindre tilbjelige til at optage I-131. Ekstern strlebehandling kan derfor vre indice-ret hos denne patientgruppe.

Ekstern strlebehandling af medullrt karcinom Ekstern strlebehandling er indiceret hos patienter, hvor der er makroskopisk eller mikroskopisk rest-tumor efter det operative indgreb. Et forhjet S-calcitonin postoperativt indicerer ikke i sig selv, at der skal gives postoperativ strlebehandling. Der br observeres en stigning i calcitoninvrdierne over en 2-3 mneders periode, kombineret med manglende lokoregional kontrol, fr der ivrkst-tes postoperativ strlebehandling. Vedrrende target, teknik og dosis, se overfor Ved medullr thyroideacancer kan I-131 vre indiceret ved restsygdom efter operativt indgreb. Rationalet er, at nrtliggende follikulre celler optager jod og dermed indirekte bestrler de medul-lre cancerceller (161;161) (162). Vedrrende radiofysik, farmakokinetik og farmakodynamik henvises til afsnittet om I-131 behandling af papillre og follikulre karcinomer.

Ekstern strlebehandling af udifferentieret karcinom Den udifferentierede type benvnes ogs anaplastisk thyroideacancer. Den inddeles i storcellet og spindle celle karcinom og har sandsynligvis sit udgangspunkt i differentierede papillre og follikul-re celler. Disse tumorer optager ikke jod, de vokser aggressivt lokalt, og de metastaserer tidligt. Klini-ske opgrelser fra Sverige viser, at patienter med udifferentieret storcellet thyroideakarcinom uden kendte fjernmetastaser, kan tilbydes kurativt intenderet behandling (163). Efter biopsi gives strle-behandling (45-50 Gy/23-25 fraktioner, 5 F/W) med konkomitant ugentlig doxorubicin, 20 mg/uge. Efter gennemfrt strlebehandling udfres kirurgisk resektion af restsygdom, der bedmmes resek-tabel. Palliativ strlebehandling gives i henhold til de enkelte afdelingers gldende retningslinjer.


33

Thyroglobulin (Tg) Produceres i glandula thyroidea proportionalt med strrelsen og funktionen af glandlen. S-Tg er sle-des forhjet bde ved struma og ved hyperthyreose. Produktionen stimuleres fysiologisk af TSH, og S-Tg er sledes ogs forhjet i initialfasen af partielt myksdem og subklinisk myksdem eller ved en hvilken som helst anden situation med hj glandel turn-over eller marginalt nedsat eller benlyst insufficient thyroideahormon produktion, hvis der vel at mrke er tilbagevrende thyroideaceller (som i lange perioder i forbindelse med radiojodablation). Tg oplagres i kolloidet i glandula thyroi-deas follikler og frigres i store mngder ved destruktion af kirtlen som ved f.eks. thyroiditis, ekstern bestrling, radiojodbehandling og kirurgisk indgreb p kirtelen.

S-Tg skal vre umleligt, hvis en patient med differentieret thyroidea karcinom har fet foretaget total thyroidektomi. Mleligt og stigende S-Tg indicerer recidiv. S-Tg, efter hemithyroidektomi og hvis patienten er indstillet p en adkvat substitutionsbehandling med mleligt serum TSH, er cirka halv-delen af vrdien hos en normal person med en intakt kirtel. S-Tg er derfor vsentlig ringere som tumormarkr i den situation.

Den frste mling af S-Tg under levothyroxin behandling efter kirurgi (frste mling rekommanderes frst efter 6 mneder pga. af kontinuerlig gradvis destruktion af restvvet med frigrelse af Tg efter I-131 ablation og Tgs halveringstid) er ofte god prognostisk, selvom S-Tg fortsat kan vre mlelig op til 1 r efter behandlingen (164-166).

Derefter rekommanderes mling af S-Tg under TSH stimulation (for at reducere antallet af falsk nega-tive udfald), enten ved at seponere levothyroxin inden eller ved stimulation med recombinant hu-mant TSH (rhTSH). Ved negativ helkropsskintigrafi og umleligt S-Tg under TSH stimulation kan pati-enten overg til langtidskontrol med mling af ustimuleret serumTg og ultralyd af halsen (167). Den forbedrede hndtering af patienterne efter behandling for differentieret thyroideakarcinom skyldes overvejende indfrelse af S-Tg mling som udtryk for recidiv. Tg er en nsten ideel tumor-markr for differentieret thyroideacancer, idet proteinet kun produceres og frigres fra follikelceller-ne i glandula thyroidea. Tg er mleligt i serum med generelt hj prcision og sensitivitet med nyere mlemetoder. Hvis man skal forlade sig (nsten) udelukkende p S-Tg mling i den postoperative opflgning af patienter med differentieret thyroideakarcinom, er der imidlertid en rkke bde me-todologiske og biologiske forhold, som er vsentlige at kende ved tolkningen af S-Tg koncentratio-nen (tabel 2) (www.nacb.org).

Tabel 2. Faktorer med vsentlig indflydelse p anvendelsen og tolkningen af S-Tg som tumormarkr

Ablativ procedure (total vs partiel thyroidektomi)

Substitutionsterapi med Eltroxin eller trijodthyronin

Graden af substitutions/suppressionsbehandling (compliance, serum TSH)

Tid efter behandling (operation, radiojod, genoptagelse af substitutions-behandling)

Tilstedevrelse af TgAb (selv i sm mngder) i serumprven

Metode til mling af S-Tg

Metode til mling eller vurdering af tilstedevrelse af TgAb.

Der anvendes kun immunometriske metoder (IMA)(sandwich teknik med brug af to forskellige mo-noklonale antistoffer). Detektionsgrnsen opgivet af kit-firmaerne varierer mellem 0.2 og 0.8 g/L. Kun de med lavest detektionsgrnse er tilstrkkeligt flsomme. Det lokale laboratorium br under-sge den funktionelle sensitivitet, som br vre < 1 g/L. Interassay variationen br ikke overstige

http://www.nacb.org/


34

17% mlt over hele koncentrationsomrdet over en periode p 6 12 mneder (typisk kontrolinter-val for patienterne i langtidskontrol). Alle IMA metoderne giver interferens med falsk lave eller umlelige vrdier ved tilstedevrelse af Tg antistoffer (TgAb). TgAb findes hos ca. 15-20% af alle patienter med thyroideakarcinom. Der forven-tes et get antal i de kommende rtier pga. af jodtilstning til saltet. Koncentrationsniveauet af TgAb kan ikke afgre, om en serumprve udviser interferens i Tg analysen eller ej. Et mleligt S-Tg i en TgAb positiv prve kan tages til indtgt for tilstedevrende thyroideavv (f.eks. metastaser), men vrdien kan vre meget undervurderet. Umleligt S-Tg i en TgAb positiv prve m ikke tages til indtgt for remission. Koncentrationen af S-TgAb er tidligere anfrt som mulig surrogatmarkr, idet persisterende TgAb indicerer tilbagevrende sygdom (www.nacb.org) (168), hvorimod faldende vrdier tyder i retning af remission (168). Et ml for tilstedevrelse af TgAb br derfor udfres i relation til mling af S-Tg. Der foreligger dog aktuelt ikke en entydigt god metode til mling af TgAb. Et studie af Spencer et al. 2005 sammenlig-nede 16 metoder til bestemmelse af TgAb (12 direkte og 4 Tg recovery tests). Alle TgAb metoder havde suboptimal sensitivitet. Direkte TgAb mling fandtes mere plidelig end recovery-test men TgAb status var kun konkordant i 65% af sera. Hos kun 4 af 42 patienter, som ved mindst en metode havde mlelige TgAb, blev der konstateret tilstedevrelse af antistoffer mlt med alle 12 direkte metoder (169). Der forestr sledes aktuelt et problem, idet mindst 20% af danske thyroideacancer patienter har mlelige TgAb (alt efter hvilken metode der anvendes),hvor det samtidigt er usikkert om denne anti-stof mling er udtryk for at der rent faktisk er forhjet Tg. Aktuelt anbefales det, at man i opflgningen er opmrksom p problemet. Der er ikke indikation for rutinemssig TBS alene pga. af tilstedevrelse af TgAb. Men, man skal vre opmrksom p at tilstedevrelse af TgAb flere r efter ablation kan tages til indtgt for persisterende cancersygdom. Iflge de Europiske guidelines (124) br disse monitoreres med periodisk diagnostisk I-131 TBS og ultralyd af halsen. Ved mistanke om persisterende sygdom kan ogs gennemfres billeddiagnostik ssom CT, MRI, and FDG-PET. Konvertering fra TgAb positivitet til TgAb negativitet kan i sig selv tages til indtgt for remission. Ved ekstremt hje S-Tg koncentrationer kan i IMA metoder opst et skaldt hook fnomen, dvs. koncentrationen mles fej

referenceprogram for behandling af - danskpatologi.dkdanskpatologi.dk/doc/dspac_pdf/tc kliniske...

Documents