pregabalina y epilepsias - gador.com.ar · del lóbulo temporal), se presentan en salvas, muy...
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tro medio, no tiene entidad nosológica ni sin-drómica.
En la literatura sajona el término seizure se emplea tanto para designar a las crisis convul-sivas como a las crisis no convulsivas. El mismo ha sido a veces traducido al español errónea-mente como convulsión llevando a la confusión que equipara crisis con convulsión (2).
Los pacientes con epilepsia pueden presen-tar eventos no epilépticos, fisiológicos, psico-génicos. Dentro de los eventos no epilépticos, las crisis psicogénicas (pseudocrisis, histeroe-pilepsia), se diferencian de los eventos epilép-ticos objetivamente con el video-EEG.
La clasificación internacional de crisis epi-lépticas (1981), basada en la correlación elec-tro-clínica, las divide en:1) Crisis parciales: (inicio de la descarga eléc-trica en un grupo de neuronas de un hemisfe-rio cerebral):
a) Simples (CPS) o auras: sin pérdida de conciencia. Constituyen alrededor del 20% de las crisis. El 90% de las mismas tienen el EEG de superficie (electrodos sobre el cuero cabe-lludo) normal.
b) Complejas (CPC): con pérdida de con-ciencia. Constituyen alrededor del 50% de las crisis de la clasificación. El 50-60% de las mismas se originan en el lóbulo temporal (LT), 20% en el lóbulo frontal, y el resto en los otros lóbulos. Muchas están precedidas de auras (crisis parciales simples), pero las mismas pueden quedar inmersas en la inconsciencia de la CPC. Hay pacientes que, durante un moni-toreo video-EEG, pueden haber presionado el
Las Epilepsias constituyen la enferme-dad neurológica más frecuente en niños y la segunda enfermedad neurológica en adultos. Afectan al 1% de la población; hay actualmente más de 50.000.000 de personas con Epilepsia (OMS, 1999). La mayoría vive en países en vías de desarrollo. Las epilepsias pueden comen-zar, como enfermedad, en cualquier momento de la vida; siendo las franjas etarias más afec-tadas el primer año de vida y luego de los 65 años de edad. Si se comparan ambos grupos la incidencia acumulada es mayor en el segundo grupo (1).
El diagnóstico de las Epilepsias es eminen-temente clínico. La utilización de los distin-tos tipos de electroencefalogramas (EEG): de rutina, prolongado, ambulatorio de 24 horas y Video-EEG, es para confirmar el diagnós-tico(2). Los términos crisis (seizure) y epilepsia no son sinónimos y la distinción debe hacerse con claridad. Una crisis es una alteración de la conducta, súbita, involuntaria y limitada en el tiempo, que incluye cambios en la activi-dad motora o en la función autonómica, en la conciencia, o en las sensaciones, y que resulta de una descarga anormal de un grupo de neu-ronas corticales. Las epilepsias constituyen una condición crónica caracterizada por crisis recurrentes, no provocadas por disturbios metabólicos, tóxicos, ni por lesiones agudas del sistema nervioso central (Liga Internacio-nal de Lucha contra la Epilepsia, International League Against Epilepsy, ILAE, 1981) y se agru-pan en síndromes (ILAE 1989).
El término disritmia, aún utilizado en nues-
PREGABALINA Y EPILEPSIASDr. Alfredo Thomson
Jefe de Epilepsia, Instituto de Neurociencias, Fundación FavaloroJefe de Epilepsia, Hospital Francés
Neurólogo, Hospital BritánicoDocente de la Universidad de Buenos Aires
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botón de “alarma” de aviso de crisis y luego no recordarlo.
Las crisis parciales pueden evolucionar del siguiente modo:
CPS CPC CSG (Crisis Secundariamente Generalizada)CPS CSGCPC CSG
2) Crisis Generalizadas: inicio de la descarga eléctrica en grupos de neuronas en ambos hemisferios cerebrales. Pueden ser convulsi-vas (de tipo: tónico-clónicas, tónicas, clóni-cas, atónicas o mioclónicas), o no convulsivas (ausencias).
Las crisis epilépticas más frecuentes, en personas mayores de 15 años, son de tipo no convulsivo (crisis parciales simples o comple-jas). Cualquier crisis puede manifestarse como status epiléptico (SE).
Queremos recalcar que si la CPS no evolu-ciona, la epilepsia en ese paciente consistirá sólo en el síntoma de la misma, lo que adquiere particular relevancia cuando se trata de sínto-mas de la esfera psíquica y emocional (3).
La crisis parcial se puede presentar con sín-tomas de la esfera psíquica, emocional, sen-sorial, etc. Una CPS dura segundos a minutos, aunque ocasionalmente puede prolongarse en el tiempo o recurrir con breves intervalos. Debe tener cierta consistencia y estereotipia. Hay que distinguirla de los pródromos expe-rimentados en los días previos a un ataque: nerviosismo, ansiedad, mareo, cefalea, irrita-bilidad. Recordemos que sólo si evoluciona a CPC, hay pérdida de la conciencia.
Las crisis parciales simples o auras pueden iniciarse en cualquier región del cerebro dando lugar a:• Signos motores• Síntomas autonómicos (vómitos, palidez,
rubor, piloerección, borborigmos, inconti-nencia).
• Síntomas somatosensoriales (descriptos como “alfileres o agujas” y, más ocasional-mente, alteraciones de la propiocepción y del espacio) o sensoriales especiales, en forma de auras:- visuales (desde manchas, estrellas, bur-
bujas, círculos de luz monocromáticos o de varios colores hasta alucinaciones visuales estructuradas incluyendo per-sonas o escenas).
- auditivas (timbres, zumbidos, ruidos de máquina). Cuando se propagan a otras zonas del lóbulo temporal (LT), pueden dar alucinaciones auditivas, incluso de tipo musical.
- olfatorias (se trata invariablemente de un olor desagradable a goma, sulfuros, solventes orgánicos). Se las ha llamado “crisis uncinadas”, porque la lesión se halla en el LT medial. En general se acompaña de sensaciones gustativas.
- gustativas (gusto metálico o amargo); sugiere compromiso parietal.
- vertiginosas.• Síntomas epigástricos (frecuentemente
asociada a fenómenos emocionales, psíqui-cos y autonómicos).
• Síntomas cefálicos y cefaleas ictales.• Síntomas emocionales (miedo, depresión,
placer, etc.)• Síntomas psíquicos.• Síntomas sexuales: son sentimientos de
contenido erótico acompañados o no de sensaciones genitales y de signos del des-pertar sexual. Son infrecuentes. Parecen ocurrir en el LT(4).Los pacientes con epilepsia del lóbulo tem-
poral (ELT) tienen la más alta incidencia de auras epigástricas, psíquicas y emocionales (reiteramos, el lóbulo temporal es la zona del cerebro en la que más frecuentemente se ori-ginan las crisis parciales).
Sin embargo, ninguna aura única está necesariamente restringida a un único lóbulo.
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Dejaremos en claro aquí el concepto de que la sensación inicial de un aura (crisis parcial simple) refleja la primera área funcional cere-bral activada por la crisis que tiene acceso a la conciencia, pero no es necesariamente el sitio de origen de la crisis (este es un concepto de difusión eléctrica, conocido a partir de la utilización de los video EEGs con electrodos de superficie y/o de profundidad). Por ejemplo, una crisis que se inicia en una región parietal posterior puede ser inicialmente asintomá-tica, hasta que la actividad ictal se propaga a las áreas funcionales adyacentes; propagada al giro postcentral dará lugar a una sensación somatosensorial y propagada a la corteza de asociación parieto-occipital puede dar lugar a ilusiones o alucinaciones visuales de inicio.
Volviendo a las auras emocionales, el aura de miedo resulta a veces de difícil diferencia-ción con un ataque de pánico porque la cons-tatación del fenómeno ictal subsiguiente a la primera no siempre es posible. Desde luego ambos fenómenos pueden coexistir.
Las auras de elación, placer y éxtasis (ej.: las descriptas por Dostoievsky) son más infre-cuentes.
Las auras psíquicas fueron descriptas por Hughlings Jackson en 1880: “...ciertos esta-dos psíquicos durante el comienzo de crisis epilépticas, que incluyen auras intelectuales, reminiscencias, sensaciones oníricas, sueños entremezclándose con pensamientos presen-tes, fenómenos de doble conciencia, sensa-ción de volver atrás, a todo lo que ocurría en la infancia”. Constituyen un rango impreciso de fenómenos llamados experienciales. La ilusión psíquica sería una “diplopía mental”, experimentándose como micropsias, macrop-sias, microacusias, macroacusias, percepción alterada del tamaño o peso de un miembro, en tanto que la alucinación psíquica es un evento a la manera de flashback de la memoria, com-plejo y estructurado, en contraste con las alu-cinaciones elementales que caracterizan la
excitación de las áreas sensoriales primarias. Sería infructuosa una rígida clasificación
de fenómenos que, por su riqueza, permiten entrever el modo de operar de la conciencia. Han sido descritos:1) Déjà vu: es una ilusión de una memoria
familiar2) Jamais vu: lo familiar deviene descono-
cido3) Déjà entendu: correspondiente auditivo
de 1)4) Jamais entendu: correspondiente auditivo
de 2)5) Autoscopia: alucinación de la propia
imagen, viéndola en forma externa. Si bien hay reportes de estos fenómenos en
cualquier crisis parcial, el consenso las ha adscripto a la ELT.
6) Pensamientos forzados: se trata de pensa-mientos intrusivos estereotipados. Han sido descriptos en forma separada de las auras psíquicas e indican habitualmente localiza-ción en el lóbulo frontal.
Las crisis del lóbulo frontal (4), que abarca el 60% del volumen cerebral, no son infre-cuentes, pero suelen no ser reconocidas por la diversidad de fenómenos ictales que produ-cen. Se generalizan rápidamente, no tienen confusión postictal (característica de las crisis del lóbulo temporal), se presentan en salvas, muy frecuentes, breves (10-20 segundos) y estereotipadas. Habitualmente tienen una presentación nocturna (durante el sueño). Además presentan síntomas motores bilatera-les, complejos y bizarros. Se las confunde con síntomas psiquiátricos.
En 1989 la ILAE introdujo modificaciones a la Clasificación previa, agregó los Síndromes epilépticos: relacionados a localización, gene-ralizados, focales y dentro de cada categoría: idiopáticos, criptogénicos y sintomáticos (5).
Alrededor del 70% de los pacientes que presentan epilepsia de reciente diagnóstico,
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controlan sus crisis con drogas antiepilépticas (DAE) en mono o politerapia. Los restantes con-tinuarán con crisis a pesar de recibir esquemas terapéuticos adecuados de DAE. Un pequeño porcentaje de pacientes se beneficiará con un tratamiento quirúrgico de la epilepsia (6).
El 47% de los pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico responden a la primera droga, 14% responden a la segunda droga, que se cambió por intolerancia a la primera, sólo el 3% responde a un esquema de 2 drogas (6).
Cuando el paciente, luego de recibir medi-cación adecuada para sus crisis, no controla las mismas, se dice que es refractario al tra-tamiento. Pero aún no existe todavía una definición internacionalmente aceptada sobre cuándo un paciente debe ser considerado refractario al tratamiento farmacológico. Sin embargo, se acepta que un paciente es refrac-tario al tratamiento cuando continúa con crisis luego de 1-2 años de tratamiento, habiendo utilizado dos esquemas terapéuticos adecua-dos para el tipo de crisis que lo aqueja, que incluyan drogas de 1ra y 2da línea, en forma individual y/o en combinación (27° Congreso Mundial de Epilepsia, Singapur, 2007).
Según los estudios epidemiológicos publi-cados en los últimos años, la epilepsia del “futuro” será la de las personas mayores de 60 años.
La tercera edad es el segmento de la población que más rápidamente ha crecido demográficamente en los últimos años, y el comienzo de la epilepsia es mayor en este grupo etario que en cualquier otro. La inci-dencia de una primera crisis es 52-59 por 100.000 en personas de 40-59 años de edad, pero aumenta a 127 por 100.000 en personas de 60 años o más de edad. En personas de 65 años o más, la prevalencia de epilepsia activa es 1,5%, alrededor del doble de un adulto joven.
A pesar que la incidencia de la epilepsia es desproporcionadamente alta en pacientes de
más de 60 años, poco se sabe de su diagnóstico y tratamiento. Los resultados del estudio de Veteranos, indican que si se tiene en cuenta el subdiagnóstico, la incidencia de crisis en este grupo de pacientes es 6 a 10 veces mayor que en grupos de pacientes más jóvenes (1).
Aproximadamente la mitad de las crisis de reciente comienzo ocurren en esta cohorte y la posibilidad de recurrencia de crisis es mayor del 90% si no se las trata.
La conclusión de este estudio es que para el tratamiento de la epilepsia en personas mayores de 60 años, el uso de drogas nuevas es recomendable en lugar de las drogas clá-sicas. Por su mejor tolerancia y menor inte-racciones.
En Abril de 2005, la ILAE, modificó la defini-ción de esta enfermedad: se requiere de por lo menos una crisis y una condición cerebral que perpetúe las mismas (una lesión visible en la Resonancia de cerebro) (7).
Desde 1989 se ha triplicado el número de drogas antiepilépticas (DAE) disponibles para el tratamiento de las epilepsias.
Las DAE siguen siendo el tratamiento principal de las epilepsias. Los pacientes que continúan con crisis reciben altas dosis de DAE, en mono y politerapia y están expuestos a tener efectos indeseables de los fármacos. Esto afecta su calidad de vida. Los trabajos de Frank Gillian(8) mostraron que los efectos adversos de las DAE afectan más la calidad de vida de los pacientes, que el número de crisis.
Existe una necesidad de contar con nuevas drogas antiepilépticas para un mejor control de las crisis y así reducir la morbimortalidad de los pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento.
La aprobación de las nuevas DAE por las autoridades regulatorias se realiza en base a estudios multicéntricos, controlados, doble ciego con placebo, manteniendo la medica-ción habitual de los pacientes.
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En estos estudios se evalúa la eficacia y seguridad de los nuevos fármacos, en terapia adjunta (la cual es la primera indicación para el uso clínico de los mismos).
La utilización de las nuevas drogas en mono-terapia, se realiza luego de que los fármacos están en el mercado y demuestran su eficacia en la práctica clínica en las condiciones descri-tas anteriormente.
De las nuevas DAE, las únicas que tienen aprobación para su uso en monoterapia son: lamotrigina, oxcarbacepina y topiramato.
Las opciones terapéuticas en el tratamiento de las epilepsias aumentan cada año con la aparición de nuevas drogas en el comercio y los médicos deben conocer la farmacodinamia y la farmacocinética de las mismas así como sus indicaciones.
Pregabalina es una nueva droga antiepilép-tica, aprobada en el año 2004 en Europa y en el 2005 en los EE. UU., para el uso en tera-pia adjunta en pacientes con epilepsia parcial con o sin generalización secundaria. Las crisis parciales representan más del 50% del total de crisis epilépticas.
La pregabalina tiene, además, efectos analgésicos y ansiolíticos.
Es un análogo estructural, no funcional, del neurotransmisor GABA. No tiene efecto sobre los receptores GABA A ni GABA B, ni sobre la síntesis, liberación, o degradación del mismo.
Estudios en modelos animales de epilepsia demostraron que su potencia antiepiléptica es entre dos y dieciocho veces superior al gaba-pentin (9-10).
Se une al igual que el GABA, a la subunidad alfa 2 delta, proteína auxiliar de los canales de calcio voltaje dependientes, en los receptores presinápticos. Esta unión reduce la entrada de calcio en las terminales nerviosas, disminu-yendo la liberación de neurotransmisores exci-tatorios como el glutamato, la noradrenalina y la sustancia P (Figura 1).
La pregabalina es activa en numero-sos modelos animales de crisis epilépticas, excepto en ratas Wistar que se caracterizan por presentar crisis de ausencias espontáneas; en ellas no bloquea la actividad de espiga-onda, al igual que el gabapentin (10).
Figura 1: Mecanismo de acción de la pregabalina (adaptado de Hamandi y Sander, Seizure, 2006) (10)
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La pregabalina presenta un excelente perfil farmacocinético luego de su administra-ción por vía oral; la absorción es completa y rápida, obteniendo una concentración plasmá-tica máxima en una hora y un nivel estable en sangre a las 24-48 horas de tratamiento con-tinuo.
La toma de pregabalina con comidas no afecta su absorción.
Su biodisponibilidad es del 90% y su vida media de 6,3 horas, aunque estudios en mode-los animales de epilepsia sugieren que su vida media es más prolongada (11).
La concentración plasmática de pregaba-lina es proporcional a la dosis administrada. No se une a proteínas plasmáticas y la molé-cula se excreta sin cambios en la orina.
No induce ni inhibe a las enzimas del cito-cromo P450, por lo que no se han observado interacciones farmacocinéticas, en los estu-dios realizados durante su desarrollo.
Si se administra pregabalina con oxicodona (analgésico opiáceo) se potencia la dificultad motora y cognitiva de esta última, así como la administración conjunta con lorazepam y/o alcohol potencia los efectos de los mismos.
La eficacia y tolerabilidad de la prega-balina, para el tratamiento de las epilepsias focales, fue investigada en tres estudios, que permitieron su aprobación por las autoridades regulatorias de Europa y los EE.UU.
Los mismos fueron multicéntricos, ran-domizados, doble ciego con placebo, como terapia adjunta en pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento. Un total de 1052 pacientes fueron incluidos en estos estudios, 758 en la rama de tratamiento y 294 en la rama placebo.
El esquema de los protocolos de los estu-dios fue similar a los utilizados en los últimos diez años para otros fármacos antiepilépticos (11,12,13).
Lo diferente fue la medida primaria de efi-cacia, establecida como la reducción de la fre-
cuencia de crisis desde la línea de base (antes de empezar el estudio) hasta la finalización del tratamiento. Este dato se lo reportó como la tasa de respuesta media.
La misma se midió en un rango de – 100 hacia + 100, donde las reducciones de crisis se representaron en valores negativos. Un valor de 0 indicaba que no había cambios en la fre-cuencia de crisis, desde la línea de base; -33 indicaba 50% de reducción; -100 el paciente estaba libre de crisis.
Como medida de eficacia secundaria se evaluó la tasa de respondedores: una reduc-ción del 50% o más de las crisis y pacientes libres de crisis.
El primer estudio (12) comparó un grupo de pacientes con placebo, otro con 150 mg de pregabalina y el tercero con 600 mg de prega-balina, divididos en tres dosis diarias, siempre en terapia adjunta.
La tasa de respuesta media fue de 0,9 para el grupo de placebo, -11,5 con 150 mg de pre-gabalina y -31,4 para 600 mg diarios de pre-gabalina; estos valores se corresponden con reducciones en la frecuencia de crisis de -1,8, 20,6 y 47,8% respectivamente.
La reducción de 50% o más de las crisis fue significativamente superior en el grupo tratado con 600 mg (43,5%) que en el grupo placebo (6,2%). La respuesta con 600 mg fue superior estadísticamente a la del grupo con 150 mg.
Un dato muy interesante fue la proporción de pacientes libres de crisis durante el último mes de tratamiento: 12% de los pacientes trata-dos con 600 mg, 7% de los tratados con 150 mg y 1% en el grupo que recibió placebo (Ver Fig. 2).
En otro estudio (11) se comparó placebo, y dosis de 50 mg, 150 mg, 300 mg y 600 mg, divididos en dos tomas diarias. La dosis com-pleta de la medicación, en este estudio, fue recibida por los pacientes, desde el primer día de tratamiento.
La reducción de la frecuencia de crisis,
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comparada con la fase basal, fue del 7% en el grupo placebo, 12% en el grupo de 50 mg, 34% con 150 mg, 44% con 300 mg y 54% en el grupo de 600 mg.
En las dosis comprendidas entre 150 mg y 600 mg, el estudio demostró una respuesta lineal entre la dosis y la eficacia clínica.
El tercer estudio que también sirvió para la aprobación de pregabalina (13), comparó un grupo de pacientes con placebo versus otro grupo con 600 mg/día de pregabalina dividida en dos tomas diarias (300 mg dos veces al día) y otro en tres tomas diarias (200 mg tres veces al día).
Los resultados de eficacia fueron similares en los dos grupos que recibían tratamiento activo, con una tasa de respuesta de 49% para el grupo de tres tomas diarias y de 43% para el de dos tomas, comparado con 9% para el grupo placebo. El porcentaje de reducción de crisis fue del 53% con 3 tomas diarias, 44,3% con dos tomas diarias, mientras que en el grupo pla-
cebo hubo un aumento del 1,2% en la frecuen-cia de crisis.
Basados en el diseño y los resultados obte-nidos, los autores concluyeron que la prega-balina podía administrarse inicialmente en dos tomas diarias y en caso de no tener una res-puesta adecuada, se podía cambiar el esquema a tres tomas diarias.
Los efectos indeseables del fármaco, dosis dependientes, fueron los mismos en los tres estudios: mareos (28,9%), somnolencia (20,8%), ataxia (13,2%) y aumento de peso (10,4%). Al comenzar con dosis altas rápidamente, se incrementan las posibilidades de intolerancia (Ver Tabla 1).
Hubo una buena tolerancia en estos estu-dios, dado que 86,6% de los pacientes per-manecieron en la extensión abierta de los mismos.
Cuando se observan los resultados de los estudios regulatorios, hay que tener en cuenta que los mismos fueron realizados en pacientes
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Figura 2: Pacientes libres de crisis durante los últimos 28 días de tratamiento (adaptado de Arroyo, 2004) (12)
altamente refractarios al tratamiento, medi-cados con dos o tres DAE, simultáneamente, y a los cuales se les agregó pregabalina, en dosis fijas, al régimen de tratamiento.
¿Cuál es el lugar que ocupa la pregabalina entre las numerosas drogas de las que dispo-nemos en la actualidad para los pacientes con epilepsia parcial, y en base a qué estudios la comparamos?
Frente a la disyuntiva con la que nos encon-tramos los médicos, debido a los múltiples tratamientos disponibles, necesitamos suge-rencias o consejos.
Es importante tener una aproximación científica hacia todos los aspectos del trata-miento. La medicina basada en la evidencia ha mejorado la evaluación de los mismos.
En 2004 se publicaron guías de tratamiento (Asociación Americana de Epilepsia, NICE (Inglaterra) y SIGN (Escocia) y en el 2006 las guías de la Liga Internacional de Lucha contra la Epilepsia (ILAE).
La confección de estas guías se realizó en base a los estudios utilizados para la aprobación de las drogas por las autoridades regulatorias (FDA y EMEA), que tenían el mejor grado de evidencia. Dichos estudios han sido realizados con protocolos con dosis fijas, administrando la nueva droga en un tiempo determinado por el protocolo y en dosis desconocidas por el médico tratante, y no representan, necesaria-mente, la práctica clínica. Desde este punto de vista, las guías tienen una perspectiva clí-nica estrecha.
Existen diferencias metodológicas entre las diferentes guías, a pesar de que utili-zan la misma base de datos. Otra limitación que reduce el valor práctico de las guías es el tiempo. Ninguna guía publicada hasta la fecha, sugiere la utilización de drogas nuevas que hayan sido aprobadas para su uso en la práctica clínica, tales como levetiracetam, pregabalina o zonisamida.
En 2007 (15) se publicó el primer trabajo
* Diferencia significativa con placebo.
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Tabla 1: Efectos adversos observados en los estudios clínicos de pregabalina utilizada como terapia adjunta en pacientes con Epilepsia Parcial, que tomaban entre 1 y 3 drogas antiepilépticas (Gil-Nagel Rein, Gómez-Alonso, 2005) (14)
Efecto Adverso Frecuencia (%) Suspensión del tratamiento (%)
Pregabalina (n = 758)
Placebo (n = 294)
Pregabalina (n = 758)
Placebo (n = 294)
Mareo 28,9* 10,5 5,3 0,3Somnolencia 20,8* 10,9 3,3 0Ataxia 13,2* 4,1 3 0,3Astenia 11,2 8,2 1,8 0,3Aumento de peso 10,4* 1,4 0,4 0Lesión accidental 9,9* 5,4 0,9 0Cefalea 9,1 11,6 1,2 0Visión borrosa 9* 4,4 1,6 0Diplopía 8,4* 3,7 1,6 0,7Temblor 7,5* 3,7 1,6 0,7Dificultad de concentración
7* 2 1,3 0
que compara drogas nuevas con drogas clá-sicas, para epilepsia parcial y para epilepsia generalizada de reciente comienzo. Fue un estudio randomizado, abierto, pragmático, Clase III.
También en 2007 (16) se publicó el primer trabajo, comparando una droga clásica con una droga nueva en monoterapia, en epilepsia de reciente comienzo, utilizando la guía de la ILAE.
Fuera de esos estudios, no tenemos otras comparaciones para evaluar qué tratamiento utilizamos, más allá de la experiencia clínica y de la literatura disponible.
En conclusión, la pregabalina es una droga efectiva en el tratamiento adjunto de crisis parciales, con mayor potencia que el gabapen-tin. Las ventajas que tiene sobre otras drogas son la ausencia de interacciones farmacociné-
ticas, su rápida absorción, su farmacocinética lineal. Puede ser indicada 2 veces al día.
En los estudios realizados para su aproba-ción muestra, como pocas drogas antiepilép-ticas, un número interesante de pacientes libres de crisis. Probablemente, sea una droga altamente recomendable, para personas con epilepsia, mayores de 60 años.
Desde 2005 utilizo pregabalina en pacien-tes que no han respondido a otros tratamien-tos y he tenido una muy buena respuesta de la droga. La mayoría de los pacientes han tole-rado la misma en dosis de 450-600 mg/día, uti-lizada con otra droga, y el número de crisis se redujo en la mayoría.
El próximo paso importante, será contar con la aprobación para su uso en monoterapia y con estudios que comparen su utilidad con otras drogas.
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR NEUROPÁTICODr. Ricardo ReisinMédico Neurólogo
Especialista en Electromiografía y Enfermedades NeuromuscularesServicio de Neurología, Hospital Británico
Mecanismos Periféricos de la transmisión de estímulos nociceptivos (17,30,42)
La transmisión fisiológica de los estímulos nociceptivos se produce a través de peque-ñas neuronas pseudounipolares del ganglio de la raíz dorsal (GRD). Los terminales libres de estas neuronas se distribuyen por la piel, los músculos, la duramadre, las articulacio-nes, las arterias y las vísceras. La mayoría de los nociceptores son polimodales y pueden transducir y transmitir estímulos mecánicos, mecánicos y térmicos (nociceptores mecano-térmicos) o térmicos y químicos.
Los axones de las neuronas nociceptivas pertenecen a dos tipos: 1. Fibras C amielínicas, con velocidad de
conducción de 2.5 m/s.2. Fibras A-delta con capa de mielina fina y
velocidad de conducción de 4-30 m/s. En condiciones fisiológicas el dolor es la
respuesta normal a un estímulo nocivo de gran intensidad que puede generar daño tisu-lar.
En cambio, en el dolor neuropático es un dolor patológico que persiste aún cuando no exista injuria o inflamación.
Los nociceptores se caracterizan por un umbral elevado a diferencia de aquellas neuro-nas sensitivas que perciben estímulos inocuos cuyos umbrales de estimulación son bajos.
La especificidad de los nociceptores se establece por la expresión en sus membra-nas de canales iónicos con umbrales elevados que están preparados para responder sólo a algunas de las características de los estímu-
los mecánicos, térmicos o químicos. Distintos nociceptores tendrán diferente combinación de estos canales y esto le da a cada fibra su especificidad.
Transducción de estímulos térmicos: los estímulos calóricos no dolorosos activan receptores amielínicos tipo C que responden hasta que la intensidad del estímulo supera 45ºC (umbral del dolor por calor) la sensación dolorosa por calor es dual inicialmente de característica punzante mediado por activa-ción de fibras A-delta y seguido por un dolor quemante tardío mediado por descargas sos-tenidas de fibras C.
Los diferentes canales plasmáticos que permiten la transducción del calor y del dolor por calor corresponden a la familia de potencial de receptor transitorio (TRPV) que actúan como termómetros celulares y serán descriptos en la sección siguiente.
Las fibras A-delta se activan ante enfria-miento no doloroso pero cuando el estímulo es doloroso responden fibras mielínicas y amielínicas (Figura 1).
Transducción de dolor punzante: Las fibras A-delta son las transductoras de estí-mulos dolorosos mediados por pinchazos mientras que las fibras C insensitivas al pin-chazo o presión suave transducen estímulos de presión tónica.
Transducción de estímulos químicos: Fibras mecano insensitivas predominante-mente del tipo C responden activamente a estímulos químicos mediante multiplicidad de canales de membrana.
1010
Membranas de los nociceptores y sus canales (3,4,15,18)
Para entender la compleja especificidad de los nociceptores es fundamental familia-rizarse con la multiplicidad de canales que tienen en sus membranas pues ellos le con-fieren al nociceptor la capacidad de recono-cer los estímulos en condiciones fisiológicas y sus modificaciones plásticas luego de la lesión del nervio generan la sensibilización del terminal.
a) Canales TRPV TRPV-1 forma parte de esta extensa
familia de canales altamente permeables al calcio. Es un canal polimodal que se activa por temperaturas a partir de los 45ºC (umbral del dolor por calor) pero también por ph reducido, por capsaicina, anandamida (AEA: endocanabinoide que facilita la apertura de este canal) y por lípidos producidos por acti-vación de lipo-oxigenasas.
Además, dos mediadores del dolor: el factor de crecimiento del nervio (NGF),
actuando sobre los receptores TrkA y la bra-diquinina (BK), activan a los canales TRPV-1 a través de segundos mensajeros como pro-teinas G, fosfolipasa C (PLC) y proteinkinasa C (PKC) (Figura 2).
b) Canales de Na+ voltaje dependiente (Nav)(6)
Se activan durante la despolarización de la membrana de su potencial de reposo de -60 mv provocando una brusca y breve des-polarización que descarga un potencial de acción.
Corresponden a 2 tipos: resistentes o sen-sibles a la tetradotoxina (TTX-R, TTX-S). Los TTX-S son de activación e inactivación rápida con recuperación lenta post inactivación. Los canales TTX-R tienen activación e inactiva-ción lenta y rápida recuperación luego de la inactivación, lo que les permite sostener descargas repetitivas como las que ocurren en la injuria nerviosa.
Las prostaglandinas (PGE2) inducen hiper-algesia mediante la fosforilación de los cana-
Figura 1.- Activación de los receptores al frío y al calor dependiendo de la intensidad y duración del estímulo
1111
les de Na+. Tras ser fosforilados los canales responden a menores niveles de despolariza-ción con un aumento de la corriente de Na+ que penetra en la célula. Este mecanismo es bloqueado por opioides actuando a través de receptores periféricos (Figura 2).
c) Canales de K+ A diferencia de los canales de Na+ que
despolarizan la membrana y descargan impulsos nerviosos nociceptivos, los canales de K+ provocan el efecto opuesto mediante la repolarización de la membrana. Además, controlan la rapidez con que neuronas hiper-polarizadas pueden retornar al potencial de membrana y ser nuevamente excitadas; esto los convierte en controladores de la frecuen-cia de descarga de los nociceptores. Son acti-vados por opioides, canabinoides y agonistas alfa 2 adrenérgicos que de esta manera redu-cen los impulsos nociceptivos (33,17).
d) Canales de Ca2+
Los canales de calcio voltaje dependiente
permiten la entrada de Ca 2+ ante estímulos que despolarizan la membrana, esto induce la liberación de sustancia P (SP), péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y glutamato del terminal presináptico. La entrada de calcio interviene en la modula-ción de la expresión génica de la neurona postsináptica.
Es en canales tipo N donde ejercen su mayor efecto los bloqueantes de canales de calcio como pregabalina o gabapentina alte-rando la subunidad alfa 2 delta.
e) Otros canalesExisten también en la membrana del noci-
ceptor canales sensibles a protones (ASIC), a glutamato, a ATP (P2X) y proteasas (PAR 2)(33,14,20).
Modulación adrenérgica periférica del dolor
El concepto de “dolor mantenido por el sistema nervioso simpático” se refiere al efecto pronociceptivo de la noradrenalina
Figura 2: Receptores y canales en la membrana de los nociceptores - Adaptado de Julius D, 2001 (15).
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actuando a través de receptores adrenérgi-cos periféricos en las fibras nociceptivas o en el ganglio dorsal. Luego de la injuria del nervio existe un aumento de la arborización de terminales adrenérgicos en el ganglio de la raíz dorsal y la estimulación de recepto-res adrenérgicos facilita la cronificación del dolor y la hiperalgesia mediante la facilita-ción de la descarga de marcapasos neurona-les en el GRD (44,24).
Sensibilización periférica y dolor neuropático (43,15)
Es una plasticidad funcional del nocicep-tor, inducida por estímulos que modifican las propiedades de sus canales durante la injuria del nervio y tisular. Los estímulos provienen de mediadores inflamatorios liberados por el tejido lesionado y por células como mastoci-tos y neutrófilos. Estos mediadores reducen el umbral de estimulación y generan que el nociceptor deje de ser exclusivamente un detector de estímulos nociceptivos y que pueda ser estimulado también por estímulos no dolorosos.
Estos mediadores inflamatorios incluyen el NGF, factor de crecimiento neuronal derivado de la glía (GDNF) factor de necrosis tumo-ral (TNF alfa), bradiquinina, serotonina, ATP (liberado también desde terminales autonó-micas), H+ y lípidos (Figura 3), que actúan a través de receptores que hemos descripto y que constituyen lo que se ha dado en llamar la “sopa inflamatoria”, que induce:
1. Activación de segundos mensajeros intracelulares con dos efectos principales: la fosforilación de los canales TRPV y los de Na+ modificando su umbral y su cinética y así faci-litando su activación y descarga (Figura 2).
2. Inflamación neurogénica mediante la liberación eferente de SP y de CGRP desde el terminal nociceptivo potenciando aún más la liberación de mediadores inflamatorios a través de receptores NK1.
La lesión periférica induce activación de células inmunes residentes en el nervio que a su vez atraen células inflamatorias hemá-ticas que activan mecanismos inflamatorios del dolor neuropático (21).
3. Cambios importantes en el ganglio de la raíz dorsal (GRD):
Una alteración de enorme importancia de las neuronas nociceptivas es que en condicio-nes fisiológicas ellas sólo descargan poten-ciales de acción en los segmentos distales de los nervios.
Como consecuencia del fenómeno de sen-sibilización la neurona nociceptiva empieza a generar descargas eléctricas en zonas ectó-picas habitualmente esto ocurre en el sector de la injuria nerviosa o en el GRD. Estas des-cargas ectópicas pueden incluso desenca-denarse sin estímulo como consecuencia de la aparición de marcapasos en la membrana del axón o de la neurona que los descargan a través del cambio de las propiedades de los canales de Na+ y K+.
4. Sensibilización de terminales sanos: Los cambios plásticos que acabamos de describir no sólo ocurren en terminales dañados sino que los componentes de la “sopa inflama-toria” y la producción de factores de creci-miento generan cambios plásticos en el soma y el axón periférico de nociceptores que no habían sido dañados.
Las vías espino-talámica y espino-reticulares (34)
Las fibras nociceptivas proyectan sus axones al asta dorsal de la médula espinal (Figura 4).
Las fibras A delta y C envían axones a la lámina I cuyas neuronas son en su gran mayoría exclusivamente nociceptivas de alto umbral y sus axones en gran medida cruzan la línea media y ascienden hasta el área parabraquial mesencefálica que, a su vez, proyecta a la amígdala y al hipotálamo
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(esta es la base fisiológica de los cambios emocionales y conductuales que se asocian al dolor).
Existen, además, otros fascículos espino- reticulares que conectan la aferencia noci-ceptiva con núcleos troncales que modulan la transmisión de impulsos nociceptivos.
La lámina II, sustancia gelatinosa de Rolando, está conformada por pequeñas neuro-nas que se conectan con neuronas de las capas I y V pero no proyectan fuera de la médula.
Las neuronas de la capa V son neuro-nas dinámicas de rango amplio (células que responden a un gran rango de estimulación tanto nociceptiva como inocua y que tienen umbrales más bajos que las neuronas de la capa I). Reciben aferencias de fibras A delta, C y A beta. Las neuronas de capa V cruzan la línea media y proyectan a través del tracto espinotalámico (STT) al tálamo y luego a la
corteza sensitiva mediando la discriminación de los impulsos dolorosos.
Trasmisión sináptica normal y patológica en la médula espinal (2,29,34)
Los terminales nociceptivos generan res-puestas excitatorias en las células del asta dorsal. Ante impulsos únicos que arriban al terminal presináptico se activan canales de Ca2+ tipo P/Q y se libera glutamato que activa primariamente sus receptores ionotrópicos AMPA y kainato.
El receptor de NMDA en condiciones fisio-lógicas no participa, pues su canal se encuen-tra bloqueado por magnesio extracelular y por estar predominantemente desfosforilado.
Cuando la descarga de los nociceptores aumenta ante estímulos dolorosos y se generan trenes de impulsos que arriban al terminal, se
Figura 3: Mecanismos de la inflamación neurogénica - Adaptado de Julius D, 2001(15).
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ESTIMULOS RECEPTOR
NGF TrkA
Bradiquinina BK2
Serotonina 5-HT3
ATP P2X3
H+ ASIC3/VR1
Lípidos PGE2/CB1/VR1
Calor TRPV
Factor NecrosisTumoral
TNF R
Interleuquina-1 IL-IBR
activan canales de Ca2+ tipo N y se liberan SP y CGRP junto con el glutamato. Esto tiene varias consecuencias: (Figura 5)
1. Genera despolarizaciones más durade-ras en la neurona espinal
2. La despolarización progresivamente libera el bloqueo mediado por el Mg 2+ permi-tiendo la activación de los receptores NMDA que a su vez aumentan la entrada de Ca2+.
La consecuencia funcional de estos cambios es un proceso de amplificación del impulso del aferente nociceptivo conocido como fenó-meno de Wind-up que provoca que estímulos presinápticos generen aumento progresivo de la descarga de potenciales de acción de la neurona post sináptica.
Mecanismos inhibitorios en el asta dorsal (40)
Junto con la potenciación de los estímu-los excitatorios hay cambios en los mecanis-mos inhibitorios locales medulares mediados por interneuronas que liberan GABA, glicina
y opioides. En condiciones fisiológicas estos neurotrasmisores generan inhibición de la afe-rencia nociceptiva (inhibición presináptica) y de la neurona del asta dorsal (inhibición post-sináptica).
El aumento de la descarga de los termi-nales nociceptivos genera inhibición de estas interneuronas favoreciendo el dolor neuropá-tico (17,29).
El fenómeno de Wind-up da paso a la sensi-bilización de la neurona medular proceso que requiere no sólo el aumento de la descarga del terminal presináptico sino además cambios de transcripción que generan modificaciones fenotípicas en la neurona postsináptica.
La sensibilización central no sólo genera respuestas persistentes en la neurona del asta dorsal aún si el estímulo nociceptivo desapa-rece sino que, además, se asocia a aumento del campo receptivo de estas neuronas.
Correlaciones clínicas (2)El dolor neuropático tiene dos característi-
Figura 4.- Aferencias y eferencias del asta dorsal medular - Adaptado de Benarroch, 2005(2).
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cas principales: es espontáneo y persistente en ausencia de la noxa que le dio origen. Puede ser desencadenado por estímulos no dolorosos (alodinia) o por estímulos dolorosos de baja intensidad (hiperalgesia). Frecuentemente se acompaña de sensaciones espontáneas no dolorosas (parestesias).
La hiperalgesia puede afectar el área de la lesión (hiperalgesia primaria) debida a la sen-sibilización de nociceptores de la zona inicial-mente dañada.
La hiperalgesia puede extenderse a la región que rodea al área inicialmente dañada (hiperalgesia secundaria) y ser desencade-nada por estímulos mecánicos. La hiperalgesia depende de la sensibilización de las neuronas centrales.
Mecanismos supraespinales de control del dolor (34, 44)
Las neuronas medulares proyectan a través de la vía espino reticular a la sustancia gris periacueductal que proyecta a Núcleos bul-bares (VRM) cuyas neuronas proyectan al asta dorsal modulando pre y post sinápticamente la transmisión de la información de dolor.
Las neuronas del VRM se dividen en célu-las facilitadoras del dolor (ON) y células que median respuestas inhibitorias (OFF). La des-carga de las células ON favorece la cronifica-ción del dolor.
Existen también vías descendentes nora-drenérgicas del tronco cerebral que contribu-yen a la inhibición supraespinal del dolor.
Figura 5.- Fenómeno wind-up y sensibilización de la neurona del asta dorsal de la médula - Adaptado de Benarroch, 2005 (2).
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Pregabalina: droga de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático
La pregabalina ha demostrado beneficio en estudios controlados de pacientes con neuropatía diabética dolorosa (ND), neuralgia postherpética (NPH) y es la primera droga en tener aprobación de la FDA para ambas indica-ciones. Estudios recientes demuestran benefi-cio también en pacientes con dolor central.
Es una droga de primera elección para el tratamiento del dolor neuropático tal como lo consignan diferentes consensos de exper-tos en dolor, recientemente publicados, que han clasificado a los fármacos utilizados para el tratamiento del dolor neuropático en medicaciones de primera y segunda líneas en base a su eficacia en estudios controlados, los efectos adversos, las interacciones medi-camentosas, el efecto de estos fármacos sobre comorbilidades que pueden también responder al mismo fármaco (trastornos del sueño, ansiedad), costos de la medicación y el riesgo de adicción (1,5,9,22,37).
Mecanismo de acción de la Pregabalina
La pregabalina se une a la subunidad alfa 2-delta de los canales de calcio voltaje dependiente de los terminales presinápticos en el sistema nervioso central, con una afi-nidad mayor que la gabapentina, reduciendo de esta manera la entrada de calcio y la con-secuente liberación de glutamato, noradre-nalina, CGRP y substancia P a nivel medular. Este bloqueo ocurre cuando la neurona presi-náptica está sensibilizada pero no en condi-ciones fisiológicas. Este mecanismo de acción explicaría los efectos analgésicos, antiepi-lépticos y ansiolíticos de la droga (16,7).
Recientemente, se ha sugerido que tanto la gabapentina como la pregabalina facilita-rían las vías descendentes noradrenérgicas inhibidoras del dolor (35).
La pregabalina tiene una estructura quí-mica similar al GABA pero no tiene afinidad por receptores gabaérgicos A o B ni interfiere con el metabolismo, liberación o recaptación de este neurotrasmisor (16).
Farmacocinética Su absorción digestiva es rápida alcan-
zando concentraciones plasmáticas máximas en menos de 1 hora. Su biodisponibilidad es del 90% alcanzando niveles plasmáticos esta-bles a las 24-48 horas del inicio de su adminis-tración. La vida media es de 6.3 h. No tiene metabolismo hepático y no se une a proteínas plasmáticas, por esto no tiene interacciones medicamentosas importantes y rápidamente cruza la barrera hemato-encefálica. Su absor-ción no se afecta por la ingesta de alimentos y tiene una farmacocinética lineal con poca variabilidad interindividual. Se elimina casi totalmente inalterada por orina por lo que se requiere ajuste de dosis en pacientes con falla renal (13,37).
Dosaje y administración La posibilidad de administración en 2
tomas diarias y su farmacocinética lineal en el rango de dosis recomendadas, 150-600 mg/día, permite un uso más sencillo que el de la gabapentina, droga que comparte su meca-nismo de acción. Otra ventaja con respecto a la gabapentina es que el inicio del efecto analgésico de la pregabalina es más rápido
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a partir de 150 mg/día observándose benefi-cio desde el segundo día del tratamiento y el efecto máximo se observa a las 2 semanas de haber alcanzado las dosis de 300-600 mg/día (13,37).
Estudios recientes en Canadá y España muestran que la pregabalina es más costo-efectiva que la gabapentina en el tratamiento de pacientes con NPH y ND (26,36).
Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 75 mg/día ó 150 mg/día (la dosis de 150 mg/día es la dosis mínima efectiva) con incrementos semanales de 75-150 mg/día hasta llegar a la dosis máxima de 600 mg/día.
En pacientes con insuficiencia renal se sugiere reducir la dosis por cada 50% de reducción del clearence de creatinina según tabla adjunta.
Estudios clínicos. Seguridad y tolerabilidad
Estudios multicéntricos aleatorizados, controlados con placebo, que resumiremos a continuación, han demostrado la eficacia de pregabalina en el tratamiento del dolor en pacientes con NPH y ND. La mejoría incluye una reducción del dolor medido por diferen-tes escalas, mejoría del trastorno del sueño y mejorías en algunos dominios de las escalas
de calidad de vida, en el estado de ánimo y en la percepción del paciente de cambio en comparación a su estado pre-tratamiento.
El número de pacientes que es necesario tratar para que se mejore la intensidad de su dolor ≥50% (NNT) ha sido en promedio 4.2 (22).
Dosis de 300-600 mg son las más efectivas y con ellas los efectos adversos más frecuen-tes son somnolencia, mareos, cefaleas, ines-tabilidad de la marcha y edema de miembros inferiores. La severidad de estos síntomas suele ser leve o moderada dependiendo de la dosis y desaparecen sin dejar secuela al reducir la medicación.
Adicionalmente en 2 estudios aleatorizados controlados con placebo la pregabalina mejoró escalas de dolor, sueño, ansiedad y calidad de vida en pacientes con dolor central debido a lesión medular (31) y en pacientes con dolor central de causa múltiple: lesión isquémica hemisférica, troncal o medular (41).
En estudios no controlados, recientemente publicados, la pregabalina también mejoró los síntomas de piernas inquietas en pacien-tes con y sin neuropatías (32), en pacientes con neuralgia del trigémino (23) y, además, demostró ser efectiva en pacientes con dolor neuropático de variada etiología refractarios a otros medicamentos (11).
Resumen de estudios clínicosa) Neuralgia postherpética
Para evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina en pacientes con neuralgia pos-therpética (NPH), Dworkin RH y colaborado-res (8), realizaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos parale-los controlado con placebo de 8 semanas de duración. El dolor postherpético debía tener ≥3 meses de evolución y una intensidad ≥40 mm en una escala visual analógica de 100 mm y ser ≥4 en una escala numérica de 11 puntos (4). Se incluyeron 173 pacientes,
Clearence
Creatinina
(ml/min)
Dosis máxima
de
Pregabalina
(mg/día)
≥60 600dos tomas
diarias
≥30 <60 300dos tomas
diarias
≥15 <30 150dos tomas
diarias
<15 75 dosis única
Hemodiálisis 100 dosis única
1818
aquellos aleatorizados a pregabalina reci-bieron 300 mg/día (clearence de creatinina 30-60 ml/minuto) ó 600 mg/día (clearence de creatinina >60 ml/minuto). La pregaba-lina fue administrada en 3 dosis diarias. Se excluyeron pacientes que habían sido refrac-tarios al tratamiento con gabapentina ≥1200 mg/día pero se permitió durante el estudio continuar con dosis estables de analgésicos no esteroides, opioides y antidepresivos.
La medida de eficacia primaria fue la reducción del promedio de los puntajes dia-rios de dolor de los últimos 7 días medida con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron escalas adicionales de dolor, de interferencia del sueño, del estado de ánimo y de la cali-ficación de la impresión global de cambio de los pacientes y del médico.
Los pacientes medicados con pregabalina presentaron una reducción significativamente mayor del dolor que los pacientes tratados con placebo (3.60 vs. 5.29 p=0.0001) mejoría que comenzó al primer día completo de tra-tamiento. Se identificó también una mejoría significativa de los puntajes de dolor senso-rial, afectivo y total de la escala de dolor de McGill y en los dominios de dolor del SF-36.
La reducción de dolor de >50% se observó en el 50% de los pacientes con pregabalina vs. 20% de los pacientes con placebo (p<0.005). El NNT fue de 3.4.
Los puntajes de las escalas de sueño tam-bién mejoraron significativamente en los pacientes tratados con pregabalina compa-rados con placebo (p=0.001) al igual que la percepción global del estado de salud pero no otros dominios de la escala SF-36.
Es probable que por usar escalas de cali-dad de vida que no son específicas para la enfermedad en estudio y el breve tiempo de duración de los estudios clínicos el impacto en variación en calidad de vida sean bajos en estudios de dolor neuropático en general.
Considerando la dosis máxima estudiada de pregabalina y el rápido aumento de la dosis la droga tuvo una tolerabilidad aceptable comparada con el placebo; sin embargo, 32% de los pacientes que recibieron prega-balina vs. 5% de los pacientes que recibie-ron placebo abandonaron el estudio debido a efectos adversos. Los más comunes fueron somnolencia y mareos.
Sabatowski R y colaboradores (28), enro-laron 238 pacientes con NPH, en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se comparó la efi-cacia y seguridad de pregabalina 150 mg/día vs. 300 mg/día vs. placebo durante 8 semanas.
El dolor postherpético debía tener ≥6 meses de evolución y una intensidad ≥4 en una escala numérica de 11 puntos. Se les permitió a los pacientes continuar con dosis estables de analgésicos no esteroides, opioi-des y antidepresivos.
La medida de eficacia primaria fue la reducción del promedio de los puntajes diarios de dolor de los últimos 7 días medi-dos con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron escalas adicionales de dolor, de interferencia del sueño, del estado de ánimo y de la calificación de la impresión global de cambio de los pacientes y del médico.
La reducción de dolor de ≥50% se observó en el 28% de los pacientes con pregabalina 300 mg/día vs. 26% de los pacientes con pregabalina 150 mg vs. 10% de los pacientes con placebo (p<0.006). También se identi-ficaron mejorías en escalas de disturbio de sueño (3.1 vs. 2.8 vs. 4.2, respectivamente p <0.003). La mejoría global fue calificada como muy mejorada en 40% de los pacien-tes con la dosis más alta de pregabalina vs. 14% de los pacientes con placebo (p=0.002) pero no se observó una diferencia estadísti-camente significativa con la dosis menor.
1919
La encuesta de salud SF-36 mostró mejo-ría en el dominio de salud mental para ambas dosis de pregabalina y en los dominios de vitalidad y dolor corporal en el grupo de 300 mg/día. Los efectos adversos más frecuen-tes fueron: mareos, somnolencia, cefalea, edema periférico y boca seca.
En 2006, van Seventer, Feister y Young (39) evaluaron la eficacia y seguridad de la pregabalina administrada en dos tomas dia-rias en pacientes con NPH mediante un estu-dio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 13 semanas de duración, en 370 pacientes con NPH tratados con prega-balina (150, 300 ó 600 mg/día, divididas en 2 tomas) o placebo. La medida de eficacia pri-maria fue el promedio del puntaje de dolor en el punto final registrado en los diarios de dolor de los pacientes. Las medidas de efica-cia secundaria incluyeron escalas de la inter-ferencia del sueño y de la impresión Global de Cambio del Paciente.
La pregabalina demostró un alivio sig-nificativo del dolor proporcional a la dosis comparado con el placebo: 150 mg/día, p=0.0077; 300 mg/día, p=0.0016; 600 mg/día, p=0.0003. El inicio de la mejoría se observó en la primera semana. La interfe-rencia del sueño mejoró con todas las dosis comparado con placebo (p<0.001), comen-zando en la semana 1 (p<0.01). Los pacientes tratados con dosis de 150 (p=0.02) y 600 mg/día (p=0.003) presentaron una mejoría global significativamente superior al grupo placebo. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados. Entre los pacientes tra-tados con pregabalina el 13.5% abandonó el tratamiento debido a efectos adversos inclu-yendo mareos, somnolencia o ataxia.
b) Neuropatía diabética (ND)Para evaluar la eficacia y seguridad de la
pregabalina en pacientes con ND, Rosenstock y colaboradores (27), realizaron un estudio
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos controlado con placebo de 8 semanas de duración. Los pacientes debían tener diabetes tipo 1 ó 2 y una neu-ropatía dolorosa de 1-5 años de evolución. El dolor debía tener una intensidad ≥40 mm en una escala visual analógica de 100 mm y ≥4 puntos en una escala numérica de 11 puntos Se incluyeron 146 pacientes, aleatorizados a pregabalina 300 mg/día (n=76) o placebo (n=70). La pregabalina fue administrada en 3 dosis diarias. Los pacientes solamente podían recibir acetaminofeno como tratamiento de rescate del dolor e inhibidores de la recap-tación de la serotonina como antidepresivos. La medida de eficacia primaria fue la reduc-ción del promedio de los puntajes diarios de dolor de los últimos 7 días medidos con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron escalas adicionales de dolor, interferencia con el sueño, estado de ánimo, la encuesta de salud abreviada SF-36 y la calificación de la impresión global de cambio de los pacien-tes y del médico.
Los pacientes medicados con pregabalina presentaron una reducción significativamente mayor del dolor en la escala de 11 puntos (p <0.0001), y similares mejorías se observaron en la subescala del dolor corporal de la SF-36, (p<0.03) y en la escala de dolor de McGill (p=0.003).
50% de los pacientes tratados con prega-balina vs. 14.5% de los pacientes tratados con placebo mejoraron ≥50% el puntaje de la escala de dolor (p=0.001).
Los pacientes tratados con pregabalina mejoraron los valores de interferencia del sueño (p<0.001). La mejoría se observó desde la primera semana y se mantuvo durante todo el estudio.
La percepción global del estado de salud mostró mejoría significativa comparado con el grupo placebo (p=0.001) al igual que los
2020
componentes Ansiedad-Tensión y Alteración del Ánimo Total del Perfil de los Estados de Ánimo (POMS) (p<0.03). A pesar de iniciar el tratamiento a dosis máxima los efectos adversos más comunes fueron de intensidad leve o moderada e incluyeron mareos, som-nolencia y edema periférico.
Para evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina (75, 300, 600 mg/día) en pacien-tes con ND, Lesser y colaboradores (19) reali-zaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos controlado con placebo de 5 semanas de duración. Los pacientes debían tener diabetes tipo 1 ó 2 y una neuropatía dolorosa de 1-5 años de evo-lución. El dolor debía tener una intensidad > de 40 mm en una escala visual analógica de 100 mm y ≥4 puntos en una escala numérica de 11 puntos. Se incluyeron 338 pacientes, aquellos aleatorizados a pregabalina 600 mg/día aumentaron la dosis durante 1 semana. La pregabalina fue administrada en 3 dosis diarias. Los pacientes solamente podían reci-bir acetaminofeno como tratamiento de res-cate del dolor e inhibidores de la recaptación de la serotonina como antidepresivos. Exclu-yeron pacientes refractarios a gabapentina ≥1200 mg/día. La medida de eficacia prima-ria fue la reducción del promedio de los pun-tajes diarios de dolor de los últimos 7 días medidos con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secunda-rias incluyeron escalas adicionales de dolor, interferencia con el sueño, estado de ánimo, la encuesta de salud abreviada SF-36 y la calificación de la impresión global de cambio de los pacientes y del médico.
La dosis de 75 mg no fue efectiva. Los pacientes medicados con pregabalina 300 y 600 mg/día presentaron una reducción sig-nificativamente mayor del dolor en la escala de 11 puntos (p<0.0001), esta mejoría se observó a la primera semana y se mantuvo durante el resto del estudio. Los pacientes
tratados con pregabalina 300 ó 600 mg/día mejoraron significativamente los valores de interferencia del sueño desde la primera semana y se mantuvo durante todo el estu-dio. Mejorías estadísticamente significativas se observaron en diferentes dominios de la SF-36, en la escala de dolor de McGill y en la impresión global de cambio.
El 46% de los pacientes tratados con pre-gabalina 300 mg/día y el 48% de los pacientes con pregabalina 600 mg/día vs. 18% de los pacientes tratados con placebo mejoraron ≥50% el puntaje de la escala de dolor. Con la dosis más alta de pregabalina se observó que 27% de los pacientes mejoraron ≥70% compa-rado con 16% en el grupo de 300 mg y de 6% en los tratados con placebo.
El estudio fue completado por 89% de los pacientes que recibieron pregabalina y 91% de los que recibieron placebo. 35 pacientes se retiraron debido a efectos adversos: 3% de los que recibieron pregabalina 75 ó 300 mg/día, 3% de los que recibieron placebo y 12% de los que recibieron pregabalina 600 mg/día. Mareos y somnolencia fueron los efectos adversos más frecuentes.
Para evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina (150, 600 mg/día) en pacientes con ND, Richter y colaboradores (25), reali-zaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos controlado con placebo de 6 semanas de duración. Los pacientes debían tener diabetes tipo 1 ó 2 y una neuropatía dolorosa de 1-5 años de evo-lución. El dolor debía tener una intensidad ≥40 mm en una escala visual analógica de 100 mm y ≥4 puntos en una escala numérica de 11 puntos. Se incluyeron 246 pacientes, aque-llos aleatorizados a pregabalina 150 y 600 mg/día aumentaron la dosis durante 2 sema-nas. La pregabalina fue administrada en 3 dosis diarias. Los pacientes solamente podían recibir acetaminofeno como tratamiento de rescate del dolor e inhibidores de la recap-
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tación de la serotonina como antidepresivos. La medida de eficacia primaria fue la reduc-ción del promedio de los puntajes diarios de dolor de los últimos 7 días medidos con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron escalas adicionales de dolor, interferencia con el sueño, estado de ánimo, la encuesta de salud abreviada SF-36 y la calificación de la impresión global de cambio de los pacien-tes y del médico.
La dosis de 150 mg/día no fue efectiva. Los pacientes que recibieron 600 mg/día pre-sentaron una reducción significativamente mayor del dolor en la escala de 11 puntos (p<0.0002). Los pacientes tratados con pre-gabalina 600 mg/día mejoraron significativa-mente los valores de la escala de dolor de McGill, los de interferencia del sueño y en la impresión global de cambio evaluada por el paciente y por el médico (p<0.001, p=0.002 y p=0.002, respectivamente).
El 39% de los pacientes tratados con pre-gabalina 600 mg/día vs. 15% de los pacientes tratados con placebo mejoraron ≥50% el pun-taje de la escala de dolor (p=0,002).
Los efectos adversos más frecuentes en pacientes medicados con 600 mg/día de pregabalina fueron: mareos, somnolencia y cefaleas.
Para evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina en 2 administraciones diarias utilizando 150, 300, 600 mg/día o placebo en pacientes con ND, Tolle y colaboradores (38), realizaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos parale-los de 12 semanas de duración. Los pacientes debían tener diabetes tipo 1 ó 2 y una neu-ropatía dolorosa de >1 año de evolución. El dolor debía tener una intensidad >40 mm en una escala visual analógica de 100 mm y >4 puntos en una escala numérica de 11 puntos. Se incluyeron 395 pacientes. Los pacientes solamente podían recibir inhibidores de la
recaptación de la serotonina como antide-presivos. La medida de eficacia primaria fue la reducción del promedio de los puntajes diarios de dolor de los últimos 7 días medi-das con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secunda-rias incluyeron escalas adicionales de dolor, interferencia con el sueño, estado de ánimo, la escala de calidad de vida EQ-5D y la cali-ficación de la impresión global de cambio de los pacientes y del médico.
La dosis de 150 y 300 mg/día no fue efec-tiva. Los pacientes que recibieron 600 mg/día presentaron una reducción significativa-mente mayor del dolor en la escala de 11 puntos (p<0.01). Esta diferencia se observó en la segunda semana y se mantuvo a lo largo de todo el estudio. Se observó una mejoría >50% de la intensidad del dolor en 46% de los pacientes medicados con la dosis más alta de pregabalina (vs. 30% de los pacien-tes con placebo, p=0.03). El NNT fue de 6.3. Los pacientes tratados con pregabalina 600 mg/día mejoraron significativamente los valores de interferencia del sueño y los de la impresión global de cambio evaluada por el paciente y por el médico (p<0.05, p=0.02, y p=0.009, respectivamente). Todas las dosis de pregabalina mejoraron significativamente la escala de calidad de vida EQ-5D.
Los efectos adversos más frecuentes en pacientes medicados con 600 mg/día de pre-gabalina fueron: mareos, edema y somnolen-cia.
c) Neuropatía Postherpética y Neuropa-tía Diabética
En un estudio multicéntrico, aleatori-zado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 2005 por Freynhagen y colabo-radores, se enrolaron 89 pacientes con NPH y 249 con diabetes 1 ó 2 con neuropatía dolo-rosa (12). Se compararon la eficacia y segu-ridad de pregabalina vs. placebo durante 12
2222
semanas. Los pacientes recibieron placebo (n=65) o uno de los regímenes de pregaba-lina flexible con dosis crecientes de 150, 300, 450, 600 mg/día con incrementos semanales de la dosis en relación a tolerabilidad y res-puestas individuales (n=141) o un esquema fijo de 300 mg/día durante 1 semana seguido de 600 mg/día durante 11 semanas (n=132). El dolor postherpético debía tener ≥3 meses de evolución y el de la ND >6 meses y ambos tener una intensidad ≥4 puntos en una escala de 11 puntos y ≥40 mm en una escala visual analógica de 100 mm. Los pacientes debían suspender analgésicos no esteroides, opioi-des y antidepresivos y sólo se autorizaron inhibidores de la recaptación de serotonina para tratamiento de la depresión y paraceta-mol como analgésico de rescate.
La medida de eficacia primaria fue la reducción del promedio de los puntajes dia-rios de dolor de los últimos 7 días medida con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron escalas adicionales de dolor, de interferencia del sueño, del estado de ánimo y de la cali-ficación de la impresión global de cambio de los pacientes y del médico.
Ambos regímenes de pregabalina, el varia-ble y el fijo mejoraron significativamente el puntaje en la escala de dolor comparado con el placebo (p<0.013, p<0.001, respecti-vamente). La mejoría fue estadísticamente significativa a partir de la primera semana del tratamiento y se mantuvo durante las 12 semanas del estudio.
La reducción de dolor de ≥50% se observó en el 48% de los pacientes con pregabalina a dosis flexible, 52% de los pacientes con pre-gabalina dosis fija vs. 24% de los pacientes con placebo (p<0.001 para ambos grupos de pregabalina). El NNT calculado para la dosis fija fue de 3.6 y para la dosis variable de 4.2. También se identificaron mejorías significa-tivas en escalas de disturbio de sueño para ambos grupos (p<0.001). La mejoría global percibida por el paciente fue estadística-mente mayor para los pacientes que recibie-ron pregabalina.
Los efectos adversos más frecuentes fueron: mareos, náuseas, y somnolencia. Se observaron menor número de efectos adver-sos y menor número de pacientes que discon-tinuaron su tratamiento debido a los mismos en el grupo con dosis flexible de pregaba-lina.
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2424
IntroducciónLa fibromialgia (FM) es una enfermedad
reumática de etiología desconocida, cró-nica con una expresión clínica heterogénea marcada por el dolor musculoesquelético con efectos devastadores sobre la calidad de vida de las personas afectadas (1). Se estima una prevalencia entre el 2-6% de la pobla-ción con predominio en el sexo femenino y si bien puede presentarse a cualquier edad se observa más frecuentemente entre los 20-50 años (2).
Si bien la OMS la registra como una enfer-medad a partir de la década del 90 (3), a finales de los años treinta aparecieron dos conceptos relacionados con la fibromialgia: el síndrome doloroso miofascial y el reumatismo psicógeno (4, 5). Travell y Simons llamaron la atención por la presencia de dolor en uno o más grupos musculares, definiendo los trigger points o puntos gatillo como la zona muscular cuya presión desencadena dolor en el sitio o a distancia (4); por otra parte Boland y Corr introdujeron el término “reumatismo psico-génico o tensional”, basados en la ausencia de hallazgos demostrables que justificaran la sintomatología (5). Todo ello ha estimulado la especulación sobre la patogenia que persiste aún hasta nuestros días.
Historia de la Fibromialgia• 1904. Gowers, acuña el nombre “fibrosi-
tis”.• 1943. Slocumb afirma que la “fibrositis”
es la forma más frecuente de reumatismo de los tejidos blandos.
• 1947. Boland y Corr hablan de Reuma-tismo psicógeno.
• 1972. Smythe sentó las bases “modernas” al describir el dolor generalizado y puntos de dolor.
• 1975. Moldofsky observa alteraciones EEG durante el sueño.
• 1976. Hench utiliza por primera vez el término fibromialgia.
• 1990. El American College of Rheumato-logy establece los actuales Criterios Diag-nósticos.
• 1992. La Organización Mundial de la Salud la reconoce como una enfermedad dentro de los reumatismos no articulares.
Consideraciones generalesEl dolor crónico es un motivo de consulta
frecuente al internista (6), recientemente Breivik et al, en un estudio multicéntrico, corroboran que entre el 20-40% de los pacien-tes que concurren al médico de atención pri-maria presentan historia de dolor músculo esquelético de meses a varios años de evolu-ción atribuible a FM (7).
No se han detectado alteraciones físicas en los puntos que los pacientes afirman dolo-rosos, razón por la cual las hipótesis actuales al respecto de su patogenia se dirigen hacia fenómenos de sensibilización a nivel central y mantenimiento del dolor por alteraciones en las respuestas de los neuromediadores (8-11). Aunque el resultado del examen físico general casi siempre es normal y las personas tienen un aspecto saludable, un examen cui-dadoso de las áreas musculares revela zonas sensibles al tacto en lugares específicos, lla-mados puntos de hiperalgesia. Estos son áreas del cuerpo que resultan dolorosas cuando se ejerce presión sobre ellas. La presencia y el
FIBROMIALGIADr. Juan Carlos Barreira
Jefe del Servicio de Reumatología y Jefe del Departamento de Investigación y Docencia, Hospital Británico
2525
patrón de estos puntos, característicamente hipersensibles, diferencian a la fibromialgia de otras afecciones (12).
La FM es una condición debilitante con efectos devastadores sobre la calidad de vida de los pacientes con el impacto laboral con-siguiente. Un estudio multicéntrico longitu-dinal en 1604 pacientes con FM, de diversas características socioeconómicas, fue condu-cido en los EE. UU., se halló que más del 70% de los pacientes con FM tenían discapacidad laboral (13,14), por otra parte un estudio de casos y controles en pacientes ambulatorios, realizado en Escocia, (sobre 8136 pacientes con FM y 152 controles) halló que el 46,8% de pacientes con FM perdieron el trabajo por causa de la enfermedad comparado con el 14,1% de los controles (15). Kassam y Patten recientemente comunicaron en un reporte de la Canadian National Health sobre 115.160 adultos que el 16% de la población con FM presentaba una discapacidad perma-nente comparada con el 2,2% de los pacien-tes con discapacidad permanente por otras causas (16).
EtiologíaAunque las causas aún no han sido bien
aclaradas, se piensa que puede estar ocasio-nada o agravada por estrés físico o mental, deterioro de la percepción del dolor, con reducción del umbral, traumatismo físico, anormalidad del sueño, disturbios hormona-les, anormalidades inmunológicas (17,18).
Algunas teorías apuntan hacia una predis-posición genética (19-22), destacando espe-cialmente las investigaciones sobre el gen COMT (catecol-oxi-metil-transferasa) y genes relacionados con la serotonina y la sustan-cia P (23,24). En muchos casos, los pacientes con fibromialgia presentan bajos niveles de neurotransmisores como serotonina y triptó-fano, así como elevados niveles de la sustan-cia P en el líquido cefalorraquídeo (25,26).
También se ha hallado un bajo nivel de flujo sanguíneo a nivel de la región del tálamo cerebral y anormalidades en la función de las citoquinas (27).
La ansiedad y la depresión no parece que sean la causa de la fibromialgia sino que se producen como reacción al malestar conti-nuado que provoca la enfermedad (28).
Dentro de las teorías actuales sobre la patogénesis de esta enfermedad se encuen-tran las alteraciones en la arquitectura del sueño (caracterizado por sueño fragmentado y disminución de las fases profundas del sueño no REM, entre otras) (29-31), alteraciones en el funcionamiento del sistema nervioso autónomo (32,33) y fenómenos de procesa-miento anormal del dolor. Asimismo, se han hallado alteraciones ultraestructurales con microscopía electrónica en las biopsias de los músculos comprometidos (34); integrán-dose así teorías que abarcan las diferentes (y complejas) relaciones entre los mecanismos de sueño-vigilia (alteraciones del ritmo cir-cadiano), el eje hipotálamo-hipófisis-adre-nal, los centros de procesamiento de las vías de dolor (fenómenos de sensibilización central y periférica del dolor) y el sistema nervioso autónomo (alteraciones en el tono autonómico o simpático-vagal: hiperactivi-dad simpática sostenida con hiporeactividad simpática ante el estrés). En consecuencia, este padecimiento es así considerado, en un modelo integral, como una enfermedad del sistema psico-neuro-inmuno-endócrino (35).
Manifestaciones clínicasLa FM ocasiona dolor músculo-esquelético
generalizado, debilitamiento intenso (adina-mia) y hasta incapacitante (astenia); trastornos del sueño, alteraciones del ritmo intestinal, rigidez en las extremidades superiores o infe-riores y frecuentes episodios depresivos acom-pañados de crisis de ansiedad.
2626
Los sitios frecuentes en los cuales se presenta la fibromialgia incluyen la región lumbar, dorsal alta, cervical, tórax y muslos. La alteración de los músculos consiste en una mayor tensión muscular referido por el paciente como un calambre doloroso y loca-lizado que en ocasiones se asocia a otros pro-blemas o situaciones desencadenantes (estrés laboral, por ejemplo). El Colegio Americano de Reumatología en 1990 (36) unificó los dife-rentes criterios refiriéndose a la fibromialgia por la presencia de dolor generalizado y al menos 11 de los 18 posibles puntos doloro-sos (Tender Points) sensibles a la compresión digital (Figura 1).
Los trastornos del sueño son muy frecuen-tes y consisten básicamente en abundantes
pesadillas, sueño no reparador que puede ser el causante de un trastorno conocido como hipersomnia diurna y gran cantidad de des-cargas dolorosas en los músculos durante el sueño.
Otros síntomas adicionales pueden incluir incontinencia urinaria, cefalea y migrañas, movimientos periódicos anormales de las extremidades, en especial de las piernas (síndrome de piernas inquietas), desórdenes cognitivos, vasomotores, irritabilidad intes-tinal, ansiedad y depresión. En ocasiones xeroftalmia y xerostomía, acúfenos y alte-raciones de la visión (fosfenos). Se ha aso-ciado a la enfermedad de Raynaud como una manifestación clínica de rara presentación durante el curso de esta enfermedad.
Figura 1. Gráfica que señala la localización de los puntos dolorosos.
LOCALIZACIONES1. Occipitales2. Cervicales3. Trapezoidales4. Supraespinosos5. Costocondrales6. Epicondileos7. Gluteos8. Trocántereos9. Patelares
2727
DiagnósticoPara diagnosticar la fibromialgia, el médico
debe valorar la historia clínica del enfermo, así como los síntomas y la existencia de los denominados Tender Points, que no es lo mismo que los Puntos Gatillo o Trigger Points del síndrome miofascial. Existe un total de 18 puntos (Tabla 2) que se encuentran repartidos por todo el cuerpo: rodillas, hombros, cuello, glúteos, codos, caderas, etc.
Se considera que puede haber una fibro-mialgia cuando al aplicar una presión de cuatro kilogramos sobre dichos puntos, el paciente reporta dolor en 11 o más de ellos. Esta técnica fue desarrollada por el American College of Rheumatology.
En todo caso, este criterio fue inicial-mente adoptado como forma de “definición de caso”, razón por la cual el diagnóstico requiere de una evaluación minuciosa por parte del internista o del especialista en enfermedades reumáticas.
No existen pruebas de laboratorio disponi-bles para realizar el diagnóstico de fibromial-gia. El diagnóstico es clínico y se establece por exclusión de otras patologías y por la presencia de síntomas y signos característi-cos.
La fibromialgia se confunde frecuente-mente con otros padecimientos reumáticos diferentes como el Lupus Eritematoso, el Síndrome de fatiga crónica, deficiencia de vitamina D o B12, Polimialgia Reumática o el Síndrome de Sjogren; por lo cual el diag-nóstico diferencial es fundamental para el futuro del paciente, pues tanto el enfoque diagnóstico, como el pronóstico e incluso el terapéutico, son diferentes.
Tabla 2. PUNTOS DOLOROSOSLa ACR define dieciocho puntos palpables, que se refieren a nueve localizaciones corporales bilaterales.
LOCALIZACIONES DESCRIPCIÓNOccipitales Inserción de los músculos suboccipitales
Cervicales Sobre músculo esternocleidomastoideo inferior
Trapezoidales En la mitad superior del músculo trapecio
Supraespinosos Inserción del supraespinoso sobre la escápula
Costocondrales Unión costocondral de la segunda costilla
Epicondíleos 2 cm distal a la inserción de los supinadores en el epicóndilo.
Glúteos Tercio medio superior de inserción superior de glúteos cerca de cresta ilíaca.
Trocantéreos Sobre trocánter mayor del fémur
Patelares Sobre almohadilla adiposa interna de la rodilla
Tabla 1. Prevalencia de síntomas ACR (Ame-rican College of Rheumatology) (1990).
SINTOMAS %
Desórdenes del sueño 76,6Dolor en un lado 67,0Fatiga 81,4Rigidez Matinal 77,0Parestesias 62,8Ansiedad 47,8Cefalea 52,8Historia de Depresión 31,5Irritabilidad Intestinal 29,6Sindrome Sicca (ojo seco) 35,8Incontinencia Urinaria 26,3Historia de Dismenorrea 40,6Fenómeno de Raynaud 16,7
2828
TratamientoUna de las razones primarias por la cual la
FM es debilitante es la limitada efectividad de las opciones terapéuticas. Los objetivos terapéuticos para FM incluyen una mejoría de los síntomas, primariamente del dolor, la fatiga y el sueño, así como un incremento en las funciones, motivo por el cual es reco-mendable la combinación de medidas no farmacológicas con otras farmacológicas, observándose un grado variable de evidencia en su respuesta (37).
Desde un punto de vista farmacológico han sido utilizadas una diversidad de drogas que incluyen, antidepresivos tricíclicos, inhi-bidores de la recaptación de serotonina, inhi-bidores de la recaptación de noradrenalina, opioides, AINEs, miorrelajantes, hormona de crecimiento, entre otros. Solos o en combina-ciones ninguno de estos provee un adecuado control a esta condición crónica (38).
Varios meta-análisis indican que sólo el 25% al 37% de los pacientes con FM obtienen beneficio con antidepresivos (39,40), aproxi-madamente entre el 25-50% obtienen un beneficio parcial con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Duloxetina y milnacipram dos inhibidores de la recapta-ción de noradrenalina tienen cada uno demos-trada eficacia en el tratamiento de la FM en estudios pivotales obteniendo una mejoría del dolor con una reducción de, al menos, el 30% en el 55% de los pacientes con duloxetina (41,42) y con milnacipran de manera similar el 40% de los pacientes mejoraban el puntaje de dolor en, al menos, un 30% (43,44).
Recientemente, la pregabalina fue aprobada por la Food and Drug Administra-tion para el tratamiento de la FM, siendo la primer droga aprobada específicamente para esta patología. En un ensayo pivotal pla-cebo controlado doble ciego con diferentes dosis de pregabalina (150, 300 y 450 mg/día)
evaluando el dolor, sueño, fatiga y calidad de vida, en 529 pacientes con FM se observó que aproximadamente el 50% de los pacien-tes redujeron en al menos el 30% los pun-tajes de dolor y menos del 30% alcanzaban una reducción del 50% del dolor con pregaba-lina. La rama que recibió 450 mg/día redujo significativamente el puntaje de severidad del dolor comparado con la rama placebo (-0,93 sobre una escala de 0-10) (P≤0,001), y alcanzaban una reducción del dolor ≥50% aproximadamente el 30% de los pacientes que recibieron pregabalina (29%, versus 13% en el grupo placebo; P=0,003). Los pacientes de las ramas que recibieron pregabalina 300 y 450 mg/día mejoraron significativamente las mediciones globales relacionadas con la calidad del sueño y los índices de fatiga.
Por otra parte, pregabalina en dosis de 450 mg/día mejoró significativamente varios dominios de la evaluación de la calidad de vida (45). Estos son los resultados más alen-tadores que aquellos que han sido registrados en décadas previas, alcanzado una mejoría sustentable de los diferentes síntomas que conducen a la discapacidad en esta enfer-medad crónica. Los eventos adversos más frecuentes registrados fueron somnolencia y vértigos siendo el porcentaje de disconti-nuación por eventos adversos similar en las diferentes ramas del estudio (45).
Recientemente, Arnold y col. (46) en un ensayo randomizado, controlado, evaluaron el efecto de la pregabalina en el tratamiento del dolor en pacientes con fibromialgia, que tenían síntomas de ansiedad y depresión asociados. En este estudio se incluyeron 529 pacientes con fibromialgia, y hallaron que el 71% presentaban síntomas de ansiedad y el 56% de depresión, ambos estadísticamente significatvos (P<0,0001). La mejoría en las escalas de dolor con pregabalina 450 mg/día comparada con la rama placebo no depen-dió de los puntajes basales que tenían los
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pacientes en las evaluaciones para ansiedad y depresión. Sólo el 25% de la reducción del dolor se asoció a una mejoría de los síntomas de ansiedad y depresivos. El 75% restante no pudo explicarse por la mejoría de los sínto-mas de ansiedad y depresivos. Como conclu-
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USO DE LA PREGABALINA EN EL TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA
(TAG)Dr. Marcelo Cetkovich-Bakmas
Jefe del Departamento de Psiquiatría de INECOJefe de Psiquiatría del Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro
Secretario científico de la AAP
Las bases neurobiológicas del miedo y la ansiedad se conforman en un sistema alta-mente complejo que involucra estructuras cerebrales como la corteza prefrontal orbito-medial, el cíngulo anterior, la ínsula anterior, el hipotálamo, el tálamo sensorial, y otros núcleos del tronco cerebral, teniendo al complejo nuclear amigdalino como un punto central en la regulación del tráfico de infor-mación. Estos sistemas, a su vez, utilizan una serie de neurotransmisores como los pépti-dos CRH (Hormona liberadora de corticotro-fina), el Neuropéptido Y y la sutancia P, así como neurotransmisores monoaminérgicos (Serotonina, Dopamina) y los aminoácidos GABA y glutamato (1,3,4,19). Esta comple-jidad nos permite comprender como fárma-cos con mecanismos de acción tan diversos, tienen efectos terapéuticos en las patologías en estudio (22,24).
Antes de la introducción de las benzo-diazepinas, los fármacos disponibles para el tratamiento de la ansiedad eran los anti-depresivos tricíclicos, los antihistamínicos, los barbitúricos y el meprobamato. La pri-mera benzodiazepina, el clordiazepóxido, fue introducida en 1959; desde entonces el abordaje farmacológico de los trastornos por ansiedad involucró al uso de las benzodiaze-pinas en forma casi exclusiva (9). Estos fár-macos, de los cuales inicialmente se pensó que estaban desprovistos de efectos indesea-
dos, mostraron que conllevan, en pacientes predispuestos, el riesgo de la dependencia y el desarrollo de síndrome de retiro. Además, se ha demostrado que producen marcados efectos a nivel cognitivo y sedación (2). El uso inadecuadamente prolongado de benzo-diazepinas ha sido asociado con deterioro en dominios cognitivos como la habilidad visuo-espacial, la velocidad de procesamiento y el aprendizaje verbal (20). El reconocimiento de esto motivó una reducción en la indica-ción de benzodiazepinas para el tratamiento prolongado de los trastornos de ansiedad (21). Pregabalina podría contribuir, como se verá a continuación, a resolver ese problema terapéutico.
El tardío reconocimiento del TAG como entidad clínica separada, retrasó la reali-zación de estudios controlados que demos-traran la especificidad de los tratamientos (23). El manejo farmacológico del TAG, por su carácter crónico y recidivante, tiende a prolongarse en el tiempo. En este contexto el perfil de eventos adversos de los fármacos utilizados cobra relevancia, lo que provocó la búsqueda de nuevos horizontes (13).
Los antidepresivos de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (7,17), junto con los duales como la venlafaxina y la mirtazapina, se utilizan en la actualidad en forma intensiva y con buenos resultados (8). Sus principales efectos adver-
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sos son de índole digestiva o sexual, lo que motiva que muchos pacientes, sobre todo los más jóvenes, muestren una adherencia tera-péutica baja. Por otro lado, por ser sustratos de la familia del Citocromo P450, muestran un potencial de interacciones farmacocinéti-cas con otros fármacos de singular importan-cia (10). De allí que la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas sea permanente. La buspirona, una agonista 5-HT1, también ha sido utilizado con éxito diverso.
Es en este contexto que la pregabalina surge como una opción renovadora por varias razones que involucran novedades en cuanto a su mecanismo de acción y un perfil meta-bólico que disminuye el riesgo de interaccio-nes.
La pregabalina es una nueva clase de fármaco, con un mecanismo de acción dife-rente: no tiene actividad sobre el recep-tor gabaérgico tipo A, ni tiene afinidad por receptores benzodiazepínicos, ni se liga a ningún receptor serotoninérgico. Al unirse a la subunidad α2-δ de los canales de calcio voltaje dependientes -con una afinidad tres veces mayor al gabapentin-, determina una modulación de la liberación excesiva de aminoácidos excitatorios como el glutamato, noradrenalina, la sustancia P, y el péptido ligado al gen de la calcitonina, en neuronas hiperexcitadas. Los canales de calcio voltaje dependientes son necesarios para la liberación de neurotransmisores, con-trolando la fusión de las vesículas sinápticas con las membranas presinápticas. La unión de la pregabalina a su receptor α2-δ determina una reducción rápida del ingreso de calcio, lo que reduce el exceso de excitocitosis de las vesículas sinápticas en el cerebro y la médula espinal. Es importante destacar que el efecto de reducción de la liberación de aminoáci-dos excitatorios de la pregabalina, ocurre en exceso de excitación de la neurona presináp-tica. De esta manera, pregabalina tiene poco
efecto en la función neuronal en condiciones de actividad normal, lo que determinaría su eficacia ansiolítica, anticonvulsivante y anti-nociceptiva (14).
La farmacodinamia de la pregabalina le confiere efectos ansiolíticos clínicamente significativos, con una clara menor afec-tación de la función cognitiva y el nivel de alerta. También tendría un mejor perfil sobre el sueño que las benzodiazepinas al aumen-tar el tiempo de sueño lento profundo.
A nivel experimental la pregabalina ha demostrado efectos ansiolíticos en diversos modelos animales de ansiedad como el labe-rinto elevado, los tests de conflicto de Vogel y Geller y el test de suspensión de la cola.
La pregabalina tiene una farmacocinética lineal, siendo mínimamente metabolizada y excretándose mayormente sin cambios. Su absorción es rápida, con un pico plasmático a la hora de la ingesta. Las comidas disminuyen los niveles plasmáticos hasta en un 30%. Muy liposoluble, atraviesa con facilidad membra-nas y no se liga a proteínas. El 92% de la pre-gabalina se recupera en orina sin cambios, no siendo ni sustrato ni inhibidor de isoenzi-mas del citocromo P450. El tiempo medio de eliminación es de 6.3 horas. Su eliminación depende en forma directa del clearance de creatinina (14).
Diversos estudios se han llevado a cabo dirigidos a establecer la eficacia y seguridad de la pregabalina en el tratamiento del TAG.
En un estudio pivotal, por ser el primero controlado, Pande y colaboradores (15) estu-diaron 276 pacientes asignados en forma aleatoria y en doble ciego para recibir prega-balina en dosis fijas de 150 ó 600 mg diarios, 6 mg diarios de lorazepam o placebo, durante cuatro semanas. Los resultados de la medida de eficacia primaria, los cambios en la escala de ansiedad de Hamilton entre el nivel basal y luego del tratamiento, mostraron que tanto las dos dosis de pregabalina como el loraze-
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pam eran superiores al placebo. Como es de esperar por la dosis seleccionada, los 6 mg de lorazepam superaron levemente a las dos dosis de pregabalina, que no tuvieron diferencias entre sí. En la subescala de síntomas somáti-cos no hubo diferencias entre las tres ramas activas, mientras que el lorazepam y los 600 mg de pregabalina disminuyeron en forma sig-nificativa la subescala de síntomas psíquicos de la HAM-A. El análisis semanal mostró que, al igual que el lorazepam, pregabalina en 600 mg/día produjo una reducción sintomática desde la primera semana. Es éste un aspecto a destacar, si tenemos en cuenta las latencias en la respuesta ante el tratamiento del TAG con antidepresivos. El principal efecto cola-teral de la pregabalina fueron los mareos, no registrándose eventos adversos graves en este grupo. Es fundamental señalar que se evaluó mediante la PWC (Physician withdrawal chec-klist change score - Lista del médico de che-queo de síntomas de retiro) los síntomas de retiro. Si bien ambas drogas activas mostraron niveles más elevados que el placebo, sólo en el caso del lorazepam los mismos alcanzaron niveles significativos.
En un estudio similar Feltner y colabora-dores (5) estudiaron 271 pacientes distribui-dos en cuatro ramas: pregabalina 50 mg tres veces al día, 200 mg tres veces al día, lora-zepam 2 mg tres veces al día o placebo. La dosis de 200 mg tres veces al día fue eficaz para reducir los síntomas de ansiedad, al igual que el lorazepam, lo cual se eviden-ció, en ambos casos, a partir de la primera semana de tratamiento. Dentro del perfil de eventos adversos, en este estudio se remarca la baja incidencia de efectos a nivel sexual que ocurrió con ambas dosis de pregabalina.
Rickels y colaboradores (18) evaluaron, en un estudio randomizado doble ciego, pre-gabalina en dosis de 300 mg/día, 450 mg/día ó 600 mg/día, comparando con alprazolam 1.5 mg/día o placebo. Los resultados fueron
positivos para la pregabalina en las tres dosis estudiadas, comparables a la del alprazolam y, nuevamente, con una respuesta que se evidencia a partir de la primera semana de tratamiento. La eficacia ansiolítica de pre-gabalina fue notable por la celeridad en la respuesta, con diferencias significativas en la primera semana lo cual, sumado a la mejoría significativa en los subescores de Ansiedad Psíquica y somática de la pregabalina, dife-renciaron a la pregabalina del alprazolam, que no fue eficaz en la primera semana para reducir síntomas somáticos.
Los eventos adversos fueron moderados con reducción progresiva de su intensidad. Los síntomas de retiro no fueron significa-tivos y, lo que es más importante, no hubo signos de rebote sintomático una vez fina-lizado el estudio entre los pacientes que tomaron pregabalina. Pohl y colaboradores (16), además de confirmar estos hallazgos en otro estudio, verificaron que no existían dife-rencias en la administración de pregabalina en un esquema de dos tomas diarias contra uno de tres tomas diarias, como haría pensar la farmacocinética del fármaco.
Feltner y colaboradores (6) reseñan los datos que muestran que el TAG tiene en muchos casos un carácter más crónico, reci-divante e incapacitante que los propios tras-tornos depresivos. En base a esto diseñan un estudio que pone a prueba los efectos a largo plazo de la pregabalina. Pacientes que en una fase inicial abierta de ocho semanas, tuvie-ron una respuesta favorable en tratamiento con 450 mg/día de pregabalina, son re-ran-domizados para entrar a una segunda fase doble ciego contra placebo de 24 semanas, al cabo de las cuales entraron en una tercera fase de discontinuación. Aquellos pacientes que mostraron respuesta positiva a la prega-balina en la fase abierta y fueron incorpora-dos a la segunda fase, mostraron una tasa de recaída menor y más lenta que aquellos que
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entraron a la rama placebo. Al finalizar los seis meses de la fase doble ciego, un 42% de los pacientes que recibieron pregabalina y un 65,3% de los que recibieron placebo cumplie-ron criterios de recaída. Además la pregaba-lina mostró eficacia para mantener la mejoría de los síntomas de ansiedad y la mejoría fun-cional inicial. Debido a que la mayoría de los eventos adversos ocurrieron durante la fase de tratamiento abierto, la incidencia de los mismos durante la fase de doble ciego fue baja. En la fase de discontinuación no hubo diferencias entre pregabalina y placebo en la aparición de síntomas de deprivación, lo que indica un muy bajo nivel de adictividad del fármaco.
En un estudio comparativo, venlafaxina 75 mg y pregabalina en dosis de 400 y 600 mg diarios fueron equipotentes para produ-cir mejoría sintomática, con un efecto más precoz por parte de la pregabalina (12). El mismo grupo demostró en un estudio rando-mizado doble ciego contra placebo, que pre-gabalina en dosis flexibles de 150 a 600 mg diarios, fue eficaz, segura y bien tolerada en una población de pacientes añosos (11).
Tolerancia de la PregabalinaTodos los estudios reseñados muestran que
la pregabalina es un fármaco con un perfil de eventos adversos de leve a moderado, los cuales tienden a reducirse con el paso del tiempo. Los principales fueron:
• Mareos• Somnolencia• Náuseas• Cefaleas• Constipación• Boca Seca• Diarrea• Insomnio• VómitosEn algunos estudios se reportan cuadros
breves de euforia, fenómeno que podría
haber sido generado por un inadecuado rele-vamiento de antecedentes indicativos de trastornos del espectro bipolar. La baja inci-dencia de efectos a nivel sexual es un dato que debe destacarse, dado que el TAG es un trastorno de inicio juvenil, en el cual los efectos colaterales a este nivel son frecuente causa de abandono terapéutico.
Por otro lado, varios estudios controlaron la presencia de síntomas de retiro ante la dis-continuación, mostrando una baja incidencia de los mismos.
Conclusiones El TAG es una condición clínica que pro-
duce elevados niveles de discapacidad y malestar. Su prevalencia, según estudios recientes, podría superar incluso a los tras-tornos anímicos, si tenemos en cuenta su carácter recidivante y fluctuante. De allí la necesidad de contar con nuevos y mejores tratamientos desde el punto de vista farma-cológico. La pregabalina aparece como una alternativa importante habiendo mostrado eficacia aguda comparada con placebo y con fármacos ya probados como el lorazepam, el alprazolam y la venlafaxina. Su perfil de tole-rancia es bueno, mostrando un bajo perfil de eventos adversos, estando casi desprovista de eventos adversos severos. Pregabalina se muestra eficaz en el mantenimiento de la respuesta terapéutica y en la mejoría de los síntomas físicos y cognitivos de la ansiedad. Asimismo, sería eficaz y segura en la tercera edad. Si bien no se reportan quejas cogniti-vas en primera instancia, el perfil de efectos neurocognitivos deberá ser evaluado en estu-dios controlados ad-hoc.
Todos los datos expuestos sobre pregaba-lina, que ha sido aprobada para uso en el TAG por parte de EMEA y ANMAT y está en vías de aprobación por parte de la FDA, la muestran como una alternativa alentadora para los profesionales y los pacientes.
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