aavv, lyrica (pregabalina) — uma nova opção terapêutica

8/18/2019 Aavv, Lyrica (Pregabalina) — Uma Nova Opção Terapêutica

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M O N O G R A F I A D O P R O D U T O



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Í N D I C E

I. RESUMO 04

Lyrica® (pregabalina) — Uma Nova Opção Terapêutica 04

Referências 06

II. INFORMAÇÃO GERAL 07

Dificuldades do Tratamento da Dor Neuropática 07

Dificuldades do Tratamento da Epilepsia 9

Novas Terapêuticas Farmacológicas na Dor Neuropática e na Epilepsia 12

Características de Lyrica® 13

Indicações de Lyrica® 13

Referências 14

III. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LYRICA® 16

Estrutura 16

Mecanismo de Acção 17

Modelos Animais 20

Outros Modelos Animais 22

Referências 24

IV. FARMACOCINÉTICA E METABOLISMO 25

Absorção 25

Distribuição 27

Metabolismo 27

Eliminação 27

Grupos Especiais de Doentes 28

Interacções Medicamentosas 29

Referências 31



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V. DOR NEUROPÁTICA 32

Eficácia Clínica de Lyrica®

na Dor Neuropática Periférica em Ensaios Clínicos na NDP e na NPH 32

Qualidade de Vida e Resultados Funcionais 64

Segurança e Tolerabilidade Clínicas de Lyrica® na Dor Neuropática Periférica 67

Uso de Lyrica® na Dor Neuropática Periférica 72

Referências 72

VI. EPILEPSIA 73

Eficácia Clínica de Lyrica® (pregabalina) na Epilepsia 73

Segurança e Tolerabilidade Clínicas de Lyrica® na Epilepsia 93

Uso de Lyrica® como Terapêutica Adjuvante na Epilepsia 100

Referências 100

VII. PERFIL DE SEGURANÇA E TOLERABILIDADE DE LYRICA® (TODAS AS INDICAÇÕES) 101

VIII. INDICAÇÕES E ADMINISTRAÇÃO 110

Dor Neuropática Periférica e Crises Parciais de Epilepsia 110

Posologia e Modo de Administração 110

IX. SUMÁRIO DAS CARACTERÍSTICAS DE LYRICA® 111

Farmacológicas 111

Farmacocinéticas 111

Posologia simples 112

Segurança e Tolerabilidade 112

Referências 112

X. RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO – LYRICA® 113



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I . R E S U M O

L y r i c a ® ( p r e g a ba l i n a ) — Uma No v a Op ç ão T e r a p êu t i c a

LYRICA® está indicado para:

• Tratamento da dor neuropática periférica, em adultos

• Terapêutica adjuvante em adultos com crises parciais,

de epilepsia, com ou sem generalização secundária

Em ensaios clínicos, LYRICA® foi eficaz no alívio da dor crónica associada a neuropatiadiabética periférica e a nevralgia pós-herpética.1

LYRICA® reduziu a frequência de crises epilépticas quando administrado como terapêuticaadjuvante, em doentes com crises parciais, com ou sem generalização secundária.1

Eficácia demonstrada em doentes com Dor NeuropáticaPeriférica

Numa análise combinada, foi reportada uma redução da dor ≥50% por 26%, 34% e 47% dosdoentes tratados, respectivamente, com 150 mg/dia, 300 mg/dia e 600 mg/dia de LYRICA®.1

Nos ensaios clínicos, observou-se diminuição da dor a partir da semana 1.2

Eficácia demonstrada em doentes com Crises Parciais

Observou-se uma diminuição da frequência de crises ≥50%, em 14–51% dos doentes emtratamento com 150-600 mg/dia de LYRICA®.1,3,4

A diminuição da frequência de crises foi observada tão precocemente quanto a 1ª semana.1

LYRICA® possibilita um controlo consistente e eficaz em doentes com crises refractárias e quenão se encontram controlados com a coadministração de 1 a 3 antiepilépticos (70% dos doentes

estavam a tomar 2 ou mais antiepilépticos concomitantemente).1,4,5



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I . R E S U M O


Uso de Lyrica®

O tratamento com LYRICA® pode ser iniciado com a dose de 150 mg/dia; o ajuste posológico,se necessário, é simples:1

– Com base na resposta e tolerabilidade individuais do doente, a dose pode ser aumentadapara 300 mg/dia, após um intervalo de 3 a 7 dias, na dor neuropática periférica, ou após 1semana, na epilepsia.

– A dose máxima de 600 mg/dia pode ser atingida após mais uma semana, se necessário.

– É necessário ajuste de dose em doentes com diminuição da função renal.

O intervalo terapêutico de LYRICA® na dor neuropática periférica ou como terapêutica adjuvantenas crises parciais é de 150 a 600 mg/dia, administrados em 2 ou 3 tomas. 1

– Os perfis de eficácia de ambos os regimes foram semelhantes.1

LYRICA® apresenta perfil farmacocinético linear e clara relação dose-resposta.1

Não se observaram interacções medicamentosas clinicamente relevantes.1

LYRICA® é, aparentemente, aditivo na diminuição, induzida pela oxicodona, das funçõescognitiva e motora grosseiras e pode potenciar os efeitos do etanol e do lorazepam.1

A eficácia de LYRICA® é independente do género ou do grupo etário após ajuste para a função

renal.1

LYRICA® pode ser tomado com ou alimentos.1



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I . R E S U M O


Perfil de Segurança e Tolerabilidade

As reacções adversas mais frequentes foram tonturas e sonolência.1

As reacções adversas foram, em geral, ligeiras a moderadas e relacionadas com a dose.1

Geralmente bem tolerado com uma taxa de descontinuação baixa.1

Perfil de segurança similar nos dois regimes posológicos, BID (2 tomas/dia) e TID (3 tomas/dia).1

R e f e r ê n c i a s

1. Dados em arquivo, Laboratórios Pfizer, Portugal.

2. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo--controlled trial. Neurology. 2003;60:1274-1283.

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5. French JA, Kugler AR, Lee CM, Greiner MJ, Knapp LE. Pregabalin efficacy is not a function of epilepsy severity. Presented

at the American Academy of Neurology Annual Meeting, Honolulu, HI, March 29–April 5, 2003.



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I I . I N F O R M A Ç Ã O G E R A L

D i f i c u l d a d e s n o T r a t amen t o d a D o r N eu r o pá t i c a

A International Association for the Study of Pain (IASP) definiu dor como uma “experiência sensoriale emocional desagradável associada a lesão tecidular real ou potencial”.1 As síndromes dolorosassão classificadas como nociceptivas ou neuropáticas, com base na história clínica, exame objectivo efisiopatologia subjacente. A dor nociceptiva , que resulta da activação de terminais nervosos específicos

após lesão tecidular, é considerada fisiológica — tem uma função protectora na sua fase aguda e podeser útil na reparação da lesão.2,3 Em contrapartida, a dor neuropática é provocada por uma lesão oudisfunção do sistema nervoso central (SNC) ou periférico (SNP) e é fisiopatológica, não conferindoefeito protector.1,3 Na generalidade, a dor neuropática é crónica, podendo manter-se durante váriosanos, sendo, geralmente, acompanhada de considerável sofrimento e angústia.4

As síndromes de dor neuropática podem dividir-se em periféricas ou centrais, em função da localizaçãoda lesão no sistema nervoso. Entre os diversos tipos de dor neuropática periférica contam-se, aneuropatia diabética periférica (NDP), a nevralgia pós-herpética (NPH), a nevralgia do trigémeo eneuropatias por armadilha. Como exemplos de dor neuropática central temos a dor pós-AVC e a dor

relacionada com a doença de Parkinson.5,6 Geralmente, a dor neuropática é descrita como penetrante,punhalada, descarga, queimadura ou uma combinação destas. A dor pode ser espontânea ou evocada(desencadeada por estímulos); esta última está, frequentemente, associada à alodínia, definida comodor devida a um estímulo que, habitualmente, não é doloroso e à hiperalgesia, definida como umaresposta exagerada a um estímulo, habitualmente, doloroso.5-7 A dor neuropática pode ser severa eincapacitante, diminuindo, significativamente, a qualidade de vida.4,8

A dor neuropática está associada a diversas situações de comorbilidade, como as perturbações dosono relacionadas com a dor e perturbações do humor, que podem confundir o tratamento e piorar o

prognóstico. Por conseguinte, é essencial que na avaliação do doente se leve em linha de conta estascomorbilidades.6,9 A associação entre dor neuropática e a sua interferência no sono é, desde há muitosanos, reconhecida. Embora a ligação entre a dor crónica e as perturbações do sono pareça óbvia, podena realidade ser mais complexa. Não só a perturbação do sono pode resultar da dor crónica, comocontribuir para ela.2,4,10,11



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D i f i c u l d a d e s n o T r a t amen t o d a D o r N eu r o pá t i c a

Tratamentos actualmente disponíveis e potenciaislimitações

Apesar de existirem muitos analgésicos, a dor neuropática continua a ser uma das síndromesdolorosas mais persistentes.5 Para além do alívio sintomático, o objectivo do tratamento, emdoentes com dor neuropática, deve passar pela redução das limitações devidas à comorbilidade,tais como as perturbações do sono relacionadas com a dor e as perturbações de depressão eansiedade.9 O tratamento desta combinação de problemas interrelacionados pode levar a umamelhoria das capacidades funcionais e da qualidade de vida dos doentes. Um pequeno númerode fármacos, se tanto, terão provado ter uma eficácia abrangente na dor neuropática; efeitosanalgésicos máximos requerem, muitas vezes, a administração de mais do que um fármaco.6

Entre os exemplos de fármacos habitualmente prescritos na dor neuropática contam-sesubstâncias estabilizadoras da membrana, que inibem as descargas ectópicas nas membranasneuronais lesionadas (p.ex., anticonvulsivantes), fármacos que reforçam a inibição no cornodorsal (p.ex., antidepressivos tricíclicos), fármacos de aplicação tópica e opióides. No entanto,estas terapêuticas farmacológicas não estão, geralmente, aprovadas na dor neuropática eestão associadas a efeitos adversos, potencialmente limitadores do tratamento, esquemasposológicos complexos e potencial desenvolvimento de tolerância ou dependência e interacçõesmedicamentosas.3,6,8,11-18



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D i f i c u l d a d e s n o T r a t amen t o d a E p i l e p s i a

A epilepsia, uma perturbação neurológica crónica, com uma prevalência estimada a nível mundialde 0,5% a 1%, caracteriza-se pela recorrência de crises convulsivas e é classificada de acordocom o tipo de crises, com base nas características clínicas e electroencefalográficas (EEG).19 As crises podem ser generalizadas ou parciais, com ou sem generalização secundária. Nas

epilepsias generalizadas, o tipo predominante de crise tem início, simultaneamente, nos doishemisférios cerebrais, ao passo que nas epilepsias parciais, as crises têm origem num ou maisfocos localizados. No entanto, as crises parciais, podem envolver todo o cérebro (generalizaçãosecundária).19-22 As crises recorrentes são apenas uma parte do burden da epilepsia, que estáassociado a profundos défices educacionais, ocupacionais e sociais, assim como a elevadoscustos directos e indirectos para os doentes, empregadores e instituições de saúde.23,34

Por exemplo, nos Estados Unidos da América (EUA), estimou-se o custo total da epilepsia emmais de 12,5 biliões de dólares em 2000. Além disso, os custos indirectos ou relacionadoscom o desemprego atingiram os 10,8 biliões, excedendo assim largamente os custos directosrelacionados com o diagnóstico, tratamento e afins.23 No que se refere ao burden ocupacional,em 1999, quando a taxa de desemprego nos EUA era de 5%, o desemprego de pessoas comepilepsia atingiu os 25%, 64% das quais atribuíram a sua situação directamente à epilepsia.23 Num inquérito em 120 doentes num serviço ambulatório de epilepsia, 26% consideraram quea epilepsia constituía um handicap em termos de emprego e 16% apontaram a existência dedescriminação no local de trabalho.24 Neste inquérito, os resultados em matéria educativa dosinquiridos eram de nível mais baixo, sendo que apenas 60% tinham conseguido ir além do ensinoprimário. Por outro lado, 59 doentes referiram que a epilepsia tinha interferido na sua actividadeescolar.24

A epilepsia está associada a diversas perturbações comórbidas, sobretudo as que se relacionamcom o sono e o humor. Embora esta relação complexa entre o sono e a epilepsia não seja ainda,completamente conhecida, admite-se que a privação de sono pode influenciar, profundamente,a ocorrência de crises epilépticas25 e que, muitas vezes, existem perturbações do sono nestesdoentes. A associação entre a epilepsia e a apneia do sono está igualmente bem documentada.25,26 Dado que as perturbações do sono são frequentes em doentes com epilepsia e a privação do sonopode exacerbar a epilepsia, cada vez mais se considera que o controlo adequado das perturbaçõesdo sono relacionadas com a epilepsia pode ter um efeito benéfico no tratamento da epilepsia, emgeral.25



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A epilepsia não só interfere com o sono, mas também pode exercer um efeito prejudicial nohumor, bem como no funcionamento psicológico e cognitivo.27,28

Os efeitos neurológicos da doença em si (p.ex., efeitos patológicos das descargas neuronais),os aspectos psico-sociais da doença e os efeitos adversos do foro cognitivo e comportamentalassociados aos fármacos, habitualmente usados no tratamento das crises epilépticas, podem levara uma maior incidência de depressão, ansiedade, psicose e outras perturbações psiquiátricas.24,27,28

Limitações actuais da terapêutica farmacológica

Eficácia sub-óptima

O principal objectivo da terapêutica antiepiléptica é o controlo das crises. Objectivos terapêuticosadicionais incluem a segurança e a tolerabilidade, a redução da comorbilidade, a melhoria daqualidade de vida e a minimização dos custos.

Os resultados combinados de diversos ensaios clínicos indicam que em cerca de 60% dosdoentes, recentemente diagnosticados com epilepsia, o tratamento pode ser bem sucedido comum antiepiléptico (AE) de primeira ou segunda geração.29,30 Assim, cerca de 40% dos doentes nãose encontram sob controlo adequado com os fármacos actualmente disponíveis e necessitam deterapêutica adjuvante. Embora a neurocirurgia possa constituir uma opção para alguns doentes,poucos doentes com epilepsia refractária ao tratamento são considerados candidatos a estaintervenção.31 As crises parciais podem ser difíceis de controlar por falta de eficácia ou porreacções adversas intoleráveis da medicação. Por conseguinte, são necessários AE efectivos emais bem tolerados para terapêutica adjuvante nas crises parciais refractárias.31-33





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Terapêuticas actuais

Antiepilépticos de primeira geração

As terapêuticas actualmente disponíveis para a epilepsia podem dividir-se em fármacos deprimeira ou segunda geração. Os mais antigos, ou seja, os AE de primeira geração, são a

carbamazepina, a etosuximida, o fenobarbital, a fenitoína, a primidona e o ácido valpróico(valproato de sódio).19,31,34 Embora um ou uma combinação de dois ou mais destes fármacosde primeira geração sejam eficazes para muitos doentes, ainda há doentes com epilepsiarefractária que não conseguem o controlo das crises. Estes AE de primeira geração estãomuitas vezes associados a reacções adversas, que podem ser mal toleradas pelos doentes,a um perfil farmacocinético complexo, à necessidade de ajustes posológicos lentos e àsinteracções medicamentosas.

Antiepilépticos de segunda geração

Por causa dos problemas associadas aos AE de primeira geração, na última década foramdesenvolvidos diversos AE de segunda geração, designadamente, felbamato, gabapentina,lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, vigabatrina, zonisamida epregabalina.19,31,34,35 Estes AE de nova geração são eficazes no controlo das crises parciais,com ou sem generalização secundária, apresentando melhores perfis de tolerabilidade emcomparação com os AE mais antigos.30,32,34,36,37 No entanto, os AE de segunda geração nãodeixam de estar, geralmente, associados a reacções adversas do sistema nervoso central. 19,34

Potenciais interacções medicamentosas

As interacções farmacocinéticas e farmacodinâmicas constituem preocupações importantes namedida em que a polimedicação antiepiléptica é comum na prática clínica, sobretudo em doentesrefractários ao tratamento e também pelo facto destes doentes necessitarem, frequentemente, deoutra medicação para além dos AE.32,34

Em resumo, em alguns doentes, a terapêutica farmacológica da epilepsia está limitada por factorescomo uma eficácia sub-óptima, efeitos adversos, complexos regimes de ajuste posológico epotenciais interacções medicamentosas.





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No v a s T e r a p êu t i c a s F a rmaco l ó g i c a s n a D o r N eu r o pá t i c a en a E p i l e p s i a

Dor Neuropática

Em muitos doentes com dor neuropática, as terapêuticas farmacológicas actuais podem não

proporcionar uma eficiente analgesia. Entre as características, potencialmente desejáveis, de umnovo tratamento contam-se uma ampla eficácia na dor neuropática, um claro intervalo terapêuticode eficácia, um rápido início do alívio da dor, efeitos colaterais mínimos, ausência de tolerânciaou dependência física, de interacções medicamentosas e de alterações cognitivas adversas, emelhoria dos sintomas associados, como a interferência da dor no sono e as perturbações dohumor.

Terapêutica adjuvante na Epilepsia

Quando a monoterapia inicial não se revela eficaz no controlo das crises ou é mal tolerada mesmoem doses baixas, deve optar-se por outro AE. Se o controlo ainda não for óptimo, deve considerar--se a coadministração de um segundo AE.19,37 Entre as propriedades desejáveis num AE adjuvantecontam-se o controlo das crises, a facilidade de uso, o perfil de tolerabilidade sem impactosignificativo na vida diária e um potencial mínimo para interacções medicamentosas.



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Ca r a c t e r í s t i c a s d e L y r i c a ®

LYRICA® é uma nova opção terapêutica aprovada para o tratamento da dor neuropática periféricaem adultos e como terapêutica adjuvante em adultos com crises parciais de epilepsia, com ou semgeneralização secundária.

LYRICA® (pregabalina) é um ligando α2−δ que possui actividade analgésica e anticonvulsivante.A potente ligação a uma sub-unidade auxiliar (proteína α2−δ) dos canais de cálcio dependentesda voltagem, no sistema nervoso central, atenua o influxo de cálcio, reduzindo a libertação dediversos neurotransmissores, designadamente glutamato, noradrenalina e substância P. Estaligação mostrou ser necessária para a actividade da pregabalina em modelos animais de dorneuropática e de crises convulsivas.35 A importância destes efeitos na farmacologia clínica deLYRICA® nos humanos, tal como medida em modelos animais, ainda não é conhecida.

LYRICA® é bem absorvido oralmente, com ou sem alimentos, tem uma biodisponibilidade ≥90% e

uma farmacocinética linear. LYRICA®

não se liga às proteínas plasmáticas e atravessa, rapidamente,a barreira hematoencefálica.

Em humanos, LYRICA® sofre metabolização hepática negligenciável, não induz ou inibe o citocromoP450 ou outras enzimas hepáticas e é eliminado por excreção renal sob a forma inalterada dofármaco. Além disso, a pregabalina não apresenta interacções farmacocinéticas clinicamenterelevantes. A pregabalina é, aparentemente, aditiva na diminuição, induzida pela oxicodona, dasfunções cognitiva e motora grosseiras e pode potenciar os efeitos do etanol e do lorazepam.35

I n d i c a ç õ e s d e L y r i c a ®

LYRICA® está indicado no tratamento da dor neuropáticaperiférica em adultos.

LYRICA® está indicado como terapêutica adjuvante, em adultos,com crises parciais de epilepsia, com ou sem generalizaçãosecundária.



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I I I . P R O P R I E D A D E S F A R M A C O L Ó G I C A S D E L Y R I C A ®

E s t r u t u r a

LYRICA® (pregabalina) é descrita estruturalmente como ((S)-3-(aminometil)-5-ácido metilhexanóico)(Fig. III.1).1

Cada cápsula de LYRICA® contém 25, 50, 75, 100, 150, 200 ou 300 mg de pregabalina, lactosemono-hidratada, amido de milho e talco. O invólucro da cápsula é constituído por gelatina, dióxidode titânio (E171), laurilsulfato de sódio e sílica coloidal anidra.1 As apresentações de 25, 50 e 150 mgsão comercializadas em cápsulas brancas; as apresentações de 75 e 300 mg são comercializadas em

cápsulas brancas e cor de laranja; a apresentação de 100 mg é comercializada em cápsulas cor delaranja; e a apresentação de 200 mg é comercializada em cápsulas cor de laranja claro.1

Figura III.1. Estrutura química da pregabalina

NH2

CO2H



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Mecan i smo d e A c ç ão

Noradrenalina

Glutamato

Substância P

A pregabalina reduz a libertação de neurotransmissores in vitro :

Pré-sináptico

Pós-sináptico

Locaisde ligação

dosneurotransmissores

Sub-unidade α2−δ Canais Ca2+

dependentesda voltagem

Figura III.2. Mecanismo de acção de LYRICA®

Descrição

A pregabalina é um α2−δ ligando com actividade analgésica e anticonvulsivante. O seu mecanismode acção foi recentemente definido com base em estudos in vitro e em modelos animais de

fenómenos relacionados com a dor.1

Estudos in vitro mostram que a pregabalina liga-se especificamente, e com elevada afinidade, auma sub-unidade auxiliar (α2−δ) dos canais de Ca2+ de tipo P, Q e N, dependentes da voltagem,no SNC. Duas linhas comprovativas de investigação indicam que a ligação da pregabalina aolocal α2−δ é necessária para a actividade analgésica e anticonvulsivante em modelos animais: (1)estudos com o R-enantiómero inactivo e outros derivados estruturais da pregabalina e (2) estudosda pregabalina em ratos mutantes com ligação deficiente à proteína α2−δ. Além disso, resultadosexperimentais revelam que a pregabalina reduz a libertação de diversos neurotransmissores,

designadamente, glutamato, noradrenalina e substância P (Fig III.2). Esta diminuição da libertaçãode neurotransmissores ocorre, aparentemente, em resultado da ligação à proteína α2−δ. Aimportância destes efeitos na farmacologia clínica de LYRICA® nos humanos, tal como medida emmodelos animais, ainda não é conhecida.1

A pregabalina não revela afinidade para os sites dos receptores nem altera as respostas associadasa diversos fármacos convencionais no tratamento de epilepsia ou da dor. A pregabalina nãointerage com os receptores GABAA ou GABAB; não é metabolicamente convertida em GABA ounum agonista do GABA; não inibe a captação ou degradação do GABA (Quadro III.1).1



18

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M ec an i sm o d e A c ç ã o

Acções moleculares da pregabalina

Interacção com a sub-unidade α2−δ dos canais de Ca 2+ dependentes da voltagem

A pregabalina liga-se à sub-unidade α2−δ dos canais de Ca2+ dependentes da voltagem, detipos P, Q e N.1 Os iões de cálcio são mensageiros celulares secundários essenciais envolvidosna libertação de transmissores e em outros processos. O seu influxo, através da membranaplasmática de, praticamente, todos os tipos de células, ocorre através dos canais de Ca2+ dependentes da voltagem, que ao nível do SNC, são importantes reguladores da excitabilidadeneuronal.2

Quadro III.1. Mecanismo de Acção

O que a pregabalina faz

Interage com a sub-unidade α2−δ doscanais de Ca2+, dependentes da voltagem,de tipos P, Q e N

Reduz, selectivamente, o influxo de Ca2+ induzido pela despolarização

Reduz a libertação de neurotransmissoresnos neurónios hiperexcitados

O que a pregabalina não faz

Não interage com os receptores GABAA ou GABAB

Não se converte em GABA ou numagonista do GABA

Não inibe a captação ou degradação doGABA

Não se liga aos sites dos receptoresou altera as actividades celulares ou

enzimáticas associadas a diversosanalgésicos ou antiepilépticos



19

OLTAR AO ÍNDICE

Nos primeiros estudos in vitro , antes de ter sido identificada a sub-unidade α2−δ, apregabalina mostrou deslocar, potentemente, a gabapentina marcada radioactivamente deum local de ligação de alta afinidade em membranas plasmáticas sinápticas, parcialmentepurificadas obtidas de cérebro de ratos.3 Em membranas cerebrais do córtex de suínos, a

ligação da pregabalina mostrou ser mais potente do que a da gabapentina e possuir umaestereoselectividade de potência cerca de 10 vezes superior à do R-enantiómero(R)-3-aminometil-5-ácido metilhexanóico da pregabalina.4

Posteriormente, a proteína de ligação à gabapentina foi purificada a partir de membranasdo córtex cerebral de suínos e identificada como sendo a sub-unidade α2−δ dos canais deCa2+ dependentes da voltagem.4 Desde aí, vários outros resultados vieram confirmar que apregabalina se liga, selectivamente, à sub-unidade α2−δ dos canais de cálcio Ca2+ dependentesda voltagem.1

Redução da libertação de neurotransmissores

Estudos in vitro de fatias neurocorticais de ratos revelaram que a pregabalina reduz alibertação, desencadeada pelo potássio, de glutamato5, substância P6 e noradrenalina,dependendo de estímulos, em neurónios hiperexcitados.7 A modulação do funcionamentodos canais de cálcio e a redução da libertação de neurotransmissores deverá diminuir aexcitabilidade neuronal, especialmente em situações de excessiva actividade neuronalassociadas a concentrações elevadas de potássio, a excesso de actividade neuronal ou aalterações plásticas envolvidas na dor neuropática.7


Mecan i smo d e A c ç ão



20

OLTAR AO ÍNDICE


Mode l o s A n ima i s

Dor

A pregabalina previne os comportamentos relacionados com a dor, em modelos animais de dorneuropática periférica e de dor pós-cirúrgica, designadamente, a hiperalgesia (uma resposta

exagerada a estímulos dolorosos) e a alodínia (uma resposta dolorosa a estímulos habitualmenteinócuos).1

A pregabalina mostrou inibir as respostas de fase tardia a injecções de formalina em ratos, assimcomo a hiperalgesia térmica e mecânica induzida pela carragenina.8 Este último efeito sugere que aacção analgésica da pregabalina envolve a inibição da libertação de aminoácidos excitatórios (p.ex.,glutamato). Estes resultados são consistentes com a potente ligação da pregabalina à sub-unidadeα2−δ dos canais de Ca2+ dependentes da voltagem.5,8

A pregabalina, administrada por via intraperitoneal ou intratecal em ratos, inverteu a hiperalgesiatérmica induzida pela substância P. A maior potência da pregabalina intratecal neste modelo apontaa medula espinal como um importante local de actividade analgésica.9

A pregabalina bloqueia quer a indução quer a manutenção de hiperalgesia e alodínia na sequênciada incisão cirúrgica do músculo plantar em ratos.10 Pensa-se que a sensibilização dos neurónios docorno dorsal contribui para a alteração da sensibilidade, característica dos estados de dor crónica,induzida quer por lesão tecidular quer por neuropatia.10 A prevenção da fase de indução pelapregabalina, neste modelo de dor pós-operatória, exerceu efeitos analgésicos que se mantiveram

durante alguns dias.10



21

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Mode l o s A n ima i s

Crises epilépticas

A pregabalina demonstrou ser activa nos modelos animais de crises epilépticas, nomeadamenteem ratos e ratinhos com crises tónicas em extensão por electrochoque e no limiar das crises

clónicas secundárias ao pentilenetetrazol, à bicuculina e à picrotoxina. A pregabalina tambémprevine crises comportamentais e electrográficas em ratos com abrasamento do hipocampo(modelo de kindling ) e nas crises clónicas nas estirpes de ratos audiogénicos DBA/2. A pregabalinanão reduz a incidência de crises em estirpes de ratos com crises espontâneas de ausência. Alémdisso, a pregabalina não aumenta a actividade de ausência até uma dose 100 vezes mais elevadado que 50% da dose eficaz.1

Uma dose única, oral ou intravenosa, de pregabalina preveniu as crises tónicas em extensão,resultantes de electrochoque, em ratinhos, durante mais de 4 horas. Os efeitos antiepilépticos

máximos da pregabalina ocorreram cerca de 120 minutos após a administração.3

A actividade antiepiléptica da pregabalina, em modelos animais, sugere a sua utilidade clínicatanto em crises tonicoclónicas parciais ou generalizadas, mas não em crises generalizadas ou deausência.1,11 A pregabalina revelou-se mais potente do que a gabapentina em vários modelos decrises, com uma maior duração de actividade antiepiléptica.11



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Ou t r o s Mode l o s A n ima i s

Modelo de alodínia do cólon em ratos

A inflamação do cólon do rato, resultante da injecção proximal de ácido sulfónico trinitrobenzeno(TNBS), reduziu o limiar dos comportamentos de dor da distensão do cólon distal. O limiar de dor

significativamente reduzido, que persistiu durante um período de 21 dias após a injecção de TNBS,foi invertido pela pregabalina de forma dose-dependente. O efeito da pregabalina atingiu o seu picono prazo de 2 horas e manteve-se durante mais uma hora. A pregabalina não afectou a inflamaçãoinduzida pelo TNBS nem reduziu o limiar de dor ao nível do cólon em animais normais.12

Efeitos sobre o sono espontâneo em ratos

Após a sua administração em ratos, a pregabalina prolongou a duração do sono NREM (nonrapid

eye movement) e reduziu o sono REM (rapid eye movement) , tanto em ambiente luminoso comoem ambiente escuro. Sob ambas as condições, a pregabalina aumentou a actividade de ondaslentas do EEG. A pregabalina provocou menos episódios de sono, de forma que cada episódiodurou mais tempo.13



23

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Características Farmacológicas de Lyrica ®

LYRICA® (pregabalina) liga-se potentemente à sub-unidade α2−δ

dos canais de Ca2+ dependentes da voltagem

A sua ligação a este local reduz o influxo de cálcio aos terminaisnervosos e a libertação de diversos neurotransmissores

A ligação à sub-unidade α2−δ é necessária para a actividade

analgésica e anticonvulsivante apresentada pela pregabalina

A pregabalina não demonstra afinidade para os sites dos

receptores nem altera as respostas associadas a muitos outros

fármacos indicados na dor, ansiedade ou crises convulsivas

A pregabalina bloqueia os comportamentos de dor em diversos

modelos de dor em ratos (especialmente com alodínia ouhiperalgesia)

A pregabalina apresenta uma potente actividade antiepilépticaem modelos padrão de crises convulsivas em ratos e ratinhos

A pregabalina aumentou a actividade de ondas lentas no EEG

durante o sono, em ratos




24

OLTAR AO ÍNDICE


2. Walker D, De Waard M. Subunit interaction sites in voltage-dependent Ca2+ channels: role in channel function. Trends

Neurosci. 1998;21:148-154.

3. Taylor CP, Vartanian MG, Yuen P-W, Bigge C, Suman-Chauhan N, Hill DR. Potent and stereospecific anticonvulsant activityof 3-isobutyl GABA relates to in vitro binding at a novel site labeled by tritiated gabapentin. Epilepsy Res. 1993;14:11-15.

4. Gee NS, Brown JP, Dissanayake VUK, Offord J, Thurlow R, Woodruff GN. The novel anticonvulsant drug, gabapentin(Neurontin), binds to the α2δ subunit of a calcium channel. J Biol Chem. 1996;271:5768-5776.

5. Dooley DJ, Mieske CA, Borosky SA. Inhibition of K+-evoked glutamate release from rat neocortical and hippocampal slicesby gabapentin. Neurosci Lett. 2000;280:107-110.

6. Fehrenbacher JC, Taylor LP, Vasko MR. Pregabalin and gabapentin reduce release of substance P and CGRP from rat spinaltissues only after inflammation or activation of protein kinase C. Pain. 2004;105:133-141.

7. Dooley DJ, Donovan CM, Pugsley TA. Stimulus-dependent modulation of [3H]norepinephrine release from rat neocorticalslices by gabapentin and pregabalin. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:1086-1093.

8. Field MJ, Oles RJ, Lewis AS, McCleary S, Hughes J, Singh L. Gabapentin (neurontin) and S -(+)-3-isobutylgaba represent anovel class of selective antihyperalgesic agents. Br J Pharmacol. 1997;121:1513-1522.

9. Partridge BJ, Chaplan SR, Sakamoto E, Yaksh TL. Characterization of the effects of gabapentin and 3-isobutyl- γ-aminobutyricacid on substance P-induced thermal hyperalgesia. Anesthesiology. 1998;88:196-205.

10. Field MJ, Holloman EF, McCleary S, Hughes J, Singh L. Evaluation of gabapentin and S -(+)-3-isobutylgaba in a rat model ofpostoperative pain. J Pharmacol Exp Ther. 1997;282:1242-1246.

11. Taylor CP, Vartanian MG. Profile of the anticonvulsant activity of CI-1008 (pregabalin) in animal models. Epilepsia. 1997;38(suppl 8, 1.109):35.

12. Diop L, Raymond F, Fargeau H, Petoux F, Chovet M, Doherty AM. Pregabalin (CI-1008) inhibits the trinitrobenzene sulfonicacid-induced chronic colonic allodynia in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:1013-1022.

13. Kubota T, Fang J, Meltzer LT, Krueger JM. Pregabalin enhances nonrapid eye movement sleep. J Pharmacol Exp Ther.

2001;299:1095-1105.





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I V . F A R M A C O C I N É T I C A E M E T A B O L I S M O

A b s o r ç ã o

LYRICA® (pregabalina) é administrada oralmente, com ou sem alimentos. A sua administraçãocom alimentos não tem efeitos clínicos relevantes no total de pregabalina absorvida. Em jejum, asconcentrações plasmáticas máximas ocorrem no espaço de uma hora após a administração, querde doses únicas, quer reiteradas. A concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva

concentração-tempo (AUC) aumenta, proporcionalmente, à dose (Figs IV.1, IV.2). O estado estacionárioé atingido em 24 a 48 horas após a administração reiterada.1,2

Figura IV.1. Valores individuais e médios da C max

em estado estacionário, após a

administração de 75, 300 e 600 mg/dia, em 3 tomas, em voluntários saudáveis.

A linha a cheio constitui a regressão linear a partir da origem.

C m a x , μ g / m l

12

10

8

6

4

2

0

0 150 300 450 600

Dose diária, mg/diaAdaptado de Bockbrader.3

IndividualMédio



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A farmacocinética da pregabalina é linear e previsível. A variabilidade farmacocinética interindividualde LYRICA® é baixa (<20%). A biodisponibilidade oral é ≥90%, sendo independente da dose.A farmacocinética das doses reiteradas é previsível a partir dos dados referentes à dose única.A farmacocinética de 600 mg de LYRICA® revelou-se similar quer dividida em 2 ou em 3 tomas

(Fig IV.2). Assim, não existe necessidade de monitorizar, regularmente, as concentrações plasmáticasda pregabalina.1,3


A b s o r ç ã o

Figura IV.2. Perfis da concentração plasmática média de pregabalina, em função

do tempo, em estado estacionário (um intervalo entre doses) em voluntários

saudáveis, após a administração de 75, 300 ou 600 mg/dia em 3 tomas e de 600

mg/dia em 2 tomas.

C o n c e n t r a ç ã o p l a m á t i c a

e m e

s t a d o e s t a c i o n á r i o , μ g / m l

10

8

6

4

2

0

Tempo, horasAdaptado de Bockbrader.3

0 2 4 6 8 10 12

600 mg em 2 tomas600 mg em 3 tomas300 mg em 3 tomas75 mg em 3 tomas



27

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D i s t r i b u i ç ã o

A pregabalina não se liga às proteínas plasmáticas e demonstrou atravessar a barreira hematoencefálica.Nos humanos, o volume de distribuição aparente é de, aproximadamente, 0,56 l/kg. A pregabalinademonstrou atravessar a placenta em ratos e está presente no leite de fêmeas do rato. 1

Me t a bo l i smo

Em humanos, a pregabalina sofre metabolização hepática negligenciável. Após uma dose de pregabalinamarcada radioactivamente, cerca de 98% da radioactividade recuperada na urina correspondia apregabalina na sua forma inalterada.1

Dado que a pregabalina não sofre metabolismo hepático significativo e é excretada na urina na suaforma inalterada, não se prevê que a diminuição da função hepática altere as concentrações plasmáticasde pregabalina.1

E l im i n a ç ão

A pregabalina é eliminada, principalmente, por excreção renal na forma inalterada do fármaco.A semivida média de eliminação é de 6,3 horas. A eliminação da pregabalina é directamenteproporcional à depuração da creatinina (CLcr) e a depuração de pregabalina encontra-se reduzidaem doentes com diminuição da função renal. Assim, é necessário ajustar a dose em doentes comdisfunção renal.1,4



28

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G r u p o s E s p e c i a i s d e D o e n t e s

Género

O género não tem influência clinicamente significativa nas concentrações plasmáticas dapregabalina.1

Idosos

Em ensaios clínicos, a eficácia da pregabalina não foi afectada pela idade, sendo igualmentetolerada pelos idosos.1

A depuração da pregabalina tende a diminuir com a idade, sendo consistente com as reduçõesobservadas na CLcr. Pode ser necessário reduzir a dose de pregabalina em doentes com

compromisso da função renal relacionado com a idade.

1

Crianças e Adolescentes

A segurança e a eficácia de LYRICA® em doentes com menos de 12 anos e em adolescentes entreos 12 e os 17 anos não foram estabelecidas.1

Gravidez e Aleitamento

Não existem dados suficientes sobre o uso da pregabalina em mulheres grávidas.1

Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Desconhece-se o potencial risco para o serhumano. Por conseguinte, LYRICA® não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que obenefício para a mãe ultrapasse claramente o potencial risco para o feto. As mulheres em idadefértil deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.1

Desconhece-se se a pregabalina é excretada no leite materno em humanos, porém, está presenteno leite das fêmeas do rato. Não se aconselha, assim, o aleitamento durante o tratamento com

pregabalina.1



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I n t e r a c ç õ e s M e d i c am en t os a s

Farmacocinéticas

A pregabalina é, predominantemente, excretada na urina, sofre metabolização hepáticanegligenciável no homem (<2% da dose é recuperada na urina sob a forma de metabolitos), não

inibe o metabolismo dos fármacos in vitro e não se liga às proteínas plasmáticas. Por conseguinte,é improvável que a pregabalina produza ou esteja sujeita a interacções farmacocinéticas.1

Da mesma forma, em estudos in vivo não se observaram interacções farmacocinéticas,clinicamente relevantes, entre a pregabalina e a fenitoína, a carbamazepina, o ácido valpróico,a lamotrigina, a gabapentina, o lorazepam, a oxicodona e o etanol. Além disso, a análisefarmacocinética populacional revelou que os antidiabéticos orais (designadamente o gliburido,a insulina e a metformina), os diuréticos (incluindo o furosemido), a insulina, o fenobarbital, atiagabina e o topiramato não exerceram efeitos, clinicamente significativos, na depuração dapregabalina.1

A coadministração da pregabalina com os contraceptivos orais noretisterona e/ou etinilestradiol nãotem influência na farmacocinética, em estado estacionário, de nenhuma destas substâncias.1

Farmacodinâmicas

A pregabalina é, aparentemente, aditiva na diminuição, induzida pela oxicodona, das funçõescognitiva e motora grosseiras. A pregabalina pode potenciar os efeitos do etanol e do lorazepam.1

A coadministração de doses orais reiteradas de pregabalina com a oxicodona, o lorazepam ou oetanol não exerceram efeitos, clinicamente significativos, na respiração.



30

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Características Farmacocinéticas de Lyrica ®

LYRICA® é bem absorvido oralmente, com ou sem alimentos

A biodisponibilidade de LYRICA® é ≥90%, sendo independente

da dose

A variabilidade farmacocinética interindividual de LYRICA® é

baixa (<20%)

A farmacocinética de LYRICA® é linear, apresentando uma dose--resposta bem definida

A pregabalina não se liga às proteínas plasmáticas e atravessa a

barreira hematoencefálica

A pregabalina sofre metabolização hepática negligenciável noshumanos

LYRICA® é eliminado por excreção renal na sua forma inalterada

É necessário reduzir a dose em doentes com insuficiência renal

A pregabalina não tem interacções farmacocinéticas

clinicamente relevantes

– LYRICA® é, aparentemente, aditivo na diminuição, induzida

pela oxicodona, das funções cognitiva e motora grosseiras

e pode potenciar os efeitos do etanol e do lorazepam


I n t e r a c ç õ e s M e d i c am en t os a s



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2. Arroyo S. Anhut H, Kugler AR, et al . Pregabalin add-on treatment: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study in adults with partial seizures. Epilepsia. 2004;45:20-27.

3. Bockbrader HN, Wesche D. Pharmacokinetic (PK) profile of pregabalin shows minimal drug-drug interactions: results of aseries of studies. Presented at the 2004 American Psychiatric Association Annual Meeting, New York, NY, May 1–6, 2004.

4. Randinitis EJ, Posvar EL, Alvey CW, Sedman AJ, Cook JA, Bockbrader HN. Pharmacokinetics of pregabalin in subjects withvarious degrees of renal function. J Clin Pharmacol. 2003;43:277-283.





32

OLTAR AO ÍNDICE

V . D O R N E U R O P Á T I C A

Ef icácia Cl ín ica de Lyr ica ® (pregabal ina) na Dor Neuropát icaPer i fér ica em Ensaios C l ín icos na NDP e na NPH

Introdução

LYRICA®

está indicado no tratamento da dor neuropática periférica em adultos. Os ensaios clínicoscontrolados, em dupla ocultação, aleatorizados, são os meios óptimos, aceites para estabelecerrecomendações baseadas na evidência para o tratamento da dor neuropática na prática clínica.2 Aneuropatia diabética periférica (NDP) e a nevralgia pós-herpética (NPH) foram os modelos de dorneuropática avaliados nos ensaios clínicos de LYRICA®.1 Oito dos 10 ensaios clínicos aleatorizados,multicêntricos, em dupla ocultação, controlados com placebo, de grupos paralelos estabelecerama eficácia de LYRICA® no tratamento da dor neuropática periférica. Quatro ensaios incidiram naNPH (estudos 196, 045, 127, 030), 5 na NDP (estudos 149, 014, 029, 131, 040) e um ensaio incluiuambos os modelos de dor (estudo 155).1 Os resultados combinados destes 10 ensaios revelama forte e consistente eficácia de LYRICA® no tratamento da dor neuropática periférica, associada

a NDP e NPH, ao longo do período de tratamento de 5 a 13 semanas. Esta secção descreve oprograma de ensaios clínicos, incluindo os resultados combinados destes 10 ensaios clínicos emambos os modelos, os resultados detalhados de eficácia de três ensaios clínicos a longo prazo de12 a 13 semanas e os resultados combinados de ensaios realizados, separadamente, na NDP e naNPH. Os resultados combinados são representativos dos resultados dos ensaios individuais.



33

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Desenho dos ensaios

Todos os ensaios clínicos incluíram um período de baseline de 1 semana e uma fase em duplaocultação, aleatorizada, de 5 a 12 semanas (Fig V.1). A fase em dupla ocultação incluiu um períodode dose flexível de 0 a 2 semanas, seguido de um período de manutenção de dose de 4 a 12semanas. Os doentes que completaram ou abandonaram a fase em dupla ocultação puderamoptar por continuar em estudos de seguimento, em regime aberto, ou descontinuar o tratamento.LYRICA® foi administrado em 2 ou 3 tomas diárias, dependendo do estudo.1

Nestes ensaios, 1627 doentes com NDP e 1123 doentes com NPH foram aleatorizados parao tratamento e receberam pelo menos 1 dose da medicação do estudo. As doses de LYRICA® variaram entre 75 a 600 mg/dia. Os resultados suportam a eficácia de 150 a 600 mg/dia de

LYRICA® no tratamento da dor neuropática periférica, quando administrado em 2 ou 3 tomas.1

Figura V.1. Desenho dos ensaios na dor neuropática periférica.

Baseline

1 semana

regime abertoOPCIONAL ou

suspensão

suspensão0 a 1

semana

dupla ocultação5 a 12 semanas

dose fixa4 a 12 semanas

ajuste da dose0 a 2 semanas

A l e a t o r i z a ç ã o



T é r m i n o



34

OLTAR AO ÍNDICE

A medida de eficácia primária, dos diversos ensaios na dor neuropática periférica, foi a pontuaçãomédia de dor no endpoint , registada no diário do doente. Ao acordar, os doentes registavam aintensidade de dor sentida nas 24 horas anteriores, numa escala padrão de 11 pontos, ou seja, a

Pain Index Numerical Rating Scale (PI-NRS) (0=sem dor a 10=pior dor possível).1

A dor na baseline foi definida como a média dos últimos 7 registos diários antes do início da medicação do estudo,enquanto que a dor no endpoint foi definida como a média dos últimos 7 registos durante atoma da medicação do estudo. Entre as análises suplementares da medida de eficácia primáriacontam-se a taxa de respondedores (definida como a percentagem de doentes com uma redução≥50% na pontuação média de dor, desde a baseline até ao endpoint ) e a análise das pontuações dedor semanais.

As medidas de eficácia secundárias foram constituídas pelo Short-Form McGill Pain Questionnaire

(SF-MPQ) , um questionário destinado a avaliar a intensidade de dor sentida na semana anterior

(classificada numa escala visual analógica [VAS – Visual Analog Scale ] de 100 mm); a intensidadeactual de dor (PPI – Present Pain Intensity , classificada numa escala de 6 pontos); e os descritoresde dor (classificados numa escala de 4 pontos) (Quadro V.1). No final de cada estudo, doentes emédicos registaram as medidas secundárias adicionais, ou seja, o Global Impressions of Change (PGIC e CGIC , respectivamente).1 No estudo 155 não se utilizou o CGIC .

Foi também medida a interferência da dor no sono, com base numa escala de 11 pontos. Emalguns ensaios clínicos, as medidas de eficácia secundária incluíram a qualidade de vida e o humor,avaliados pela Medical Outcomes Study (MOS) Sleep Scale , o MOS Short-Form Health Survey

(SF-36) , o Profile of Mood States (POMS) , o EuroQoL Health Utilities Index (EQ-5D) , a Zung Self--Rating Depression Scale e a Hospital Anxiety e Depression Scale (HADS) .1





35

OLTAR AO ÍNDICE

Quadro V.1. Medidas de eficácia em ensaios clínicos, na dor neuropática periférica (1)

Pontuação média dedor no endpoint

Escala de 11 pontos(0=sem dor a 10=pior dor possível)

SF-MPQ

Dor sentida durante a semana

anterior

VAS 100 mm

(0=sem dor a 100=pior dor possível)

PPI Escala de 6 pontos(0=sem dor, 1=ligeira, 2=desconfortável3=stressante, 4=horrível, 5=excruciante)

Descritores de dor(sensoriais, afectivos)

Escala de 4 pontos(0=sem dor, 3=severa)

PGIC e CGIC (em estudos seleccionados)

Escala de 7 pontos(1=muito melhor, 7=muito pior)

Interferência da dor no sono Escala de 11 pontos(0=sem interferência, 10=interferência completa, incapacidade dedormir devido à dor); pontuação mais baixa indica melhoria

MOS Sleep Scale Avaliação de 12 itens, pontuados de 0 (sem dificuldade) a 100(perturbação total do sono)

SF-36 Health Survey Auto-avaliação de 8 domínios do estado de saúde: função física,limitações de desempenho por problemas físicos, função social,dor corporal, saúde mental, limitações de desempenho devido aproblemas emocionais e percepção geral do estado de saúde

POMS Classificação de 5 pontos para 65 descritores do humor, em 6 escalas,

e pontuação global; excepto para vigor-actividade, a pontuação maisbaixa indica melhoria

Zung Self-Rating DepressionScale

Classificação de 4 pontos de 20 descritores do estado emotivo efisiológico, analisados como um índice único; pontuação mais baixaindica melhoria

EQ-5D Auto-avaliação com 5 domínios e uma VAS de 0 a 100 mm para odoente classificar o seu estado de saúde actual; pontuação mais baixaindica melhoria

HADS Questionário de autopreenchimento constituído por 2 escalas de

ansiedade e depressão, que se subdividem em 7 sub-escalas cada;pontuação mais alta indica níveis mais severos de ansiedade edepressão

Secundárias

Primárias



36

OLTAR AO ÍNDICE

Os níveis de dor e os critérios etários, na baseline , foram idênticos para todos os estudos. Homensou mulheres não grávidas ou a amamentar, com pelo menos 18 anos de idade foram consideradoselegíveis. Para serem incluídos nos estudos os doentes tinham de ter:

• pelo menos 4 registos diários de dor durante a baseline

• pontuação média de dor ≥4 durante o período de baseline de 7 dias

• classificação de dor ≥40 mm na VAS de 100 mm (intensidade de dor sentida na semanaanterior) do SF-MPQ .1

Nos ensaios na nevralgia pós-herpética (NPH), a dor tinha de durar há pelo menos 3 meses após acicatrização do rash de herpes zoster (6 meses num estudo) e uma CLcr de pelo menos 30 ml/min.Nos ensaios na neuropatia diabética periférica (NDP) foram incluídos doentes com diabetes tipos1 ou 2, com duração superior a um ano, dor devida a polineuropatia diabética com duração entre1 a 5 anos (≤1 ano num estudo), e controlo adequado da glicémia, com níveis de hemoglobina

A1c (HbA1c) ≥11%. Nos ensaios na NDP e no ensaio combinado NDP/NPH, a CLcr foi de pelomenos 60 ml/min, à excepção de 2 ensaios na NDP e 1 ensaio na NPH em que o critério foi de≥30 ml/min, o que possibilitou a inclusão de doentes com insuficiência renal ligeira. Os doentesdos ensaios na NDP descontinuaram a toma da medicação analgésica antes da baseline ; no ensaiona NPH os doentes podiam manter-se sob regime analgésico estável (excluindo coadministraçãode antiepilépticos). Nos primeiros ensaios (com a duração de 5 a 8 semanas), foram excluídosos doentes que não responderam ao tratamento com ≥1.200 mg/dia de gabapentina. Os ensaiosposteriores, de 12 a 13 semanas (estudos 149, 196, e 155) não adoptaram este critério deexclusão, porém, numa análise posterior sobre os potenciais efeitos confundentes desta exclusãoe o impacto deste critério, em termos de eficácia, não foram significativos.1

Resultados combinados de eficácia em 10 ensaios clínicoscontrolados com placebo na dor neuropática periférica

Realizaram-se análises de eficácia de dados combinados de 10 ensaios clínicos controlados complacebo na dor neuropática periférica, com LYRICA®, que incluíram 5 ensaios na NDP (estudos 014,029, 040, 131 e 149), 4 ensaios na NPH (estudos 030, 045, 127 e 196) e 1 ensaio com doentescom NPH ou NDP (estudo 155). Estes ensaios, em que participaram 2.750 doentes, avaliaramLYRICA® nas doses de 75, 150, 300 e 600 mg/dia, administradas em 2 ou 3 tomas.1 Os resultadosdestas análises suportam, fortemente, a eficácia de LYRICA® no tratamento da dor neuropáticaperiférica, medida pela pontuação média de dor no endpoint , taxa de respondedores, pontuaçõesPGIC , interferência da dor no sono e SF-36 Health Survey .





37

OLTAR AO ÍNDICE

Dados combinados de 10 ensaios na dor neuropática periférica: Medida primária de

eficácia

Na análise de dados combinados dos 10 ensaios controlados com placebo, na dor neuropática

periférica, verificou-se, com 150, 300 e 600 mg/dia de LYRICA®

, uma melhoria da pontuaçãomédia de dor, desde a baseline até ao endpoint , significativamente superior à do placebo (Fig V.2)(p<0,0001 para cada dose).1

Figura V.2. Dados combinados de 10 ensaios na dor neuropática periférica:

variação nas pontuações médias de dor desde a baseline até ao endpoint.1

V a r i a ç ã o d a p o n t u a ç ã o m é d i a

d a d o r d a b a s e l i n e a o e n d p o i n t

0

-1

-2

-3

Lyrica®, mg/diaPlacebo(n=828)

150(n=425)

300(n=495)

600(n=581)

*

*

*

*p <0,0001 vs. placebo



Na análise dos dados combinados, a taxa de respondedores (doentes com uma redução ≥50% napontuação de dor) foi significativamente superior para as 3 doses de LYRICA® (150 a 600 mg/dia),em comparação com o placebo (p <0,0001 para cada dose). A taxa de respondedores aumentoucom cada aumento de dose (Fig V.3). A taxa de respondedores dos doentes em tratamento com600 mg/dia de LYRICA® foi mais do dobro da observada no grupo placebo (46,6% vs. 18,5%,respectivamente).1



38

OLTAR AO ÍNDICE

Figura V.3. Resultados combinados de 10 ensaios na dor neuropática periférica:

taxas de respondedores.1

% d e

r e s p o n d e d o r e s ( ≥ 5 0 % )

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=828)

150(n=425)

300(n=495)

600(n=582)

*


*

*



Dados combinados de 10 ensaios na dor neuropática periférica: Medidas secundárias de

eficácia A análise dos dados combinados das pontuações PGIC dos 10 ensaios clínicos, na dorneuropática, vêm confirmar a eficácia de LYRICA®, assim como a sua clara relação dose-respostadentro do intervalo terapêutico de 150 a 600 mg/dia; a proporção de doentes que se considerarammelhorados aumentou com o aumento da dose. Dos doentes tratados com 150, 300 e 600 mg/diade LYRICA®, respectivamente 56,7%, 66,1% e 78,6%, consideraram-se melhorados no endpoint ,comparativamente a 46,2% dos doentes do grupo placebo (Fig V.4).1



39

OLTAR AO ÍNDICE


pontuação da impressão global dos doentes em relação à alteração da dor.1

% d

e d o e n t e s

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=814)

150(n=418)

300(n=472)

600(n=569)

*

†

†



Pior

Sem alteração

Melhor

*p =0,0005 vs. placebo

†p <0,0001 vs. placebo

Na análise dos dados combinados dos ensaios clínicos na dor neuropática periférica, o tratamento

com 150, 300 e 600 mg/dia de LYRICA®

foi associado a melhorias significativas da perturbaçãodo sono relacionada com a dor, no endpoint do estudo, em comparação com o placebo (p <0,0001para todas as doses).1



40

OLTAR AO ÍNDICE

V a r i a ç ã o d a

p o n t u a ç ã o d a

i n t e r f e r ê n c i a

d a d o r n o s o n o ,

d a b a s e l i n e a o e n d p o i n t

0

-1

-2

-3

150(n=425)

300(n=495)

600(n=582)

*

*

**p <0,0001 vs. placebo

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=827)


variação da pontuação média da interferência da dor no sono desde a baseline

até ao endpoint.1



O SF-36 Health Survey foi utilizado nos 10 ensaios controlados com placebo na dor neuropática.LYRICA® foi, significativamente, mais eficaz do que o placebo na melhoria da pontuação, em 6

dos 8 domínios, do SF-36 , designadamente, Dor Corporal (Bodily Pain), Vitalidade (Vitality ), SaúdeMental (Mental Health), Função Social (Social Functioning ), Desempenho Emocional (Emotional

Role ) e Saúde Global (General Health) (p <0,05)(Quadro V.2.). Os domínios Funcionamento Físico(Physical Functioning ) e Desempenho Físico (Physical Role ) do SF-36 não melhoraram comLYRICA®.1



41

OLTAR AO ÍNDICE

Quadro V.2. Melhoria em 6 de 8 domínios do SF-36 Health Survey no endpoint em 10 ensaios clínicos de LYRICA® controlados com placebo 1

Dose de Melhoria significativaDomínio do SF-36 LYRICA®, mg/dia vs . placebo (valor p )

Dor Corporal 150 0,0003

300 <0,0001

600 <0,0001

Vitalidade 150 0,0436

300 <0,0001

600 0,0006

Saúde Mental 150 0,0012

300 <0,0001

600 <0,0001

Função Social 150 0,0077

300 0,0031

600 <0,0001

Desempenho Emocional 150 0,0056

300 0,0001

600 0,0091

Saúde Global 300 0,0131

600 <0,0001



Resultados em ensaios clínicos de maior duração na dorneuropática periférica

Esta secção analisa os resultados dos três ensaios de 12 e 13 semanas em que LYRICA® foiadministrado 2 vezes ao dia. Estes ensaios clínicos de maior duração foram realizados numa faseadiantada do programa de ensaios clínicos e são consistentes com os regulamentos actuais. Umestudo incluiu doentes com NPH, noutro participaram doentes com NDP e no terceiro foramincluídos doentes com NDP ou NPH. Os 2 primeiros foram ensaios com dose fixa; no últimoforam comparadas doses flexíveis de LYRICA®, de 150 a 600 mg/dia, dose fixa de 600 mg/dia deLYRICA® e placebo. Nestes 3 ensaios, mas não nos anteriores, recorreu-se à MOS Sleep Scale e aoíndice EQ-5D .1 Os resultados de eficácia incidiram na população ITT - intent-to-treat (i.e., doentesaleatorizados que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo e efectuaram pelomenos uma avaliação de eficácia após a baseline ).1



42

OLTAR AO ÍNDICE

Ensaio de 13 semanas na NPH

O estudo 196 teve a duração de 13 semanas e foi um ensaio aleatorizado, com dupla ocultação,

multicêntrico, controlado com placebo, de grupos paralelos, com dose fixa, que avaliou a eficáciade 3 doses de LYRICA®, administradas 2 vezes ao dia, em doentes com NPH.1 Os 368 doentescom NPH tratados neste ensaio tinham idades compreendidas entre os 18 e os 92 anos (média, 71anos), dos quais 54% eram mulheres. Estes doentes tinham NPH há 3,5 anos, em média, e umapontuação média (±DP) de dor, na baseline , de 6,7 ± 1,5 mm (dor moderada a intensa). A NPH foidefinida como dor, clinicamente relevante, com duração de pelo menos 3 meses após a cicatrizaçãodo rash de herpes zoster . Neste ensaio, 53% dos doentes estavam, concomitantemente, a tomaranalgésicos, sobretudo paracetamol (23%), amitriptilina (12%), e tramadol (6%). Neste ensaio,foi possível incluir doentes com insuficiência renal ligeira (CLcr ≥30 a <60 ml/min), que, quandoaleatorizados para o grupo 600 mg/dia, estavam limitados a uma dose máxima de 300 mg/dia. Para

efeitos de análise, estes doentes foram incluídos no mg/dia.1

Após a fase de baseline de 1 semana, os doentes foram, aleatoriamente, distribuídos pelos grupos150 (n=87), 300 (n=98) ou 300/600 (n=91) mg/dia de LYRICA® ou placebo (n=94), administradosem 2 tomas diárias. A dose inicial de LYRICA® foi de 150 mg/dia, sendo ajustada para 300 e600 mg/dia ao longo da semana 1.1



Medida primária de eficácia

Os braços de tratamento com 150, 300 e 300/600 mg/dia de LYRICA® foram, significativamente,

mais eficazes do que o placebo, na melhoria da pontuação média de dor no endpoint (p <0,01para todos os grupos de tratamento) (Fig V.6). As doses de 150, 300 e 300/600 mg/dia deLYRICA® mostraram-se também, significativamente, mais eficazes do que placebo na melhoriada pontuação de dor ao fim da semana 1, tanto em termos absolutos como em termos davariação relativamente à baseline , mantendo-se essa melhoria até ao final do estudo (p<0,01para todos os grupos de tratamento) (Figs V.6 e V.7). A magnitude da melhoria revelou-seclinicamente relevante nos 3 grupos e a eficácia mostrou-se, tendencialmente, relacionada coma dose. Além disso, um número mais significativo de doentes nos grupos de tratamento comLYRICA® do que no grupo placebo apresentaram melhoria ≥50% na pontuação média semanalde dor no endpoint ; 38% dos doentes com 300/600 mg/dia de LYRICA®, 27% com 300 mg/dia

com LYRICA® e 26% com 150 mg/dia de LYRICA® responderam ao tratamento, em comparaçãocom apenas 8% do grupo placebo (p=0,001 para todas as comparações).1



43

OLTAR AO ÍNDICE

Figura V.6. Ensaio de 13 semanas na NPH: melhoria rápida e mantida da dor.1

P o n t u a ç ã o m é d i a d a d o r

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Semana

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Endpoint

** * * * * * * * * * * * *

Figura V.7. Ensaio de 13 semanas na NPH: variação, em relação à baseline, nas

pontuações médias semanais de dor.1

V

a r i a ç ã o n a p o n t u a ç ã o m é d i a s e m a n a l

d a d o r d e s d e a b a s e l i n e

0

-1

-2

-3

-4

Semana0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

*

** *

* * ** * * * * *

Placebo (n=92)

Lyrica® 150 mg/dia (n=87)

*p <0,01 cada dose de Lyrica® vs. placebo, semanas 1 a 13


Lyrica® 300/600 mg/dia (n=88)





*p <0,01 cada dose de Lyrica® vs. placebo, semanas 1 a 13 e endpoint

Placebo (n=93)




44

OLTAR AO ÍNDICE



Figura V.8. Ensaio de 13 semanas na NPH: pontuação da impressão global

dos doentes em relação à alteração da dor

1

% d

e d o e n t e s

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=814)

150(n=418)

300(n=472)

300/600(n=569)

*

†

Pior

Sem alteração

Melhor



Medidas secundárias de eficácia

Através do PGIC , dois terços (67%) dos doentes que receberam 300/600 mg/dia de LYRICA® e metade (51%) dos que receberam 150 mg/dia de LYRICA® consideraram-se melhorados noendpoint , uma percentagem significativamente superior à observada no grupo placebo (p =0,003para LYRICA® 300/600 mg/dia, p =0,02 para LYRICA® 150 mg/dia). A proporção de doentes quese consideraram melhorados no grupo de 300 mg/dia de LYRICA® (48%) foi numericamentesuperior à proporção do grupo placebo, diferença esta que não atingiu significado estatístico(p =0,085) (Fig V.8). Poucos doentes referiram agravamento (mais dor) em qualquer dos gruposde tratamento.1



45

OLTAR AO ÍNDICE

Em comparação com o placebo, as 3 doses de LYRICA® estiveram associadas a melhoriassignificativas na pontuação total, afectiva e sensorial do SF-MPQ , no endpoint . Estes resultadosconfirmam a análise do endpoint primário referente às pontuações médias de dor (da escala de

11 pontos).1

As doses de 150, 300 e 300/600 mg/dia de LYRICA® revelaram reduções significativas dainterferência da dor no sono, no endpoint (Fig V.9) e em todas as semanas do ensaio, emcomparação com o placebo (p ≤0,01) (Fig V.10).1

Figura V.9. Ensaio de 13 semanas na NPH: pontuação média da interferência

da dor no sono, no endpoint.1

P o n t u a ç ã o d e i n t

e r f e r ê n c i a d a d o r n o s o n o ,

n

o e n d p o i n t

5

4

3

2

1

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=93)

150(n=87)

300(n=98)

300/600(n=88)

**

*






46

OLTAR AO ÍNDICE



Figura V.10. Ensaio de 13 semanas na NPH: redução da interferência da dor no

sono com LYRICA® .1

P o n t u a ç ã o m é d i a d e i n t e r f e r ê n c i a d a d o r n o s o n o

6

5

4

3

2

1

Semana

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Endpoint

Placebo (n=93)




*p ≤0,01 cada dose de Lyrica® vs. placebo,semanas 1 a 13 e endpoint

Além disso, em comparação com o placebo, as 3 doses de LYRICA® foram significativamentemelhores, no endpoint , no índice global de problemas do sono da MOS Sleep Scale e tambémna qualidade de vida relacionada com a saúde avaliada pelo EQ-5D .1

**

* * * * * * * * * * **



47

OLTAR AO ÍNDICE

Ensaio de 12 semanas na NDP e na NPH

O estudo 155 teve a duração de 12 semanas, em doentes com NDP ou NPH, e foi um ensaioaleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo, de grupos paralelos, multicêntrico,que comparou a eficácia de LYRICA® na dose fixa de 600 mg/dia com o regime flexível de 150 a600 mg/dia (dose inicial de 150 mg, aumentada para 300 mg, dose a partir da qual os doentespuderam optar por ajustes semanais durante 4 semanas); ambos os regimes foram administradosem 2 tomas.1

Os 338 doentes com NDP (n=249, 74%) ou NPH (n=89, 26%) tratados neste ensaio tinham idadescompreendidas entre os 26 e os 87 anos (média, 62 anos), dos quais 54% eram homens. Osdoentes tinham uma pontuação média de dor (±DP) na baseline de 6,7 ± 1,6 mm (dor moderada

a severa) semelhante entre os doentes com NDP (~6,7) e com NPH (~6,9). Os doentes com NDPtinham níveis adequados de glicémia e 84% tinham diabetes tipo 2; a duração média da NDP erade 4,8 anos. Os doentes com NPH tinham dor durante, pelo menos, 3 meses após a cicatrizaçãodo rash de herpes zoster e a duração média da NPH foi de 3 anos. Os doentes podiam continuara tomar, concomitantemente, alguns analgésicos — as características deste estudo contrastaramcom as de outros estudos na NDP em que não era permitida a toma concomitante de analgésicos.Os doentes com CLcr inferior a 60 ml/min foram excluídos deste estudo.1

Após uma fase de baseline de 1 semana, os doentes foram, aleatoriamente, distribuídos para 1 de

3 regimes terapêuticos com 2 tomas diárias. Um grupo (n=132) recebeu uma dose fixa de LYRICA®

(300 mg/dia durante a primeira semana e 600 mg/dia durante as 11 semanas seguintes). Os doentesaleatorizados para a dose flexível de 150 a 600 mg/dia de LYRICA® (n=141) receberam 150 mg/diadurante a primeira semana, com escalonamento semanal para 300, 450 e 600 mg/dia, com base nasrespostas clínicas individuais dos doentes. Também se permitiu um ajuste descendente semanal,de 150 mg/dia, para este grupo, com base na tolerabilidade do doente e no critério do investigador.Embora em cada semana, e durante o período de ajuste da dose, este constituísse uma opção,durante o estudo, apenas foi permitido a cada doente um ajuste descendente da dose. O terceirogrupo (n=65) recebeu placebo.1

A dose média de LYRICA® no grupo de dose flexível, da semana 5 até à semana 12 (após umperíodo mínimo de 4 semanas para o ajuste para 600 mg/dia, se necessário), foi de 457 mg/dia.1





48

OLTAR AO ÍNDICE




A dose flexível de 150 a 600 mg/dia de LYRICA® e a dose fixa de 600 mg/dia de LYRICA® foramambas, significativamente, mais eficazes na melhoria da pontuação semanal média de dor até ao

final do estudo, do que o placebo (p ≤0,002 e p <0,001, respectivamente) (Fig V.11).1 Além disso,tanto a dose flexível como a dose fixa de LYRICA® foram, significativamente, mais eficazes doque o placebo em todos os marcos temporais (timepoints) do ensaio, à excepção da semana 1para o regime flexível (quando todos os doentes ainda estavam com 150 mg/dia de LYRICA ®,antes do aumento para 300 mg/dia) (Fig V.11).1

Figura V.11. Ensaio de 12 semanas na NDP e na NPH: melhoria rápida e mantida

da dor.

P o n t u a ç ã o m é d i a d a d o r

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Semana

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Endpoint

Placebo (n=62)

Lyrica® 150 a 600 mg/dia (n=139)


*p <0,05, 150-600 mg/dia vs. placebo, semanas 2 a 12, p ≤0,002 no endpoint †p <0,05, 600 mg/dia vs. placebo, semanas 1 a 12, p <0,001 no endpoint

†

*† *†*† *

†*† *

† *† *

† *† *†*†

*†



49

OLTAR AO ÍNDICE

Cerca de metade (48%) dos doentes tratados com a dose flexível de 150 a 600 mg/dia deLYRICA® ou com a dose fixa de 600 mg/dia de LYRICA® (52%) foram respondedores aotratamento (resposta definida como uma redução ≥50% na pontuação da dor, entre a baseline

e o final do estudo), de forma significativamente superior (p <0,001 para ambos os regimes)ao grupo placebo (24%) (Fig V.12). De modo semelhante, mais de metade dos doentes com adose flexível de LYRICA® (59%) e dois terços dos doentes tratados com a dose fixa de LYRICA® (66%) demonstraram uma resposta de alívio da dor ≥30% (já demonstrado ser clinicamentesignificativo), proporções que foram significativamente superiores às observadas no grupoplacebo (37%) (p =0,003 e p <0,001, respectivamente).1,3

Figura V.12. Estudo de 12 semanas na NDP e na NPH: taxas de respondedores.1

% d

e r e s p o n d e d o r e s ( ≥ 5 0 % )

70

60

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=62)

150-600(n=139)

600(n=128)


% d

e r e s p o n d e d o r e s ( ≥ 3 0 % )

70

60

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=62)

150-600(n=139)

600(n=128)

*

†

*

*


†p =0,003 vs. placebo





50

OLTAR AO ÍNDICE




Quando os doentes classificaram a sua impressão global, relativamente à variação desde abaseline até ao final do estudo, quase três quartos dos doentes com a dose fixa de 600 mg/dia de

LYRICA® (71%) ou com a dose flexível de 150 a 600 mg/dia de LYRICA® (75%) consideraram-semelhorados, percentagens significativamente mais elevadas do que a observada no grupo placebo(47%) (p ≤0,001 para ambos os regimes) (Fig V.13). Poucos doentes referiram ter piorado, emqualquer dos grupos de tratamento.1

Figura V.13. Ensaio de 12 semanas na NDP e na NPH: pontuação da impressão

global dos doentes em relação à alteração da dor.1

% d

e d o e n t e s

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=59)

150-600(n=129)

600(n=125)

**

Pior

Sem alteração

Melhor

*p ≤0,001 vs. placebo



51

OLTAR AO ÍNDICE

Na baseline , os doentes evidenciaram uma moderada interferência da dor no sono. Quandoas pontuações médias da interferência no sono, semanais e no endpoint , foram comparadasentre os grupos de tratamento, tanto a administração de doses flexíveis como de doses fixas

de LYRICA® foram, significativamente, mais eficazes do que o placebo em termos de melhoriadessa interferência (p <0,001 no final do estudo para ambas as comparações) (Figs V.14 e V.15).Além disso, LYRICA®, em dose flexível e fixa, foi também significativamente superior ao placebona melhoria de ambos os endpoint , da interferência no sono e do índice de problemas do sono,da MOS Sleep Scale .1

Figura V.14. Ensaio de 12 semanas na NDP e na NPH: pontuação média da

interferência da dor no sono, no endpoint.1

P o n t u a ç ã o

m é d i a d a i n t e r f e r ê n c i a

d a d o r n

o s o n o , n o e n d p o i n t

5

4

3

2

1

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=62)

150-600(n=139)

600(n=128)

**






52

OLTAR AO ÍNDICE



Figura V.15. Ensaio de 12 semanas na NDP e na NPH: redução da interferência da

dor no sono, com LYRICA® .1

P o n t u a ç ã o m é d i a d a i n t e r f e r ê n c i a d a d o r n o s o n o

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Semana

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Endpoint

*† *† *

† *† *

†*†

*†

*†

*†

Placebo (n=62)Lyrica® 150 a 600 mg/dia (n=139)


*p ≤0,05, 150-600 mg/dia vs. placebo, p <0,001 no endpoint †p ≤0,05, 600 mg/dia vs. placebo, p <0,001 no endpoint

Estudo de 12 semanas na NDP

O estudo 149 teve a duração de 12 semanas e foi de um ensaio aleatorizado, com dupla ocultação,controlado com placebo, de grupos paralelos, multicêntrico, que avaliou a eficácia de 3 doses deLYRICA®, administradas 2 vezes ao dia, em doentes com NDP.1

Dos 395 doentes que receberam pelo menos 1 dose da medicação do estudo, 85% tinhamdiabetes tipo 2; a média de idades foi de 59 anos, a duração média da diabetes foi de 13 anos ea pontuação média (±DP) de dor na baseline foi de 6,4 ± 1,4 mm na escala VAS. Após a fase debaseline de 1 semana, os doentes iniciaram tratamento com placebo (n=96) ou 150 (n=99), 300(n=99) ou 300/600 (n=101) mg/dia de LYRICA®, administrados em 2 tomas (consultar a página 42

para explicações sobre o grupo 300/600 mg/dia) . Nos doentes dos grupos em tratamento com300 e 300/600 mg/dia de LYRICA®, as doses foram ajustadas ao longo da 1ª semana até à dosecompleta; a partir daí, os doentes mantiveram a sua dose fixa até ao final do ensaio. No final doensaio, os doentes puderam optar por participar num estudo de seguimento, em regime aberto.1

*†



53

OLTAR AO ÍNDICE


Em comparação com o placebo, o tratamento com 300/600 mg/dia de LYRICA® produziu umamelhoria, estatisticamente significativa, da pontuação média de dor, no endpoint (p =0,005). Não

se observaram diferenças, estatisticamente significativas, no endpoint primário para os gruposcom 150 ou 300 mg/dia (Fig V.16). Entre as semanas 2 e 12, as pontuações semanais médias dedor foram, significativamente, melhores do que as observadas com placebo, tendo-se verificadoum aumento, estatisticamente significativo, da taxa de respondedores, em comparação com oplacebo (46% vs. 30%) (p =0,036).1



Figura V.16. Ensaio de 12 semanas na NDP: melhoria rápida e mantida da dor.1

P o

n t u a ç ã o m é d i a d a d o r

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Semana

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Endpoint

*

Placebo (n=93)Lyrica® 150 mg/dia (n=96)



*p <0,01 Lyrica® 300/600 mg/dia vs. placebo

** * * * * * * * **



54

OLTAR AO ÍNDICE




Através do PGIC , a maioria dos doentes (81%) tratados com 300/600 mg/dia de LYRICA® classificaram-se como melhorados no endpoint do estudo, o que foi, significativamente mais

elevado do que a proporção de doentes que melhoraram no grupo placebo (66%, p ≤0,05).A proporção de doentes que se classificaram como melhorados nos grupos com 150 e300 mg/dia de LYRICA® (73% em cada grupo) foi, numericamente, superior à proporção dedoentes do grupo placebo, embora as diferenças não tenham atingido significado estatístico(Fig V.17). Poucos doentes classificaram-se como piorados (mais dor), em qualquer dos gruposde tratamento. Tendências similares foram observadas com LYRICA® no CGIC .1

As 3 doses de LYRICA® estiveram associadas a uma melhoria significativa da PPI (Present

Pain Intensity) do SF-MPQ. LYRICA® na dose de 300/600 mg/dia também melhorou,

significativamente, a VAS - dor e a pontuação total do SF-MPQ .1

Figura V.17. Estudo de 12 semanas na NDP: pontuação da impressão global dos

doentes em relação à alteração da dor.1

% d

e d o e n t e s

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=93)

150(n=96)

300(n=94)

300/600(n=95)

*

Pior

Sem alteração

Melhor




55

OLTAR AO ÍNDICE



Figura V.18. Ensaio de 12 semanas na NDP: redução da interferência da dor

no sono.1

P o n t u a ç ã o m é d i a d a i n t

e r f e r ê n c i a d a d o r n o s o n o

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Semana

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Endpoint

Placebo (n=93)




*p ≤0,05 vs. placebo†p ≤0,01 vs. placebo

** *

**

† † † † † † † †

*†

No final do estudo, 300/600 mg/dia de LYRICA® foi, significativamente, mais eficaz do que oplacebo na melhoria da medida secundária de eficácia constituída pela interferência da dor nosono (Fig V.18). Esta melhoria verificou-se logo a partir da semana 1 e manteve-se até ao final do

ensaio (Fig V.18). Em termos da avaliação da interferência da dor no sono, 150 e 300 mg/dia deLYRICA® não foram significativamente diferentes do placebo, no final do estudo. Porém, a dosede 300 mg/dia foi, significativamente, superior ao placebo em diversos timepoints do ensaio(p <0,05)1. Além disso, as 3 doses de LYRICA® foram, significativamente melhores em diversasvariáveis da MOS Sleep Scale (que confirmaram os resultados da escala de dor em termos deinterferência com o sono), tendo-se observado também melhorias significativas na qualidade devida relacionada com a saúde, avaliada pelo EQ-5D utility .1

†† †



56

OLTAR AO ÍNDICE



Resumo dos ensaios clínicos de maior duração na dorneuropática periférica

Nos 3 ensaios de maior duração, na dor neuropática periférica, controlados com placebo, todas asdoses de LYRICA® fizeram baixar, de forma consistente, as pontuações médias de dor no endpoint ,tendo resultado numa melhoria significativa da pontuação média de dor, no endpoint dos estudos196, de 13 semanas (150, 300 e 300/600 mg/dia), e 155, de 12 semanas (150–600 e 600 mg/dia).No estudo 149, de 12 semanas, 300/600 mg/dia de LYRICA® melhoraram, significativamente,a pontuação média de dor, no endpoint , o mesmo não acontecendo com as doses de 150 e300 mg/dia. Foi observada uma consistência semelhante entre os 3 ensaios, relativamente àspontuações semanais médias de dor, taxas de respondedores, PGIC e melhoria da interferência dador no sono. As taxas de descontinuação com LYRICA® foram comparáveis às observadas com o

placebo, em todos os estudos.1

Resultados de eficácia nos ensaios clínicos na NDP e naNPH

Realizaram-se análises de eficácia de dados combinados para cada modelo de dor, a partir dosdados de 5 ensaios controlados com placebo na NDP, 4 ensaios controlados com placebo naNPH e um ensaio controlado com placebo em doentes com NDP ou NPH. LYRICA® evidenciouuma consistente e robusta eficácia quer na NDP quer na NPH, avaliada pelas medidas primáriasconstituídas pela pontuação média de dor no endpoint e pela taxa de respondedores, e pelasmedidas secundárias, constituídas pelas pontuações do PGIC , da interferência da dor no sono e do

SF-36 .

Dados combinados dos grupos de tratamento da NDP e da NPH: medidas primárias de

eficácia

Fazendo a avaliação de cada modelo de dor neuropática, através de dados combinados dosgrupos de tratamento na NDP e de dados combinados dos grupos de tratamento na NPH, asdoses de 150, 300 e 600 mg/dia de LYRICA®, todas atingiram significância estatística versus placebo na variação da pontuação média de dor, desde a baseline até ao endpoint (Figs V.19 eV.20).



57

OLTAR AO ÍNDICE



V a r i a ç ã o d a p o n t u a ç ã o m é d i a d a d o r ,

d a

b a s e l i n e a o e n d p o i n t

0

-1

-2

-3

150(n=250)

300(n=230)

600(n=154)

*

†

†*p =0,0001 vs. placebo


Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=361)

Figura V.20. Grupos de tratamento na NPH: variação da pontuação média de dor,

desde a baseline até ao endpoint.1

V a r i a ç ã o d a p o n t u a ç ã o m é d i a d a d o r ,

d a b a s e

l i n e a o e n d p o i n t

0

-1

-2

-3

150(n=175)

300(n=265)

600(n=427)

*

†

†



Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=467)

Figura V.19. Grupos de tratamento na NDP: variação da pontuação média de dor,

desde a baseline até ao endpoint.1



58

OLTAR AO ÍNDICE



Em comparação com o placebo, a taxa de respondedores (doentes com redução da dor ≥50%desde a baseline até ao endpoint ), nos grupos de tratamento na NDP, foi significativamentesuperior com 300 e 600 mg/dia de LYRICA®. Com 150 mg/dia de LYRICA®, e em comparação

com o placebo, registou-se uma taxa de respondedores, numericamente, mais elevada mas semsignificado estatístico (Fig V.21).1 Nos grupos de tratamento na NPH, a taxa de respondedoresfoi, significativamente, superior à observada com o placebo, no intervalo de 150 a 600 mg/dia deLYRICA® (Fig V.22).1

Figura V.21. Cinco ensaios na NDP: taxa de respondedores dos dados

combinados.1

%

d e r e s p o n d e d o r e s ( ≥ 5 0 % )

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=467)

150(n=175)

300(n=265)

600(n=428)

*

**p <0,001 vs. placebo



59

OLTAR AO ÍNDICE



Figura V.22. Grupos de tratamento na NPH: taxa de respondedores dos dados

combinados.1

% d

e r e s p o n d e d o r e s ( ≥ 5 0 % )

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=361)

150(n=250)

300(n=230)

600(n=154)

*

*


*

Dados combinados dos grupos de tratamento da NDP e da NPH: Medidas secundárias de

eficáciaNo PGIC , a relação dose-resposta é clara, dentro do intervalo terapêutico de 150 a 600 mg/diade LYRICA®, em ambos os modelos de dor. Nos dados combinados da NDP, a proporção dedoentes tratados com 300 e 600 mg/dia de LYRICA® que referiu melhoria foi significativamentemaior que a do placebo, enquanto que a proporção de doentes que referiu agravamento foisignificativamente menor (p =0,0001) (Fig V.23).1

De modo semelhante, nos grupos da NPH, as pontuações dos doentes tratados com 150, 300 e600 mg/dia de LYRICA® foram significativamente melhores do que as observadas com o placebo(p =0,001 para 150 mg/dia de LYRICA®, p <0,0001 para 300 e 600 mg/dia de LYRICA®) (Fig V.24).1



60

OLTAR AO ÍNDICE



Figura V.23. Grupos de tratamento na NDP (dados combinados): pontuação da

impressão global dos doentes relativamente à alteração da dor.1

% d

e d o e n t e s

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=457)

150(n=173)

300(n=257)

600(n=415)

*

*

Pior

Sem alteração

Melhor


Figura V.24. Grupos de tratamento na NPH (dados combinados): pontuação da

impressão global dos doentes, no endpoint, relativamente à alteração da dor.1

% d

e d o e n t e s

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=357)

150(n=245)

300(n=215)

600(n=154)

†

*

†

Pior

Sem alteração

Melhor





61

OLTAR AO ÍNDICE



O efeito de LYRICA® nos parâmetros de sono associados à dor seleccionados foi avaliado combase nos registos diários dos doentes em ensaios controlados com placebo, 5 na NDP, 4 na NPH enum ensaio combinado na NDP e na NPH, e na MOS sleep scale em ensaios mais recentes.

Na análise de dados combinados dos grupos de tratamento da NDP e da NPH, 150, 300 e600 mg/dia de LYRICA® foram significativamente mais eficazes do que o placebo na redução dapontuação média da interferência da dor no sono, desde a baseline ao endpoint (Figs. V.25 e V.26).1

V a r i a ç ã o d a p o n t u a ç ã o m é d i a d a

i n t e r f e r ê n c i a d a d o r n o s o n o ,

d a b a s e l i n e a o e n d p o i n t

0

-1

-2

-3

150(n=175)

300(n=265)

600(n=428)

*

††



Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=466)

Figura V.25. Grupos de tratamento na NDP (dados combinados): variação da

pontuação média da interferência da dor no sono, da baseline ao endpoint.1

V a r i a ç ã o d a p

o n t u a ç ã o m é d i a d a

i n t e r f e r ê n c i a d a d o r n o s o n o ,

d a b a s e l i

n e a o e n d p o i n t

0

-1

-2

-3

*

Lyrica®, mg/dia

Figura V.26. Grupos de tratamento na NPH (dados combinados): variação dapontuação média da interferência da dor no sono, da baseline ao endpoint.1


150(n=250)

300(n=230)

600(n=154)

Placebo(n=361)

*

*



62

OLTAR AO ÍNDICE



A análise dos resultados combinados do SF-36 Health Survey, por modelo de dor, indica que

LYRICA® exerceu efeitos positivos significativos em doentes com NDP ou NPH, em alguns

domínios do SF-36 .

Na análise dos dados combinados de todos os grupos da NDP, 150, 300 e 600 mg/dia de

LYRICA® melhoraram, significativamente, a pontuação nos domínios da Dor Corporal e Saúde

Mental (p <0,05), ao passo que 300 e 600 mg/dia de LYRICA® melhoraram, significativamente, a

pontuação dos domínios: Função Social, Desempenho Emocional e Vitalidade (p <0,05). LYRICA®

na dose de 600 mg/dia também melhorou significativamente a Saúde Global (p <0,05) (Fig V.27).

Não se registaram melhorias significativas, com qualquer das doses de LYRICA®, nos domínios:

Funcionamento Físico, Limitação do Desempenho Físico.1

Na análise de dados combinados de todos os grupos da NPH, 600 mg/dia de LYRICA® melhorou,

significativamente, a pontuação dos domínios Limitação do Desempenho Físico, Função Social,

Dor Corporal e Saúde Mental, embora se tenham observado melhorias significativas na pontuação

de Dor Corporal, Desempenho Emocional e Saúde Mental com 150 e 300 mg/dia de LYRICA®.

A pontuação de Saúde Global também melhorou significativamente com 300 e 600 mg/dia

de LYRICA® e a administração de 300 mg/dia de LYRICA® produziu melhorias significativas na

pontuação de Vitalidade (p <0,05 para todas as diferenças que foram significativas) (Fig V.28). Não

se atingiram melhorias significativas no domínio de Funcionamento Físico.1



63

OLTAR AO ÍNDICE



Figura V.28. Grupos de tratamento na NPH (dados combinados): pontuações do

SF-36 versus placebo, no endpoint.1

P o n t u a ç ã o m é d i a n o e n d p o i n t ( d i f e r e n ç a d o p

l a c e b o )

10

8

6

4

2

0Funcionamento

físicoPercepçãoda saúde

global

Limitações dodesempenho

físico

Funçãosocial

Dorcorporal

SaúdeMental

VitalidadeDesempenhoEmocional

*

*

*

* *

*

*

*

* *

*

*

*

Lyrica® 150 mg/dia

Lyrica®

300 mg/diaLyrica® 600 mg/dia


Figura V.27. Grupos de tratamento na NDP (dados combinados): pontuações do

SF-36 versus placebo, no endpoint.1

P o n t u a ç ã o

m é d i a n o e n d p o i n t ( d i f e r e n ç a d o p l a

c e b o )

10

8

6

4

2

0

-2Funcionamento

físico

Lyrica®

150 mg/diaLyrica® 300 mg/dia

Lyrica® 600 mg/dia


Percepçãoda saúde

global

Limitações dodesempenho

físico

Funçãosocial

Dorcorporal

SaúdeMental

VitalidadeDesempenhoEmocional

**

*

*

*

*

*

*

*

*

**

*



64

OLTAR AO ÍNDICE


Qual idade de Vida e Resul tados Funcionais

A eficácia de LYRICA® no alívio da dor neuropática periférica foi demonstrada em 8 ensaios clínicos

aleatorizados, com dupla ocultação, controlados com placebo, em doentes com dor neuropática

devida a NDP ou NPH.1 As avaliações da interferência da dor no sono e a avaliação da qualidade

de vida e do humor constituíram as medidas secundárias de eficácia (Quadro V.1). A classificação

da qualidade do sono baseou-se nos registos diários dos doentes e na MOS Sleep Scale . O MOS

SF-36 Health Survey e, em alguns ensaios, o POMS e a Zung Self-Rating Depression Scale foram

utilizados para avaliar a qualidade de vida e o humor.1,4

Resultados das avaliações do sono

No programa de desenvolvimento clínico, constituído por 10 ensaios, LYRICA® foi, significativamente,mais eficaz do que o placebo na redução da interferência no sono causada pela dor neuropática,

avaliada pela classificação semanal da qualidade do sono, em todos os grupos de doentes tratados

com 300 ou 600 mg/dia de LYRICA® (exceptuando o grupo LYRICA® 300 mg/dia no estudo 149)

(Quadro V.3).1,4



65

OLTAR AO ÍNDICE


Qual idade de Vida e Resul tados Funcionais

Quadro V.3. LYRICA® associado a melhorias estatisticamente significativas na

interferência da dor no sono, em 10 ensaios clínicos de LYRICA® , controlados

com placebo

Dose de LYRICA®, mg/dia Interferência no Sono

Estudo 030 - NPH 75

150

Estudo 045 - NPH 150 ✔

300 ✔

Estudo 127 - NPH 300/600 ✔

Estudo 196 - NPH 150 ✔

300 ✔

300/600 ✔

Estudo 155 - NDP/NPH 150-600 ✔

600 ✔

Estudo 014 - NDP 150

600 ✔

Estudo 029 - NDP 75

300 ✔

600 ✔

Estudo 040 - NDP 600 ✔

Estudo 131 - NDP 300 ✔

Estudo 149 - NDP 150

300

300/600 ✔

✔= p <0,05 vs. placebo

Resultados das avaliações do humor

O POMS foi utilizado em 3 ensaios na NDP e 2 ensaios na NPH. Nos estudos 029 e 131 na NDP,

300 mg/dia de LYRICA® melhorou, significativamente, a pontuação da escala de Tensão/Ansiedade

da POMS , em comparação com o placebo. No estudo 045 na NPH, observou-se melhoria

significativa do humor pela Zung Self-Rating Depression Scale, com 300 mg/dia de LYRICA®; este

foi o único ensaio que utilizou este instrumento de medida.1,4



66

OLTAR AO ÍNDICE

Efeitos globais de Lyrica ® na dor neuropática periférica

O programa de desenvolvimento clínico da pregabalina na dorneuropática periférica foi extenso, com a realização de 10 ensaios ea inclusão de 2.750 doentes

Oito dos 10 ensaios na dor neuropática periférica tiveramresultados positivos

As taxas de respondedores dos 10 ensaios combinados variaramentre 26% e 47%, no intervalo terapêutico de LYRICA®

LYRICA® nas doses de 150 a 600 mg/dia, administrado em 2 ou3 tomas por dia, proporcionou alívio, estatística e clinicamentesignificativo, da dor neuropática periférica devida a NDP e NPH

Em geral, o alívio da dor proporcionado por LYRICA® na NDP ou naNPH teve início a partir da semana 1

LYRICA® proporcionou melhorias significativas, em comparaçãocom o placebo, nas pontuações PGIC e CGIC

Com LYRICA®, registaram-se melhorias consistentes e clinicamenteimportantes nas medidas do SF-MPQ

Com LYRICA®, foi notória a melhoria na pontuação da interferênciada dor no sono, a partir da semana 1, que se manteve até ao finaldos ensaios

Em 3 ensaios de maior duração, LYRICA® melhorou diversosdomínios da MOS Sleep Scale

A POMS tensão-ansiedade e a perturbação total do humormelhoraram em 2 de 3 ensaios na NDP

Observou-se melhoria das pontuações da Zung Self-Rating

Depression Scale com LYRICA® num ensaio na NPH que utilizouesta medida



67

OLTAR AO ÍNDICE


Segurança e Tolerabi l idade Cl ín icas de Lyr ica ® na Dor Neuropát ica Peri fér ica

Descrição

LYRICA® foi, geralmente, bem tolerado por mais de 2.700 doentes que participaram em ensaiosclínicos controlados e não controlados que avaliaram ambos os regimes posológicos, BID e TID,na dor neuropática periférica. Um total de 643 doentes foram expostos a LYRICA® durante, pelomenos, 1 ano e 236 doentes durante, pelo menos, 2 anos. Considerando os dados combinadosde estudos controlados com placebo, na dor neuropática periférica, 79,8% dos doentes tratadoscom LYRICA® tiveram pelo menos 4 semanas de exposição e 35,9%, pelo menos, 8 semanas deexposição.1 A média de idades dos doentes tratados com LYRICA® foi de 64 anos; 22% tinhamidade igual ou superior a 75 anos. Cinquenta e quatro por cento dos doentes eram homens, amaioria dos quais caucasianos (93%).1 A maioria dos acontecimentos adversos observados nestesensaios foram de intensidade ligeira a moderada.1

As tonturas e a sonolência foram os acontecimentos adversos mais frequentemente reportadose raramente levaram à descontinuação do tratamento. Os acontecimentos foram dependentesda dose, tendo ocorrido sobretudo no início ou na primeira semana de tratamento e, emmuitos casos, resolveram-se durante o tratamento. Dos doentes que manifestaram tonturas ousonolência, 86% e 81%, respectivamente, mantiveram o tratamento com LYRICA®.1

Acontecimentos adversos mais frequentesOs acontecimentos adversos mais frequentemente observados com LYRICA® foram tonturas(21,7%) e sonolência (13,8%) (Quadro V.5). A incidência de edema periférico foi maior do que aobservada com placebo, iniciando-se com a dose de 150 mg/dia de LYRICA® e, aparentemente,em relação com a dose. Ambos os regimes posológicos, de 2 e 3 tomas diárias, de LYRICA® foram bem tolerados, não se observando diferenças aparentes no padrão ou na incidênciade acontecimentos adversos. O edema periférico não esteve associado a perturbaçõescardiovasculares, alteração dos parâmetros laboratoriais e a variações, clinicamente importantes,da pressão arterial.1



68

OLTAR AO ÍNDICE



Descontinuação devido a acontecimentos adversos

Cerca de 70% dos doentes tratados com LYRICA®, em comparação com 76% dos doentesque receberam placebo, completaram os ensaios controlados, na dor neuropática periférica. Ataxa global de acontecimentos adversos durante o tratamento com LYRICA® (todas as doses)foi de 10,8%, em comparação com 5,1% para o placebo. Os acontecimentos adversos, maisfrequentemente, associados a descontinuação, nos doentes em tratamento com LYRICA®, foramtonturas (3,1%) e sonolência (2,6%) (Quadro V.4).1

Quadro V.4. Acontecimentos adversos mais frequentes e taxas de descontinuação associadas,

em ensaios clínicos de LYRICA® , controlados com placebo, na dor neuropática periférica 1

Tonturas

Sonolência

Edema periféricoInfecção

Boca seca

Taxas de descontinuaçãoassociadas aos acontecimentosadversos mais frequentes (%)

Acontecimentos adversos maisfrequentes*(%)

COSTART

Termo preferido

LYRICA® (todas as doses)†

(n=1.556)

Placebo(n=264)


(n=1.556)

Placebo(n=764)

21,7

13,8

9,56,2

5,9

6,4

3,8

1,84,8

1,8

3,1

2,6

0,80,1

0,3

0,3

0,1

0,10,1

0,1

* Em pelo menos 5% dos doentes tratados com LYRICA ® e com maior frequência do que nos que receberam placebo

† Inclui todas as doses nos estudos de 2 e 3 tomas diárias

COSTART =Coding for Thesaurus of Adverse Reaction Terms



69

OLTAR AO ÍNDICE



Questões especiais de segurança e tolerabilidade

Contra-indicaçõesLYRICA® está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade à substância activa ou aqualquer dos excipientes.1

Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactasede Lapp ou deficiente absorção de glucose-galactose não devem tomar LYRICA®.1

Interacções medicamentosas

É pouco provável que LYRICA® produza ou esteja sujeito a interacções farmacocinéticas. Nosestudos in vivo não se observaram interacções farmacocinéticas, clinicamente relevantes, entrepregabalina e fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam,oxicodona ou etanol. A análise farmacocinética populacional revelou que os antidiabéticosorais, os diuréticos, a insulina, o fenobarbital, a tiagabina e o topiramato não exerceram efeitos,clinicamente significativos, na depuração da pregabalina. LYRICA® é, aparentemente, aditivo nadiminuição, induzida pela oxicodona, das funções cognitiva e motora grosseiras e pode potenciaros efeitos do etanol e do lorazepam.1

Potencial para abuso

LYRICA® não é um narcótico.1

Doentes diabéticos

Nos ensaios clínicos, observou-se aumento de peso, definido por um acréscimo de, pelomenos, 7% do peso corporal, em 5,2% dos doentes diabéticos tratados com LYRICA ® e 1,4%dos doentes tratados com placebo. De acordo com a prática clínica corrente, alguns doentesdiabéticos que aumentam de peso durante o tratamento com LYRICA® podem precisar deajustar a medicação hipoglicemiante.1



70

OLTAR AO ÍNDICE

Doentes com insuficiência renal

LYRICA® é eliminado da circulação sistémica, sobretudo, por excreção renal na forma inalteradado fármaco. Dado que a depuração de LYRICA® é, directamente, proporcional à CLcr, em doentes

com função renal diminuída é necessário reduzir a dose em função da CLcr.1

Doentes com insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose em doentes com insuficiência hepática.1

Uso em crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia de LYRICA® em doentes com menos de 12 anos e em adolescentesentre os 12 e os 17 anos não foram estabelecidas.1

Uso no idoso

No doente idoso pode ser necessário reduzir a dose devido à diminuição da função renal.1

O tratamento com LYRICA® tem sido associado a tonturas e sonolência, o que pode aumentara ocorrência de lesões acidentais (quedas) na população idosa. Por conseguinte, os doentesdevem ser advertidos para tomarem precauções até que estejam familiarizados com ospotenciais efeitos deste medicamento.1

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinasLYRICA® pode causar tonturas e sonolência, podendo, por isso, afectar a capacidade paraconduzir ou utilizar máquinas. Os doentes são aconselhados a não conduzir, utilizar máquinascomplexas ou ter outras actividades, potencialmente, perigosas antes de saber se omedicamento afecta a sua capacidade para o fazer.1





71

OLTAR AO ÍNDICE

Segurança e tolerabilidade globais de LYRICA® na dorneuropática periférica

LYRICA® foi geralmente bem tolerado em doentes com dor

neuropática, com acontecimentos adversos de intensidade

ligeira a moderada e relacionados com a dose

As tonturas e a sonolência constituíram os acontecimentos

adversos mais frequentes

As taxas de descontinuação por acontecimentos adversos forambaixas

LYRICA® possui um perfil de segurança similar nos dois regimes

posológicos, BID e TID

LYRICA® não é narcótico





72

OLTAR AO ÍNDICE

Posologia e modo de administração

LYRICA® está indicado no tratamento da dor neuropática periférica em adultos.

O intervalo de doses é de 150 a 600 mg/dia, administrados em 2 ou 3 tomas. LYRICA® pode sertomado com ou sem alimentos.1

O tratamento com LYRICA® pode ser iniciado com a dose de 150 mg/dia. Com base na resposta etolerabilidade individuais do doente, a dose pode ser aumentada para 300 mg/dia após um intervalode 3 a 7 dias e, se necessário, a dose máxima de 600 mg/dia pode ser atingida num intervaloadicional de 7 dias.1


Uso de Lyr ica ® na Dor Neuropát ica Peri fér ica

Referênc ias


2. McQuay H, Carroll D, Jadad AR, Wiffen P, Moore A. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic review.

BMJ. 1995;311:1047-1052.

3. Farrar JT, Young JP, LaMoreaux L, Werth JL, Poole RM. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured

on an 11-point numerical pain rating scale. Pain. 2001;94:149-158.

4. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, et al . Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-

-controlled trial. Neurology. 2003;60:1274-1283.



73

OLTAR AO ÍNDICE

Desenho dos ensaios clínicos

A eficácia de LYRICA®, como terapêutica adjuvante em crises parciais refractárias, com ousem generalização secundária, foi avaliada em 3 ensaios clínicos, aleatorizados, com duplaocultação, controlados com placebo, de dose fixa, grupos paralelos e multicêntricos. No estudo034 foi estabelecida a relação dose-resposta das 4 doses (50, 150, 300 e 600 mg/dia deLYRICA®) administradas em 2 tomas diárias, o estudo 011 avaliou 150 e 600 mg/dia de LYRICA® administrados em 3 tomas diárias e o estudo 009 avaliou o regime de 2 e 3 tomas diárias de600 mg/dia de LYRICA®.1-3

Todos os ensaios clínicos foram constituídos por uma fase de baseline de 8 semanas e uma fasede tratamento de 12 semanas (Fig. VI.1). Um dos requisitos para a aleatorização era a manifestaçãode, pelo menos, 6 crises parciais durante o período baseline e ausência de períodos isentos de

crises superiores a 4 semanas. A terapêutica antiepiléptica concomitante manteve-se duranteos ensaios. Nos estudos 009 e 011, LYRICA® foi ajustado para a dose aleatorizada ao longo deuma 1 semana; no estudo 034, não se realizou nenhuma fase de ajuste posológico. Os doentesque completaram ou abandonaram a fase em dupla ocultação puderam optar por continuar emestudos de seguimento, em regime aberto, ou descontinuar o tratamento durante uma fase dedescontinuação.1-4

V I . E P I L E P S I A

Ef icácia Cl ín ica de Lyr ica ® (pregabal ina) na Epi leps ia

Figura VI.1. Desenho geral dos 3 ensaios clínicos de terapêutica adjuvante com

LYRICA® em dose fixa, na EPILEPSIA.

Baseline

8 semanas

Regime abertoOPCIONAL ou

descontinuação

Dupla Ocultação12 semanas

Dose fixa

11 a 12 semanas

Ajuste da dose

0 a 1 semana

A l e a t o r i z a ç ã o

T é r m i n o



74

OLTAR AO ÍNDICE

Os doentes elegíveis sofriam de crises parciais (parciais simples, parciais complexas, comou sem crises tonicoclónicas de generalização secundária [SGTC]) e não tinham conseguidocontrolo adequado das crises epilépticas com, pelo menos, 2 AE padrão, nas doses máximasrecomendadas, e não se encontravam adequadamente controlados com a coadministração de

1 a 3 AE padrão. Foram incluídos no estudo homens ou mulheres não grávidas nem a amamentar,≥12 anos de idade (estudo 034, centros norte-americanos e canadianos) ou ≥18 anos de idade(estudos 009 [EUA e Canadá] e 011 [Europa, África do Sul e Austrália]). O peso corporal mínimopermitido era de, pelo menos, 40 kg no estudo 034 e entre 50 a 135 kg nos estudos 009 e 011.1-4

Endpoint Primário

O endpoint primário, redução da frequência de crises parciais desde a baseline , foi definido em

termos do rácio de resposta (RResposta), que é uma transformação da variação percentual dafrequência de crises com possibilidade de tratamento estatístico paramétrico (Quadro VI.1). ORResposta varia entre –100 e +100, sendo que os valores negativos representam melhoria; assim,por exemplo, um valor de –33 corresponde a uma redução de 50% na frequência de crises.As crises foram registadas diariamente e a sua frequência, durante as fase de baseline e duplaocultação, foi normalizada para um período de 28 dias.1-3 Entre o RResposta e a variação percentualdesde a baseline há, pois, uma correspondência biunívoca, pelo que os valores daquele podemser transformados nesta mediante uma simples retrotransformação.2 Assim, daqui para a frente, aredução da frequência de crises parciais será expressa pela variação percentual desde a baseline (um endpoint de eficácia secundária).

Endpoints secundários

Os endpoints secundários incluíram a taxa de respondedores, definida pela percentagem dedoentes com uma redução ≥50%, desde a baseline , na frequência de crises por período de 28dias; a variação percentual, definida como a variação da frequência de crises desde a baseline ;e a variação da frequência de crises secundariamente generalizadas (SGTC). Outros endpoints secundários incluíram a análise da ausência de crises, definida pela duração dos períodos isentos de

crises e pelo número de dias sem crises, normalizados para um período de 28 dias, assim como oRResposta, a taxa de respondedores e a variação percentual, por tipo de crise (Quadro VI.1).

Um parâmetro ad hoc foi constituído pelo número e percentagem de doentes isentos de crisesdurante os últimos 28, 42, 56 e 70 dias do tratamento em dupla ocultação.4





75

OLTAR AO ÍNDICE

As análises de eficácia realizaram-se a partir de dados da população intent-to-treat (ITT) (todos osdoentes aleatorizados que receberam pelo menos 1 dose da medicação do estudo). O RRespostafoi sujeito a uma análise do modelo de variância, sendo o tratamento e o centro os principaisefeitos e o rank do RResposta a variável dependente.4



Quadro VI.1. Medidas de eficácia em ensaios clínicos de terapêutica adjuvante com LYRICA®

na EPILEPSIA

* Expresso como a redução percentual da f requência de crises, desde a baseline

† SGTC - Crises Tonicoclónicas Secundariamente Generalizadas

Taxa de respondedores

Endpoints secundários

Endpoint primário

RResposta*

Percentagem de doentes com redução ≥50%, desde a baseline ,na frequência de crises, por período de 28 dias

Variação percentual Variação percentual, desde a baseline , na frequência de crises,por período de 28 dias

Variação da frequência de SGTC† Doentes que reportaram ≥1 de crises SGTC durante o estudo

Análise da ausência de crises Duração do intervalo isento de crises e do número de dias semcrises, por período de 28 dias

Outros endpoints secundários

Análise por tipo de crise RResposta, taxa de respondedores e variação percentual

Redução da frequência de crises parciais durante o tratamento(T) em comparação com a Baseline (B)

RResposta = x 100

Os valores negativos indicam melhoria

T - B

T + B



76

OLTAR AO ÍNDICE

Características dos doentes

Nos 3 ensaios clínicos, a distribuição por género foi idêntica (cerca de 50% homens e 50%mulheres), sendo a maioria dos doentes caucasianos (87%). A média de idades foi de 38anos (dos 12 aos 82 anos), tendo 2 dos ensaios incluído doentes ≥18 anos de idade e o outrodoentes ≥12 anos de idade (Quadro VI.2). A CLcr média apresentava-se dentro do intervalonormal (111 ml/min, 39–284 ml/min).1 A idade à data do diagnóstico de epilepsia (12–16 anos)e a sua duração (22,8–26,8 anos) foram também similares nos 3 ensaios. Na baseline , a taxamediana global de crises era de 10 crises por 28 dias e a taxa média global de crises era de 23por 28 dias (1 a 356 crises), em todos os grupos. Setenta e três por cento dos doentes estavam,concomitantemente, a tomar 2 ou mais AE, sendo considerados refractários ao tratamento.As características demográficas e basais da doença estavam bem distribuídas pelos grupos detratamento.4

LYRICA® foi estudado em 3 ensaios clínicos controlados com a duração de 12 semanas, quer em2 quer em 3 tomas diárias. No global, os perfis de segurança e de eficácia de ambos os regimesposológicos foram semelhantes. A redução da frequência de crises foi verificada a partir da 1ªsemana de tratamento.





77

OLTAR AO ÍNDICE

Quadro VI.2. Características dos doentes com epilepsia refractária, em ensaios de terapêutica

adjuvante com LYRICA® , em dose fixa 4

Género, n (%) Masculino

Feminino

Idade, anos Média (DP)

Variação

Idade no diagnóstico, anos Média (DP)

Variação

Duração da epilepsia, anos

Média (DP) Variação

Etiologia, n (%) Desconhecida

Infecções Trauma

Antecedentes familiares Complicações do parto

Outras

Frequência de crises nabaseline , por 28 dias

Média (DP) Mediana Variação

Coadministração de AEn (%)

12

34

Estudo 034(2 tomas/dia)

Características Placebo

(n=100)

LYRICA® *

(n=353)

Estudo 011(3 tomas/dia)

Estudo 009(2 ou 3 tomas/dia)

Placebo

(n=96)

LYRICA® *

(n=191)

Placebo

(n=98)

LYRICA® *

(n=214)

52 (52,0)

48 (48,0)

39,5 (12,6)16-73

16 (13,6)0-60,2

24 (14,0)0,8-63,2

43 (43,0)8 (8,0)

21 (21,0)9 (9,0)3 (3,0)

19 (19,0)

22,3 (42,1)9,5

2,7-311,0

26 (26,0)48 (48.0)

24 (24,0)2 (2,0)

* Todas as doses de LYRICA® combinadas

166 (47,0)

187 (53,0)

38,0 (11,7)12-75

13,5 (12,4)0-60,1

25 (13,0)1,1-72,2

165 (46,7)42 (11,9)71 (20,1)26 (7,4)25 (7,1)50 (14,2)

22,0 (36,3)9,5

1,0-356,0

109 (30,9)178 (50,4)

65 (18,4)1 (0,3)

54 (56,3)

42 (43,8)

38,1 (12,4)17-73

15,8 (14,2)0-52,8

22,8 (13,6)2,2-58,2

45 (46,9)8 (8,3)8 (8,3)7 (7,3)

13 (13,5)21 (21,9)

23,5 (41,1)9,3

21,5-327,5

23 (24,0)42 (43,8)

30 (31,3)1 (1,0)

91 (47,6)

100 (52,4)

36,5 (10,9)18-70

12,0 (10,5)0-52,4

24,9 (12,1)2,2-53,4

101 (52,9)19 (9,9)19 (9,9)14 (7,3)14 (7,3)35 (18,3)

22,8 (34,0)12,0

2,0-219,0

30 (15,7)105 (55,0)

55 (28,8)1 (0,5)

50 (51,0)

48 (49,0)

39,6 (11,8)17-82

16,6 (12,1)0-73,5

23,5 (11,9)0,3-53,6

54 (55,1)11 (11,2)16 (16,3)5 (5,1)4 (4,1)

13 (13,3)

25,1 (37,8)11,0

2,5-245,0

30 (30,6)50 (51,0)

16 (16,3)0

106 (49,5)

108 (50,5)

38,8 (11,9)18-75

12,4 (11,6)0-63,2

26,8 (13,0)0,7-66,6

101 (47,2)35 (16,4)39 (18,2)13 (6,1)13 (6,1)28 (13,1)

21,4 (40,1)10,0

2,0-435,8

61 (28,5)100 (46,7)

48 (22,4)3 (1,4)



78

OLTAR AO ÍNDICE

Resultados de ensaios clínicos com duas tomas diárias

O estudo 034 comparou a administração de 50, 150, 300 ou 600 mg/dia de LYRICA® (n=353) emduas tomas diárias e placebo (n=100). A média de idades nos grupos tratados com LYRICA ® eplacebo foi de 38 e 40 anos, respectivamente. Em ambas as coortes, a taxa mediana e média dafrequência de crises por 28 dias, durante a baseline , foi de 10 e 22, respectivamente, sendo quecerca de 70% dos doentes, de ambos os grupos terapêuticos, recebiam já na baseline 2 ou maisAE, o que significa serem refractários à terapêutica antiepiléptica actual.2

A redução percentual da frequência de crises desde a baseline foi, significativamente, maior nosdoentes tratados com 150 (34%), 300 (44%) e 600 mg/dia (54%) de LYRICA® do que no grupoplacebo (7%) (p ≤0,0001 para cada dose) (Fig. VI.2). A dose de 50 mg/dia de LYRICA® não teveefeito significativo. A taxa de respondedores, na população ITT , foi também, significativamente,

maior com aquelas 3 doses de LYRICA® (31% para 150 mg, p =0,006; 40% para 300 mg, p ≤0,001 e51% para 600 mg de LYRICA®, p ≤0,001) do que com placebo (14%) (Fig. VI.3).2,4



V a r i a ç ã o p e r c e n t u a l d a f r e q u ê n c i a

d e c r i s e s d e s d e a b a s e l i n e

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

Adaptado de French2

50

(n=88)

150

(n=86)

600

(n=89)

*

*,†*p ≤0,0001 vs. placebo†p <0,02 vs. LYRICA® 150 mg/dia

Lyrica®, mg/dia

Placebo

(n=100)

Figura VI.2. Redução percentual da frequência de crises, desde a baseline,

com 2 tomas diárias de LYRICA®

300

(n=90)

*



79

OLTAR AO ÍNDICE

Figura VI.3. Taxa de respondedores, com 2 tomas diárias de LYRICA®

%

d e d o e n t e s c o m r

e d u ç ã o

≥

5 0 %

d a s c r i s e s

Lyrica®, mg/dia

Adaptado de French2


†p ≤0,001 vs. placebo

60

50

40

30

20

10

050

(n=88)150

(n=86)600

(n=89)

†

Placebo(n=100)

300(n=90)

*

†

A relação dose-resposta de LYRICA® é perfeitamente notória, tanto na redução percentual dafrequência de crises desde a baseline (Fig. VI.2), como na taxa de respondedores (Fig. VI.3).

Ambas as medidas mostram um aumento da resposta com o aumento da dose de LYRICA®,dentro do intervalo de 50 a 600 mg/dia.

Em resumo, 150, 300 e 600 mg/dia de LYRICA®, em 2 tomas diárias, produziram uma reduçãopercentual da frequência de crises desde a baseline , significativamente, superior à verificadacom placebo. Além disso, nesta população refractária, a taxa de respondedores com 150, 300e 600 mg/dia de LYRICA® também foi, significativamente, superior à do placebo. Ambas asmedidas evidenciaram a clara relação dose-resposta de LYRICA®.





80

OLTAR AO ÍNDICE

Resultados de ensaios clínicos com três tomas diárias

O estudo 011 comparou, em 287 doentes, 150 ou 600 mg/dia de LYRICA®, em 3 tomas diárias, complacebo. A média de idades foi de 37 anos no grupo dos 191 doentes tratados com LYRICA® e de38 anos no grupo de 96 doentes com placebo. A taxa mediana de frequência de crises por 28 dias,na baseline , foi respectivamente de 12,0 e de 9,3, enquanto que a taxa média por 28 dias foi, nabaseline , de 23 e 24. Cerca de 75%, 80% e 82% dos doentes que receberam, respectivamente,placebo, 150 mg/dia e 600 mg/dia de LYRICA®, estavam a receber 2 ou mais AE.3,4

A redução percentual da frequência de crises, desde a baseline, com 150 mg/dia (21%, p =0,0007)e 600 mg/dia (48%, p ≤0,0001) de LYRICA® foi significativamente superior à verificada complacebo (2%) (Fig. VI.4). Além disso, a dose de 600 mg/dia de LYRICA® revelou-se superior à de150 mg/dia (p ≤0,0001). Por outro lado, a taxa de respondedores com 600 mg/dia de LYRICA® (44%)

foi significativamente superior à do placebo (6%) e à de 150 mg/dia de LYRICA® (14%) (ambosp ≤0,001) (Fig. VI.5). A diferença observada, na taxa de respondedores, entre 150 mg/dia de LYRICA® e placebo (14% vs . 6%) não chegou a atingir significância estatística (p =0,087).3,4

Figura VI.4. Redução percentual da frequência de crises desde a baseline com 3

tomas diárias de LYRICA® .

V a r i a ç ã o p e r c e n t u a l d a f r e q u ê n c i a d e c r i s e s

d e s d e a b a s e l i n e

Lyrica®, mg/diaAdaptado de Arroyo3


†p ≤0,0001 vs. placebo, p ≤0,0001 vs. 150 mg/dia de LYRICA®

10

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60150

(n=99)600

(n=92)

†

Placebo(n=96)

*





81

OLTAR AO ÍNDICE

Figura VI.5. Taxa de respondedores com 3 tomas diárias de LYRICA® .

%


e d u ç ã o

≥

5 0 %

d a s c r i s e s

Lyrica®, mg/dia

60

50

40

30

20

10

0

*

150(n=99)

600(n=92)

Placebo(n=96)

*p ≤0,001 vs. placebo, p ≤0,001 vs. 150 mg/dia de LYRICA®

Em resumo, 150 e 600 mg/dia de LYRICA®, em 3 tomas diárias, proporcionaram uma redução

percentual da frequência de crises, desde a baseline , significativamente superior à verificada como placebo. Também em comparação com o placebo, o tratamento com 600 mg/dia de LYRICA® produziu uma taxa de respondedores significativamente maior.



Adaptado de Arroyo3



82

OLTAR AO ÍNDICE

Resultados em ensaios clínicos de 2 vs. 3 tomas diárias

O estudo 009 comparou a eficácia do tratamento com 600 mg/dia de LYRICA® em 2 tomas/diacom 600 mg/dia de LYRICA® em 3 tomas/dia e com placebo, em 312 doentes (214 receberamLYRICA® e 98 receberam placebo). A média de idades foi de 39 anos no grupo tratado comLYRICA® e de 40 anos no grupo placebo. A frequência mediana de crises por 28 dias, na baseline ,foi de 10 e 11, respectivamente, enquanto que a frequência média de crises por 28 dias nabaseline foi de 21 e 25. Cerca de 70% dos doentes, de cada grupo, estavam a receber, nabaseline , 2 ou mais AE o que é consistente com a natureza refractária da população do estudo. 4

Verificou-se com LYRICA®, quer em 2 tomas diárias (44%, p ≤0,0001) quer em 3 tomasdiárias (53%, p ≤0,0001), uma redução percentual da frequência de crises, desde a baseline ,significativamente superior à verificada com placebo (1%) (Fig. VI.6). A taxa de respondedores

também foi significativamente maior com 600 mg de LYRICA®, quer em 2 (43%, p ≤0,001) querem 3 tomas (49%, p ≤0,001), em comparação com o placebo (9%) (Fig. VI.7).4 Não se verificaramdiferenças significativas entre os dois regimes posológicos de LYRICA®, relativamente à reduçãopercentual da frequência de crises desde a baseline ou à taxa de respondedores.



Figura VI.6. Redução percentual da frequência de crises desde a baseline com

2 vs. 3 tomas diárias de LYRICA® .4

V a r i a ç ã o p e r c e n t u a l d a f r e q u ê n c i a d e c r i s e s

d e s d e a b a s e l i n e

600 mg/dia de Lyrica®


10

0

-10

-20

-30

-40

-50

-602 tomas(n=103)

3 tomas(n=111)

Placebo(n=98)

*

*p =NS



83

OLTAR AO ÍNDICE

Figura VI.7. Taxa de respondedores com 2 vs. 3 tomas diárias de LYRICA® .

%


e d u ç ã o

d a s c r i s e s ≥ 5 0 %

Lyrica®, mg/dia

60

50

40

30

20

10

0

*


P =NS

6002 tomas/dia

(n=103)

Placebo(n=98)

6003 tomas/dia

(n=111 )

*

Em resumo, quando comparado com placebo, 600 mg/dia de LYRICA®

, administrado em 2 ou 3tomas diárias, produziu uma redução percentual da frequência de crises, desde a baseline , e umataxa de respondedores significativamente superiores. Além disso, não foram registadas diferençassignificativas, em termos de eficácia, entre os dois regimes posológicos.





84

OLTAR AO ÍNDICE

Resultados combinados de eficácia

A população ITT , nos 3 ensaios clínicos em dupla ocultação, foi constituída 1052 doentes comcrises parciais refractárias; 758 foram tratados com LYRICA® e 294 receberam placebo.4 A idade àdata do diagnóstico de epilepsia e a sua duração foram semelhantes nos 3 ensaios (Quadro VI.2).A etiologia da epilepsia revelou uma distribuição similar em todos os grupos de doentes. A maioriados doentes estava a receber 2 ou mais AE, concomitantemente, e a frequência de crises por 28dias, na baseline, foi semelhante em todos os ensaios.4

Redução percentual da frequência de crises

LYRICA® nas doses de 150, 300 e 600 mg/dia produziu uma redução percentual da frequênciade crises, desde a baseline , significativamente superior à do placebo (Fig. VI.5). Para as mesmasdoses (i.e., 150 e 600 mg/dia), o nível de resposta foi consistente nos 3 ensaios clínicos; a

dose mínima eficaz foi de 150 mg/dia. Ambos os regimes posológicos BID e TID de LYRICA ® produziram resultados significativos.4

Figura VI.8. Redução percentual média da frequência de crises, desde a baseline,

em 3 ensaios clínicos, de terapêutica adjuvante com LYRICA® , na epilepsia.

V a r i a ç ã o d a f r e q u ê n c i a d e c r i s e s d e s d

e a

b a s e l i n e ( % )

10

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

Adaptado de French,2 Arroyo,3

Estudo 034

LYRICA®, mg/dia (BID)

†

*BID=2 tomas/dia;

TID=3 tomas/dia



Estudo 011

LYRICA®, mg/dia (TID)

Estudo 009

LYRICA®, mg/dia

Placebo(n=100)

50(n=88)

150(n=86)

300(n=90)

600(n=89)

Placebo(n=96)

150(n=99)

600(n=92)

Placebo(n=98)

600 BID(n=103)

600 TID(n=111)

*

**

*

*





85

OLTAR AO ÍNDICE

Uma observação mais atenta sobre a redução da frequência de crises, desde a baseline , atingidacom 600 mg/dia de LYRICA®, nos 3 ensaios de terapêutica adjuvante, evidencia o nível consistentede eficácia obtido com os regimes posológicos de 2 e 3 tomas diárias (Fig. VI.9). Em cada umdos ensaios, 600 mg/dia de LYRICA® foi significativamente superior ao placebo, como se verifica

através da redução de crises.4

Além disso, o estudo 009 permite verificar que não se encontramdiferenças significativas entre os regimes BID e TID de 600 mg/dia de LYRICA®.

Figura VI.9. Regime de 2 tomas diárias comparável ao de 3 tomas diárias:

redução (%) da frequência de crises desde a baseline.4

V a r i a ç ã o d a f r e q u ê n c i a d e c r i s e s d e s d e a

b a s e l i n e ( % )

10

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

034 009

*

Estudo 009 011

2 tomas/dia 3 tomas/dia

Placebo

LYRICA® 600 mg/dia


NS = não significativo

*

*

*

p =NS



Posologia



86

OLTAR AO ÍNDICE

Taxas de respondedores

Nos 3 ensaios clínicos, a taxa de respondedores, para todas as crises parciais, foisignificativamente diferente entre LYRICA® e placebo, salvo no que se refere aos 150 mg/dia deLYRICA® no estudo 011, em que a diferença se aproximou da significância estatística (p =0,087)

sem a atingir (Fig. VI.10). A variação percentual mediana da frequência de crises, desde abaseline , foi consistente com o RResposta e taxa de respondedores.4

Figura VI.10. Taxa de respondedores, em 3 ensaios clínicos de terapêutica

adjuvante com LYRICA® , em dose fixa, na epilepsia.

% d

e d o e n t e s c o m r

e d u ç ã o ≥ 5 0 %

d a s c r i s e s

60

50

40

30

20

10

0

Adaptado de French,2 Arroyo,3

†

BID=2 tomas/dia;

TID=3 tomas/dia

*p ≤0,01 vs. placebo†p ≤0,001 vs. placebo

LYRICA®, mg/dia (BID)

Estudo 034

LYRICA®, mg/dia (TID)

Estudo 011

LYRICA®, mg/dia

Estudo 011

Placebo(n=100)

50(n=88)

150(n=86)

300(n=90)

600(n=89)

Placebo(n=96)

150(n=99)

600(n=92)

Placebo(n=98)

600 BID(n=103)

600 TID(n=111)

*

†

† †

†





87

OLTAR AO ÍNDICE

Nos 3 ensaios clínicos, também foram observadas com LYRICA® taxas de respondedoresconsistentemente elevadas, independentemente dos doentes estarem a tomar 1, 2 ou 3 AEconcomitantes (Fig. VI.11).5

Figura VI.11. Taxa de respondedores consistentes, com coadministração de 1,

2 e 3 AE, nos 3 ensaios de terapêutica adjuvante com LYRICA® , em dose fixa,

na epilepsia.

% d

e d o e n t e s c o m r

e d u ç ã o ≥ 5 0 %

d a s c r i s e s 80

70

60

50

40

30

20

10

0

Número de AE concomitantes

1 AE

Adaptado de French.5

Placebo

LYRICA® 150 mg/dia

LYRICA® 300 mg/dia

LYRICA® 600 mg/dia

2 AE 3 AE





88

OLTAR AO ÍNDICE

Início da eficácia

O início da acção de LYRICA®, nas crises parciais, foi avaliado a partir da análise do RResposta(expressa em termos de redução (%) da frequência de crises) utilizando dados semanaisdo tratamento em dupla ocultação. LYRICA®, nas doses de 150, 300 e 600 mg/dia (dose

completa ou em fase de titulação, dependendo do estudo), evidenciou reduções percentuaisda frequência de crises, desde a baseline , estatisticamente superiores às dos grupos placebocorrespondentes, logo na 1ª semana de tratamento.4 Os dados do estudo 034 revelam esterápido início de acção para a dose completa; na 1ª semana, doses de 150, 300 e 600 mg/dia deLYRICA® foram estatisticamente superiores ao placebo (p ≤0,0001) na redução (%) da frequênciade crises, desde a baseline .

V a r i a ç ã o ( % ) d a f r e q u ê n c i a d e c r i s e s

d e s d e a b a s e l i n e ,

n a s e m a n a 1

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

150(n=86)

600(n=89)

* **p ≤0,001 vs. placebo

Lyrica®, mg/dia

Placebo(n=100)

Figura VI.12. Redução (%) da frequência de crises, desde a baseline, com

todas as doses de LYRICA® , na semana 1 do estudo 034.4

300(n=90)

*





89

OLTAR AO ÍNDICE

Isenção de crises

A Fig. VI.13 ilustra a percentagem de doentes, de uma população ITT restrita, que esteve livrede crises nos últimos 28 dias de terapêutica em dupla ocultação, e tinha completado 75% doregisto diário de crises. Nos três ensaios, os doentes tratados com LYRICA® tenderam a atingir a

ausência de crises com doses crescentes.

Figura VI.13. Doentes (de uma população ITT restrita) livres de crises refractárias

ao tratamento, nos últimos 28 dias de tratamento e que completaram 75% do

registo diário de crises.4

% d

e d o e n t e s l i v r e s d e c r i s e s

20

15

10

5

0BID BID BID TID TID BID TID

034 011 009

Placebo

LYRICA® 150 mg/dia

LYRICA® 300 mg/dia

LYRICA® 600 mg/dia

BID=2 tomas/dia

TID=3 tomas/dia



*

†



Posologia

Estudo



90

OLTAR AO ÍNDICE

Também se efectuou uma análise post hoc que combinou os dados da redução da frequênciade crises dos grupos 150, 300 e 600 mg/dia de LYRICA®. A proporção de doentes, tratadoscom LYRICA® ou placebo, livres de crises parciais foi comparada para cada dia de estudo (dias1–84). Os doentes tratados com LYRICA® (na dose completa ou em titulação, dependendo do

estudo) apresentaram uma taxa de isenção de crises significativamente superior, logo a partirdo segundo dia de tratamento, em comparação com o grupo placebo correspondente (p ≤0,05 apartir do 2º dia) (Fig. VI.14).4,6

Figura VI.14. Percentagem diária de doentes na população ITT isenta de crises

parciais, por dia de estudo.

% d

e d o e n t e s I i v r e s d e c r i s e s

85

80

75

70

65

60

55

Dia do estudo

-28

Adaptado de Perucca.6

-14 0 14 28 42 56 70 832 7

Placebo (n=294)

LYRICA® 150-600 mg/dia (n=670)

*p ≤0,05 vs. placebo a partir do 2º dia

*





91

OLTAR AO ÍNDICE

Análise por tipo de crises

Foram avaliados os parâmetros de eficácia para os vários tipos de crises parciais (parciaissimples, parciais complexas e tonicoclónicas com generalização secundária [SGTC]), em cadaensaio clínico. LYRICA®, nas doses de 150, 300 e 600 mg/dia, esteve associado a reduções

percentuais da frequência de crises, desde a baseline , consistentemente superiores ao placebo,quer para as crises parciais simples, quer para as parciais complexas, quer para a combinaçãodas simples e complexas. A taxa de respondedores foi também superior para estes tipos decrises epilépticas. As doses de 300 e 600 mg/dia de LYRICA® também foram, consistentemente,superiores ao placebo, na redução da frequência de crises SGTC.4,7

Frequência de crises SGTC

Dados combinados dos 3 ensaios clínicos mostraram que 600 mg/dia de LYRICA® (RRespostamédio =–33, p =0,0005 vs . placebo) e as doses combinadas de 300 e 600 mg/dia de LYRICA®

(RResposta médio =–31,7, p =0,0047 vs. placebo), administradas em 2 ou 3 tomas diárias,estiveram associadas a reduções significativas da frequência de crises SGTC.4 Quando seconsideram os dados combinados das doses de 150 a 600 mg/dia de LYRICA®, a redução dafrequência de crises SGTC não chegou, porém, a atingir significância estatística (p =0,0546).

Resumo da análise da combinação de dados de eficácia

LYRICA® reduziu significativamente a frequência de crises desde a baseline e apresentou taxasde respondedores mais elevadas do que o placebo. Além disso, os resultados de eficácia foramconsistentes nos 3 ensaios clínicos de dose fixa.4 Também na análise dos dados combinados severificou o rápido início de acção de LYRICA®. A eficácia dos regimes posológicos BID e TID foicomparável. Estes estudos fundamentam a utilização de LYRICA® como terapêutica adjuvanteem adultos com crises parciais, com ou sem generalização secundária.





92

OLTAR AO ÍNDICE

Eficácia global de LYRICA® como terapêutica adjuvantenas crises parciais, com ou sem generalização secundária

LYRICA® reduziu, significativamente, a frequência de crises em

doentes refractários; os doentes não estavam, adequadamente,

controlados com 1 a 3 AE

LYRICA®, nas doses de 150 a 600 mg/dia, evidenciou eficácia

significativa e consistente, como terapêutica adjuvante nas crises

parciais refractárias, com ou sem generalização secundária

– LYRICA® nas doses de 150–600 mg, administrado em 2ou 3 tomas diárias, reduziu a frequência de crises, desde a

baseline , em 34% a 54%

LYRICA® proporcionou eficácia similar com os regimes BID e TID

LYRICA® evidenciou um rápido início de acção; numa análise post

hoc , um número significativamente superior de doentes tratados

com LYRICA®, em comparação com os que receberam placebo,

apresentou-se livre de crises a partir do 2º dia de tratamento

LYRICA® foi eficaz com a dose inicial de 150 mg/dia e evidenciou

uma clara e significativa relação dose-resposta

LYRICA® foi eficaz independentemente da toma de 1 a 3 AE

concomitantes, na baseline

A resposta de LYRICA® foi independente do género, estado

reprodutivo (menopausa) e idade





93

OLTAR AO ÍNDICE

Descrição

Nos 3 ensaios clínicos, controlados, de dose fixa, na epilepsia, 80,3% dos 758 doentes quereceberam LYRICA® foram expostos ao fármaco durante, pelo menos, 10 semanas e 60,8%durante, pelo menos, 12 semanas. Dos doentes tratados com LYRICA®, 52% receberam600 mg/dia, 12%, 300 mg/dia e 24%, 150 mg/dia; assim, quase dois terços dos doentesreceberam uma das duas doses mais elevadas (≥300 mg/dia).4 Incluem-se aqui, os dados desegurança referentes aos doentes que receberam doses elevadas de LYRICA®, quer desde o inícioquer depois de ajuste de dose. É provável que estes doentes tenham sido alvo de maiores taxasde acontecimentos adversos do que os doentes cujas doses de LYRICA® foram ajustadas emfunção da eficácia.

Nos ensaios clínicos controlados de dose fixa, os acontecimentos adversos mais frequentes com

LYRICA®, foram tonturas, sonolência, ataxia, astenia, aumento de peso e lesão acidental; foram,em geral, de intensidade ligeira a moderada e estiveram relacionados com a dose.4

A taxa global de descontinuação por acontecimentos adversos foi de 15% para os doentestratados com LYRICA® e de 6% com placebo.4

Acontecimentos adversos mais frequentes

LYRICA®, como terapêutica adjuvante, foi geralmente bem tolerado, sendo os acontecimentosadversos de intensidade ligeira a moderada.4 Embora a incidência global de acontecimentosadversos com 150 mg/dia de LYRICA® tenha sido semelhante à do placebo, a incidência de algunsdeles aumentou com o aumento da dose de LYRICA®, de 300 para 600 mg/dia.4

Os acontecimentos adversos mais frequentemente observados com LYRICA® foram tonturas(29%) e sonolência (21%) (Quadro VI.3). Foram reportados casos de ataxia (13,2%), astenia(11,2%), aumento de peso (definido como um aumento do peso corporal ≥7%, desde a baseline até ao final do estudo) (10,4%) e lesões acidentais (9,9%), por doentes tratados com LYRICA®.

Não se observou uma relação consistente entre o regime posológico (2 ou 3 tomas diárias) e aincidência de acontecimentos adversos.4


Segurança e to lerabi l idade c l ín icas de LYRI CA ® , na Epi lepsia



94

OLTAR AO ÍNDICE

Quadro VI.3. Acontecimentos adversos mais frequentes e respectivas taxas de descontinuação,

em ensaios clínicos de LYRICA® com dose fixa, controlados com placebo, na epilepsia 4

Tonturas

Sonolência

Ataxia

Astenia

Aumento de peso

Lesão acidental

Ambliopia‡

Diplopia

Tremor

Perturbação dopensamento#

Infecção

Taxas de descontinuação

associadas aos acontecimentosadversos mais frequentes

Acontecimentos adversos mais

frequentes*

COSTART

Termo preferido


(n=758)

Placebo(n=294)


(n=758)

Placebo(n=284)

28,9

20,8

13,2

11,2

10,4

9,9

9,0

8,4

7,5

7,0

6,1

10,5

10,9

4,1

8,2

1,4

5,4

4,4

3,7

3,7

2,0

5,1

5,3

3,3

3,0

1,8

0,4

0,9

1,6

1,6

1,5

1,3

0,0

0,3

0,0

0,3

0,3

0,0

0,0

0,0

0,7

0,0

0,0

0,0

* Em pelo menos 5% dos doentes tratados com LYRICA ® e com maior frequência do que nos que receberam placebo

† Inclui todas as doses de LYRICA® (50, 150, 300, 600 mg/dia)

‡ A ambliopia foi reportada pelos investigadores, sobretudo, como visão turva

# Nomenclatura do investigador inclui dificuldade de concentração e de pensamento

Todos os valores são expressos em percentagens.

COSTART = Coding for Thesaurus of Adverse Reaction Terms

A maioria dos acontecimentos adversos foram de intensidade ligeira (33%) a moderada (42%).4





95

OLTAR AO ÍNDICE

Descontinuação por acontecimentos adversos

Completaram os ensaios clínicos controlados na epilepsia, 80% dos doentes tratados comLYRICA® e 86% dos que receberam placebo; 116 doentes que receberam LYRICA® (15,3%) e18 doentes que receberam placebo (6,1%) abandonaram o tratamento devido a acontecimentosadversos. Os acontecimentos adversos mais frequentemente associados a abandonos, emdoentes em tratamento com LYRICA®, foram tonturas (5,3%), sonolência (3,3%) e ataxia (3,0%)(Quadro VI.3).4

Questões especiais

Tonturas e sonolência Em ensaios clínicos controlados na epilepsia, as tonturas e a sonolência, os dois acontecimentosadversos mais frequentes com LYRICA®, ocorreram, sobretudo, no início do tratamento eresolveram-se com a continuação do mesmo. Nos doentes tratados com LYRICA®, o tempomediano para o aparecimento de tonturas variou entre 1 a 3 dias (Quadro VI.4) e foi de 7 diasnos doentes com placebo. O período mediano de desenvolvimento de sonolência foi de 1 a 2dias após o início de LYRICA® e 13 dias após a toma de placebo. Em 64% dos doentes tratadoscom LYRICA® que tiveram tonturas mas não suspenderam o tratamento por isso, as tonturasresolveram-se antes da última dose da medicação do estudo, sendo o período mediano para asua resolução de 12 a 28 dias. A sonolência desapareceu em 46% dos doentes tratados com

LYRICA®, sendo o período mediano até à sua resolução de 26 a 68 dias.4



Quadro VI.4. Início e resolução das tonturas e da sonolência, em doentes tratados com

LYRICA® nos 3 ensaios clínicos controlados na epilepsia 4

Incidência

Descontinuação

Tempo mediano até ao início

Tempo mediano até à resolução

Tonturas Sonolência

28,9%

5,3%

1-3 dias

12-28 dias

20,8%

3,3%

1-2 dias

26-68 dias



96

OLTAR AO ÍNDICE

Aumento de peso

Em três ensaios clínicos controlados, na epilepsia, com a duração de 12 semanas, foi reportadoaumento de peso como um acontecimento adverso, em 10,4% dos doentes tratados comLYRICA® versus 1,4% dos que receberam placebo. Estes relatos foram espontâneos e

solicitados. O aumento de peso levou a que 0,4% dos doentes tratados com LYRICA® e 0,0%dos que receberam placebo suspendessem o tratamento. Os doentes tratados com LYRICA®,nos ensaios controlados na epilepsia, aumentaram, em média, 2,1 kg, ao passo que os doentescom placebo não sofreram alteração do peso corporal.4

Segundo os protocolos dos ensaios, o peso foi avaliado na baseline e na última visita. De todosos doentes, 18% dos tratados com LYRICA® e 2,1% dos que receberam placebo sofreramaumento de peso que foi considerado clinicamente significativo, (≥7% acima da baseline ), sendoque, na maioria dos doentes, o aumento não ultrapassou os 10%. Dos doentes tratados comLYRICA®, 82% não sofreram alterações do peso corporal.4

Em doentes tratados com LYRICA®, o aumento de peso esteve relacionado com a dose. Éprevisível que o aumento de peso atinja um patamar após cerca de 3 a 4 meses de tratamentocom LYRICA®, com uma semivida de aumento de peso (período de tempo em que metade dopeso estimado é ganho) de 33 dias. Esta estimativa baseia-se na modelação dos efeitos mistosda variação de peso, a partir de dados de 36 estudos com duração superior a 12 semanas(n=6.636 doentes; 8.986 observações) no âmbito do programa de ensaios clínicos.4

O aumento de peso associado a LYRICA® não tem relação com o género, índice de massa

corporal na baseline ou idade. Não está, igualmente, associado a alterações lipídicas ou perdade controlo glicémico. De acordo com a prática clínica corrente, alguns doentes diabéticosque aumentam de peso durante o tratamento com LYRICA® podem precisar de ajustar a suamedicação hipoglicemiante.4





97

OLTAR AO ÍNDICE

Outras questões de segurança e tolerabilidade

Contra-indicações

LYRICA

®

está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade à substância activa ou aqualquer dos excipientes.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactasede Lapp ou deficiente absorção de glucose-galactose não devem tomar LYRICA®.4

Uma vez atingido o controlo das crises convulsivas com a terapêutica adjuvante de LYRICA®, nãoexistem dados sobre a descontinuação da terapêutica antiepiléptica concomitante de forma a

permitir a monoterapia com LYRICA®

.4


LYRICA® não está associado a interacções medicamentosas clinicamente significativas. Nosestudos in vivo não se observaram interacções farmacocinéticas, clinicamente relevantes, entrea pregabalina e fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam,oxicodona ou etanol. A análise farmacocinética populacional revelou que os antidiabéticosorais, os diuréticos, a insulina, o fenobarbital, a tiagabina e o topiramato não exerceram efeitos,clinicamente significativos, na depuração da pregabalina. LYRICA® é, aparentemente, aditivo nadiminuição, induzida pela oxicodona, das funções cognitiva e motora grosseiras e pode potenciaros efeitos do etanol e do lorazepam.4

Linearidade

A farmacocinética de LYRICA® é linear dentro do intervalo posológico diário recomendado, sendoa farmacocinética das doses reiteradas previsível a partir dos dados referentes à dose única.Assim, não existe necessidade de monitorizar, periodicamente, as concentrações plasmáticas deLYRICA®.4





98

OLTAR AO ÍNDICE

Doentes com insuficiência renal

LYRICA® é eliminado da circulação sistémica, sobretudo, por excreção renal, na forma inalteradado fármaco. Dado que a depuração de LYRICA® é directamente proporcional à CLcr, é necessárioreduzir a dose em doentes com função renal diminuída, em função da CLcr.

4





Uso no idoso No doente idoso pode ser necessário reduzir a dose devido à diminuição da função renal.4

O tratamento com LYRICA® tem sido associado a tonturas e sonolência, o que pode aumentara ocorrência de lesões acidentais (quedas) na população idosa. Por conseguinte, os doentesdevem ser advertidos para tomarem precauções até estarem familiarizados com os potenciaisefeitos deste medicamento.4

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

LYRICA® pode causar tonturas e sonolência, podendo, por isso, afectar a capacidade paraconduzir ou utilizar máquinas. Os doentes são aconselhados a não conduzir, utilizar máquinascomplexas ou ter outras actividades, potencialmente, perigosas antes de saber se omedicamento afecta a sua capacidade para o fazer.4





99

OLTAR AO ÍNDICE

Segurança e tolerabilidade gerais de LYRICA® na epilepsia

LYRICA® foi, geralmente, bem tolerado como terapêutica

adjuvante em adultos com crises parciais

Os acontecimentos adversos foram, em geral, ligeiros a

moderados e relacionados com a dose

As taxas de descontinuação por acontecimentos adversos foram

baixas

LYRICA® possui um perfil de acontecimentos adversos similarnos dois regimes posológicos, BID e TID

As tonturas e a sonolência constituíram os acontecimentosadversos mais frequentes

LYRICA® não esteve associado a interacções farmacocinéticas

clinicamente significativas

– LYRICA® é, aparentemente, aditivo na diminuição, induzidapela oxicodona, das funções cognitiva e motora grosseiras e

pode potenciar os efeitos do etanol e do lorazepam

Não existe necessidade de monitorizar, periodicamente, as

concentrações plasmáticas de LYRICA®





00

OLTAR AO ÍNDICE

Indicação

LYRICA® está indicado como terapêutica adjuvante em adultos com crises parciais de epilepsia,com ou sem generalização secundária.

Posologia e modo de administração

O intervalo de doses é de 150 a 600 mg/dia, administrados em 2 ou 3 tomas. LYRICA® pode sertomado com ou sem alimentos.

O tratamento com LYRICA® pode ser iniciado com a dose de 150 mg/dia. Com base na resposta e

tolerabilidade individuais do doente, a dose pode ser aumentada para 300 mg/dia após 1 semana.A dose máxima de 600 mg/dia pode ser atingida após mais uma semana.


Uso de LYRICA ® como Terapêut ica Adjuvante na Epi lepsia

Referênc ias 1. Miller R, Frame B, Currigan B, et al . Exposure-response analysis of pregabalin add-on treatment of patients with refractory

partial seizures. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:491-505.

2. French JA, Kugler AR, Robbins JL, Knapp LE, Garofalo EA. Dose-response trial of pregabalin adjunctive therapy in patientswith partial seizures. Neurology. 2003;60:1631-1637.

3. Arroyo S. Anhut H, Kugler AR, et al . Pregabalin add-on treatment: a randomized double-blind, placebo-controlled, dose-

response study in adults with partial seizures. Epilepsia. 2004;45:20-27.4. Dados em arquivo, Laboratórios Pfizer, Portugal.

5. French JA, Kugler AR, Lee CM, Greiner MJ, Knapp LE. Pregabalin efficacy is not a function of epilepsy severity. Presentedat the American Academy of Neurology Annual Meeting, Honolulu, HI, March 29–April 5, 2003.

6. Perucca E, Ramsay RE, Robbins JL, et al . Pregabalin demonstrates anticonvulsant activity by second day. Presented at theAmerican Epilepsy Society Annual Meeting, Seattle, WA, December, 2002.

7. Greiner MJ, Lee CM, Knapp LE, Garafalo EA. Pregabalin efficaciously reduces frequency of simple partial, complex partial,and secondarily generalized seizures. Presented at the 6th European Congress on Epileptology, Vienna, Austria, May 30–June 3, 2004.



101

OLTAR AO ÍNDICE

Efeitos indesejáveis de LYRICA®

O programa clínico de LYRICA®, que abrangeu diversas doenças entre as quais a dor neuropáticaperiférica e a epilepsia, envolveu mais de 9.000 doentes expostos ao LYRICA®, dos quais maisde 5.000 participaram em ensaios com dupla ocultação, controlados com placebo. As reacçõesadversas mais frequentemente reportadas foram tonturas e sonolência.1

As reacções adversas foram, em geral, de intensidade ligeira a moderada.1 O Quadro VI.5apresenta as reacções adversas ocorridas com uma incidência superior ao placebo e em mais deum doente, segundo a classe e frequência (muito frequentes >1/10, frequentes >1/100, poucofrequentes >1/1.000 e raras <1/1.000). As reacções adversas listadas podem também estarassociadas a doenças subjacentes e/ou medicação concomitante.1

V I I . P E R F I L D E S E G U R A N Ç A E T O L E R A B I L I D A D E D E L Y R I C A ® ( T O D A S A S I N D I C A Ç Õ E S )



02

OLTAR AO ÍNDICE


Quadro VI.5. Incidência de acontecimentos adversos devidos ao tratamento, em ensaios

clínicos de LYRICA® , controlados com placebo

Sistema orgânico Reacções adversas

Raras Neutropenia

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes Aumento do apetite

Pouco frequentes Anorexia

Raras Hipoglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes Euforia, confusão, diminuição da líbido, irritabilidade

Pouco frequentes Despersonalização, anorgasmia, excitação, depressão, agitação, oscilações dohumor, exacerbação da insónia, humor deprimido, dificuldade em encontrar palavras,alucinações, sonhos anómalos, aumento da líbido, ataques de pânico, apatia

Raras Desinibição, humor elevado

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes Tonturas, sonolência

Frequentes Ataxia, perturbação da atenção, descoordenação, diminuição da memória, tremor,disartria, parestesia

Pouco frequentes Perturbação cognitiva, hipoestesia, defeito do campo visual, nistagmo, perturbação dafala, mioclonia, hiporeflexia, discinésia, hiperactividade psicomotora, tontura postural,hiperestesia, ageusia, sensação de queimadura, tremor intencional, estupor, síncope

Raras Hipocinésia, parosmia, disgrafia

Afecções oculares

Frequentes Visão turva, diplopiaPouco frequentes Perturbações visuais, xeroftalmia, edema dos olhos, diminuição da acuidade visual,dor ocular, astenopia, aumento do lacrimejo

Raras Fotopsia, irritação do olho, midríase, oscilopsia, alteração da percepção daprofundidade visual, perda da visão periférica, estrabismo, brilho visual

Afecções do ouvido e do labirinto

Frequentes Vertigens

Raras Hiperacúsia

Cardiopatias

Pouco frequentes Taquicardia

Raras Bloqueio auriculoventricular de primeiro grau, taquicardia sinusal, arritmia sinusal,

braquicardia sinusal

Pouco frequentes Rubores, afrontamentos

Raras Hipotensão, arrefecimento periférico, hipertensão

Doenças do sangue e do sistema linfático

Vasculopatias



103

OLTAR AO ÍNDICE



Doenças gastrintestinais

Frequentes Xerostomia, obstipação, vómitos, flatulência

Pouco frequentes Distensão abdominal, sialorreia, doença do refluxo gastroesofágico, hipoestesia oral

Raras Ascite, disfagia, pancreatite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes Sudação, erupção papularRaras Suores frios, urticária

Afecções musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo

Pouco frequentes Espasmos musculares, edema das articulações, cãibras musculares, mialgias,artralgias, lombalgia, dor nos membros, rigidez muscular

Raras Espasmo cervical, cervicalgia, rabdomiólise

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes Disúria, incontinência urinária

Raras Oligúria, insuficiência renal

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes Disfunção eréctil

Pouco frequentes Atraso na ejaculação, disfunção sexual

Raras Amenorreia, mastodinia, corrimento mamário, dismenorreia, hipertrofia mamária

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes Fadiga, edema periférico, sensação de embriaguez, edema, anomalias da marcha

Pouco frequentes Astenia, queda, sede, sensação de aperto torácico

Raras Anasarca exacerbada pela dor, pirexia, calafrios

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes Aumento de peso

Pouco frequentes Elevação de alanina aminotransferase, elevação de creatina fosfoquinase sanguínea,elevação de aspartato aminotransferase, trombocitopenia

Raras Elevação da glicémia, elevação de creatinémia, hipocaliémia, perda de peso,leucopénia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes Dispneia, secura nasal

Raras Nasofaringite, tosse, congestão nasal, epistaxis, rinite, ressonar, sensação de apertona garganta

Quadro VI.5. Incidência de acontecimentos adversos devidos ao tratamento, em ensaios

clínicos de LYRICA® , controlados com placebo (cont.)



04

OLTAR AO ÍNDICE

Descontinuação por acontecimentos adversos

Nos ensaios controlados, a taxa de descontinuação devido a acontecimentos adversos foi de 13%para os doentes tratados com LYRICA® e de 7% para os doentes que receberam placebo. Asreacções adversas mais frequentes que resultaram em descontinuação, dos grupos de tratamentocom LYRICA®, foram tonturas e sonolência (Quadro VI.6).1


Quadro VI.6. Taxas de descontinuação (%) por acontecimentos adversos, em ensaios clínicos

de LYRICA® , controlados com placebo 1

Tonturas

Sonolência

Astenia

Ataxia

Cefaleias

Náuseas

Confusão

Perturbação do pensamento†

Ambliopia‡

Descoordenação

Nervosismo

Edema periférico

Taxas de descontinuação (%) por acontecimentos adversos

COSTART Termo preferido

Placebo (n=2290)

LYRICA®

(n=5232)

0,5

0,3

0,3

0,0

0,7

0,7

0,1

0,2

0,1

0,0

0,3

0,1

4,0

3,5

0,9

0,9

0,9

0,9

0,9

0,8

0,7

0,7

0,5

0,5

* Em pelo menos 0,5% dos doentes tratados com LYRICA ® e com maior frequência do que nos que receberam placebo

† Nomenclatura do investigador inclui dificuldade de concentração e de pensamento.‡ Foi reportada ambliopia pelos investigadores, sobretudo em termos de visão turva.




105

OLTAR AO ÍNDICE

Uso de LYRICA® no idoso

Em geral, o perfil de segurança em doentes ≥65 anos de idade tratados com LYRICA®, a maioriados quais eram doentes com dor neuropática periférica, não se revelou diferente do perfildos doentes <65 anos de idade (Quadro V.7). A idade foi um factor determinante em algunsacontecimentos adversos, registando-se uma incidência mais elevada de edema periférico emdoentes ≥65 (semelhante entre os doentes 65–74 e ≥75 anos de idade) e uma menor incidênciade aumento de peso e perturbações do pensamento em doentes ≥75 anos de idade. O tratamentocom LYRICA® tem sido associado a tonturas e sonolência, o que pode aumentar a ocorrênciade lesões acidentais (quedas) na população idosa. Por conseguinte, os doentes devem seradvertidos para tomarem precauções até estarem familiarizados com os potenciais efeitos destemedicamento.1


Quadro VI.7. Incidência (%) de acontecimentos adversos, em ensaios clínicos de LYRICA® ,

controlados com placebo, em doentes <65 anos, 65-74 anos e ≥75 anos 1

Tonturas

Sonolência

Edema periférico

Boca seca

Lesão acidental

Aumento de peso

Perturbação do pensamento†

18 a 64 anos

COSTART

Termo preferidoLYRICA®

(n=4220)

28,9

23,7

4,2

9,3

4,2

6,0

6,4

Placebo

(n=1760)

8,9

8,8

1,2

3,9

3,3

0,9

1,8

65 a 74 anos

LYRICA®

(n=622)

Placebo

(n=334)

≥75 anos

LYRICA®

(n=376)

Placebo

(n=190)

32,0

18,6

11,9

8,4

3,7

4,2

2,6

7,5

4,5

2,1

1,8

1,8

0,6

0,3

26,3

17,8

11,2

8,2

5,6

2,7

1,6

9,5

4,7

1,6

2,6

1,6

0,5

2,1

* Em pelo menos 0,5% dos doentes tratados com LYRICA ® e com maior frequência do que nos que receberam placebo

† Nomenclatura do investigador inclui dificuldade de concentração e de raciocínio.




06

OLTAR AO ÍNDICE

Uso de LYRICA® em doentes diabéticos

Nos ensaios clínicos, observou-se aumento de peso, definido como um acréscimo de, pelomenos, 7% no peso corporal, em 5,2% dos doentes diabéticos tratados com LYRICA ® e em 1,4%dos doentes com placebo. Em ensaios clínicos de LYRICA®, não foi evidente a perda do controloglicémico nos doentes diabéticos que aumentaram de peso. De acordo com a prática clínicacorrente, alguns doentes diabéticos que aumentam de peso durante o tratamento com LYRICA®,podem precisar de ajustar a sua medicação hipoglicemiante.1

Contra-indicações

LYRICA®

está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade à substância activa ou a qualquerdos excipientes.1


Dado que a pregabalina é, predominantemente, excretada na urina na forma inalterada do fármaco,sofre metabolização hepática que é negligenciável no homem (<2% da dose recuperada na urinana forma de metabolitos), não inibe o metabolismo dos fármacos in vitro e não se fixa às proteínas

plasmáticas, é improvável que produza ou esteja sujeita a interacções farmacocinéticas.1

Nos estudos in vivo não se observaram interacções farmacocinéticas clinicamente relevantesentre pregabalina e fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam,oxicodona ou etanol. A análise farmacocinética populacional revelou que os antidiabéticos orais, osdiuréticos, a insulina, o fenobarbital, a tiagabina e o topiramato não exerceram efeitos clinicamentesignificativos na depuração da pregabalina.1

A coadministração da pregabalina com os contraceptivos orais noretisterona e/ou etnilestradiol não

tem influência na farmacocinética, em estado estacionário, de nenhuma destas substâncias.1




107

OLTAR AO ÍNDICE

Doses orais reiteradas de pregabalina em coadministração com oxicodona, lorazepam ouetanol não resultaram em efeitos, clinicamente importantes, na respiração. A pregabalina é,aparentemente, aditiva na diminuição, induzida pela oxicodona, das funções cognitiva e motoragrosseiras e pode potenciar os efeitos do etanol e do lorazepam.1

Gravidez e aleitamento

Não existem dados suficientes sobre a utilização de LYRICA® em mulheres grávidas.4 Estudos emanimais revelaram toxicidade reprodutiva. Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.Por conseguinte, LYRICA® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício paraa mãe ultrapasse, claramente, o potencial risco para o feto. As mulheres em idade fértil devemutilizar um método contraceptivo eficaz, durante o tratamento com LYRICA®.1

Desconhece-se se a pregabalina é excretada no leite materno em humanos; porém, está presenteno leite das fêmeas do rato. Não se aconselha, portanto, o aleitamento durante o tratamento comLYRICA®.1

Grupos especiais de doentes

Doentes com insuficiência renalA pregabalina é eliminada da circulação sistémica sobretudo por excreção renal na forma inalteradado fármaco. Dado que a depuração da pregabalina é directamente proporcional à CLcr, a redução dadose, em doentes com a função renal comprometida, deve ser individualizada em função da CLcr,como o Quadro VI.8 indica, a qual é determinada pela seguinte fórmula1:

CLcr(ml/min) =

[140 - idade (anos)] x peso (kg)

72 x creatinina sérica (mg/dl)(x 0,85 para doentes do sexo feminino)




08

OLTAR AO ÍNDICE

Quadro VI.8. Ajuste das doses de LYRICA® de acordo com a função renal 1

≥60

≥30 a <60

≥15 a <30

<15

Dose suplementar (hemodiálise)†

* A dose diária total (mg/dia) deve ser dividida, como indicado no regime posológico

† A dose suplementar é constituída por uma dose única adicional

BID = 2 tomas diárias; TID = 3 tomas diárias; QD = dose diária única

Depuração da creatinina,

ml/min

Dose Inicial

(mg/dia)

Dose Máxima

(mg/dia)

Regime

Posológico

Dose Diária Total de LYRICA®*

150

75

25 a 50

25

Dose única

600

300

150

75

100

BID ou TID

BID ou TID

QD ou BID

QD





Uso no idoso

No doente idoso pode ser necessário reduzir a dose devido à diminuição da função renal.4

O tratamento com LYRICA® tem sido associado a tonturas e sonolência, o que pode aumentara ocorrência de lesões acidentais (quedas) na população idosa. Por conseguinte, os doentesdevem ser advertidos para tomarem precauções até que estejam familiarizados com ospotenciais efeitos deste medicamento.4

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

LYRICA® pode causar tonturas e sonolência, podendo, por isso, afectar a capacidade paraconduzir ou utilizar máquinas. Os doentes são aconselhados a não conduzir, utilizar máquinascomplexas ou ter outras actividades, potencialmente, perigosas antes de saber se omedicamento afecta a sua capacidade para o fazer.4




109

OLTAR AO ÍNDICE

Descontinuação de LYRICA® em doentes com dorneuropática periférica ou epilepsia

De acordo com a prática clínica corrente, se for necessário descontinuar LYRICA®, este deve serretirado, gradualmente, durante um período mínimo de 1 semana.1


Referênc ias




10

OLTAR AO ÍNDICE

V I I I . I N D I C A Ç Õ E S T E R A P Ê U T I C A S

Dor Neuropát ica Peri fér ica e Crises Parc iais de Epi lepsia

LYRICA® está indicado no tratamento da dor neuropática periférica em adultos.

LYRICA® está indicado como terapêutica adjuvante em adultos com crises parciais de epilepsia,com ou sem generalização secundária.

Posologia e Modo de Adminis t ração

O intervalo de doses de LYRICA® é de 150 a 600 mg/dia, administrados em 2 ou 3 tomas por dia.LYRICA® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Dor neuropática periférica

O tratamento com LYRICA® pode ser iniciado com a dose de 150 mg/dia. Com base na respostae tolerabilidade individuais do doente, a dose pode ser aumentada para 300 mg/dia após umintervalo de 3 a 7 dias e, se necessário, para a dose máxima de 600 mg/dia após mais umasemana (7 dias).

Epilepsia

O tratamento com LYRICA® pode ser iniciado com a dose de 150 mg/dia. Com base na respostae tolerabilidade individuais do doente, a posologia pode ser aumentada para 300 mg/dia após 1semana. A dose máxima de 600 mg/dia pode ser atingida após mais uma semana.



111

OLTAR AO ÍNDICE

I X . S U M Á R I O D A S C A R A C T E R Í S T I C A S D E L Y R I C A ®

Farmacológicas

Os efeitos da pregabalina resultam da sua ligação à sub-unidade auxiliar α2−δ dos canais docálcio dependentes da voltagem (tipos P, Q e N) no SNC

Reduz o influxo de Ca2+ para os terminais pré-sinápticos

Dependendo do estado dos neurónios, diminui a libertação de neurotransmissoresexcitatórios, designadamente glutamato, noradrenalina e substância P

Dados de modelos pré-clínicos sugerem que a ligação à α2−δ é necessária para a actividadeantiepiléptica e analgésica da pregabalina

A pregabalina apresenta potente actividade em modelos animais de dor neuropática,designadamente hiperalgesia, alodínia e actividade epiléptica, incluindo crises tónicas em

extensão por electrochoque e no limiar das crises clónicas secundárias ao pentilenetetrazol,crises comportamentais e electrográficas e crises tonicoclónicas 1

Rápida absorção oral com ou sem alimentos

Clara relação dose-resposta

Metabolismo hepático negligenciável

– Não induz ou inibe o citocromo P450 ou outras enzimas hepáticas

Não se liga às proteínas plasmáticas

Biodisponibilidade oral ≥90%, independente da dose

Eliminado da circulação, sobretudo por excreção renal, na forma inalterada do fármaco

Eliminação renal proporcional à depuração de creatinina (CLcr)1

Farmacocinét icas



12

OLTAR AO ÍNDICE

I X . S U M Á R I O D A S C A R A C T E R Í S T I C A S D E L Y R I C A ®

Posologia Simples

Eficaz quando administrado quer em duas quer em três tomas diárias

O tratamento pode ser iniciado com a dose de 150 mg por dia que pode ser ajustada, senecessário1

– É necessário ajustar a dose em doentes com insuficiência renal

Segurança e Tolerabi l idade

As reacções adversas são, em geral, ligeiras a moderadas e relacionadas com a dose

As reacções adversas mais frequentes são tonturas e sonolência

Geralmente bem tolerado, com uma baixa taxa de descontinuação por reacções adversas

Sem interacções farmacocinéticas conhecidas1

– LYRICA® é, aparentemente, aditivo na diminuição, induzida pela oxicodona, das funçõescognitiva e motora grosseiras e pode potenciar os efeitos do etanol ou do lorazepam.

Referênc ias 1. Dados em arquivo, Laboratórios Pfizer, Portugal.



113

OLTAR AO ÍNDICE

X . R E S U M O D A S C A R A C T E R Í S T I C A S D O M E D I C A M E N T O - L Y R I C A ®

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO: LYRICA 25 mg cápsulas; LYRICA 50 mg cápsulas; LYRICA 75 mg cápsulas; LYRICA 100 mg cápsulas;LYRICA 150 mg cápsulas; LYRICA 200 mg cápsulas; LYRICA 300 mg cápsulas.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 300 mg de pregabalina.

Excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA: CápsulaCápsula a 25 mg: cápsula de gelatina dura, branca, com as marcações “Pfizer” na cabeça e “PGN 25”no corpo a tinta preta.Cápsula a 50 mg: cápsula de gelatina dura, branca, com as marcações “Pfizer” na cabeça e “PGN 50”no corpo a tinta preta. O corpo também está marcado com uma faixa negra.Cápsula a 75 mg: cápsula de gelatina dura, branca e laranja, com as marcações “Pfizer” na cabeça e“PGN 75” no corpo a tinta preta.

Cápsula a 100 mg: cápsula de gelatina dura, cor de laranja, com as marcações “Pfizer” na cabeça e“PGN 100” no corpo a tinta preta.Cápsula a 150 mg: cápsula de gelatina dura, branca, com as marcações “Pfizer” na cabeça e “PGN150” no corpo a tinta preta.Cápsula a 200 mg: cápsula de gelatina dura, cor de laranja claro, com as marcações “Pfizer” na cabeçae “PGN 200” no corpo a tinta preta.Cápsula a 300 mg: cápsula de gelatina dura, branca e laranja, com as marcações “Pfizer” na cabeça e“PGN 300” no corpo a tinta preta.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas: Dor neuropática

Lyrica está indicado no tratamento da dor neuropática periférica em adultos.Epilepsia

Lyrica está indicado como terapêutica adjuvante em adultos com crises parciais de epilepsia,com ou sem generalização secundária.

4.2 Posologia e modo de administração: O intervalo posológico é de 150 a 600 mg diários,administrados em duas ou três tomas. Lyrica pode ser tomado com ou sem alimentos.

Dor neuropática: O tratamento com pregabalina pode ser iniciado com a posologia de150 mg diários. Com base na resposta e tolerabilidade individuais do doente, a posologia podeser aumentada para 300 mg diários, após um intervalo de 3 a 7 dias e, se necessário, para adose máxima de 600 mg diários após um intervalo adicional de 7 dias.



14

OLTAR AO ÍNDICE

Depuração de creatinina (CLcr)(ml/min)

Dose Diária Total de Pregabalina*

Dose Inicial (mg/dia) Dose Máxima (mg/dia)

Regime Posológico

≥ 60 150 600 BID ou TID

≥ 30 - <60 75 300 BID ou TID

≥ 15 - <30 25-50 150 Uma vez por dia ou BID

<15 25 75 Uma vez por dia

Dose suplementar após hemódialise (mg)

100 Dose única+

BID = Duas vezes por dia; TID = Três vezes por dia; * A dose diária total (mg/dia) deve ser dividida de acordo com o regime posológico para dar mg/dose; + A dose suplementar é uma doseúnica adicional.


Epilepsia

O tratamento com pregabalina pode ser iniciado com a posologia de 150 mg diários. Com basena resposta e tolerabilidade individuais do doente, a posologia pode ser aumentada para 300 mgdiários, após 1 semana. A posologia máxima de 600 mg diários, administrados em duas tomas,pode ser atingida após mais uma semana.

Descontinuação da pregabalina

De acordo com as práticas clínicas correntes, se for necessário descontinuar a pregabalina, sejana dor neuropática seja na epilepsia, ela deve ser retirada, gradualmente, durante um períodomínimo de uma semana. Doentes com insuficiência renal: A pregabalina é eliminada da circulaçãosistémica, principalmente, por excreção renal na forma inalterada do fármaco. Como a depuraçãode pregabalina é directamente proporcional à depuração de creatinina (ver secção 5.2), a reduçãoda posologia em doentes com a função renal comprometida deve ser individualizada em funçãoda depuração de creatinina (CLcr), como o Quadro 1 indica, a qual é determinada pela seguintefórmula:

CLcr (ml/min) = [140-idade (anos)] x peso (Kg) (x 0,85 para doentes do sexo feminino) 72 x creatinina sérica (mg/dl)A hemodiálise remove, de forma efectiva, a pregabalina do plasma (50% do fármaco em 4 horas).Em doentes hemodialisados, a dose diária de pregabalina deve ser ajustada com base na funçãorenal. Para além da dose diária, deve administrar-se uma dose suplementar imediatamentea seguir a cada tratamento de hemodiálise com a duração de 4 horas (ver Quadro 1).

Quadro 1. Ajustamento da dose de pregabalina com base na função renal

Uso em doentes com insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose em doentes com insuficiência hepática (ver secção 5.2).

Uso em crianças e adolescentes (12 a 17 anos de idade) A segurança e a eficácia da pregabalina em doentes pediátricos com menos de 12 anos de idadee em adolescentes não foram estabelecidas. A utilização em crianças não está recomendada (versecção 5.3).



115

OLTAR AO ÍNDICE

Uso no idoso (mais de 65 anos de idade): Pode ser necessário reduzir a dose de pregabalinano doente idoso devido à diminuição da função renal (ver Doentes com insuficiência renal ). 4.3

4.3 Contra-indicaçõesHipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase deLapp ou deficiente absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. De acordocom as práticas clínicas correntes, alguns doentes diabéticos que aumentam de peso durante otratamento com pregabalina podem precisar de ajustar a medicação hipoglicemiante. O tratamentocom pregabalina tem sido associado com tonturas e sonolência, o que pode aumentar a ocorrênciade lesões acidentais (quedas) na população idosa. Assim, os doentes devem ser advertidos paratomarem precauções até que estejam familiarizados com os potenciais efeitos deste medicamento.Uma vez atingido o controlo das convulsões com a terapêutica adjuvante da pregabalina, nãoexistem dados sobre a descontinuação da terapêutica antiepiléptica concomitante de forma apermitir a monoterapia com a pregabalina.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacçãoComo a pregabalina é predominantemente excretada na urina na forma inalterada, sofre umametabolização negligenciável no homem (< 2% da dose recuperada na urina na forma demetabolitos), não inibe o metabolismo dos fármacos in vitro e não se fixa às proteínas plasmáticas,é improvável que produza ou esteja sujeita a interacções farmacocinéticas. Por conseguinte, nosestudos in vivo não se observaram interacções farmacocinéticas, clinicamente relevantes, entrea pregabalina e fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam,oxicodona ou etanol. A análise farmacocinética populacional revelou que os antidiabéticos orais,os diuréticos, a insulina, o fenobarbital, a tiagabina e o topiramato não tiveram efeitos clinicamentesignificativos na depuração de pregabalina. A co-administração de pregabalina com os contraceptivos

orais noretisterona e/ou etinilestradiol não tem influência na farmacocinética, em estado estacionário,de nenhuma destas substâncias. Doses orais reiteradas de pregabalina em co-administração comoxicodona, lorazepam, ou etanol não resultaram em efeitos clinicamente importantes na respiração.A pregabalina é, aparentemente, aditiva na diminuição, induzida pela oxicodona, das funçõescognitiva e motora grosseiras. A pregabalina pode potenciar os efeitos do etanol e do lorazepam.Não foram conduzidos estudos específicos de interacções farmacodinâmicas em voluntários idosos.

4.6 Gravidez e aleitamentoNão existem dados suficientes sobre a utilização de pregabalina em mulheres grávidas. Os estudosem animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencialpara o ser humano. Desta forma, Lyrica não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que o

benefício para a mãe seja claramente superior ao risco potencial para o feto. As mulheres em idadefértil deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento. Desconhece-se se apregabalina é excretada no leite materno em humanos, mas está presente no leite das fêmeas dorato. Não se aconselha, portanto, o aleitamento durante o tratamento com pregabalina.




16

OLTAR AO ÍNDICE

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinasLyrica pode causar tonturas e sonolência e por isso pode afectar a capacidade para conduzir ouutilizar máquinas. Os doentes são aconselhados a não conduzir, utilizar máquinas complexas outer outras actividades potencialmente perigosas antes de saber se o medicamento afecta a sua

capacidade para fazê-lo.

4.8 Efeitos indesejáveisO programa clínico da pregabalina envolveu mais de 9000 doentes expostos à pregabalina, dosquais mais de 5000 tomaram parte em ensaios com dupla ocultação, controlados com placebo.As reacções adversas, registadas com maior frequência, consistiram em tonturas e sonolência. Asreacções adversas foram, habitualmente, ligeiras a moderadas quanto à sua intensidade. Em todosos estudos controlados, a taxa de abandono por reacções adversas atingiu 13% nos doentes compregabalina e 7% nos doentes com placebo. As reacções adversas mais frequentes, que resultaramem abandono dos grupos de tratamento com pregabalina, foram tonturas e sonolência. No quadro

seguinte estão listadas, todas as reacções adversas ocorridas com uma incidência superior à doplacebo e em mais de um doente, segundo a classe e frequência (muito frequentes (> 1/10),frequentes (> 1/100 e < 1/10), pouco frequentes (>1/1000 e <1/100), e raras (<1/1000)). As reacçõesadversas enumeradas também podem estar associadas a doenças subjacentes e/ou medicações

Sistema orgânico Reacções adversas Sistema orgânico Reacções adversas

Doenças do metabolismo

e da nutrição

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Aumento do apetite

Anorexia

Hipoglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico

FrequentesPouco frequentes

Raras

Euforia, confusão, diminuição da líbido, irritabilidadeDespersonalização, anorgasmia, excitação, depressão,

agitação, oscilações de humor, exacerbação da

insónia, humor deprimido, dificuldade em encontrar

palavras, alucinações, sonhos anómalos, aumento da

Líbido, ataques de pânico, apatia

Desinibição, humor exagerado

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Tonturas, sonolência,

Ataxia, perturbação da atenção, descoordenação,

diminuição da memória, tremor, disartria, parestesia

Perturbação cognitiva, hipoestesia, defeito do campo

visual, nistagmo, perturbação da fala, mioclonia,

hiporeflexia, discinesia, hiperactividade psicomotora,

tontura postural, hiperestesia, ageusia, sensação de

queimadura, tremor intencional, estupor, síncope

Hipocinésia, parosmia, disgrafia

Doenças do sangue

e do sistema linfático

Raras Neutropenia

Cardiopatias

Pouco frequentes

Raras

Taquicardia

Bloqueio auriculoventricular de primeiro grau, taqui-

cardia sinusal, arritmia sinusal, bradicardia sinusal

Afecções Oculares

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Visão turva, diplopia

Perturbações visuais, xeroftalmia, edema dos olhos,

diminuição da acuidade visual, dor ocular, astenopia,

aumento do lacrimejo

Fotopsia, irritação do olho, midríase, oscilopsia, alte-

ração da percepção da profundidade visual, perda da

visão periférica, estrabismo, brilho visual.

Afecções do ouvido e do labirintoFrequentes

Raras

Vertigens

Hiperacusia

Vasculopatias

Pouco frequentes

Raras

Rubores, afrontamentos

Hipotensão, arrefecimento periférico, hipertensão

Doenças respiratórias, torácicas

e do mediastino

Pouco frequentes

Raras

Dispneia, secura nasal

Nasofaringite, tosse, congestão nasal, epistaxis,

rinite, ressonar, sensação de aperto na gargantaDoenças gastrointestinais

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Xerostomia, obstipação, vómitos, flatulência

Distensão abdominal, hipersecreção salivar, doença

de refluxo gastroesofágico, hipoestesia oral

Ascite, disfagia, pancreatite

Doenças dos orgãos genitais e

da mama

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Disfunção eréctil

Atraso na ejaculação, disfunção sexual

Amenorreia, mastodinia, corrimento mamário,

dismenorreia, hipertrofia mamária




117

OLTAR AO ÍNDICE

Afecções musculoesqueléticas e dos

tecidos conjuntivosFrequentes

Pouco frequentes

Raras

Espasmos musculares, edema das articulações,

cãibras musculares, mialgias, artralgias, lombalgia,

dor nos membros, rigidez muscular

Espasmo cervical, cervicalgia, rabdomiólise

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes

Raras

Disúria, incontinência urinária

Oligúria, insuficiência renal

Exames complementares de

diagnóstico

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Aumento de peso

Elevação de alanima aminotransferase, elevação de

creatina, fosfoquinase sanguínea, elevação de aspartato

aminotransferase, trombocitopénia

Elevação da glicemia, elevação de creatinémia, hipoca-

liémia, perda de peso, leucopenia


concomitantes.4.9 SobredosagemCom sobredoses até 15 g não se registaram reacções adversas inesperadas. O tratamento dasobredosagem com pregabalina deve englobar medidas gerais de suporte e pode incluir hemodiálise,

se necessário (ver secção 4.2, Quadro 1).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicasGrupo farmacoterapêutico: Antiepilépticos, código ATC: N03AX16. A substância activa, pregabalina, éum análogo do ácido gama-aminobutírico (ácido (S)-3-(aminometil)- 5-metil-hexanóico).

Mecanismo de acção

A pregabalina liga-se a uma sub-unidade auxiliar (proteína α2-δ) dos canais de cálcio dependentes da

voltagem no sistema nervoso central, que desloca potentemente a [3H]-gabapentina.

Experiência clínica

Dor neuropáticaA eficácia foi demonstrada em estudos realizados na neuropatia diabética e na nevralgia pós-herpética. A eficácia não foi estudada noutros modelos de dor neuropática. A pregabalina foiestudada em 9 estudos clínicos com duração superior a 13 semanas com duas tomas diárias (BID)e com duração superior a 8 semanas com três tomas diárias (TID). Globalmente, os perfis desegurança e eficácia para os regimes posológicos BID e TID foram similares. Em ensaios clínicos até13 semanas, observou-se redução da dor na primeira semana, que persistiu durante todo o período

de tratamento. Em estudos clínicos controlados, 35% dos doentes tratados com pregabalina e 18%dos doentes com placebo experimentaram uma melhoria de 50% na classificação da dor. Para osdoentes que não experimentaram sonolência, a referida melhoria foi relatada em 33% dos tratadoscom pregabalina e 18% dos doentes com placebo. Para os doentes que experimentaram sonolência,


Afecções dos tecidos cutâneos e

subcutâneas

Pouco frequentes

Raras

Sudação, erupção papular

Suores frios, urticária

Perturbações gerais e alterações

no local de administração

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Fadiga, edema periférico, sensação de embriaguês,

edema, anomalias da marcha

Astenia, queda, polidipsia, sensação de aperto torácico

Anasarca exacerbada pela dor, pirexia, calafrios




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as taxas de resposta foram de 48% com pregabalina e 16% com placebo.EpilepsiaA pregabalina foi estudada em 3 estudos clínicos controlados com a duração de 12 semanase duas (BID) ou três tomas diárias (TID). Globalmente, os perfis de segurança e eficácia dosregimes posológicos BID e TID foram similares. Observou-se uma redução na frequência de crises

convulsivas a partir da semana 1.

5.2 Propriedades farmacocinéticasA farmacocinética da pregabalina, observada no estado estacionário, é similar em voluntários sãos,em doentes com epilepsia medicados com antiepilépticos e em doentes com dor crónica.

Absorção

A pregabalina é absorvida rapidamente quando administrada em jejum, sendo as concentraçõesplasmáticas máximas atingidas dentro de 1 hora após administração de doses únicas e reiteradas.A biodisponibilidade da pregabalina, por via oral, é de ≥ 90%, sendo independente da dose. Após

administração reiterada, o estado estacionário é atingido dentro de 24 a 48 horas. A taxa de absorçãoda pregabalina diminui quando o fármaco é administrado com alimentos, o que resulta numa reduçãode cerca de 25-30% no valor de Cmax e num atraso de, aproximadamente, 2,5 horas no valor de tmax.Porém, a administração da pregabalina com alimentos não tem efeitos clinicamente significativos naextensão da absorção da pregabalina.

Distribuição

Nos estudos pré-clínicos, a pregabalina demonstrou atravessar rapidamente a barreirahematoencefálica em ratinhos, ratos e macacos. Verificou-se que a pregabalina atravessa a placentaem ratos e está presente no leite de fêmeas do rato. Nos humanos, o volume de distribuiçãoaparente de pregabalina, após administração oral, é de, aproximadamente, 0,56 l/kg. A pregabalina

não se liga às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A pregabalina sofre metabolização negligenciável nos humanos. Após uma dose de pregabalinamarcada radioactivamente, cerca de 98% da radioactividade recuperada na urina correspondiama pregabalina na forma inalterada. O derivado N-metilado da pregabalina, o principal metabolito dapregabalina detectado na urina, representava 0,9% da dose. Nos estudos pré-clínicos, não houveindicação de racemisação do enantiómero S de pregabalina em enantiómero R.

Eliminação

A pregabalina é eliminada da circulação sistémica principalmente por excreção renal na formainalterada do fármaco. A semi-vida média de eliminação da pregabalina é de 6,3 horas. A depuraçãoplasmática e a depuração renal de pregabalina são directamente proporcionais à depuração dacreatinina (ver secção 5.2, Insuficiência renal). É necessário ajustar a dose em doentes com funçãorenal diminuída ou nos hemodialisados (ver secção 4.2, Quadro 1).




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Linearidade / não linearidade

A farmacocinética da pregabalina é linear dentro do intervalo posológico diário recomendado. Avariabilidade farmacocinética inter-individual é baixa (< 20%). A farmacocinética das doses reiteradas

é previsível a partir dos dados referentes à dose única. Assim, não existe necessidade de monitorizaras concentrações plasmáticas de pregabalina, por rotina.

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

SexoOs ensaios clínicos indicam que o sexo não tem influência clinicamente significativa nasconcentrações plasmáticas da pregabalina.

Insuficiência renalA depuração de pregabalina é directamente proporcional à depuração da creatinina. Além disto, a

pregabalina é, removida do plasma por hemodiálise de forma efectiva (após uma sessão de 4 horasde hemodiálise, as concentrações de pregabalina encontram-se reduzidas em cerca de 50%). Comoa eliminação renal é a principal via de eliminação, é necessário reduzir a dose em doentes cominsuficiência renal e complementar a dose depois da hemodiálise (ver secção 4.2, Quadro 1).

Insuficiência hepáticaNão se realizaram estudos farmacocinéticos específicos em doentes com função hepática diminuída.Como a pregabalina não sofre metabolismo significativo e é excretada, predominantemente, na urinana sua forma inalterada, não se prevê que a diminuição da função hepática altere, significativamente,as concentrações plasmáticas de pregabalina.

Idosos (mais de 65 anos de idade)A depuração de pregabalina tende a diminuir com a idade. Esta redução na depuração da pregabalinaoral é consistente com as reduções observadas na depuração de creatinina em associação com oenvelhecimento. Pode ser necessário reduzir a dose de pregabalina em doentes com compromissoda função renal relacionado com a idade (ver secção 4.2, Quadro 1).

5.3 Dados de segurança pré-clínicaEm estudos convencionais de segurança farmacológica realizados em animais, a pregabalina foibem tolerada em doses clinicamente relevantes. Nos estudos de toxicidade de doses reiteradas em

ratos e macacos, observaram-se efeitos no SNC, nomeadamente hipoactividade, hiperactividade eataxia. Verificou-se um aumento da incidência de atrofia da retina, habitualmente observada em ratosalbinos idosos, após exposição prolongada a pregabalina, com exposições ≥ 5 vezes a exposiçãohumana média com a dose máxima clinicamente recomendada. A pregabalina não foi teratogénica




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em ratinhos, ratos ou coelhos. Só se verificou toxicidade fetal em ratos e coelhos com exposiçõesconsideravelmente superiores à exposição humana. Nos estudos de toxicidade pré-natal/pós-natal, apregabalina induziu toxicidade no desenvolvimento dos descendentes de ratos, com exposições > 2vezes a exposição humana máxima recomendada.Com base nos resultados de uma bateria de testes in vitro e in vivo , a pregabalina não é genotóxica.

Foram realizados estudos de carcinogenicidade em ratos e ratinhos com duração de dois anos. Nãoforam observados tumores em ratos com uma exposição 24 vezes superior à exposição humanamédia de uma dose clínica máxima recomendada de 600 mg/dia. Em ratinhos, não foi detectadoum aumento da incidência de tumores com uma exposição similar à exposição humana média,mas foi observado um aumento da incidência de hemangiosarcoma com exposições superiores. Omecanismo não genotóxico de formação de tumores induzidos pela pregabalina em ratinhos envolvealterações plaquetárias e proliferação celular endotelial associada. Estas alterações plaquetárias nãoestiveram presentes em ratos ou no homem em estudos clínicos de curta duração e longa duraçãolimitada. Não existem evidências que sugiram um risco associado para o homem.Em ratos juvenis, os tipos de toxicidade não diferem qualitativamente dos observados em ratos

adultos. Contudo, os ratos juvenis, são mais sensíveis. Com exposição a doses terapêuticas,observou-se evidência de sinais clínicos de hiperactividade do SNC e bruxismo, e algumas variaçõesno crescimento (supressão temporária do ganho de peso corporal). Observaram-se efeitos nociclo de cio com 5 vezes a exposição terapêutica humana. Observaram-se em ratos juvenis efeitosneurocomportamentais/cognitivos 1-2 semanas depois de uma exposição > 2 vezes (resposta aoalarme sonoro) ou > 5 vezes (aprendizagem/memória) a exposição terapêutica humana.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes:

Conteúdo da cápsula:Lactose mono-hidratada; Amido de milho; Talco.

Invólucro da cápsula: Gelatina; Dióxido de titânio (E171); Laurilsulfato de sódio; Silica coloidal anidra;Água purificada.

Tinta de impressão:Shellac; Óxido de ferro negro (E172); Propilenoglicol; Hidróxido de potássio.

6.2 Incompatibilidades:

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade:3 anos.




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6.4 Precauções especiais de conservaçãoO medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

25 mg:Embalagens contendo 14, 21, 56, 84 ou 112 (2 x 56) cápsulas acondicionadas em blisters de PVC/ Alumínio. Embalagens contendo 100 x 1 cápsulas acondicionadas em blisters destacáveis para doseunitária de PVC/Alumínio.

50 mg:Embalagens contendo 14, 21, 56 ou 84 cápsulas acondicionadas em blisters de PVC/Alumínio.Embalagens contendo 100 x 1 cápsulas acondicionadas em blisters destacáveis para dose unitária dePVC/Alumínio.

75 mg:Embalagens contendo 14, 56 ou 112 (2 x 56) cápsulas acondicionadas em blisters de PVC/Alumínio.Embalagens contendo 100 x 1 cápsulas acondicionadas em blisters destacáveis para dose unitária dePVC/Alumínio. Frascos de HDPE contendo 200 cápsulas.

100 mg:Embalagens contendo 21 ou 84 cápsulas acondicionadas em blisters de PVC/Alumínio. Embalagenscontendo 100 x 1 cápsulas acondicionadas em blisters destacáveis para dose unitária de PVC/ Alumínio.

150 mg:Embalagens contendo 14, 56 ou 112 (2 x 56) cápsulas acondicionadas em blisters de PVC/Alumínio.Embalagens contendo 100 x 1 cápsulas acondicionadas em blisters destacáveis para dose unitária dePVC/Alumínio. Frascos de HDPE contendo 200 cápsulas.

200 mg:Embalagens contendo 21 ou 84 cápsulas acondicionadas em blisters de PVC/Alumínio. Embalagenscontendo 100 x 1 cápsulas acondicionadas em blisters destacáveis para dose unitária de PVC/ Alumínio.

300 mg:

Embalagens contendo 14, 56 ou 112 (2 x 56) cápsulas acondicionadas em blisters de PVC/Alumínio.Embalagens contendo 100 x 1 cápsulas acondicionadas em blisters destacáveis para dose unitária dePVC/Alumínio. Frascos de HDPE contendo 200 cápsulas. É possível que não sejam comercializadastodas as apresentações.




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6.6 Instruções de utilização e manipulação:Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADOPfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ UK

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADOEU/1/04/279/001-032

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NOMERCADO6 de Julho de 2004

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO: 8 de Julho de 2005

Medicamento sujeito a receita médica.

Regime Geral Regime Especial PVP (€) Utente (€) Estado (€) Percentagem (%) Utente (€) Estado (€) Percentagem (%)

Emb. 14 cápsulas - 25 mg 4,27 0,21 4,06 95 0 4,27 100

Emb. 56 cápsulas - 25 mg 17,11 0,86 16,25 95 0 17,11 100

Emb. 14 cápsulas - 50 mg 8,55 0,43 8,12 95 0 8,55 100

Emb. 56 cápsulas - 50 mg 34,23 1,71 32,52 95 0 34,23 100

Emb. 14 cápsulas - 75 mg 12,83 0,64 12,19 95 0 12,83 100

Emb. 56 cápsulas - 75 mg 54,62 2,73 51,89 95 0 54,62 100

Emb. 84 cápsulas - 100 mg 94,42 4,72 89,70 95 0 94,42 100

Emb. 56 cápsulas - 150 mg 84,01 4,20 79,81 95 0 84,01 100

Emb. 84 cápsulas - 200 mg 157,12 7,86 149,26 95 0 157,12 100Emb. 56 cápsulas - 300 mg 126,83 6,34 120,49 95 0 126,83 100




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FARMACOVIGILÂNCIA

Tel.: 214 235 523Fax.: 214 218 967



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aavv, lyrica (pregabalina) — uma nova opção terapêutica

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