plan 1/ introduction 2/ epidemiologie 3/ physiopathologie 4/ classification 5/ clinique: tdd 6/...

PLAN

1/ INTRODUCTION 2/ EPIDEMIOLOGIE 3/ PHYSIOPATHOLOGIE 4/ CLASSIFICATION 5/ CLINIQUE: TDD 6/ DIAGNOSTIC POSITIF 7/ FORMES CLINIQUES 8/ DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL 9/ PRONSTIC 10/ TRAITEMENT 11/ CONCLUSION.

INTRODUCTION

auto-immune Systémique du tissu conjonctif, des artérioles et des microvaisseaux, caractérisée par une fibrose et une

oblitération vasculaire pouvant toucher: peau, TD, poumon et rein

Le diagnostic est surtout clinique.

ex complémentaires = complications viscérales (Pc vital)

pas traitement vraiment efficace.

EPIDEMIOLOGIE

rare touchant toutes les populations

Disparité importante entre les régions et pays

prévalence variable 2 à 25 pour 100 000 hab.

sex-ratio de 2,7-6/.

début entre 30 et 39 ans entre 40 et 50 ans .

EPIDEMIOLOGIE Facteurs d’environnement : Sclérodermie induite:

-Aniline (Sd de l’huile toxique espagnole)

-Chlorure de vinyle (nettoyage des autoclaves)

-Solvants:perchlorethylène et trichloréthylène

-Résine époxyde (polymérisation de matières plastiques)

-Silice, silicone: Sd d’Erasmus: silicose pulm+sclérodermie

-Prothèses mammaires: actuellement, les prothèses à base de sérum physiologique ont remplacé les implants en silicone

-médicaments: bléomycine; sympathomimétiques;

PHYSIOPATHOLOGIE

Complexe

Maladie du collagène: lésion anapath fondamentale=qtt collagène, de protéoglycanes, fibronectine, laminine

Ceci est dû à: hyperactivité fibroblastiqueCytokines interviennent dans modifications des fonctions

fibroblastes: TGFβ, connective tissue growth factor (CTGF)… PDGF

Existe aussi: TIMP-1diminution du catabolisme de la matrice

PHYSIOPATHOLOGIE

Maladie vasculaireMaladie vasculaire

Altération de la microcirculation:Altération de la microcirculation:

Prolifération des cellules endothéliales; épaississement Prolifération des cellules endothéliales; épaississement de lde l’’intima correspondant à fibrose IIaire à dépôts de intima correspondant à fibrose IIaire à dépôts de collagènecollagène

Augmentation de perméabilité capillaireAugmentation de perméabilité capillaireœdème, œdème, infiltrat inflammatoire périvasculaire contenant: infiltrat inflammatoire périvasculaire contenant: cellules mononuclées, cytokines et médiateurs cellules mononuclées, cytokines et médiateurs proinflammatoiresproinflammatoires

PHYSIOPATHOLOGIE

Maladie immunologiqueMaladie immunologique

- Anomalies cellulaires:- Anomalies cellulaires:

Autour des lésions vasculaires infiltrat inflamm composé de Autour des lésions vasculaires infiltrat inflamm composé de lymphocytes Tet B, plasmocytes, monocytes, macrophageslymphocytes Tet B, plasmocytes, monocytes, macrophages

Stimulation polyclonale des lymphocytes BStimulation polyclonale des lymphocytes Bproduction production dd’’Ig=autoACIg=autoAC

- -

PHYSIOPATHOLOGIE

2 lésions élémentaires :

* La microcirculation sclérodermique :

Dystrophie capillaires ou des artères de plus gros calibre.

* La stimulation de fibroblastes :

Sécrétion anarchique collagène responsable de fibrose cutanée et viscérale (pulmonaire et digestive+++).

CLASSIFICATION DES DIFFERENTS TYPES DE SCLERODERMIES

Sclé cutanée pure sclérodermie systémique

1 En plaque 1 Sclérodactylie

2 En goutte 2 Acrosclérose = atteinte initiale distale des membres et visage

3 En bande 3 Sclérodermie diffuse : atteinte cutanée diffuse centripète risque d'atteinte viscérale

4 Forme de transition avec la forme systémique :

extensive des membres (monomélique)

4 Syndrome de CREST

CLINIQUE :

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

phénomène de Raynaud (phénomène vasomoteur paroxystique des extrémités déclenché par froid et évoluant schématiquement en 2 phases: syncopale puis asphyxique)

Sclérodactylie: sclérose cutanée des doigts où la peau est dure, sèche, tendue et fine avec possible diminution mobilité.

polyarthralgies sont aussi un motif fréquent de consultation.

la sensation de gonflement d’un membre qui peut amener au diagnostic.

CLINIQUE :

Phénomène de Raynaud: 95 % de des cas. Peut être absent formes à début proximal. Peut précéder autres signes +rs mois voire +rs années Peut disparaître avec le temps:sclérodermies vieillies. Peut toucher les pieds, parfois les oreilles, le nez, la langue.

Risque de survenue d’ischémie pulpaire

avec ulcère voire gangrène digitale.

CLINIQUE

Manifestations cutanées

Att des mains et doigts : évocatriceSclérodactylie

doigts gonflés, oedématiés, saucionnés effilés, ⇒mobilité ↓, peau devient dure, fine, tendue, atrophique, fragile avec disparition plis cutanés.

↓sudation, disparition poils et ongles

Ulcérations cutanées : risque d’amputation

CLINIQUE

CLINIQUE :

Visage sclérodermique: Peau lisse, cireuse, brillante Disparition plis ⇒ mimique Nez effilé, lèvres pincées, ouverture de la bouche La sclérose cutanée : cou, tronc

Télangiectasies:

Dilatation capillaires taches rouges pt taille, en ⇒ étoile / mottes, mains et visage+++

CLINIQUE :

Ulcères de jambe

Troubles pigmentation (taches hypo ou hyper chromiques)

Calcinose s/s cutanée :

calcifications s/s cutanées touchant volontiers extrémités digitales, pfs coudes, genoux

CLINIQUE :

Manifestations digestives

l’œsophage: Fréquente et précoce (90%) Clinique : dysphagie RGO : sphincter inf ou altération péristaltisme

oesophagien (stt 2/3 inférieurs) atonie ⇒ Risque : oesophagite peptique ulcération, sténose et ⇒

dégénérescence.

CLINIQUE :

l’estomac ( 50%) motilité gastrique est altérée.

colon et l’intestin grêle (50 à 70%) pseudo-obstructions intestinales chroniques. Malabsorption intestinale. Anorectal : constipation / incontinence anale.

CLINIQUE :

Atteinte pulmonairePrécoce.Dyspnée d’effort, toux sèche, douleur

thoracique Fibrose pulmonaire interstitielle diffuse HTAP : peut se développer même en

l’absence de fibrose stt CREST SdPc ++++

CLINIQUE :

atteinte rénale études autopsiques: 80% .protéinurie faible, modérée Créatinine et / ouHTA.

crise aigue rénale sclérodermique 10 à 15%. IR + HTA modérée à sévère + proteinurie faible.

FDR = cutanée diffuse (progression rapide),exposition froid, sujets noirs,corticoïdes >20 mg/j,cyclosporine, tabac, diurétiques, bêtabloqueurs.

CLINIQUE :

Manifestations ostéo-articulaires Arthralgies :• Fréqte > 2/3 cas , ≈ inaugurales• Asymétriques, grosses et ptes artic.

Arthrites : • + rare, asymétriques, non destructrices

Polyarthrite érosive bilatérale et symétrique PR ?.

CLINIQUE :

Ténosynovite des fléchisseurs crée parfois un sd du canal carpien.

calcinose sous-cutanée

mains, coudes, ceintures.

Parfois asymptomatiques = radiographies.

CLINIQUE :

Atteinte musculaire:Myalgies, crampes musculaires, déficit

musculaire modérée des ceintures (formes diffuses++)

Pfs Polymyosite ou dermatopolymyosite : chevauchement sclérodermatomyosite

CLINIQUE :

Atteinte cardiaque Péricardite aiguë ou chronique.

Myocardiopathie : grave

fibrose disséminée myocarde ⇒ insuffisance cardiaque, tble rythme et conduction, TTT difficile mauvais PC

Recherche systématique dés Dc +++

CLINIQUE :Autres manifestations:

Att. neurologique: rare

Névralgie du trijumeau

sd canal carpien

Atteintes SNC : exceptionnelles Sd sec : fibrose sans infiltrat lymphocytaire. Hypothyroïdie : svt asymptomatique Impuissance sexuelle Risque de Kc ↗: pulmonaire , sein, lymphome

CRITERES DIAGNOSTIQUES ACR

CRITERES DIAGNOSTIQUES

Classification Leroy et coll. ScS limitée: Phénomène de Raynaud documenté objectivement

(ex clinique, test au froid..)+ anomalie capillaroscopiqueou AC spécifiques de ScS, taux>1/100 ScS cutanée limitéeSx précedents + infiltration cutanée distale en aval des coudes et des

genoux

EXAMENS COMPLEMENTAIES

Sd inflammatoire.

immunologique AAN : 50 à 80% : Ac anti-nucléaires. Ac anti-Scl 70 (anti-topoisomérase 1), marqueurs

forme systémique sévère + att pulm Ac anti-centromère: marqueurs CREST sd. FR : 30%.


Radio des mains

Pincements

Érosions (aspect isolé et discret)

Résorption houppes phalangiennes

Calcifications.


Capillaroscopie péri unguéale

Formes débutantes

microangiopathie : mégacapillaires +++

caractéristiques, non pathognomoniques


Explorations digestives Manométrie oesophagienne :

atonie de 1/3 inf de œsophage

↘pression sphincter inf de l’œsophage (90%) FOGD:

épigastralgies, anémie ferriprive ou dysphagie ⇒ RGO compliqué.


Explorations pulmonaires EFR : Sd restrictif / pneumopathie

interstitielleTDM thoracique : dépistage précoce avant Sx

cliniques (att interstitielle, fibrose)


Explorations cardiaquesECG, écho cœur ⇒ atteinte cardiaque, HTAP

Bilan rénal fonction rénale, protéinurie de 24h, écho

doppler des artères rénales

FORMES CLINIQUES

systémique localisée: CREST sd.

pc + favorable, Ac anti-centromère.Formes associées : Connectivites mixtes : Sx de sclérodermie,

lupus, polymyosite Associations pathologiques : SGS, PR,

thyroïdite d’Haschimoto, Cirrhose BP.

FORMES CLINIQUES

Formes cutanée pure: en plaque,en goutte,en bande ,bulleuse ou formes monoméliques.

Sclérodermie de la femme enceinte mortalité identique crise rénale aigue prématurité. RGO +++ atteinte respiratoire sévére, FE<30%, HTAP contre

indiquent la grossesse Sclérodermie de l’enfant: rare; formes localisées

fréquentes

FORMES CLINIQUES

DIAGNOSTIC DIFFERENTIENL syndrome de Shulman: fasciite infiltrant derme et aponévroses+rétraction tendineuse et

d'éosinophilie, parfois aplasie médullaire.

sclérodermies des diabétiques infiltrations cou et membres, svt oedémateuses. L'évolution est chronique et bénigne.

Mucinose papillaire: maladie rare, dépôts de mucoplysaccharides dans derme superficiel et moyen

états sclérodermique liés aux expositions toxiques.

DIAGNOSTIC DIFFERENTIENL

Atrophies cutanées congénitales: Sd de Werner: familiale récessive: atrophie

sclérodermiforme+cataracte bilat+artériopathie+hypogénitalisme+canitie+ostéoporose+diabète+ulcérations jambes

Progeria de l’enfant, acrogeria, Sd de Cockayne, Sd de Rothmund et Thomson: surviennent les 1ers mois ou années de vie

Porphyrie cutannée tardive: la présence de porphyrines ds les urines permet le Dc

Phénylcétonurie

DIAGNOSTIC DIFFERENTIENL

Manifestations tertiaires de la maladie de lymeManifestations tertiaires de la maladie de lyme

Maladie de Maladie de Pick HerxheimerPick Herxheimer: des mois ou années après : des mois ou années après ll’’infestation par Borrélia burgdorferi: état sclérodermiforme infestation par Borrélia burgdorferi: état sclérodermiforme dd’’un membre+atrophie cutanée et induration des plans un membre+atrophie cutanée et induration des plans profonds( Dc différentiel avec forme monomélique)profonds( Dc différentiel avec forme monomélique)

PRONSTIC

+ grave connectivites.surmortalité exprimée en comparaison avec

individus de même origine géo, âge et sexe, est estimée entre 1,5 et 7,2 dans un travail international

Actuellement nette cohortes récentes: survies de 80 à 90 % à 10 ans dans les formes cutanées limitées et de 62 à 76 % dans les formes cutanées

PRONSTIC

principalement de l’extension de l’atteinte cutanée conditionne la gravité des manifestations viscérales cardiovasculaires pulmonaires et rénales.

VS et le taux Hb : mortalité est X par 2,5 à 3,0 en cas de VS>15 ou 25 ou Hb < 12,5 ou 11.

PRONSTIC

Type d’auto anticorps antinucléaires anti centromère

HTAP tardive anti Scl 70

fibrose pulmonaire anti-ARN polymérase

crise rénale.

TRAITEMENT

difficultés thérapeutiques

Connectivite rare difficile de réunir des séries importantes.

Aspects cliniques différents les groupes inclus ne sont pas homogènes.

Critères de jugement de l’efficacité des ttt de fond sont basés sur des marqueurs indirects : état cutané et l’évolution d’une atteinte viscérale.

peu de produits sont avérés efficaces

TRAITEMENTmesures générales

Arrêt du tabac.Protection de la peau contre froid:port de gants

de soie, vêtements chauds.Éviter travaux à risque de blessure ou de

coupure des extrémités.Bonne hygiène cutanée ou unguéaleDésinfection et soins locaux en cas de plaieProtection des doigts : Biafine

TRAITEMENTTraitements symptomatiques

Phénomène de Raynaud Application des gels nitrés sur les doigts(Nitroderme) Inhibiteurs calcique : nifédipine (Adalate®) 10 à 20 mg/jréduire fréquence et sévérité épisodes ischémiques digitaux.

Antagoniste spécifique des récepteurs de type I de l’angiotensine : Losartan (Cozaar*)

1cp de 50 mg/j Légère supériorité du Losartan vs nifédipine sur sévérité des crises.

TRAITEMENT analogue prostacycline: iloprost (Ilomedine®)VO, 50 μg ou 100 μg. durée et sévérité des crises mais pas sur fréquence.

Phénomène de Raynaud avec ischémie digitale iloprost : parentérale en discontinu 6 à 10 H/j pendant 5 à 10j

: fréquence, accélère cicatrisation sympathectomie thoracique supérieure: effet transitoire

Si ulcères évolutifs: détersion mécanique, parfois chirurgicale. Antibiotiques en topiqueParfois une greffe cutanée est envisageableAmputations limitées d’une phalange.

TRAITEMENTatteinte articulaire et musculaire:Antalgiques (palier de l’OMS)AINS classiques / coxibs (digestif, cardiaque).Corticothérapie <10mg/j.Infiltration en cas de bursite.Colchicine décevant en pratique, sauf en cas depoussée inflammatoire sur une plaque calcifiée.Massage et rééducation.Chirurgie: arthroplastie ou arthrodèse en cas dedéformations.

TRAITEMENT

Manifestations digestivesMesures préventives et posturales. IPP + prokinétiques, ont nettement amélioré pcalimentation parentérale. Incontinence :Antidiarrhéiques ,Stimulation nf

sacré,rééducation périnéale (décevante).chirurgie :plastie anti-reflux,sphincter anal

artificiel

TRAITEMENT

Atteinte cardiaque (collaboration avec cardiologue)

digitaliques, diurétiques:insuffisance cardiaque IEC :IVG amiodarone en cas troubles rythme > Bêtabloquants. l’efficacité vasodilatateurs pour améliorer, au moins

en partie, les anomalies perfusion et de fonction myocardique.

TRAITEMENT

Atteinte pulmonaire

1/ Fibrose pulmonaire cyclophosphamide oral / bolus :controversé et

niveau de preuve relativement faible # toxicité significative.

azathioprine et mycophénolate sont en cours d’évaluation.

TRAITEMENT

2/ HTAP. Éviter tout effort Éviter les bains chauds, le séjour en altitude (sup à

800m). CI à la grossesse. Oxygénothérapie en cas d’hypoxie. Inhibiteurs calciques: formes débutantes et modérées et risque HTAP par

leur utilisation au long cours

TRAITEMENT

prostacycline ( époprosténol )+++améliorent symptômes, tolérance à l’effort,résistancesvasculaires,l’hémodynamique et la survie des formes idopathiques d’HTAP : perfusion 2ng/kg/min pdt 6 h.

inhibiteurs des récepteurs de l’endothéline: Tracleer (Bosentan) +++

Puissants vasodilatateurs + propriétés antimitotiques etantifibrosantes pouvant limiter remodelage vasculaire.

TRAITEMENT

bosentan : HTAP avec dyspnée stade III iloprost en aérosol :alternative (si intolérance) sildénafil béraprost, résultats intéressants mais insuffisants sitaxsentan: (antagonistes des récepteurs de l'endothéline 1) :

efficacité mais données à long terme encore insuffisantes+toxicité hépatique

transplantation mono pulmonaire( réfractaires) survie comparable:fibroses ou HTAP idiopathiques à

2 ans

TRAITEMENT

Crise rénale aigue IEC: captopril :Lopril®

ont permis d’améliorer survie à1 an ≈ 76 %

contre 18 % auparavant, à 5 ans ≈ 60 %D-pénicillamine ou méthotrexate semble

protéger, mais avec faible niveau de preuve. Dialyse en cas d’insuffisance rénale terminale.

TRAITEMENT

Traitements de fondD-pénicillamine (Trolovol 300mg) améliore l’atteinte cutanée diffuse Protége contre crise rénale (controversé) 125-250mg /jour pas avantage doses sup à 125 mg/j. EII frqts :stomatite, toxidermie, Protéinurie (si>1g :

arrêt),Cytopénie,Induction pathologie autoimmune (lupus). Surveillance : NFS+ plq, protéinurie

TRAITEMENT

Immunosuppresseurs :1/ corticoides

* Sclérodermies aiguës oedémateuses

* att articulaire : 5 à 7,5mg/j

TRAITEMENT

2/ Le méthotrexate Polyarthrite + Probable effet sur l’atteinte cutané

données expérimentales ont montré l’effet sur les cultures de fibroblastes dermiques de patients atteints de ScS.

Le méthotrexate aurait un effet cutané favorable uniquement en intention de traiter.

TRAITEMENT

3/ Le cyclophosphamide ENDOXANconstitue pour l’instant la base du traitementpneumopathies interstitielles évolutives.

15 mg/ kgEII+++ : toxicité hématologique, réactions

allergiques, alopécie, cystite hémorragique, infections.

TRAITEMENT

4/ La relaxine hormone physiologique de la grossesse possède des

propriétés antifibrosantes.

Une forme recombinante a été contrôlée, pendant 24 semaines,

résultats pourraient suggérer une efficacité partielle mais, ils n’ont pas été confirmés par dans d’autres études

TRAITEMENT

Autres immunosuppresseurs

le chlorambucil et le sérum antilymphocytaire inefficaces dans des études contrôlées

la ciclosporine semble source de nombreux

effets secondaires srt rénaux graves.

Sclérodermie systémique : vers des traitements ciblés ?

anti-TGF bêta-1forme cutanéeLa tolérance a été satisfaisante mais aucun des

paramètres cliniques ou biologiques n’a été

significativement affecté par le traitement. Des études à plus large échelle sont attendues.

Sclérodermie systémique : vers des traitements ciblés ?

basiliximab anticorps monoclonal chimérique dirigé contre la

chaîne alpha (CD25) du récepteur de l’IL2.

1cas :20 mg 2 injections à 1 sem d’intervalle, puis perfusion à J28 et 1 fois /mois sur une durée totale de 6 mois

une amélioration spectaculaire était observée sur la peau et

les ulcérations digitales

Recommandations de l'EULAR/EUSTAR pour la prise en charge des patients atteints de sclérodermie systémique

A partir des essais randomisés réalisés dans la sclérodermie systémique (ScS) et publiés dans littérature internationale, le groupe EUSTAR de l'EULAR propose des recommandations thérapeutiques dans la ScS :

1) Phénomène de Raynaud et ulcères digitaux

- Une méta-analyse sur les inhibiteurs calciques de type dihydropyrimidine et une méta-analyse sur les prostanoïdes a montré que la nifédipine et l'iloprost IV réduisaient la fréquence et la sévérité du phénomène de Raynaud dans la ScS. Les inhibiteurs calciques de type dihydropyrimidine dont le chef de file est la nifédipine doivent être proposés en 1ère ligne pour le phénomène de Raynaud et l'iloprost IV ou d'autres prostanoïdes disponibles par voie IV doivent être proposés en cas de phénomène de Raynaud sévère associé à la ScS.


- Deux études randomisées ont montré que les prostanoïdes IV (particulièrement l'iloprost IV) favorisent la cicatrisation des ulcères digitaux des patients atteints de ScS. Les prostanoïdes IV (en particulier l'iloprost) doivent être considérés comme le traitement des ulcères digitaux actifs de la ScS.

- le bosentan n'a pas montré l'efficacité dans la cicatrisation des ulcères digitaux actifs de la ScS. Le bosentan a démontré son efficacité dans deux études randomisées de grande qualité dans la prévention de la survenue des ulcères digitaux dans les formes diffuses de ScS, en particulier chez ceux ayant des ulcères digitaux multiples. Le bosentan peut être proposé chez les patients atteints de ScS diffuses avec ulcères digitaux après échec des inhibiteurs calciques et des prostanoïdes.


2) HTAP associée à la sclérodermie

- Deux études randomisées de grande qualité ont démontré que le bosentan améliore la capacité à l'exercice, la classe dyspnée et certains paramètres hémodynamiques des patients atteints d'HTAP. Le bosentan peut être vivement recommandé pour traiter l'HTAP associée à la ScS.

- Deux études randomisées de grande qualité ont montré que le sitaxentan améliorait la capacité à l'exercice, la classe de dyspnée et certains paramètres hémodynamiques chez les patients atteints d'HTAP. Le sitaxentan peut aussi être proposé pour traiter l'HTAP de la ScS.

- Une étude randomisée de grande qualité a montré que le sildénafil améliorait la capacité à l'exercice, la classe de dyspnée et certains paramètres hémodynamiques chez les patients atteints d'HTAP. Le sildénafil peut être proposé pour traiter l'HTAP associée à la ScS.

- Une étude randomisée de grande qualité a démontré que l'époprosténol IV améliorait la capacité à l'exercice, la classe de dyspnée et les paramètres hémodynamiques des patients ayant une HTAP associée à la ScS. L'époprosténol IV doit être proposé pour traiter les patients atteints d'HTAP sévère associée à la ScS.


3) Atteinte cutanée

- Deux études randomisées ont démontré que le méthotrexate améliorait les scores cutanés des patients ayant une ScS diffuse d'évolution récente. Son effet bénéfique n'a pas été démontré sur les autres localisations de la maladie. Le méthotrexate peut être proposé dans le traitement des atteintes cutanées des ScS diffuses récentes.


4) Pneumopathie interstitielle diffuse

- Au vue de deux études randomisées de grande qualité, et malgré sa toxicité reconnue, le cyclophosphamide peut être proposé pour traiter la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la ScS.

5) Crise rénale sclérodermique

- Malgré le manque d'études randomisées, les experts pensent que les IEC doivent être utilisés dans le traitement de la crise rénale sclérodermique.

- Quatre études rétrospectives suggèrent que les corticoïdes augmentent la survenue de crise rénale sclérodermique. Les patients sclérodermiques sous corticoïdes doivent être suivis de manière très rapprochée avec contrôle régulier de la pression artérielle et de la fonction rénale.


6) Atteinte digestive

- Malgré le manque d'études randomisées, les experts pensent que les IPP doivent être utilisés pour prévenir le reflux gastro-oesophagien associé à la ScS, pour diminuer le risque d'oesophagite et d'ulcérations oesophagiennes.

- Malgré le manque d'études randomisées, les experts pensent que les médicaments prokinétiques doivent être utilisés chez les patients ayant des symptômes de dysmotilité digestive (dysphagie, satiété précoce, ballonnement, pseudo-obstruction…).

- Malgré le manque d'études randomisées, les experts pensent qu'en cas de malabsorption lié à une prolifération bactérienne, des cures d'antibiotiques peuvent être utilies

CONCLUSION.

Affection auto-immune rareDiversité des formes cliniquesDC est surtout clinique le pronostic vital peut-être mis en jeu.Problèmes thérapeutiquesMeilleur connaissance physiopathologie

⇒ nouveaux médicaments.

plan 1/ introduction 2/ epidemiologie 3/ physiopathologie 4/ classification 5/ clinique: tdd 6/...

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