TIHTIH

PronosticPronosticPhysiopathologiePhysiopathologie

Diagnostic Biologique Diagnostic Biologique

Bruno TRIBOUTBruno TRIBOUT

Médecine VasculaireMédecine Vasculaire

CHU AmiensCHU Amiens

HIT : HIT : ““the iatrogenic disease the iatrogenic disease of the last 25 yearsof the last 25 years” ” Levine 2005Levine 2005

Harrisson’s Principles of Internal Médicine :Harrisson’s Principles of Internal Médicine :

““Rare complication… usually of no Rare complication… usually of no clinicalclinical

consequence… discontinuing heparin consequence… discontinuing heparin cancan

promptly reverse the syndrome and may promptly reverse the syndrome and may be lifebe life

saving.” saving.”

Dangerous myths and misconceptionsDangerous myths and misconceptions RiceRice

- never seen a case- never seen a case

- patient recovered just by stopping - patient recovered just by stopping heparinheparin

““We see what we know.We see what we know.”” OslerOsler

Levine RL Levine RL ChestChest 2005;127:1488-1490 2005;127:1488-1490

Rice L Rice L Arch Intern MedArch Intern Med 2004;164:1961-1964 2004;164:1961-1964

HIT : HIT : ““the iatrogenic disease the iatrogenic disease of the last 25 yearsof the last 25 years” ” Levine 2005Levine 2005

USA : TIHUSA : TIHAdministration d’Héparines > 12 10Administration d’Héparines > 12 1066

patients/anpatients/anTIH : 1 à 5%TIH : 1 à 5% jusqu’à 600 jusqu’à 600

000 cas/an000 cas/anTIH avec thrombose : 50%TIH avec thrombose : 50% jusqu’à 300 jusqu’à 300

000 cas/an000 cas/anTIH mortelle : 20 à 30%TIH mortelle : 20 à 30% jusqu’à jusqu’à 90 90

000 cas/an000 cas/an

TuberculoseTuberculose : 15 000 cas en 2003 : 15 000 cas en 2003K sein invasifK sein invasif : 216 000 nouveaux cas en : 216 000 nouveaux cas en

20042004Mucoviscidose Mucoviscidose : 3200 bébés/an: 3200 bébés/an

Levine RL Levine RL ChestChest 2005;127:1488-1490 2005;127:1488-1490Rice L Rice L Arch Intern MedArch Intern Med 2004;164:1961-1964 2004;164:1961-1964

Pronostic des TIH (1)Pronostic des TIH (1)

TIH avec thrombosesTIH avec thromboses

compilation d’observations (n = 85)compilation d’observations (n = 85)

résolutionrésolution 34 %34 %

amputation : amputation : 21 %21 %

mortalité : mortalité : 29 %29 %

King DJ King DJ Ann Intern MedAnn Intern Med 1984;100:535-540 1984;100:535-540

Pronostic des TIH (2)Pronostic des TIH (2)Série rétrospective TIHSérie rétrospective TIH (n = 127) : 1980 - 1994 (n = 127) : 1980 - 1994

TIH avec thromboseTIH avec thrombose : n= 65 (51 %) : n= 65 (51 %)

décès : 13 / 65 (20 %)décès : 13 / 65 (20 %)

TIH isoléeTIH isolée : n= 62 (49 %) : n= 62 (49 %)

risque cumulé thrombose J30 : risque cumulé thrombose J30 : 53 %53 %

malgré arrêt héparine malgré arrêt héparine 20 / 3620 / 3655 %55 %

malgré substitution héparine par malgré substitution héparine par warfarinewarfarine

10 / 2110 / 21 48 %48 %

décès : 13 / 62 décès : 13 / 62 (21 %)(21 %) dont EP fatale 3 / 62 dont EP fatale 3 / 62 (5 %)(5 %)

Warkentin TE Warkentin TE Am J MedAm J Med 1996;101:502-507 1996;101:502-507

TIH TIH isoléeisolée et TVP latente et TVP latente

Recherche systématique TVP latente infra-cliniqueRecherche systématique TVP latente infra-clinique

écho-doppler veineux ou phlébographie écho-doppler veineux ou phlébographie systématiquessystématiques

au moment du au moment du ic de TIHic de TIH

TIH isolée n=16TIH isolée n=16

TVP TVP 8 / 168 / 16 50 %50 %

TVP proximaleTVP proximale 7 / 167 / 16 44 %44 %

Tardy B Tardy B Thromb HaemostThromb Haemost 1999;82:1199-1200 1999;82:1199-1200

Pronostic des TIH (3)Pronostic des TIH (3)Série rétrospective TIHSérie rétrospective TIH (n = 113) : 1991 - 1993 (n = 113) : 1991 - 1993survenue de thrombosessurvenue de thromboses 43 / 113 43 / 113

38 %38 %décèsdécès 31 / 11331 / 113

27 %27 %décès si thrombosesdécès si thromboses 12 / 4312 / 43 28 %28 %décès sans thrombosesdécès sans thromboses 19 / 7019 / 70 27 %27 %

arrêt précoce héparinearrêt précoce héparine ( ( 48 h) 48 h) n= 40n= 40

Insuffisant !Insuffisant !

thromboses thromboses 18 / 4018 / 40 45 %45 %

décèsdécès 10 / 4010 / 40 25 %25 %

arrêt tardif héparinearrêt tardif héparine (> 48 h) (> 48 h) n= 73n= 73

thromboses thromboses 25 / 7325 / 73 34 %34 %

décèsdécès 21 / 7321 / 73 29 %29 %

traitement efficace TIH : traitement efficace TIH : 3 / 113 3 / 113 3 %3 %

Wallis Wallis Am J MedAm J Med 1999;106:629-635 1999;106:629-635

NSNS

Pronostic des TIH (4)Pronostic des TIH (4)Série rétrospective TIHSérie rétrospective TIH (n = 243) : 1983 - 1998 (n = 243) : 1983 - 1998

TIH de survenue typique TIH de survenue typique 4 j 4 j : n= 170 (70 %) : n= 170 (70 %)

nouvelle thrombose* : nouvelle thrombose* : 120 / 120 / 170170 (71 %)(71 %)

décès J30 : décès J30 : 26 / 170 26 / 170 (15 %)(15 %)

TIH de survenue rapide (2 - 18 h)TIH de survenue rapide (2 - 18 h) : n= 73 (30 %) : n= 73 (30 %) administration d’ héparineadministration d’ héparine dans 100 j dans 100 j précédentsprécédents

nouvelle thrombose* : nouvelle thrombose* : 50 / 50 / 7373 (68 %)(68 %)

décès J30 : décès J30 : 9 / 73 9 / 73 (12 %)(12 %)

*nouvelle thrombose sous ou après héparine*nouvelle thrombose sous ou après héparineWarkentin TE Warkentin TE N Engl J MedN Engl J Med 2001;344:1286-1292 2001;344:1286-1292

Pronostic des TIH (5)Pronostic des TIH (5)Série prospective multicentrique TIHSérie prospective multicentrique TIH

15 centres France (n = 59) : 1996 - 199715 centres France (n = 59) : 1996 - 1997

HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM (14)(14)

curatif : 27%curatif : 27% prophylaxieprophylaxie: 73%: 73%

CIVDCIVD 22%22%

hémorragies majeureshémorragies majeures 13%13%

thrombosesthromboses 47%47%

sans thrombosessans thromboses 52%52%

décès décès durant hospitalisationdurant hospitalisation 24%24%

en rapport avec TIHen rapport avec TIH 12%12%thromboses extensives, défaillance thromboses extensives, défaillance

cardiovasculairecardiovasculaire

Gruel Y Gruel Y Br J HaematolBr J Haematol 2003;121:786-792 2003;121:786-792

Pronostic des TIH (5)Pronostic des TIH (5)HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM

(14)(14)

curatif : 27%curatif : 27% prophylaxieprophylaxie: 73%: 73%

HBPM seule HBPM seule HNF HNF seuleseule

délai survenuedélai survenue 14j [7 - 48j]14j [7 - 48j] p=0,03p=0,03 9j [1 9j [1

- 26j]- 26j]

délai > 15jdélai > 15j 5/115/11 45%45% p=0,01p=0,01 3/343/349%9%

durée surveillancedurée surveillance

thrombopénie sévère < 15 000/mmthrombopénie sévère < 15 000/mm33

3/113/11 27%27% p=0,04p=0,04 1/341/343%3%

thrombosesthromboses 3/113/11 28%28% NSNS15/3415/34 44%44%

délai correction thrombopénie > 100 000/mmdélai correction thrombopénie > 100 000/mm33

5j5j NSNS 3j3j

Gruel Y Gruel Y Br J HaematolBr J Haematol 2003;121:786-792 2003;121:786-792

Traitement TIH par Lépirudine : méta-analyseTraitement TIH par Lépirudine : méta-analyse

Méta- analyse 2 essais prospectifs ouverts multicentriques

versus groupe contrôle historique Lépirudine (n=113)Lépirudine (n=113)

Efficacité : critère combinéEfficacité : critère combiné 2525 22 %22 %décèsdécès 1111 10 %10 %amputationamputation 77 6 %6 %nouvelle TEnouvelle TE 1212 11 %11 %

Risque d’événement par patient-jour selon phases essaiRisque d’événement par patient-jour selon phases essaiDélai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 jDélai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 j

évènementsévènements critère combinécritère combiné nouvelle nouvelle TETE

pré-Ttt pré-Ttt 1,7 j 1,7 j 14 14 6,1 % 6,1 % patient-jour patient-jour 6,1 %6,1 %TttTtt 14,0 j14,0 j 1,3 %1,3 % patient-jour patient-jour 0,6 %0,6 %post-Tttpost-Ttt 12,6 j12,6 j 0,7 %0,7 % patient-jour patient-jour 0,2 %0,2 %totaltotal 4141Arrêt héparine insuffisant Arrêt héparine insuffisant traitement alternatif immédiat ! traitement alternatif immédiat !Durée traitement au moins 30 j Durée traitement au moins 30 j Relais AVK nécessaire ! Relais AVK nécessaire !

Greinacher A Greinacher A BloodBlood 2000;96:846-851 2000;96:846-851

TIH : physiopathologie TIH : physiopathologie (1)(1)Antigène : complexe GAG-Platelet factor 4Antigène : complexe GAG-Platelet factor 4- PF4 PF4 : granules plaquettes

fixation et neutralisation de l’héparine- chémokines famille chémokines famille C-X-CC-X-C : homologies avec

PF4 PF4, IL-8, NAP-2 neutrophil activating peptide-2

- GAG- GAG : degré de sulfatation, longueur 10 saccharideshéparines : HNF, HBPM héparan sulfate, chondroïtine sulfate

protéoglycanes surface endotheliumdermatan sulfate

- saccharides polysulfatéssaccharides polysulfatés : dextran sulfate, pentosane polysulfate

- EpitopesEpitopes : a conformation PF4 par GAG néoépitopes, épitopes cryptiquesnéoépitopes, épitopes cryptiques

TIH : physiopathologie TIH : physiopathologie (2)(2)Conditions normalesConditions normales

PF4 fixé sur protéoglycannes endothélium PF4 circulant

Injection IV héparines exogènes à dose pharmacologiqueInjection IV héparines exogènes à dose pharmacologique

Formation de complexes PF4-héparines Formation de complexes PF4-héparines circulantscirculants

mobilisation PF4 depuis endothélium par héparines

PF4 sécrété par plaquettesPF4 circulant : 15 - 30 x

Formation d’anticorpsFormation d’anticorps : isotypes IgG, IgM, IgARupture de tolérance Formation néoantigènes PF4 par

complexe GAG-PF4Formation de complexes immunsFormation de complexes immuns

IgG—PF4-héparinesIgG—PF4-héparines Visentin 99

TIH : physiopathologie TIH : physiopathologie (3)(3)Fixation complexe immun sur plaquettes : FcFixation complexe immun sur plaquettes : FcRIIa (CD32)RIIa (CD32)

IgGIgG anti PF4-héparines Activation plaquettaireActivation plaquettaire

sécrétion granules, microparticules procoagulantesagrégation plaquettaire

ThrombopénieThrombopénie : consommation et élimination par SRE

Résistance à l’héparineRésistance à l’héparine : sécrétion PF4 : neutralisation de l’héparine

Fixation IgG sur endothélium : PF4-héparan sulfateFixation IgG sur endothélium : PF4-héparan sulfate Activation / lésion endothélialeActivation / lésion endothéliale

expression de facteur tissulaire

Génération accrue de thrombine IIa + + +Génération accrue de thrombine IIa + + +CIVD, thrombo-embolies, gangrène veineuse

TIH : physiopathologieTIH : physiopathologie

Ballard JO Ballard JO JAMAJAMA 1999;282:310-312. 1999;282:310-312.

TIH : physiopathologieTIH : physiopathologie

TIH : modèle expérimental TIH : modèle expérimental (1)(1)AC monoclonal murin anti-complexes PF4humain-héparineAC monoclonal murin anti-complexes PF4humain-héparine

IgGIgG22

fixation au PF4 humain dépendante de présence fixation au PF4 humain dépendante de présence héparines héparines et autres GAG : et autres GAG :

chondroïtine-S, dermatan-S, héparan-S, chondroïtine-S, dermatan-S, héparan-S, dextran-Sdextran-S

activation de plaquettes humaines via activation de plaquettes humaines via FcFcRIIa RIIa

dépendante de présence héparine et PF4dépendante de présence héparine et PF4

fixation aux cellules endothéliales humainesfixation aux cellules endothéliales humaines

dépendante de présence de PF4 exogènedépendante de présence de PF4 exogène

inhibée par l’héparineinhibée par l’héparine

Arepally GM Blood 2000;95:1533-1540

TIH : modèle expérimental TIH : modèle expérimental (2)(2)Souris transgéniques : 2 lignéesSouris transgéniques : 2 lignées

lignée Fclignée FcRIIa humainRIIa humain

expression Fcexpression FcRIIa humain sur plaquettes et macrophagesRIIa humain sur plaquettes et macrophages

à niveau équivalent aux cellules humainesà niveau équivalent aux cellules humaines

lignée PF4 humainlignée PF4 humain

expression PF4 humain sur plaquettesexpression PF4 humain sur plaquettes

Reilly MP ISTH 2001

TIH : modèle expérimental in vivo TIH : modèle expérimental in vivo (3)(3)Croisement des lignées : lignée double transgéniqueCroisement des lignées : lignée double transgénique

FcFcRIIa humain/ PF4 humain RIIa humain/ PF4 humain

Injection IgGInjection IgG22 murin monoclonal anti PF4humain-héparine murin monoclonal anti PF4humain-héparine

Injection héparine HNF sous-cutanée (J0-J4)Injection héparine HNF sous-cutanée (J0-J4)

Thrombopénie : Thrombopénie : 80 % 80 % versusversus taux basaltaux basal

versusversus lignéelignée FcFcRIIa humainRIIa humain

versusversus lignée PF4 humainlignée PF4 humain

Thromboses disséminées prédominant dans Thromboses disséminées prédominant dans

vascularisation pulmonairevascularisation pulmonaire

immunohistochimie : AC* monoclonal anti-PF4 humainimmunohistochimie : AC* monoclonal anti-PF4 humainprésence de PF4 dans thrombi : présence de PF4 dans thrombi : poumons, coronaires, cérébraux et autres organespoumons, coronaires, cérébraux et autres organes

Reilly MP ISTH

2001

AC des TIH : diagnostic biologiqueAC des TIH : diagnostic biologiqueTests fonctionnels ou d’activation par IgG Tests fonctionnels ou d’activation par IgG Fc FcRIIaRIIa

Activation plaquettaire par IgG héparine dépendanteActivation plaquettaire par IgG héparine dépendante

plaquettes-témoins lavéessécrétion sérotonine, ATPagrégation plaquettaire, microparticules plaquettaires

Tests immunologiques ELISA (IgG, IgM, IgA)Tests immunologiques ELISA (IgG, IgM, IgA)AC anti PF4-héparine

Discordances 10 - 20 % Discordances 10 - 20 % Complémentarité Complémentarité

Faux négatifs : 5 % - Persistance : 4 - 6 semaines (< 100 j)Faux négatifs : 5 % - Persistance : 4 - 6 semaines (< 100 j)

Isotype IgG > IgM - IgAAntigène famille chemokines CXC

PF4 > IL-8, NAP-2 Neutrophil-activating peptide

Rapid particle gel immunoassay Rapid particle gel immunoassay ““ID-heparin/PF4ID-heparin/PF4”” DiaMed DiaMed®®

Alberio L Am J Med 2003;114:528-536

Particules recouvertes deParticules recouvertes decomplexe PF4/Héparinecomplexe PF4/Héparine

Plasma du patientPlasma du patient

Incubation : 5mnIncubation : 5mnCentrifugation : 10 mnCentrifugation : 10 mn

positifpositif positifpositif négatifnégatif

Théorème de Bayes (1702 - 1761)Théorème de Bayes (1702 - 1761)

Maladie TIHMaladie TIH

MaladeMalade Non-maladeNon-malade

Test positifTest positif aa bb a + ba + b

TestTest

Test négatifTest négatif cc dd c + dc + d

a + ca + c b + db + d a + b + c + da + b + c + d

SensibilitéSensibilité : : (a / a + c)(a / a + c) taux vrais positifs : test + chez maladestaux vrais positifs : test + chez malades

Spécificité Spécificité : : (d / b + d)(d / b + d)taux vrais négatifs : test - chez non-maladestaux vrais négatifs : test - chez non-malades

Prévalence maladiePrévalence maladie : : (a + c / a + b + c + d)(a + c / a + b + c + d) : : probabilité pré-testprobabilité pré-test

Valeur prédictive positiveValeur prédictive positive : : (a / a + b)(a / a + b)

Valeur prédictive négativeValeur prédictive négative : : (d / c + d)(d / c + d)

Erreur prédictive négativeErreur prédictive négative :: 1 - VPN1 - VPN

Théorème de Bayes (2)Théorème de Bayes (2)Valeurs prédictives dépendent de :Valeurs prédictives dépendent de :

sensibilité 90 %, spécificité 90 %sensibilité 90 %, spécificité 90 %

prévalence ou probabilité cliniqueprévalence ou probabilité clinique

0

0

1

1Probabilité pré-test

Pro

babi

lité

pos

t-te

st VPP : test +

EPN : test -

0,95

0,05

EPN

VPP

Forte

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (1)Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (1)

AC TIH : Test très + AC TIH : Test très + vraisemblance accrue diagnostic de TIH vraisemblance accrue diagnostic de TIH

Chirurgie orthopédiqueChirurgie orthopédique : essais prospectifs : essais prospectifs Warkentin Warkentin 95, 0095, 00

ELISA + n= 33 ELISA + n= 33 TIH 4/33 TIH 4/33 ELISA DO > 1,0ELISA DO > 1,0

SRA > 90 % sécrétion SRA > 90 % sécrétion sérotoninesérotonine

Chirurgie cardiaqueChirurgie cardiaque : essai prospectif : essai prospectif Warkentin 00Warkentin 00

n= 100n= 100 ELISA + : ELISA + : 50%50% mais mais TIH n= 1TIH n= 1

SRA + :SRA + : 20%20%

Chirurgie cardiaque et TIHChirurgie cardiaque et TIH Warkentin 03, 05Warkentin 03, 05

TIH n= 16TIH n= 16 ELISA DO > 1,0ELISA DO > 1,0

SRA > 80 % sécrétion sérotonineSRA > 80 % sécrétion sérotonine

Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donnéRapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné

RVP = sensibilité / (1 – spécificité)RVP = sensibilité / (1 – spécificité)

Warkentin TE Warkentin TE ChestChest 2005;127:35S-45S 2005;127:35S-45S

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2)Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2)AC TIH : Test très + AC TIH : Test très + vraisemblance accrue diagnostic de TIH vraisemblance accrue diagnostic de TIHRapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un

cuttoff donnécuttoff donnéRVP = sensibilité / (1 – spécificité) RVP = sensibilité / (1 – spécificité)

Chirurgie cardiaqueChirurgie cardiaque n= 100n= 100 ELISA + : ELISA + : 50%50%mais mais TIH n= 1TIH n= 1

essai prospectif essai prospectif Warkentin 00Warkentin 00 SRA + :SRA + : 20%20%

SRA = 90 % sécrétion sérotonineSRA = 90 % sécrétion sérotoninesensibilité sensibilité 70 %70 % RVP = 0,70 / 0,035 RVP = 0,70 / 0,035 2020spécificité spécificité 96,5 %96,5 %

SRA = 80 % sécrétion sérotonineSRA = 80 % sécrétion sérotoninesensibilitésensibilité 95 %95 % RVP =RVP = 0,95 / 0,1 0,95 / 0,1 1010

spécificitéspécificité 90 %90 %

ELISA (DO) = 1,0ELISA (DO) = 1,0sensibilité sensibilité 88 %88 % RVP = 0,88 / 0,18 RVP = 0,88 / 0,18 55spécificitéspécificité 82 %82 %

ELISA (DO) = 1,5ELISA (DO) = 1,5 RVP RVP 1010ELISA (DO) = 2,0ELISA (DO) = 2,0

sensibilitésensibilité 40 %40 % RVP = 0,4 / 0,02RVP = 0,4 / 0,02 2020spécificitéspécificité 98 %98 %

Warkentin 2004 Warkentin TE Warkentin 2004 Warkentin TE ChestChest 2005;127:35S-45S 2005;127:35S-45S

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2)Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2)

AC TIH : Test très + AC TIH : Test très + vraisemblance accrue diagnostic de TIH vraisemblance accrue diagnostic de TIH

Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donnécuttoff donnéRVP = sensibilité / (1 – spécificité) RVP = sensibilité / (1 – spécificité)

Chirurgie orthopédiqueChirurgie orthopédique

SRA = 90 % sécrétion sérotonineSRA = 90 % sécrétion sérotoninesensibilité sensibilité 85 %85 % RVP = 0,85 / 0,01 RVP = 0,85 / 0,01 8585spécificité spécificité 99 %99 %

ELISA (DO) = 1,5ELISA (DO) = 1,5 RVP RVP 4040

Warkentin TE 2004Warkentin TE 2004

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (3)Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (3)

AC TIH : Test très + AC TIH : Test très + vraisemblance + accrue diagnostic de TIH vraisemblance + accrue diagnostic de TIHRapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un

cuttoff donnécuttoff donnéRVP = sensibilité / (1 – spécificité) RVP = sensibilité / (1 – spécificité)

Intégration probabilité pré-test avec résultat du test Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatifquantitatif probabilité pré-test (p) x probabilité pré-test (p) x RVPRVP

p x (RVP – 1) + 1p x (RVP – 1) + 1

Chirurgie cardiaqueChirurgie cardiaque TIH n= 1/100 TIH n= 1/100 essai prospectif essai prospectif

Warkentin 00Warkentin 00

Probabilité pré-test : Probabilité pré-test : 80 %80 % si ignorance de TIH si ignorance de TIH retardéeretardée :: 10 %10 %thrombopénie relative > 50 % débutant J7thrombopénie relative > 50 % débutant J7nécrose hémorragique surrénalesnécrose hémorragique surrénalesmais atypie : TIH retardée (survenant après arrêt mais atypie : TIH retardée (survenant après arrêt héparine)héparine)

Tests quantitatifsTests quantitatifsSRA = 89 %SRA = 89 % RVP RVP 15 15ELISA (DO)ELISA (DO)= 2,25= 2,25 RVP > 20RVP > 20

Probabilité post-test :Probabilité post-test : 99 %99 % 70%70%

Warkentin TE Warkentin TE ChestChest 2005;127:35S-45S 2005;127:35S-45S

probabilité post-test (VPP)probabilité post-test (VPP) ==

Probabilité pré-test TIH : Probabilité pré-test TIH : ""Four T’sFour T’s""PointsPoints

ThrombopénieThrombopénie relative > 50 % ou nadir relative > 50 % ou nadir 20 G/l 20 G/l22

relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/lrelative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l11

relative < 30 %relative < 30 % ou nadir < 10 G/Lou nadir < 10 G/L00

TimingTiming survenue thrombopéniesurvenue thrombopénieJ5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 jJ5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j

22> J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j > J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j

11ou timing incertain (numération manquante) mais ou timing incertain (numération manquante) mais

compatible TIHcompatible TIH< J4 sans exposition récente< J4 sans exposition récente

00 ThromboseThrombose ou autre manifestation clinique ou autre manifestation clinique

nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanéenouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée22

ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNFou réaction systémique aiguë après bolus IV HNFextension ou récidive de thrombose ouextension ou récidive de thrombose ou

11thrombose suspectée non prouvée ; plaques thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateusesérythémateusesaucuneaucune

00oTher causeoTher cause de thrombopénie de thrombopénie

aucune évidenteaucune évidente22

possiblepossible11

définiedéfinie00

Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; 0 – 3 faible intermédiaire ; 0 – 3 faible

Warkentin TE Warkentin TE CirculationCirculation 2004;110:e454-e458 2004;110:e454-e458

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (4)Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (4)AC TIH : Test négatif AC TIH : Test négatif vraisemblance absence de TIH vraisemblance absence de TIH

Rapport de vraisemblance - de TIH pour un test à un Rapport de vraisemblance - de TIH pour un test à un cutoff donnécutoff donné

RVN = (1 – sensibilité) / spécificité RVN = (1 – sensibilité) / spécificité

Intégration probabilité pré-test avec résultat du test Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatifquantitatif

probabilité pré-test (p) x probabilité pré-test (p) x RVNRVN

p x (RVN – 1) + 1p x (RVN – 1) + 1

Critères cliniques suspicion TIH : Critères cliniques suspicion TIH : 40/26740/267

15%15%thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative 33% 33%

timing survenue timing survenue J5 sous héparine ou dès J0 si pré- J5 sous héparine ou dès J0 si pré-exposition < 60jexposition < 60j

SRA positif chez patients avec critères cliniques TIH :SRA positif chez patients avec critères cliniques TIH : 1/32 1/32

3,1%3,1%TIH (critères cliniques et SRA+) :TIH (critères cliniques et SRA+) : 1/259 1/259

0,4%0,4%ELISA ELISA sensibilité : 93,5 % (littérature)sensibilité : 93,5 % (littérature)

spécificité : 71 %spécificité : 71 % (22 ELISA neg / 31 clinique + (22 ELISA neg / 31 clinique + mais SRA-)mais SRA-)

RVN = 0,065 / 0,71 RVN = 0,065 / 0,71 0,1 0,1

probabilité pré-test : 3,1 %probabilité pré-test : 3,1 % EPN = 0,003 / 0,97 EPN = 0,003 / 0,97 0,3 %0,3 %

Verma AK Verma AK PharmacotherapyPharmacotherapy 2003;23:745-7532003;23:745-753

probabilité post-test (EPN)probabilité post-test (EPN) ==

Score d’imputabilité Score d’imputabilité ic : TIH immune ic : TIH immune (1)(1)Thrombopénie relativeThrombopénie relative : rapide 30 - 50 %

Autres causes de thrombopénieAutres causes de thrombopénieexclues +2

possibles -2

(sepsis, K, hémopathie, hémorragie, mal auto-immune)

administration de médicaments thrombopéniants 0

Evolution thrombopénieEvolution thrombopénie > 50 000/mm3 en < 48h après arrêt héparines +2

normalisation en 10 - 21 j +1

récidive si réadministration héparines +6

persistance après arrêt héparines (10 j) -2

normalisation malgré poursuite héparines -6

récidive après arrêt héparines -2

normalisation lors relais par HBPM 0

issue inconnue (perdu de vue, décès) 0

Score d’imputabilité Score d’imputabilité ic : TIH immune ic : TIH immune (2)(2)Survenue de thromboseSurvenue de thrombose

artérielle sans athérosclérose +4

artérielle avec lésion d’athérosclérose +3

veineuse sous héparines +2

Probabilité d’imputabilité de TIH immuneProbabilité d’imputabilité de TIH immune

ScoreScore

Improbable 0

Possible 1 - 2

Probable 3 - 6

Très vraisemblable > 6

Elalamy I Rev Mal Resp 1999;16:961-974

Vraisemblance Vraisemblance ic : TIH immune ic : TIH immune (1)(1)Numération plaquettaireNumération plaquettaire

plaquettes > 120 000/mm3 avant héparine

et < 100 000/mm3 sous héparine ou > 40 % valeur initiale

AvecAvec

correction thrombopénie dans 10 j suivant arrêt héparine +2

OuOu normalisation avec autre type héparine 0

normalisation avec même type héparine -1

absence de normalisation après arrêt héparine -2

ThrombosesThrombosesthrombose artérielle évocatrice sans facteur prédisposant +4

thrombose artérielle avec facteur prédisposant+2

thrombose veineuse sous héparine à forte dose +2

autre thrombose+1

Vraisemblance Vraisemblance ic : TIH immune ic : TIH immune (2)(2)Réadministration d ’héparine : réexposition prolongée > 5 jRéadministration d ’héparine : réexposition prolongée > 5 j

récidive thrombopénie +6

pas de récidive -1

Autres causes de thrombopénieAutres causes de thrombopénieexclues +2

autre médicament potentiellement responsable 0

cause autre que médicamenteuse (ex : choc septique) -2

Diagnostic de TIH ScoreImprobable 0

Possible 1 - 2

Probable 3 - 5

Certain 6

Pouplard C Am J Clin Pathol 1999;111:700-706

Gruel Y STV 1999;11:439-447

Probabilité pré-test TIH : Probabilité pré-test TIH : ""Four T’sFour T’s""PointsPoints

ThrombopénieThrombopénie relative > 50 % ou nadir relative > 50 % ou nadir 20 G/l 20 G/l22

relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/lrelative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l11

relative < 30 %relative < 30 % ou nadir < 10 G/Lou nadir < 10 G/L00

TimingTiming survenue thrombopéniesurvenue thrombopénieJ5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 jJ5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j

22> J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j > J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j

11ou timing incertain (numération manquante) mais ou timing incertain (numération manquante) mais

compatible TIHcompatible TIH< J4 sans exposition récente< J4 sans exposition récente

00 ThromboseThrombose ou autre manifestation clinique ou autre manifestation clinique

nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanéenouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée22

ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNFou réaction systémique aiguë après bolus IV HNFextension ou récidive de thrombose ouextension ou récidive de thrombose ou

11thrombose suspectée non prouvée ; plaques thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateusesérythémateusesaucuneaucune

00oTher causeoTher cause de thrombopénie de thrombopénie

aucune évidenteaucune évidente22

possiblepossible11

définiedéfinie00

Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; faible 0 - 3intermédiaire ; faible 0 - 3

Warkentin TE Warkentin TE CirculationCirculation 2004;110:e454-e458 2004;110:e454-e458