Prof. Pier Paolo Piccaluga

Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seràgnoli”

Genomica e Medicina Personalizzata

Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale

051-2144043 - pierpaolo.piccaluga@unibo.it

Alma Mater Studiorum - Università degli Studi di Bologna

Scuola di Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea in

TECNICHE DI LABORATORIO BIOMEDICO

ISTOPATOLOGIA SPECIALE

Patologia del Tratto Gastro-

Intestinale I

mailto:pierpaolo.piccaluga@unibo.it

Patologia dello stomaco

• Gastrite acuta

• Gastrite cronica

• Malattia ulcerativa peptica

• Tumori

– Benigni

– Maligni

• Carcinoma

• Linfoma

Gastrite

• Infiammazione della mucosa gastrica

• Diagnosi istologica

• G. acuta

• G. cronica

Gastrite acuta

• Processo infiamatorio acuto della mucosa gastrica

• Causa frequente di emorragia digestiva

– Ematemesi, melena

• Abuso di alcool

• Terapia con FANS (aspirina)

Ezio-patogenesi

Fattori associati

• FANS

• Alcool

• Tabagismo

• Chemioterapia

• Stress (traumi, ustioni, chirurgia)

• Ischemia (shock)

• Infezioni

Patogenesi

• Aumento secrezione acida

• Retrodiffusione H+

• ↓ produzione bicarbonato

• ↓ flusso ematico

• Distruzione barriera muco

• Danno diretto all’epitelio

Morfologia

• Forme lievi

– Edema e congestione lamina propria

– Epitelio intatto

– Neutrofili entro lo spazio epiteliale: segno di infiammazione (“attività”)

• Forme severe

– Erosione (superficiale; entro mucosa)

– Emorragia (punteggiature scure)

– Infiltrato infiammatorio (PMNn) abbondante

– Essudato fibrino-purulento

– → gastrite acuta erosiva-emorragica

Clinica

• Asintomatica

• Sintomi aspecifici

– Dispepsia

– Nausea/vomito

– Dolore epigastrico

– Sanguinamento: è una delle cause più frequenti di ematemesi

Infezione da Helicobacter Pilory

• Prevalenza fino al 50% nella

popolazione generale

• Stretto nesso causale con:

– Gastrite cronica (>90%)

– Ulcera peptica (1-10%)

– Carcinoma gastrico (0.1-3%)

– Linfoma MALT gastrico (

Patogenesi

• Meccanismi patogenetici

– Flagelli → motilità nel muco

– Ureasi → produzione NH3 e CO2 →

tampone

– Adesine

– Tossine (CagA, VacA)

• Stimolazione citochine

pro-infiammatorie

• Danno diretto a epitelio

Patogenesi II

• Pattern istologico della gastrite HP-associata

• Cambiamenti nell’omeostasi gastrica (ormoni-

secrezione acida)

• Presenza di metaplasia gastrica in duodeno

• Diretta interazione tra HP e mucosa ed

immunopatogenesi

• Ceppo di HP

• Fattori genetici

Gastrite cronica

• Processo infiammatorio cronico della mucosa gastrica che conduce ad atrofia della mucosa e metaplasia intestinale

• Elevata prevalenza

(fino al 50%)

• Solitamente no erosioni

• Possibile displasia →

carcinoma

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Eziologia

• Infezione cronica da Helicobacter pylori

• Autoimmunità

• Tossici (alcool, fumo)

• Chirurgia gastrica

• Radiazioni

• Patologie della motilità/occlusioni

• Altro (GVHD, uremia ecc)

Gastrite cronica da H. pylori

Due quadri principali:

1. Gastrite antrale

– Iperproduzione acido

– Rischio ulcera peptica

2. Pangastrite con atrofia (gastrite atrofica

multifocale)

– Ridotta acidità (IL-1b)

– Metaplasia intestinale

– Rischio adenocarcinoma

Gastrite cronica antrale

• ↑ acidità (basale e dopo

stimolazione)

– ↑ pH antrale (ureasi)

– ↓ somatostatina (cell. D)

– ↑ gastrinemia (cell. G)

Gastrite atrofica multifocale

• →↓ acidità

– Flogosi e compromissione

della mucosa acido-

secernente (corpo)

Gastrite cronica autoimmune

• 10% casi

• Associazione con altre malattie autoimmuni (tiroide,

diabete, ecc)

• Ab anti cellule parietali (H+/K+-ATPasi, FI, recettore

gastrina)

• Atrofia mucosa

– Metaplasia intestinale → rischio adenocarcinoma

• ↓ produzione acido

– Iperincrezione gastrina → rischio tumori neuroendocrini

• ↓ produzione FI → anemia perniciosa

Morfologia

• Aspetti simili, indip. dalla

causa

• GC autoimmune

– Corpo-fondo (→ cell. parietali)

• GC da HP

– Antro

– Antro-corpo-fondo

(pangastrite)

Morfologia II• Mucosa arrossata

• Trama grossolana

• Inspessimento pliche (x infiltrato

infiammatorio)

• Assottigliamento (x atrofia)

• Linfociti, plasmacellule → lamina

propria

• PMNn nello spessore dell’epitelio

→ segno di attività

• MALT

Morfologia III

• Alterazioni rigenerative

– Proliferazione in risposta al danno

– Nuclei ipercromici, > rapporto N/C

• Metaplasia

– Intestinale: cellule cilindriche assorbenti e caliciformi

– Talora strutture simil-villi

• Atrofia

– Depauperamento strutture ghiandolari

– Dilatazione cistica ghiandole residue

– Iperplasia cellule enterocromaffino-simili (↑ gastrina)

• Displasia

– Alterazioni citologiche (forma, dimensioni, orientamento)

– Atipia nuclei

– → Precancerosi

Metaplasia intestinale

Gastrite atrofica/Atrofia gastrica

• Stadio finale

• Mucosa atrofica

– Mucosa sottile

– Vene sottomucosa evidenti

• Flogosi: linfociti, plasmacellule ed eosinofili

• Metaplasia intestinale

Clinica

• Paucisintomatica

– Dispepsia, nausea, ecc

• Diagnosi istologica

• Test per identificare HP

– Non invasivi (feci, sierologia, breath test

ureasi)

– Su biopsia (istologia, microbiologia, PCR)

• Terapia: 2 antibiotici + inibitori pompa

protonica

Ulcera peptica

• Ulcera: soluzione di continuo della mucosa del tubo

digerente che, attraversando la muscolaris mucosae, si

approfonda fino alla sottomucosa ed oltre

• Erosione: soluzione di continuo della mucosa con

muscolaris mucosae integra

• Ulcera peptica: lesione cronica che può interessare

qualsiasi tratto del tubo digerente esposto all’azione

aggressiva dei succhi acidi/peptici

Epidemiologia

• Relativamente comune

– Rischio 4-10% (M-F) nella vita

• Duodeno

• Stomaco

• Giunzione GE (MRGE, Barrett)

• Gastro-digiunostomia

• Duodeno + stomaco + digiuno (Sd. Zollinger-Ellison)

Ezio-Patogenesi

• Squilibrio tra difese ed agenti lesivi

– ↑ Acidità

– ↓Flusso ematico

– ↓ Capacità

riparativa epitelio

• Helicobacter Pylori– ~100% UP

duodenale

– 70% UP gastrica

• FANS

Malattie associate con ulcera peptica

• S. di Zollinger-Ellison

• Malattia di Cushing

• Mastocitosi sistemica

• Policitemia vera

• Iperparatiroidismo

• Fibrosi cistica

• Cirrosi epatica

HP e ulcera peptica

• Danno diretto (ureasi)

• Danno immunomediato →

IL1, IL6, IL8, TNF →

PMNn, Ly B e T

• Tossine (CagA, VacA)

• ↑ Acidità (g. antrale)

FANS e ulcera peptica

• Ridotta sintesi prostaglandine

• Ridotta difesa

• Rischio se:

– HP+

– Pregressa storia ulcera peptica

• Ruolo PMNn in modelli sperimentali (adesione endotelio → microtrombi → ischemia mucosa)

– No cellule infiammatorie in UP da FANS se HP-

Morfologia - macro

• ~ 74% duodeno

– A pochi cm dal piloro

• ~ 24% stomaco

– Piccola curva

• 2% altra localizzazione

• 0,6->4 cm

• Tonda/ovale

• “A stampo”

• Bordo inspessito: ca. ulcerato

• Fondo detrso

– Vasi trombizzati

• Cicatrizzazione: raggrinzimento

• Gastrite circostante

1. Materiale fibrinoide,

detriti

2. Infiltrato infiammatorio

(PMNn)

3. Tessuto di granulazione

(ly, PC, macrofagi)

4. Fibrosi

Morfologia - micro

Clinica

• Dolore– Pirosi

– D. crampiforme

– D. cupo

– 1-3 dopo pasti, alleviato dal cibo (o da alcali): UD

– Dopo pasto/esacerbato da cibo: UG

• Nausea, gonfiore, dispepsia

• Segni/sintomi delle complicanze

• TX: – HP+: PPI + 2 AB

– HP-: PPI

Complicanze

• Sanguinamento

– 15-20%

– 25% dei decessi

• Perforazione

– 5%

• Stenosi cicatriziale

– 2%

Ulcera gastrica acuta• Ulcere da stress

– Erosioni → gastrite acuta erosiva

– Ulcere

• Traumi gravi• Interventi chirurgici• Shock• Ustioni • Sepsi• Ch./traumi cranici → ↑pressione

endocranica

• Stimolazione nuclei del vago (pressione endocranica): ↑ acidità

• Acidosi sistemica• Ipossia (shock/stress acuto)

• Multiple• Localizzazione varia• No gastrite cronica• No cicatrizzazione

Neoplasie gastriche maligne

• Carcinomi (90-95%)

• Linfomi (4%)

• Carcinoidi (3%)

• Tumori mesenchimali (2%)

– GIST

– Leiomiosarcomi

– Schwannomi

Carcinoma gastrico

Epidemiologia

• Seconda causa di morte

per cancro nel mondo

• Incidenza varia (Alta:

Giappone-Corea; bassa:

paesi occidentali)

• Incidenza in diminuzione

• Età 48-55 anni

Classificazione

Classificazione di Laurèn

• Ca. gastrico di tipo intestinale

• Ca. gastrico di tipo diffuso

Classificazione WHO

• Neoplasia intraepiteliale

• Adenocarcinoma

– Ac. Papillare

– Ac. Tubulare

– Ac. Mucinoso

– Ca. a cellule ad anello con castone

– Ca. indifferenziato

– Ca. adenosquamoso

• Ca. a piccole cellule

• Tumore carcinoide

Ezio-patogenesi - Fattori di rischio

Intestinal-Type Adenocarcinoma

Chronic gastritis with intestinal metaplasia

Infection with Helicobacter pylori

Nitrites derived from nitrates (found in food and drinking water, and used as preservatives

in prepared meats, may undergo nitrosation to form nitrosamines and nitrosamides)

Diets containing foods that may generate nitrites (smoked foods, pickled vegetables and

excessive salt intake)

Decreased intake of fresh vegetables and fruits (antioxidants present in these foods may

inhibit nitrosation)

Partial gastrectomy

Pernicious anemia

Diffuse Carcinoma

Risk factors undefined, except for a rare inherited mutation of E-cadherin

Infection with H. pylori and chronic gastritis often absent

Ezio-patogenesi II

Modello patogenetico (ca.

tipo intestinale)

• Infiammazione cronica

(HP, AI)

• Ipo-acloridria

• Metaplasia

• Displasia

• Carcinoma

Genetica molecolare

• E-caderina

• TGFBR2

• BAX

• IGFR2

• TP53

• APC

• P16

• ERB-B2

Metaplasia intestinale Displasia

Sede di insorgenza

• 50-60% Piloro-Antro

• 25% Cardias

• Piccola curva: 40%

• Grande curva 10-15%

1. Profondità invasione

• Ca. precoce

• Ca. avanzato

2. Aspetto macroscopico

3. Sottotipo istologico

Early gastric cancer (EGC)

• 10-15%

• Limitato alla mucosa/sottomucosa/

linfonodi (≠ ca. in situ)

• Sopravvivenza a 5 anni: 85-95% vs.

20-35% della forma “avanzata”

• Piccola curva

• Nel 10% multifocali

• Possibile interessamento di aree

ampie

Linite plastica

• Stomaco ridotto di volume

• Pareti

✓ Inspessite

✓ Rigide

✓ Infiltrate a tutto spessore

Morfologia - Micro

Classificazione di Laurèn

Tipo intestinale Tipo diffuso (signet ring cells)

Carcinoma mucinoso

Diffusione

• Locale– Parete gastrica (fino a sierosa)

– Duodeno

– Pancreas

– Retroperitoneo

– Esofago (forme cardiali)

• Linfatica (>70%)– LN regionali

– LN sovraclaveare (segno di Virchow)

• Ematica– Noduli sottocutanei addominali (noduli di Suor Mary Joseph)

– Fegato

– Polmone

– Ovaio (tumore di Krukenberg)

Clinica

• Asintomatico

• Anoressia

• Calo ponderale

• Sarcofobia

• Dispepsia

• Segni/sintomi di anemia

• Chirurgia +/- CHT

Overall survival a 5 aa

• I stadio 85%

• II stadio 65%

• III stadio 25-30%

• IV stadio

Linfoma della zona marginale

extranodale

(LZME)

Centro

germinativo

Mantello

Zona

marginale

Corpuscoli del

Malpighi e placche del

Peyer

MALT = Mucosa-Associated Lymphoid Tissue

MALT congenito MALT

acquisito

Stomaco

Tiroide: Hashimoto

Gh. salivari: S. di Sjoegren

CuteMALT acquisito

MALT congenitoPlacche del Peyer

dell’intestino

Polmone: LIP

Mucosa

Muscolaris mucosae

Sottomucosa

Muscolare propria

Sierosa

Linfonodo regionale

Dotto toracico

Ag Altre sedi

MALTAc

Sistema di ricircolo basato su rapporto fra homing receptor 4b7 e

molecola di adesione MAdCAM-1

B-linfocito

98

%

2%

La forma più interessante di linfoma extranodale di

derivazione dalla zona marginale è quella gastrica, la quale

mostra delle chiare correlazioni istogenetiche con l’infezione

da Helicobacter Pylori.

Essa rappresenta un modello, in quanto altri patogeni

sembrano coinvolti a livello cutaneo (Borrelia Burgdoferi),

oculare (Chlamydia psittaci), polmonare (Chlamydia

pneumoniae, Chlamydia trachomatis) ed intestinale

(Campylobacter jejuni).

LZM gastrico e Helicobacter Pylori

LZM gastrico e HP

• L’infezione induce la formazione del MALT acquisito, che è

responsabile anche di fenomeni autoimmuni.

• Concomita in oltre il 95% dei casi di linfoma.

• Spesso è sostenuta dal ceppo CagA+, che è più virulento,

determinando secrezione di IL-8 da parte degli epiteli → attivazione

neutrofili & ↑ probabilità di danno genomico nei linfociti B.

MALT acquisito gastrico ed infezione da HP

Evidenze epidemiologiche

15-20%

dei

linfomi

Aree con

infezione

da HP

endemica

Evidenze sperimentali

Le cellule linfomatose crescono spesso in

coltura in presenza dello Helicobacter pylori e

dei T-linfociti (sistema CD40 - CD40

ligando/CD153):

DIPENDENZA DAL MICROAMBIENTE!

• Persistenza nella sede di esordio per lungo tempo.

• Disseminazione (tardiva) a:

linfoghiandole loco-regionali

corpuscoli del Malpighi

midollo osseo (5-10%)

• Regressione nel 50% dei Pazienti con l’antibiotico- terapia utilizzata per

l’eradicazione dello HP.

LZM gastrico: Clinica

LZM gastrico: Morfologia

• Citologia:

Forme a piccole cellule:

centrocito-simili,

monocitoidi,

immunocito-simili,

con marcata differenziazione plasmacellulare.

Quota blastica: < 10% - clusters - 20% >

Unica forma per la quale usare la dizione linfoma MALT.

Cc-simile Monocitoide Ic-simile

PlasmacellulareIPSID: Immuno-Proliferative

Small Intestine Disease o linfoma

mediterraneo = LZM a marcata

differenziazione plasmacellulare

con sintesi della sola catena

leggera alfa; possibile evoluzione

a LGCBD, IB.

Architettura:

• crescita:

– peri-follicolare,

– diffusa,

• colonizzazione dei follicoli,

• multi-focalità,

• lesioni linfo-epiteliali.

Profondità infiltrato:

• mucosa/sottomucosa = regr.+

• muscolare propria = regr.-

• eco-endoscopia.

Morfologia

Valutazione regressione:

Istologia (più attendibile di

PCR);

Tempo richiesto: 2-14 mesi.

LZM gastrico: Fenotipo

• Marcatori B+

• IgM+ (s/c) monotipiche

• BCL2+/-debole

• IRTA-1+parziale

Contenuto piuttosto elevato di linfociti T (CD4+)

• CD10-/BCL6-

• CD5-/ciclina D1-

• IgD-

• CD23-

CD79a kappa lambda

CD3 CD4 IRTA1

1) riarrangiamento clonale dei geni che codificano per

le Ig;

2) frequenti mutazioni somatiche dei geni IgVH,

raramente “ongoing” (stadi iniziali).

LZM gastrico: Genotipo

LZM gastrico e traslocazioni

t(11;14) assente

t(14;18)(q32; q21) – BCL2/IGH assente

t(14;18)(q32; q21) – MLT1/IGH ricorrente

t(1;14) ricorrente

t(11;18) ricorrente

+3 ricorrente

t(1;14)(p22;q32)

• Causa sovra-espressione del gene BCL-10, che si

complessa con CARD11 e MALT1. Il complesso –

tramite IKK stimolato da CD40 – attiva il sistema NF-

kappaB, con protezione dall’apoptosi e spinta

proliferativa.

• Fattore importante in termini di linfomagenesi.

• Aberrazione piuttosto infrequente.

BCL10

BCR

NFB

Nucleus

MALT1

IKK

IKK IKKb

CARD10

BCL10

CD40

BCL10

Linfoma MALT con t(11;18)+(-)

Linfoma MALT t(1;14)- t(11;18)-

Linfoma MALT con t(1;14)+

Centro germinativo

BCL10BCL10

BCL10

t(11;18)(q21;q21)

• Causa espressione del trascritto chimerico API2/MALT1 e della

proteina BCL10 (a livello nucleare).

• Protegge dall’apoptosi (bloccando il sistema CD40/CD40L).

• Presente in oltre il 35% dei linfomi gastrici.

• Si associa alle forme HP-indipendenti e HP-negative, che non

regrediscono, ma neppure si trasformano, anche se tendono ad

infiltrare profondamente ed a diffondere.

• I casi che portano la t(11;18) non hanno ulteriori aberrazioni.

BCL10

BCR

NFB

Nucleus

MALT1

IKK

IKK IKKb

CARD10

BCL10

CD40

(API2-MALT1)

BCL10

Linfoma MALT con t(11;18)+(-)

Linfoma MALT t(1;14)- t(11;18)-

Linfoma MALT con t(1;14)+

Centro germinativo

BCL10BCL10

BCL10

t(14;18)(q32;q21)

• La traslocazione differisce da quella osservata nel LF:

infatti, coinvolge I geni che codificano per la regione

variabile delle catene pesanti delle Ig ed il gene MALT1.

• Sembra anch’essa causare protezione nei confronti

dell’apoptosi e resistenza all’antibiotico-terapia.

• Presente in una P% ancora indefinita di linfomi gastrici.

BCL10

BCR

NFB

(IgH-MALT1)

Nucleus

IKK

IKK IKKb

CARD10

BCL10

CD40

MALT1

IgVH

MALT lymphoma development: a multi-step process

Isaacson & Du, NatRevCancer 2004

MZL - Oncogenesis

Apoptosis inhibition

NF-kappa Bactivation

Lymphomagenesis

Chronic inflammation(HP, autoimmune disease)

API2

BCL10API2/MALT1

Genomic aberrations

TP53

Tumor suppressor

MALT1

+ BCL10/IgH

t(11;18)

t(14;18)

t(3;14)

+3/ +18

None

Frequency of genetic aberrations in 255

MALT lymphomas

t(1;14)

13.5%

10.8%

1.6%

9.9%

22.6%

41.6%

Streubel et al., Leukemia 2004, 2005

Cases with MALT1 translocations: high expression of MALT1 and RARA

Cases with plasmacytic differentiation: high expression of FKBP11

Cases with high expression of RGS13: trisomy 3

GRAZIE