otozomal dominat polikistik - nefroloji sunum.pdf · 2014. 11. 6. · otozomal dominat polikistik...
TRANSCRIPT
Otozomal dominat polikistik böbrek hastalığı
Ecder T, Fick-Brosnahan GM, Schrier RW: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, 2007
Grantham JJ. N Engl J Med. 2008. 359(14):1477-85
En sık görülen kalıtsal böbrek
hastalığıdır.
1/400-1/1000 oranında görülür.
Birden fazla sistemi tutabilen bir
hastalıktır.
Son dönem böbrek yetmezliği’nin
%5-10’undan sorumludur ve en sık
4. nedenidir.
Patofizyoloji
PKD1 mutasyonu (%85 ):
polikistin 1 adlı proteini kodlar.
PKD2 mutasyonu (%15) :
polikistin 2 adlı proteini kodlar.
Her iki proteinde bir membran
proteinidir ve nefronun birçok
bölgesinde bulunmaktadır.
Polikistin 1 tübül epitel hücresinde
başlıca hücre bağlantı bölgesi,
matriks bağlantı bölgesi ve siliyada
bulunur.
• proliferasyon
• adezyon
• migrasyon
• diferansiyasyon
• matürasyon
Polikistin 2 yapısal olarak voltaja
bağımlı kalsiyum ve sodyum
kanallarına benzer.
Patofizyoloji
Patofizyoloji
Wilson PD. N Engl J Med. 2004; 350(2):151-64.
Patofizyoloji
Kistogenez
Diferansiye olmamış epitel
hücrelerinin düzensiz çoğalması
Sekresyon
Düzensiz matriks birikimi
İnterstisyel inflamasyon
Wilson PD. N Engl J Med. 2004;350(2):151-64.
Kistler nefronun herhangi bir
bölgesinden kaynaklanabilir
Patofizyoloji
Patofizyolojide Üzerinde En Çok Durulanlar…
Adenil Siklaz 6 eksikliğiTübül epitel hücrelerinde
hiperplaziRenal parankim basısı
Epidermal büyüme faktörüNa/K-ATPaz pompasının
apikal yerleşimi
Apikal ATP düzeyi
İntraselüler cAMP düzeyi
Artmış tip I veya tip IV
kollajen yapımı
Epitel matriks yapışıklığı
Anormal silya fonksiyonu
Fokal adezyon
moleküllerinin artışı
Bazal membran yapısında
bozulmaAnormal apopitozis
Kistik fibrozis transmembran
reseptörü (hücrelerin apikal
membranında)
cAMP bağımlı klorür kanalı
(kist büyümesine katkı)
JAK-STAT yolağı, IL-4 ve
IL-6 ile STAT6’nın
uyarılması (kist büyümesi)
mTOR yolağı (kist
büyümesi)
Bozulmuş glukoz
metabolizması (AMP-kinaz )
Anjiyogenez-kapiller
neovaskülarizyonu (kist
büyümesi ve progresyon)
Kist epitelinde su
transportunu sağlayan
akuaporin 1 ve 2 bulunması
Kist epitelinde su transportunu
sağlayan akuaporin 1 ve 2
bulunması
mTOR yolağı (kist
büyümesi)
Artmış tip I veya tip IV kollajen
yapımı
JAK-STAT yolağı, IL-4 ve IL-6 ile STAT6’nın
uyarılması (kist büyümesi)Epidermal büyüme faktörü
Bozulmuş glukoz
metabolizması (AMP-kinaz )
Epitel matriks yapışıklığı
Anormal silya fonksiyonu
cAMP bağımlı klorür kanalı
(kist büyümesine katkı)Anormal apopitozis
Patofizyoloji
Wilson PD. N Engl J Med. 350(2):151-64.
Progresyon
Fick-Brosnahan GM, Ecder T, Schrier RW: Polycystic kidney disease. Diseases of the Kidney. 7th Ed. 2001
Polikistik böbrek hastalığı çok büyük
oranda SDBY’ye ilerler.
Kistlerin büyümesi ile zaman içinde GFR
düşmektedir.
Progresyona etki eden faktörlerin belirlenmesi
potansiyel tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi
açısından önemlidir….
Genetik
Progresyona etki eden faktörler
Demografik ve ailesel faktörler
Klinik faktörler
Kardiyovasküler hastalık
Laboratuar belirteçleri
Çevresel faktörler
Genetik
Cornec-Le Gall E et al. J Am Soc Nephrol 24: 1006–1013, 2013
Hateboer N et al. Lancet 353: 103–107, 1999
Lokus heterojenitesi
• PKD1 mutasyonu olanlar, PKD2
mutasyonu olanlardan daha kötü prognoza
sahiptir.
Cornec-Le Gall E et al. J Am Soc Nephrol 24: 1006–1013, 2013
erken yaşta tanı
daha fazla sayıda kist
erken gelişen hipertansiyon
daha erken yaşta SDBY
Genetik
Değiştirici genler• Aynı ailedeki bireylerde değişen hastalık şiddeti
saptanmıştır.
• Bu durum başka genler tarafından hastalığın
modifikasyonunu düşündürmüştür.
• Bir çok farklı genin (ACE, eNOS ve alfa8
integrin genleri) erkeklerde SDBY başlama yaşı
ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Persu A et al Nephrol Dial Transplant 18: 2032–2038, 2003
Persu A et al.. Hum Mol Genet 11: 229–241, 2002
Zeltner R et al.NephronClin Pract 108: c169–c175, 2008
Persu A et al. Nephrol Dial Transplant 18: 2032–2038, 2003
Genetik
Progresyona etki eden faktörler
Demografik ve ailesel faktörler
Klinik faktörler
Kardiyovasküler hastalık
Laboratuar belirteçleri
Çevresel faktörler
Demografik ve ailesel faktörler
Johnson AM, Gabow PA . J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Gabow PA et al. Kidney Int 41: 1311–1319, 1992
Cinsiyet
• Erkeklerde kötü prognoz
- Erken yaşta hipertansiyon
- Şiddetli hipertansiyon
- Erken yaşta SDBY gelişimi
Johnson AM, Gabow PA . J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Demografik ve ailesel faktörler
Ebeveynlerde hipertansiyon hikayesi
• ODPBH olmayan ebeveyninde HT
olanlarda SDBY başlangıç yaşının daha
erken olduğu gösterilmiştir.
Geberth S. et al. J AmSoc Nephrol 6: 1643–1648, 1995
SchrierRW. et al. Kidney Int 64: 1792–1799, 2003
Ebeveynlerde hipertansiyon hikayesi
• Ebeveynlerinde HT bulunan ODPBH total
böbrek volümü ve renal fonksiyondan
bağımsız;
-hem HT prevelansı artmış
-hem de daha erken yaşta HT tanısı konmuş
SchrierRW. et al. Kidney Int 64: 1792–1799, 2003
Demografik ve ailesel faktörler
Ailede erken yaşta SDBY gelişimi
• Ailedeki SDBY hikayesinin PKD mutasyonu ile ilişkili
olduğu, böylece progresyon ile ilişkisi gösterilmiştir.
• 90 aileden 484 ODPBH
-55 yaşından önce SDBY, PKD1 genotipini kuvvetle
predikte ettiği,
-Aksine 70 yaş üzerinde SDBY, PKD2 mutasyonunu
predikte ettiği gösterilmiştir.
Barua M. et al. J Am Soc Nephrol 20: 1833–1838, 2009
Genetik
Progresyona etki eden faktörler
Demografik ve ailesel faktörler
Klinik faktörler
Kardiyovasküler hastalık
Laboratuar belirteçleri
Çevresel faktörler
Klinik faktörler
Çocukluk döneminde hiperfiltrasyon
• ODPBH tanısı koyulan ve 5 yıl süreyle
takip edilen 140 çocuk hasta
• Hiperfiltrasyonu (CrCl>140ml/dk ) olan 32
hasta
• Daha büyük TBV saptanmış ve renal
fonksiyonlar daha hızlı düşüş göstermiştir.
Klinik faktörler
Gros hematüri
• Sık görülen gros hematüri (GH) ataklarının renal
fonksiyonun bozulmasına katkıda bulunabileceği
• 191 hasta, ≥1 GH atağı → ↑ TBV ve HT
• 30 yaşından önce GH atağı → kötü renal survival
Gabow PA. et al. Am J Kidney Dis 20: 140–143, 1992
Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Klinik faktörler
Gebelik
• Gebeliğin ODPBH üzerine etkisi bilinmiyor
• 235 normotansif kadın hastada (605 gebelik)
gebeliğin renal fonksiyonlara etkisinin olmadığı,
• HT ve >3 gebelik daha kötü renal prognoz
Chapman AB. et al. J Am Soc Nephrol 5: 1178–1185, 1994
Klinik faktörler
Multipl idrar yolu enfeksiyonları (İYE)
• Multipl İYE geçirenlerde daha hızlı renal fonksiyon
bozukluğu ile ilişkili olduğu belirtilmiştir.
• 2 veya daha fazla İYE geçiren 108 hastada antibiyotik
profilaksisi, infeksiyon insidansını ve renal fonksiyon
kaybını profilaksi almayanlara kıyasla azaltmıştır.
• Hızlı progresyon gösteren hastalarda ,yavaş progresyon
gösterenlere göre tek veya multipl İYE insidansı daha
sık gözlemlenmiştir.
Idrizi A .et al. Hippokratia 13: 161–164, 2009
Ahmed ER. et al.Saudi J Kidney Dis Transpl 17: 511–515, 2006
Klinik faktörler
Gabow PA. et al. Kidney Int. 1990 Dec;38(6):1177-80.
Gabow PA. et al. Kidney Int 1992 ; 41: 1311–1319,
Hipertansiyon ve Böbrek fonksiyonu
• ODPBH’nda hastaların yaklaşık %60’ında
renal fonksiyonlar bozulmadan önce HT
ortaya çıkmaktadır,
şiddetli hastalık
renal progresyon
Hipertansiyon ve Böbrek fonksiyonu
• Erken gelişen HT SDBY gelişimine yol açabilir.
• 506 erişkin hasta, 35 yaşından erken HT gelişen
hastalarda normotansiflere göre SDBY gelişmesi
14 yıl daha erken.
Klinik faktörler
Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Klinik faktörler
Renal volüm
• Artmış TBV → progresyon için prediktif
• 108 çocuk hasta, 6 yıl takip
• Başlangıç TBV’si büyük olanlarda böbrek
büyüme hızı daha fazla (26 ml/yıl vs. 11 ml/yıl )
Fick-Brosnahan GM. et al. Kidney Int 59: 1654–1662, 2001
Renal volüm
• 229 erişkin ODPBH hastası, 7.8 yıl takip
- Başlangıç TBV’nin eGFR düşüşü ile korele
• Ayrıca CRISP çalışmasında TBV ile eGFR
düşüşü arasında ilişki mevcut
Klinik faktörler
Fick-Brosnahan GM. et al.Am J Kidney Dis 39: 1127–1134, 2002
Grantham JJ. et al. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2122-30.
Klinik faktörler
Renal kan akımı
• CRISP çalışmasında renal kan akımı (MRI)
- 3 yıl sonunda progresif olarak azalması eGFR
düşüşü ile ilişkili
• Meijer ve ark.
- 103 genç ODPBH hastası ve kontrol grubu
- Benzer eGFR fakat daha düşük renal akımı
Torres VE. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2: 112–120, 2007
Meijer E. et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 1091–1098, 2010
Genetik
Progresyona etki eden faktörler
Demografik ve ailesel faktörler
Klinik faktörler
Kardiyovasküler hastalık
Laboratuar belirteçleri
Çevresel faktörler
Kardiyovasküler hastalık
• Sol Ventrikül Hipertrofisi
• Kan basıncı kontrolü
• Anevrizma rüptürü
• Endotelyal disfonksiyon
Sol ventrikül hipertrofisi
• SVH tespit edilen ODPBH
Chapman AB. et al. J Am Soc Nephrol 8: 1292–1297, 1997
Artmış hipertansiyon prevelansı
Artmış hipertansiyon süresi
Kötü renal prognoz
Kardiyovasküler hastalık
Kan basıncı kontrolü
• Kan basıncı kontrolünün kardiyovasküler ve renal
progresyon üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir.
• 513 hasta, düşük kan basıncı seviyelerine sahip olan
hastaların daha iyi renal survival
• Danimarka 693 ODPBH’sı, RAS blokeri tedavisi ile
artmış SDBY başlangıç yaşı (4.7 yıl).
Schrier RW. et al. Kidney Int 63: 678–685, 2003
Orskov B. et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 2034–2039, 2010
Orskov B. et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 2034–2039, 2010
Genetik
Progresyona etki eden faktörler
Demografik ve ailesel faktörler
Klinik faktörler
Kardiyovasküler hastalık
Laboratuar belirteçleri
Çevresel faktörler
Laboratuar belirteçleri
Proteinüri ve mikroalbuminüri
Serum copeptin düzeyi
Üriner ve serum biyomarkırları
Laboratuar belirteçleri
Proteinüri ve mikroalbuminüri
Klahr S. et al. J Am Soc Nephrol 5: 2037–2047, 1995
Chapman AB. et al. J Am Soc Nephrol 5: 1349–1354, 1994
• MDRD çalışmasında bulunan 200 hasta
- Proteinüri ile hızlı GFR düşüşü ile ilişkili
• 270 hasta
-Proteinürisi olan 48 hastada (%18) daha kötü
renal fonksiyon, HT ve daha büyük TBV
Laboratuar belirteçleri
Serum copeptin düzeyi
• AVP prekürsörünün karboksi terminal ucudur.
• AVP düzeyini yansıtır.
• AVP cAMP artışı ile kist oluşumu ve büyümeyi
sağlar.
• Artmış copeptin seviyesi, progresyon?
Laboratuar belirteçleri
Serum copeptin düzeyi
Boertien WE. et al. AmJ Kidney Dis 61: 420–429, 2013
• CRISP çalışması
• Renal fonksiyonu korunmuş 241 hastada, 8.5 yıl
takip
• Yüksek bazal serum copeptin seviyesi takip
süresi sonunda TBV’ünde daha fazla artış ve
eGFR’de düşüşle ilişkili
Laboratuar belirteçleri
Üriner ve serum biyomarkırları
• Ürik asit
• HDL
• FGF-23
• IL-8
• TNF-a
• Üriner anjiotensinojen…..
Genetik
Progresyona etki eden faktörler
Demografik ve ailesel faktörler
Klinik faktörler
Kardiyovasküler hastalık
Laboratuar belirteçleri
Çevresel faktörler
Çevresel faktörler
Doğum ağırlığı
Kafein
Sigara
Yüksek su alımı
Çevresel faktörler
Doğum ağırlığı
• 284 ODPBH ve SDBY, retrospektif
• Doğum ağırlığında artan her 1 kg için,
SDBY başlangıç yaşını 1.7 yıl geciktiği
bulunmuştur.
Orskov B. et al. Kidney Int 81: 919–924, 2012
Çevresel faktörler
Kafein
Belibi FA. et al. J AmSoc Nephrol 13: 2723–2729, 2002Vendramini LC. et al. Braz J Med Biol Res 45: 834–840, 2012
• Yüksek kafein alımının, kist büyümesi ve
progresyona yol açabileceği düşünülmektedir
• Bir çalışmada ılımlı düzeyde kafein alımı ile
USG ile TBV arasında ilişki yok
• Yine de genel öneri kafein alımının kısıtlanması
yönündedir.
Çevresel faktörler
Sigara
Ozkok A et al. Clin Exp Nephrol 17: 345–351, 2013
Özkök ve ark. yaptığı prospektif gözlemsel
çalışmada sigara hızlı progresyon ile ilişkili
bulunmuştur.
Çevresel faktörler
Yüksek su alımı
• Vazopressin yolağı, ODPBH’ında idrar konsantrasyon
kabiliyetinin azalmasına sekonder aktive olmuştur.
• PKB olan ratlarda hem yüksek su alımı hemde
vazopressin gen inaktivasyonu ile kistogenez
durdurulmuştur.
• Mevcut bilgiler ışığında yüksek su alımının
ODPBH’ında progresyonu geciktirebileceğine dair
yeterli ve kesin olmasada sonuçlar elde edilmiştir.
Nagao S.et al. J Am Soc Nephrol 17: 2220–2227, 2006
Bankir L. et al. Nat Rev Nephrol 9: 223–239, 2013
Wang CJ. et al. Kidney Int 84: 45–53, 2013
Progresyon
Fick-Brosnahan GM, Ecder T, Schrier RW: Polycystic kidney disease. Diseases of the Kidney. 7th Ed. 2001
Hızlı Progresyon
55 yaşından önce SDBY
40 yaşından önce evre 3 KBH
18 yaşından önce başlayan HT
Total böbrek hacminin yaşa göre büyük olması
Multipl komplikasyonların varlığı
Schrier RW et al. J Am Soc Nephrol. 2014 Jun 12.
Sonuç
HIZLI PROGRESYON GÖSTERGEÇLERİ
• PKD1 mutasyonu
• Erkek cinsiyet
• Erken gelişen hipertansiyon
• Gros hematüri atakları
• Hipertansiyonu olan kadınlar
• Üçün üzerinde gebelik öyküsü olan
kadınlar
• Büyük böbrek volumü
• GFR nin erken dönemde azalması
• Erken dönemde renal kan akımı azalması
• Aşikar proteinüri ve mikroalbüminüri
• Artmış serum copeptin düzeyleri
İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER