orak hÜcre anemĠlĠ Çocuklarda …t.c. Çukurova ÜnĠversĠtesĠ tip fakÜltesĠ Çocuk...
TRANSCRIPT
T.C.
ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ
TIP FAKÜLTESĠ
ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI
ANABĠLĠM DALI
ORAK HÜCRE ANEMĠLĠ ÇOCUKLARDA PULMONER
FONKSĠYONLARIN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ
Dr. Cem KURT
UZMANLIK TEZĠ
TEZ DANIġMANI
Doç. Dr. H. ĠLGEN ġAġMAZ
ADANA - 2009
I
TEġEKKÜR
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince eğitimime katkıda
bulunan tüm hocalarıma, tezimi hazırlarken her türlü desteğini ve emeğini esirgemeyen
tez danışmanım Doç. Dr. H. İlgen Şaşmaz‟a, Prof. Dr. Yurdanur Kılınç‟a ve Prof. Dr.
Bülent Antmen‟e, tezimin Göğüs Hastalıkları AnaBilim Dalı‟ndan yardımlarından dolayı
Doç. Dr. Sedat Kuleci ve teknisyen arkadaşlara, Dr. Hüseyin Solgun‟a ve Spor
Fizyolojisi Bilim Dalı‟ndan katkılarından dolayı Prof. Dr. S. Sadi Kurdak ve ekibine
teşekkür ederim.
Asistanlık eğitimim süresince bana güç veren aileme özellikle kardeşlerim Serkan
ve Onur‟a, her zaman yanımda hissetiğim sevgili eşim Sezen‟e teşekkür ederim…
II
ĠÇĠNDEKĠLER
TEŞEKKÜR ....................................................................................................................... I TABLO LİSTESİ ............................................................................................................ III ŞEKİL LİSTESİ .............................................................................................................. IV KISALTMA LİSTESİ ..................................................................................................... V ÖZET ............................................................................................................................ VII ABSCTRACT ............................................................................................................. VIII 1. GİRİŞ VE AMAÇ ......................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 3
2.1. Orak Hücre Anemisi .............................................................................................. 3 2.1.1. Orak Hücre Anemisi Tanımı ........................................................................... 3
2.1.3.Orak Hücre Anemisi ve Malarya ..................................................................... 5 2.1.4. Genetik ............................................................................................................ 5 2.1.5. Oraklaşmanın Patofizyolojisi .......................................................................... 7 2.1.6. Klinik Bulgular ............................................................................................. 11 2.1.7. Tedavi ........................................................................................................... 13
2.2. Orak Hücre Anemisi ve Pulmoner Fonksiyonlar ................................................. 15 2.2.1. Orak Hücre Anemisinin Pulmoner Sistem Üzerine Etkileri ......................... 15 2.2.2. Orak Hücre Anemisi ve Pulmoner Hastalıklar ............................................. 17 2.2.3. Orak Hücre Anemisinde Anormal Pulmoner Fonksiyonlar ......................... 23 2.2.4. Karbon Monoksit Difüzyon Testi ................................................................. 24 2.2.5. Pulmoner Fonksiyon Testleri ........................................................................ 26
2.3. Egzersiz Testleri .................................................................................................. 30 3. GEREÇ ve YÖNTEMLER ......................................................................................... 36
3.1. Çalışma Gruplarının Seçimi ................................................................................. 36 3.2. Araç-Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri ............................................................ 37 3.3. İstatistiksel Analiz ................................................................................................ 39
4. BULGULAR ............................................................................................................... 40 5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 48 6. SONUÇLAR ............................................................................................................... 57 KAYNAKLAR ............................................................................................................... 60 ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................... 69 EKLER ............................................................................................................................ 70
III
TABLO LĠSTESĠ
Tablo No Sayfa No Tablo 1. Sık Görülen Orak Hücre Sendromlarının Klinik ve Tanısal Bulguları .............................. 10 Tablo 2. Orak Hücre Akciğer Hastalığında Klinik Progresyon ......................................................... 17 Tablo 3. Akut Göğüs Sendromu Nedenleri ........................................................................................... 20 Tablo 4. Akut Göğüs Sendromunda Diagnostik Testler ve Laboratuar Monitorizasyonu .............. 21 Tablo 5. Obstrüksiyon ġiddetinin Derecelendirilmesi ......................................................................... 27 Tablo 6. Restriktif Patern ġiddetinin Evrelemesi ................................................................................ 29 Tablo 7. Hasta ve Kontrol Grubu DeğiĢkenleri ve Ortalamaları ....................................................... 41 Tablo 8. Hasta ve Kontrol Grubu DeğiĢkenleri ve Ortalamaları (Biyokimya parametreleri) ......... 42 Tablo 9. Egzersiz Testi ile Elde Edilen Verilerin t-Test ile OluĢturulan Grup Ortalamaları .......... 44 Tablo 10. Solunum Fonksiyon Testleri Grup Ortalamaları .................................................................. 46
IV
ġEKĠL LĠSTESĠ
ġekil No Sayfa No
ġekil 1. Periferik yayma örneğinde orak hücreler. ............................................................................... 3 ġekil 2. Epidemiyolojik olarak dünya üzerinde HbS geni görülme sıklığı ......................................... 4 ġekil 3. OHA’lı hastalarda komplikasyonların görülme yaĢları ....................................................... 11 ġekil 4. Hidrojen peroksitin biyolojik dönüĢümü ............................................................................... 16 ġekil 5. Dinamik akciğer volümleri. ..................................................................................................... 26 ġekil 6. Zaman-volüm ve Akım-volüm ölçümleri ile anormal pulmoner fonksiyonların
gösterilmesi. .............................................................................................................................. 27 ġekil 7. Hafif obstrüksiyon ................................................................................................................... 28 ġekil 8. Ağır obstrüksiyon .................................................................................................................... 28 ġekil 9. Santral havayolu obstrüksiyonu tipleri .................................................................................. 30 ġekil 10. Egzersiz ile alveollerdeki parsiyel oksijen basıncının değiĢimi ............................................ 34 ġekil 11. ÇalıĢma grubunun DLCO değerleri ......................................................................................... 43 ġekil 12. Hasta grubunda ortalama Hb elektroforez dağılımı ............................................................ 43 ġekil 13. Oksijen nabzı değerleri ............................................................................................................ 45 ġekil 14. ÇalıĢma grubu % FEV1 oranları ............................................................................................ 47 ġekil 15. ÇalıĢma grubu MEF 25 oranları ............................................................................................ 47
V
KISALTMA LĠSTESĠ
AGS (ACS) : Akut göğüs sendromu
BT : Bilgisayarlı tomografi
CaO2 : Arteryel oksijen içeriği
CvO2 : Venöz oksijen içeriği
DLCO : Akciğer karbon monoksit difüzyon oranı
EKG : Elektrokardiyogram
ERV : Ekspiratuar rezerv hacim
FEV1 : Bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim
FEV1/FVC : Zorlu ekspiratuar oran
FRC : Fonksiyonel rezidüel kapasite
FVC : Zorlu vital kapasite
GPIIb/IIIa : Glikoprotein IIb/IIIa
HbA : Hemoglobin A
HbA2 : Hemoglobin A2
HbF : Hemoglobin F
HbS : Hemoglobin S
HR : Dakikadaki kalp atım sıklığı
IC : Solunum kapasitesi
IL-1 : Interlökin-1
IL-4 : Interlökin-4
IRV : İnspiratuar rezerv hacim
IV : İnspirasyon volümü
KOAH : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
LDH : Laktat Dehidrogenaz
MVV : Maksimum istemli solunum
NO : Nitroz oksit
NSAĠ : Non- steroid antiinflamatuar ilaçlar
OHA : Orak hücre anemisi
PA-aO2 : Alveolar-arteryal parsiyel oksijen basıncı
PaCO2 : Sistemik arteryel kandaki CO2 parsiyel basıncı
PAO2 : Alveolar oksijen basıncı
PETCO2 : Soluk sonu karbondioksit basıncı
PETO2 : Soluk sonu oksijen basıncı
PO2 : Parsiyel oksijen basıncı
VI
Q : Kardiyak debi
R : Solunum değişim oranı
RV : Maksimum eksprium sonunda akciğerlerde kalan hava hacmi
SGOT : Serum Glutamat Oksalaasetik Transaminaz
SGPT : Serum Glutamat Piruvat Transaminaz
TAT : Trombin- antitrombin
TE : Ekspirasyon için harcanan süre
TĠ : İnspirasyon için harcanan süre
TLC : Maksimum inspirasyondaki akciğer hava hacmi
TNFα : Tümör nekrozis faktör alfa
TSP : Trombospondin
TTOT : Solunum için harcanan toplam süre
TV : Tidal hacim
VC : Vital kapasite
VCAM : Vasküler hücre adezyon molekülleri
VCO2 : Ekspirasyon havasının her dakikasında çıkarılan CO2 miktarı
VD/VT : Ölü boşluğun soluk hacmine oranı
VE : Akciğerlerden dakikada çıkarılan toplam hava hacmi
VE/VCO2 : Karbondioksit için solunum eşiği
VE/VO2 : Oksijen için solunum eşiği
VNR : Vitronektin reseptörü
VO2 : Ekspirasyon havasının her dakikasında çıkarılan O2 miktarı
VO2/HR : Oksijen nabzı
VOK (VOC) : Vazo-oklüzif kriz
vWf : von Willebrand factor
VII
ÖZET
Orak Hücre Anemili Çocuklarda Pulmoner Fonksiyonların Değerlendirilmesi
Amaç: Bu çalışmada Çocuk Hematoloji Polikliniğinde takipte olan orak hücre anemili hastaların
solunum fonksiyon testleri ve egzersiz testleri ile pulmoner fonksiyonlarını değerlendirip, bunların klinik
parametreler ile olan ilişkilerini tespit etmeyi amaçladık.
Gereç ve yöntemler: Çalışmaya 24 orak hücre anemili hasta çocuk ve kontrol grubu olarak 9
sağlam çocuk alındı. İki grubun tam kan sayımı, hemoglobin elektroforezi ve biyokimya parametreleri
için kan örnekleri alındı. Her iki gruba Göğüs Hastalıkları AnaBilim Dalında karbon monoksit difüzyon
testi çalışıldı. Hastaların aynı gün Spor Fizyolojisi Bilim Dalında spirometre ile solunum fonksiyonları
ölçüldü ve her iki gruba egzersiz testi uygulandı. Elde edilen veriler istatistiksel olarak karşılaştırıdı.
Bulgular: Orak hücre anemili hastaların hemoglobin elektroforezlerinde HbS % 85,2 oranında
tespit edildi. Hasta grubun HbS, HbF, SGPT, LDH, ferritin, total-direkt bilirubin ve Fe++
değerleri yüksek
bulundu (p< 0,05). Kontrol grubuna göre Hb ve hematokrit değerleri düşük idi (p>0,05). Bir-üç atak arası
VOK geçiren hasta sayısı 14 (% 58,3), 3 ve üstü atak geçiren hasta sayısı 7 (% 29,2) ve VOK atak
geçirmeyen hasta sayısı 3 (% 12,5) idi. AGS geçiren hasta sayısı 5 (% 20,9) ve AGS geçirmeyen hasta
sayısı 19 (% 79,1) idi. Hastaların % 56,5‟nda izole karbon monoksit difüzyon testi bozukluğu saptandı.
Spirometri ile % FEV1 ve MEF 25 hasta grubunda düşük bulundu (p<0,05). Egzersiz testinde hastaların
VO2/HR düşük saptandı (p<0,05). VE/VO2 (p=0,023) ve R (p=0,016) yüksek saptandı.
Sonuç: Çalışma sonucunda OHA‟lı hastalarda akciğerlerinde gaz transferinin zor olduğu
saptandı. Spirometri ölçümleriyle hava yollarının egzersizle daralmış olduğu görüldü. Obstrüktif tarzda
bozuklukların takip edilmesi gerektiği düşünüldü. Oksijen nabzı ve solunum değişim oranları düşük tespit
edildi ve aerobik metabolizma için daha fazla metabolik aktivite harcadıkları görüldü. Bu sonuçlar ile,
oksijen radikalleri ve hipoksinin akciğerde yarattığı inflamasyonun etkileri nedeniyle aerobik solunum
yükünün arttığı söylenebilir.
Anahtar Kelimeler: Orak hücre anemisi, karbon monoksit difüzyon testi, spirometri, egzersiz testleri,
aerobik solunum, çocuk.
VIII
ABSCTRACT
The Eveluation of Pulmonary Functions In Children With Sickle Cell Anemia
Aim: In this study we included children with sickle cell anemia who were at follow up in our
pediatric heamatology clinic and we aidmed to eveluate the relations of these findings with clinical
parameters.
Materials and Methods: 24 children with sickle cell anemia and 9 children as control group
where include to the study. Complete blood count, hemoglobin electrophoresis and biochemical values
were eveluated for both groups. At pulmonology depermant the carbonmonoxide diffusion test performing
for both groups. At the same day spirometric respiratory function evaluation and exercise test performed to
all groups at department of sports physiology. The data recieved are compared statiscally.
Results: HbS was eveluated 85.2% at sickle cell patient‟s hemoglobin electrophoresis. HbS, HbF,
SGPT, ferritin, total bilirubine, direkt bilirubine and Fe++
values were high at patient group (p<0.05).
Hemoglobin and hematocrit values were low at patient group according to control group (p<0.05). Number
of patient‟s who had one- three VOC attacks were 14 (58.3%), who had 3 or more VOC attacks were 7
(29.2%) and who had no VOC attacks were 3 (12.5%). Number of patient‟s who had ACS were 5 (20.9%)
and who had no ACS were 19 (79.1%). İmpaired isole carbonmonoxide diffusion test was established at
the 56.5% of the patient‟s. At patient group, spirometric FEV1 and MEF25 measurement were lower
(p<0.05). At exercise test VO2/HR rate were lower for patient group (p<0.05). VE/VO2 rate (p=0.023) and
R (p=0.016) measurement higher.
Conclusion: At patients with severe anemia pulmonary gas transfer could be difficult. Respiratory
airways established obstructed in spirometric evelution. Obstructive defficiensies have to be follow up.
Oxygen pulse and respiratory exchange rates were eveluated low and more metabolic activity for aerobic
oxygen usage was observed. In conclusion, we can say that because of inflamation at lungs due to oxygen
radicals and hipoksemia the aerobic respiratory load was increased.
Key Words: Sickle cell anemia, carbon monoxide diffusion test, spirometry, exercise tests, aerobic
respiratory, children.
1
1. GĠRĠġ VE AMAÇ
Orak hücre anemisi (OHA) ilk olarak 1910 yılında Herrick tarafından
tanımlanmış olup, dünyada en sık görülen hemoglobinopatilerden biridir.1,2
Beta
zincirindeki altı numaralı aminoasit olan glutamik asitinin yerini valinin alması, normal
hemoglobin yapısını bozarak orak hücre hemoglobini oluşmasına neden olmaktadır. Orak
hücre anemili hastalarda en sık rastlanan komplikasyon vazo-oklüzif krizlerdir.
Hastaneye en sık ikinci başvuru nedeni olan ve ölümle en sık sonuçlanan pulmoner
komplikasyonlardır. Ölüme sebep olan pulmoner komplikasyonlar; akut göğüs sendromu
ve orak hücre aneminin sebep olduğu kronik akciğer hastalığıdır.3 Anormal beta zincir
değişiklikleri hemoglobin yapısını değiştirmekle birlikte oluşan deoksi-HbS
patofizyolojiden sorumludur. Oraklaşan eritrositlerle birlikte deoksi şekli artar. Eritrosit
oraklaşmasını arttıran azalmış oksijen basıncı, asit pH, dehidratasyon, artmış ısı ve
intrasellüler HbS konsantrasyonunun artmasıdır.4
Daha önce yapılmış olan çok merkezli çalışmalarda ve özelikle Amerikan Toraks
Derneği bildirisi esas alındığında OHA‟lı hastalarda pulmoner fonksiyon testlerinin
yapılabilmesi için son vazo-oklüzif ataktan en az 4 hafta sonra spirometrik çalışmaların
uygulanması gerekmektedir.5
Spirometrik ölçümlerle FVC, FEV1, FEV1/FVC, Akciğer
volümlerinin (TLC ve RV) ve DLCO (karbon monoksit difüzyon testi) değerlendirilmesi
standart protokol olarak düşünülmektedir. CO için akciğerin difüzyon kapasitesi, alveol
parsiyel basıncının her bir mmHg si için dakikada mililitre cinsinden transfer olan CO
hacmidir.6,7
Hastaların ve sağlam şahısları içeren kontrol gruplarının egzersiz öncesi
DLCO değerlerinin belirlenmesi sıkça rastlanan restriktif paternin erken tespitinde yol
göstermektedir. Elde edilecek bu bazal difüzyon kapasitesi egzersizle birlikte
değerlendirmeye alınması solunum fonksiyon testlerinin yorumlanmasını
kolaylaştırmaktadır.8,9,10
Spirometrik ölçümler, hasta uyumu dikkate alındığında 6 yaş üstünde yapılan
dinamik bir işlem olup derin bir insprasyondan sonra zorlu, hızlı ve üfleyemez hale
gelene kadar verilen derin bir ekspriumla ölçülen akciğer hacimleridir. Amaç normal
akım-volüm ilişkisini, obstrüktif-restriktif paternin belirlenmesini ve üst solunum
yollarında intratorasik, ekstratorasik ve sabit obstrüksiyonun tanınmasıdır.11,12
2
Klinik egzersiz testleri ise, hastalık belirti ve bulguları olan bireylerde teşhis,
risk değerlendirmesi, hastalık seyrinin takibi ve tedavi girişimlerine cevabın ortaya
konulmasında kullanılır.13,14
Klinik egzersiz testi, koşu bandı ergometresi kullanılarak
Cooper 12-dakika koşu testi modifikasyonu ile yapılabilir.15
Verilerle klinik olarak
hastanın anormal oksijen kullanımı, egzersizle solunumun sınırlanması, anormal
ventilasyon kontrolü, pulmoner gaz değişim anormallikleri, kaslarda metabolik
disfonksiyon, bilinen semptomların bariz hal alması ve kötü efor tespit edilebilir. Bu
veriler ışığında hastaların klinik yorumları yapılabilmektedir. 15
Alveollerde kapiller
membran gelişen patolojik değişiklikler nedeniyle kalınlaşarak oksijenin difüzyonunu
olumsuz yönde etkilemektedir. OHA‟da iskemi-reperfüzyon, oksijen radikallerinin
etkisi ve gelişen enflamatuar reaksiyonlar alveolo kapiller membran üzerindeki
patolojik etkiyi açıklamaktadır.16
Egzersiz testi ile alveolo kapiller membran etkilenimi olduğu düşünülen ve aynı
zamanda anemik oldukları bilinen hastaların egzersizle akciğerlerden kana difüze olan
oksijen miktarının azaldığı gösterilebilir. Özellikle oksijen nabzı olarak bilinen
(VO2/HR) parametre doku düzeyinde oksijen yetersizliğini göstermektedir. Egzersiz ile
dakikada akciğerlerden alınan oksijen sınırlanmakla birlikte doku düzeyinde kullanımı
azalmaktadır. Egzersiz testleri ile klinik parametreler hastalığın fizyopatolojisine uygun
şekilde açıklanabilir.15
Biz bu çalışmada, Çocuk Hematoloji Polikliniğimizde takipte olan OHA
hastaları ve Genel Çocuk Polikliniğine başvuran kontrol grubu hastalarına tam kan
sayımı, hemoglobin elektroforezi ve biyokimya parametreleri çalışılıp Göğüs
Hastalıkları AnaBilim Dalında DLCO testi uyguladık. Ardından her iki gruba Spor
Fizyolojisi Bilim Dalında spirometrik çalışmalar ve egzersiz testleri uyguladık. Verileri
değerlendirerek egzersiz öncesi DLCO testi ile difüzyon kapasiteleri ölçülen hastaların
egzersiz ile hava yolunda gelişen değişiklikleri ve dokulara yeterli oksijeni ulaştırmak
için hastaların egzersiz testi ile metabolik aktivitelerini ve eforlarını ne derecede
arttırabildiklerini görmeyi amaçladık. Egzersiz ile OHA hastalarının erken dönemde
pulmoner fonksiyonlarını değerlendirmeyi hedefledik.
3
2. GENEL BĠLGĠLER
2.1. Orak Hücre Anemisi
2.1.1. Orak Hücre Anemisinin Tanımı
Orak hücre anemisi (OHA) ilk olarak 1910 yılında Herrick tarafından
tanımlanmış olup, dünyada en sık görülen hemoglobinopatilerden biridir.1,2
Orak hücre
anemisinin patolojik temeli ve hemoglobin molekulü ile ilgisi ise 1927 yılında Hahn ve
Gillepsie tarafından tanımlandı.17,18
Ardından bu hastalığın nedeninin, β globulin
genindeki bir nokta mutasyonundan kaynaklanan kalıtsal bir hemoglobin yapı bozukluğu
olduğu anlaşılmıştır. Beta zincirindeki altı numaralı aminoasit olan glutamik asitin yerini
valinin alması, normal hemoglobin yapısını bozarak orak hücre hemoglobini oluşmasına
neden olmaktadır.19,20
Geçmişte falciparum malaryanın sık görüldüğü bölgelerde,
günümüzde orak hücre geninin ve ona bağlı olarak da OHA hastalığının frekansının
yüksek olduğu epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiştir. Afrika kıtası, Ortadoğu,
Akdeniz ülkeleri ve Hindistan OHA‟nın en sık görüldüğü bölgelerdir.21
Son yıllarda oraklaşma bozukluklarının patofizyolojisi ve genel seyri hakkında
bilgilerimiz önemli ölçüde artmıştır. Bu artış hastalığın morbidite ve mortalitesinin
azalmasını sağlayan önemli koruyucu ve destekleyici tedavilerin geliştirilmesine
yardımcı olmuştur. Fakat hastalığın altta yatan temel nedenine yönelik, yaygın olarak
uygulanabilecek özel bir tedavi, hala ulaşılması gereken bir hedef olarak durmaktadır.
ġekil 1. Periferik yayma örneğinde orak hücreler.
4
2.1.2. Prevelans ve Coğrafi Dağılımı
Orak hücre mutasyonunun oluşması ve malaryaya karşı sağladığı koruma,
hastalığın dünyadaki dağılımını belirleyen iki önemli faktördür. Malaryanın oldukça
yaygın olduğu Orta Afrika OHA‟nin en sık görüldüğü bölgelerden biridir. Bu bölgedeki
bazı etnik gruplarda % 40 dolayında taşıyıcılık saptanmıştır.1,2
Bu bölgelerde saptanan
mutasyonlar saptandığı yerlere (Senegal, Kamerun, Benin, Bantu) göre
isimlendirilmişlerdir.22
Orak hücre anemisi İtalya‟nın güney, Yunanistan‟ın kuzey ve
Türkiye‟nin güney bölgelerini kapsayan Akdeniz çevresindeki ülkelerde, Sicilya, Orta
Doğu ve Hindistan‟da da yaygın olarak görülmektedir. Dünyada 200 milyon kişiden
fazla orak hücre taşıyıcısı bulunmakla birlikte bu sayıya her yıl yaklaşık 200-300 bin
yeni doğan birey eklenmektedir. Afrikalı ve Amerikalı çocuklarda HbSS oranı % 0,14,
taşıyıcılık oranı ise; % 8‟dir.21,23
Ülkemizde yapılan tarama çalışmalarını OHA‟nin bazı bölgelerde daha sık
olduğunu göstermektedir. Çukurova bölgesi ülkemizde OHA‟nin en sık bulunduğu
yöredir. HbS ülkemizde özellikle Arapça konuşan ve Eti-Türkü olarak adlandırılan etnik
grupta yüksek olarak bulunmaktadır.24,25,26
Değişik tarama çalışmalarında insidans
Mersin‟de % 15,3, Denizli‟de ilkokul öğrencileri arasında % 0,7, Samsun yöresinde lise
öğrencileri arasında % 0,05 saptanmıştır. Tarsus yöresinde yapılan bir çalışmada HbSS
% 0,43, taşıyıcılık % 8,61, HbS gen frekansı ise % 9,07 oranında bulunmuştur.27
ġekil 2. Epidemiyolojik olarak dünya üzerinde HbS geni görülme sıklığı
5
2.1.3.Orak Hücre Anemisi ve Malarya
Özellikle Orta Afrika ülkelerinde homozigot OHA hastalarının erken yaşlarda
büyük oranda kaybedilmelerine rağmen orak hücre taşıyıcılığının çok yüksek oranda
görülmeye devam etmesi, bu bölgelerde sürekli yeni mutasyonlar oluşması ya da orak
hücre anemisi taşıyıcılığının hayatta kalmak için avantaj sağladığı düşüncesini akla
getirmiştir. Hesaplanan mutasyon oranlarının, homozigot OHA hastalarının ölümü ile
kaybedilen HbS genlerini dengeleyemeyecek kadar düşük27
bulunması, hetorozigot olan
HbS taşıyıcılarının fertilitesinde artma olduğunu düşündürmüştür.29
Bir grup araştırmacı
bu artışın OHA taşıyıcılığının tropikal bölgelerdeki olumsuz bir faktöre karşı taşıyıcıların
hayatta kalmasını kolaylaştırıcı rolünden kaynaklandığını öne sürmüştür.28
Malarya ile
OHA geninin coğrafik dağılımı arasındaki benzerlik; bu faktörün malarya olduğunu
düşündürmüştür.32
Gerçekten de OHA taşıyıcılarının yaymalarında malaryal parazitler
daha az sıklıkta görülmektedir ve malarya orak hücre taşıyıcılarında taşıyıcı olmayanlara
göre daha az sıklıkta ve hafif bulgularla kendini göstermektedir. Çocuklarda henüz
malaryaya karşı kazanılmış immünite gelişmeden önce yapılan incelemelerde, OHA
taşıyıcılarında malarya görülme sıklığının normal çocuklara göre daha düşük olduğu
bulunmuştur.32,33
Orak hücre anemisi taşıyıcılığı, pasif kazanılmış bağışıklığın kaybedilip
aktif kazanılmış bağışıklığın oluştuğu erken çocukluk döneminde falsiparum malaryaya
karşı koruma sağlamaktadır.34
Bu korumanın ne şekilde sağlandığı hala tam olarak
anlaşılamamakla birlikte aşağıdaki mekanizmalar öne sürülmektedir.
a- Parazit ile enfeste olmuş eritrositlerin daha fazla oraklaşması sonucu olarak bu
hücrelerin retikülo endotelyal sistem tarafından daha fazla yıkılmaları.
b- Orak hücrelerden potasyum kaybının yüksek olması ve pH‟nın düşük olması
nedeniyle parazitlerin gelişmemesi.
c- Parazit ile enfeste olmuş eritrositlerin endotel adezyonunun artması.
2.1.4. Genetik
Emmel tarafından 1917 yılında bir OHA hastasının babasında orak hücrelerinin
gösterilmesi, hastalığın genetik bir temeli olduğunu gündeme getirmiştir.35
Oraklaşma
testi pozitif olan hastalar klinik bulgularına göre incelendiğinde iki ana grupta
toplandıkları görülmüştür. Bu iki grubu ayırt etmek için semptomatik grubu oluşturan
olgular ise “ orak hücre anemisi ”, asemptomatik grubu oluşturan olgular ise “ orak hücre
taşıyıcısı ”(trait) olarak tanımlanmıştır.36
6
Orak hücre anemili hastaların anne ve babalarında da oraklaşma saptanması,
hastalığın homozigot kalıtımına güçlü bir kanıt olarak sunulmasının ardından hastalığın
orak hücre taşıyıcılığının (trait) yaygın olduğu tüm toplumlarda görülebileceği ve sıklığın
taşıyıcılık prevelansı ile belirlendiği tezi ortaya atılmıştır.37,38
Orak hücre anemili hastalar, OHA taşıyıcıları ve normal bireylerin
hemoglobinleri arasındaki elektroforetik ve kimyasal farklılıkların gösterilmesi OHA‟nin
moleküler bir hastalık olduğunu ortaya koymuştur.39
HbS ile normal hemoglobin
karşılaştığında hem grupları arasında bir fark olmadığı görülmüştür. İki hemoglobin tipi
arasındaki fark globulinden kaynaklanmaktadır.40
Yüksek voltajlı elektroforez ve
kromotografi ile birlikte kullanılabilen gelişmiş finger printing yöntemlerinin
kullanılmaya başlanması, HbA ile HbS arasındaki farkın tespit edilmesine olanak
sağlamıştır. Hemoglobinin protein yapısının belirli peptid parçalarına ayrılmasını
sağlayan bu tip yöntemler kullanılarak yapılan bir çalışmada HbS yapısındaki bir
peptidin HbA yapısındaki aynı peptide göre pozitif yükünün daha fazla olduğu
gösterilmiştir.41
Bu peptidin daha az glutamik asit ve daha fazla valin içerdiğinin
saptanması neticesinde valinin glutamik asitin yerini aldığı saptanmıştır. Beta zincirinin
amino terminalini oluşturan bu peptidin Val-His-Leu-Thr-Glu-Lys aminoasit dizisi
yerine Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-Lys amino asit dizisini içerdiği gösterilmiştir.42,43
Bu aminoasit değişikliği 11. kromozomun kısa kolunda bulunan GAG (guanin, adenin,
guanin) kodunun GTG (guanin, timin, guanin)‟ye dönüşmesi sonucunda meydana
gelmektedir.42,43
Orak hücre anemisi otozomal resesif geçiş göstermektedir. Eğer 1.
kromozomun kısa kolunda β globulin zincirini kodlayan her iki allel gen de orak hücre
anemisine özel GAG-GTG şeklinde mutasyona uğramışsa normal β zinciri dolayısıyla da
HbA sentezlenemez ve eritrositler yüksek oranda HbS içerir. Sadece mutant zincir
sentezleyebilen bu kişiler homozigotturlar (HbSS). Bir anormal gene sahip heterozigotlar
(HbAS) ise taşıyıcıdırlar ve eritrositler % 20-40 oranında HbS içerir.
Orak hücre geninin β talasemi geni veya HbC gibi diğer hemoglobinopati genleri
ile birlikte bulunması farklı orak hücre anemisi tiplerinin görülmesine neden olmaktadır.
Orak hücre mutasyonu ve β talasemi mutasyonun beraber görüldüğü Afrika kökenli
olgular fenotipik olarak iki ana gruba ayrılır. Birinci grubu -29 (A→G) veya -88 (C→T)
mutasyonlarının olduğu ve % 20-30 HbA bulunan orak hücre –β+ talasemi olguları
oluştururken, ikinci grubu hiç HbA bulunmayan ve IVS2- 849(A→G) veya IVS2-
7
1(G→A) mutasyonlarının bulunduğu orak hücre-β talasemi olguları oluşmaktadır.
Hindistan‟da görülen bir talasemi mutasyonu olan IVS1-5(G→C), HbA‟nın % 3-5
arasında olduğu ve daha ağır klinik bulgulara yol açan orak hücre-β+ talasemi tablosuna
neden olmaktadır. Bu tür orak hücre –β talasemi hastalıklarının klinik özelliklerini β geni
mutasyonunun tipi ve HbA miktarı belirlemektedir. Orak hücre anemisine yol açan diğer
heterozigot durumlar ise; orak hücre-hemoglobin C (SC) hastalığı44
, orak hücre-
hemoglobin O Arab,45
orak hücre-hemoglobin Lepore Boston43
ve orak hücre-
hemoglobin D Punjab‟dır.46,47
OHA hastalığının en sık görülen tiplerinin klinik ve tanısal
özellikler Tablo-1‟de gösterilmiştir.
2.1.5. OraklaĢmanın Patofizyolojisi
Oraklaşmanın hipoksi ile indüklendiğinde gözlenmesinin ardından, ortamdaki
oksijenin lökositler, sodyum metabisülfit gibi indirgeyici ajanlar veya E. Coli gibi
bakteriler tarafından ortadan kaldırıldığı kapalı ortamların kullanıldığı ilk tanısal testler
kullanılmaya başlanmıştır.35,49,50
Bu oraklaşma testleri titiz bir uygulama ve pozitif kontrollerin varlığı halinde
oldukça güvenilir yöntemlerdir. Bu yöntemlere alternatif diğer bir test ise HbS‟in
hiperozmolar fosfat tamponlarında çözünürlüğündeki relatif azalmadan yararlanarak
yapılan çözünürlük testidir.51
Hem çözünürlük testi hem de diğer testler HbS varlığını
tespit etmesine rağmen yaşamsal bir öneme sahip olan orak hücre taşıyıcılığı ile OHA
hastalığının ayırt edilmesini sağlayamamaktadır. Bu ayırımın sağlanabilmesi için HbS,
HbC ve diğer anormal hemoglobin elektroforezinin kullanılması gerekmektedir.
Düşük oksijen basıncının ve asidik ortamların oraklaşmayı kolaylaştırdığı
anlaşılmış ve oraklaşmış hücrelerin morfolojik ve fonksiyonel özelliklerinin tespit
edilmiş olmasına rağmen52
, indirgenmiş HbS moleküllerinin polimerizasyonunun ana
hatlarının anlaşılması ancak elektron mikroskobunun53
ve X-ray defraksiyonun54
kullanılmaya başlanması ile mümkün olmuştur. Oksijensiz ortamda HbS molekülleri
HbA‟ya göre daha az çözünürler ve bu moleküller uzun polimerler şeklinde agresyon
yaparak jel-likid kristaller oluşturacak şekilde dizilirler.55
Hücrenin uzun eksenine paralel
olarak uzanan HbS fiberlerinden oluşan ince, uzun demetler şeklindeki bu yapılar,
eritrositin şeklini bozarak oraklaşmaya yol açar..56
HbS fiberleri 21 nm çapında bir katı
kor yapının etrafında 7 çift olarak yerleşen toplam 14 filamentten oluşmaktadır.57
Edelstein HbS fiberinin topografik haritasını çıkartarak HbS fiberleri içinde filamentlerin
8
aksı boyunca, aynı filament çiftleri arasında lateral ve farklı filament çiftleri arasında
lateral olmak üzere toplam üç tip intermoleküler bağlantı olduğu göstermiştir.58
Aksiyel
bağlantılar hem α hem de β zincirler arasında olurken, aynı çifti oluşturan filamentler
arasındaki bağlantılar primer orak hücre mutasyonunu (β6) da içerecek şekilde
çoğunlukla β zincirler arasında olmaktadır. Farklı filament çiftleri arasındaki bağlantılar
ise çoğunlukla α zincirleri arasında olmaktadır. Deoksi-HbS‟in polimerizasyonu,
solüsyondaki hemoglobin tetramerleri ile denge halinde jelatinöz, agrege olmuş HbS
tetramerlerinin oluşması ile sonuçlanan karmaşık bir olaydır. HbS jelasyonunun ve
polimerizasyonunun en önemli fizyolojik belirleyicisi oksijendir. Oksijen dışındaki
faktörler ise sıcaklık, iyon konsantrasyonu, 2-3 difosfogliserat, karbon monoksit ve HbS
dışınjdaki hemoglobinlerin tipi ve nisbi konsantrasyonlarıdır. Hipotermi, asidoz ve
dehidratasyon polimerizasyonu arttırırken; oksijenizasyon HbA, HbF ve HbC gibi diğer
hemoglobinler polimerizasyonu inhibe ederler.1 HbS‟in jel formu viskozite
değişikliklerine, hücre morfolojisinde bozulmaya ve OHA‟nin klinik bulgularını
oluşturan organ infarktlarına yol açan temel faktördür. Orak hücre hemoglobini eritrosit
membranında oksidatif hasara yol açan faktördür. Orak hücre hemoglobini eritrosit
membranında oksidatif hasara, hücresel dehidratasyona, anormal fosfolipid asimetrisine
neden olur.59,60
Membran zedelenmesi sonucu eritrositlerde hücre içi Na+ ve Ca
++
artarken, K+ azalır.
61 ATP pompası hücre içi elektrolit dengesini koruyabilmek için daha
çok çalışır ve sonuçta hücre içi ATP azalır. K+ ile su kaybı eritrositlerde ileri derecede
dehidratasyona yol açar. Hücre dehidratasayonu intrasellüler HbS konsantrasyonunu
arttırır, bu da hücreyi hızla oraklaştırır.62
Oraklaşmış hücreler endotele yapışma
eğilimindedir, bu da vazo-oklüzyon kolaylaştırır. Bu fizyopatolojik olaylar sonucunda
kronik kompensatuar hemolitik anemi, ilerleyici doku ve organ hasarı ve akut ağrılı
vazo- oklüzif kriz gelişir.
HbS polimerizasyonunun kinetiği çift nükleasyon mekanizması ile
açıklanmaktadır.63
Jelasyon, „„homojen nükleasyon‟‟ olarak adlandırılan ve bir tane
deoksi-HbS molekülünün agregasyonunu içeren reaksiyon ile başlar. Birkaç tane
molekülün agregasyonu termodinamik olarak kararlı değildir. „„Kritik nükleus‟‟ olarak
adlandırılan ve belli sayıda molekülün agregasyonu ile ulaşılan aşamaya gelinmesinden
sonra yeni moleküllerin eklenmesi daha kararlı bir agregat veya polimer oluşmasını
sağlar. Bu nedenle homojen nükleasyon büyük ölçüde deoksi-HbS konsantrasyonuna
9
bağımlıdır. „„Heterojen nükleasyon‟‟ olarak adlandırılan ikinci nükleasyon evresi ise bir
önceki evrede oluşan polimerin yüzeyinde gerçekleşir. Polimerizasyon devam ettikçe
daha fazla yüzey alanı oluşur ve reaksiyon otokatalitik hale gelir. Yukarda açıklanan çift
nükleasyon mekanizmasının bir sonucu olarak polimerizasyonun başlangıcı ile
polimerizasyondaki hızlı artış arasında ölçülebilir bir gecikme zamanı vardır. Bu
gecikme zamanı hemoglobin konsantrasyonun 30. kuvveti ile ters orantılıdır.63
1/td = K (C/Cs)n
td = Gecikme zamanı
C = Hemoglobin konsantrasyonu
Cs = Hemoglobin çözünürlüğü
n ≈ 30 (‘‘ kritik polimer’’ içindeki hemoglobin tetrameri sayısıdır.)
“n” sayısı büyük olduğu için hemoglobin konsantrasyonundaki küçük
değişikliklerin gecikme zamanı üzerine etkisi derin olmaktadır. Örneğin ortalama
eritrosit hemoglobin konsantrasyonunun (MCHC) 32g/dL‟den 30g/dL‟ye düşmesi
gecikme zamanını üç kat arttırmaktadır. Jelasyon aynı zamanda sıcaklık ve pH
değişikliklerinden de etkilenmektedir. Sıcaklığın 38,5OC‟den 37
OC‟ye düşmesi veya
hücre içi pH‟ın 0,03 birim artması gecikme zamanını iki kat uzatmaktadır.
Solüsyonlarda gösterilen HbS‟in gecikmiş jelasyonu aynı zamanda HbS içeren
hücrelerde de görülmektedir. Ramplink ve Sirs, ani deoksijenizasyon sonrasında hücresel
zedelenmeyi incelemişler ve gecikme zamanını 30 saniye olarak ölçmüşlerdir.64
Parsiyel
oksijen basıncının (PO2) sıfır olduğu koşullarda hücrelerin oraklaşması incelendiğinde de
gecikme zamanı gösterilmiş ve pH, hücre dansitesi, osmolarite, sıcaklık gibi faktörlerden
etkilendiği saptanmıştır.64,65
Hızlı deoksijenizasyon çok sayıda küçük polimerlerin oluşmasına ve hafif
morfolojik bozukluklara neden olmaktadır. Diğer taraftan yavaş deoksijenizasyon büyük
polimerlerin oluşmasına ve hücrede ağır morfolojik değişikliklere yol açmaktadır.66
10
Tablo 1. Sık Görülen Orak Hücre Sendromlarının Klinik ve Tanısal Bulguları
Klinik Özellikler Hemoglobin Elektroforezi *
Sendrom Genotip Hemoliz Vazo
Oklüz.
Neonatal
Tarama
HbA
(%)
HbS
(%)
HbF
(%)
HbA2
(%)
HbC(%)
Orak Hücre
Anemisi (HbSS)
S-S + + + + + + + + FS 0 80-95 2-20 <3.5 0
Orak hücre-β0
talasemi
S-β0 + + + + + + FS 0 80-92 2-15 3,5-7 0
Orak hücre
***hemoglobin C
Hastalığı (HbSC)
S-C + + + FSC 0 45-50 1-5 - 45-50
Orak hücre-
β+talasemi**
S-β+ + + FSA 5-30 65-90 2-10 3,5-6 0
Orak hücre
taşıyıcısı
A-S 0 0 FAS 50-60 35-45 <2 <3,5 0
Normal A- A 0 0 FA 95- 98 0 <2 <3,5 0
* Hemoglobinler kantitatif miktarlarına göre sıralanmıĢtır. F, Hemoglobin F; S, Hemoglobin S;
C, Hemoglobin C; A, Hemoglobin A.
** β0, β globulin üretiminin olmadığını, β
+, β globulin üretiminin azaldığını gösterir.
*** HbC varlığında Hb A2 ölçülemez.
Polimerizasyon OHA hastalığının patogenezinde çok önemli bir rol
oynamaktadır.67
Dolaşımdaki hücrelerin oksijenizasyonu ve deoksijenizasyonu, in vitro
koşullarda HbS‟in oraklaşması ve normal şekline dönme süreci ile benzer bir zaman
dilimini kapsamaktadır. Akciğerlerde yüksek PO2 ile karşılaşan hücrelerde oksijenin
etkisiyle 0,5 saniyeden daha kısa bir sürede HbS jeli erimektedir. Hücreler arteryel
dolaşımdaki oksijenlenmiş ortamda oraklaşmamış halde varlığını sürdürmektedir. Ancak
hücreler kapiller dolaşıma geçtiklerinde oksijen saturasyonu ve hemoglobin çözünürlüğü
hızla düşmektedir. Eritrositler kapiller dolaşımdan ortalama olarak bir saniyede
geçmektedirler. Eğer gecikme zamanı bir saniyeden kısa ise eritrositler oraklaşmakta ve
kılcal damarlarda tıkanıklığa neden olmaktadır. Gecikme zamanı bir saniyeden uzun ise
oraklaşma ve kılcal damarlarda tıkanıklık olmamaktadır. Kapiller dolaşımdan geçiş
süresinin kısaldığı ve gecikme zamanından daha kısa olduğu durumlarda oraklaşma
görülmemektedir. Miyokardda oksijen kullanımının çok fazla olmasına rağmen
oraklaşma ve enfarktın beklenenden az görülmesinin nedeni de geçiş süresinin çok kısa
olmasıdır.1 İn vitro gecikme zamanını kısaltan düşük pH, yüksek hemoglobin
konsantrasyonu, yüksek iyon konsantrasyonu in vivo olarak oraklaşmayı etkilemektedir.
Bu nedenle hipoksik, asidotik, dehidrate ve febril hastaların vazo-oklüzif ataklara girme
olasılığı artmaktadır. Hipertonik renal medulla ve yüksek hemotokrite sahip olan dalak,
bu organları oraklaşmanın ana hedefleri haline getirmiştir.
11
2.1.6. Klinik Bulgular
Orak hücre anemisinin klinik bulguları ciddi hemoliz ve hemolitik anemi
tarafından uyarılan kompansatuar mekanizmalar ile birçok doku ve organı ilgilendiren
yaygın vazo-oklüzyon ve enfarktüse bağlı olarak oluşmaktadır. HbSS‟li çocuklar
doğumda anemik değildir. Hemolitik aneminin gelişimi postnatal HbF‟in düşmesiyle
paralel seyreder ve 4. ayda belirginleşir.68
Orak hücre anemili hastalarda ortalama
hemoglobin düzeyi 6-9 g/dL arasında olmasına rağmen, düşük hemoglobin düzeyi gayet
iyi tolere edilmektedir. Çünkü oksijen disosisayon eğrisindeki kaymaya bağlı olarak
eritrositler içindeki HbS‟in oksijene affinitesi azalmıştır.69
Bu durum hastaların düşük
hemoglobin düzeylerine rağmen niçin klasik anemi belirtilerini göstermediğini
açıklamaktadır. OHA‟nin klinik bulguları orak hücre krizlerine bağlı olarak ortaya
çıkmaktadır. Vazo-oklüzif, sekestrasyon ve aplastik olmak üzere üç tip kriz vardır.
5 100 15
YaĢ (Yıl)
AĞRI
Daktilit
Uzun Kemikler
Gövde
SEKESTRASYON
INFEKSĠYON
Splenik
Hepatik
Akut göğüs sendromu
Kuşak sendromu
Pneumococcal
Parvovirus
Salmonella
ġekil 3. OHA’lı hastalarda komplikasyonların görülme yaĢları.
Vazo-oklüzif krizler oraklaşan eritrositlerin kan damarlarını tıkaması sonucu
oluşan doku infarktına bağlı olarak gelişen akut ve ağrılı ataklardır. Ağrılı krizler
12
hastaların dörtte birinden fazlasında hastalığın ilk belirtisi olarak kendini göstermektedir.
İki yaşından sonra en sık görülen belirtidir.70
Vazo-oklüzif ataklar OHA hastalığının
major klinik bulgularını oluşturur ve en sık görüldüğü organlar; kemikler, akciğer,
karaciğer, dalak, beyin ve penistir.
Splenik sekestrasyon henüz otosplenektomi gelişmemiş OHA hastalarında
dalağın ani ve hızlı olarak ileri derecede genişlemesi sonucu eritrosit kütlesinin büyük bir
kısmının dalakta tutulmasıdır. Akut splenik sekestrasyon krizi, OHA hastalarında önde
gelen ölüm nedenlerinden birisidir.71
Sekestrasyon krizi her yaşta görülebilmektedir. En
sık üst solunum yolu infeksiyonu ve akut göğüs sendromu ile birlikte görülmektedir. İlk
ataktan sonra hastaların % 49‟unda tekrar ettiği saptanmıştır.1
Klinik olarak hastalarda
aniden başlayan halsizlik, solukluk solunum sıkıntısı, karın şişliği, karnın sol tarafında
ağrı, kusma ve şok görülmektedir. Klinik bulgular bazen hastanın hastaneye
ulaştırılamadan kaybedilebileceği kadar hızlı ilerleyebilmektedir.1 Fizik muayenede ağır
hipotansiyon, kalp yetmezliği ve splenomegali bulunmaktadır. Hemoglobin düzeyi
hastanın normal değerlerinin yarısına kadar düşerken; retikülositoz ve trombositopeninin
eşlik etmesi beklenir.
Normal şartlar altında OHA hastaları kısalmış eritrosit ömrünü kemik iliğinde
eritrosit üretimini 6-8 kat arttırarak kompanse etmektedirler. Kemik iliği aktivitesinin
araya giren bir viral veya bakteriyel infeksiyon tarafından engellenmesi hemotokrit
düzeyinde günlük % 10-15 kadar düşmeye neden olmakta ve kompansatuar retikülositoz
görülmemektedir.72
Aplastik kriz sırasında ilk olarak kısa yaşam süresine sahip HbF‟den
fakir hücreler dolaşımdan kalkmaktadır. Daha yüksek oranda HbF içeren hücreler daha
uzun süre dolaşımda kalmaktadır. Bu doğal seleksiyon aplastik kriz sırasında HbF içeren
hücrelerin daha yüksek oranda saptanmasına neden olmaktadır.1 Aplastik krizlerin büyük
bir kısmı kısa ve hafif olduğundan tedavi gerektirmemektedir. Bazı hastalara eritrosit
transfüzyonu yapılması gerekebilmektedir. İyileşme döneminde hastanın yeterli folik asit
alması sağlanmalıdır.1 Aplastik krize neden olan viral infeksiyonların en önemlisi
parvovirüs B19 infeksiyonudur. Parvovirüsün geç eritrosit öncülerinin farklılaşmasını
engellediği ve hemolitik anemiler sırasında görülen geçici eritroid aplaziden sorumlu
olduğu gösterilmiştir.73
Splenik fonksiyonların erken dönemde kaybı OHA hastalarının sepsise; özellikle
de pnömokok sepsisine yatkınlığı arttırmaktadır. Orak hücre anemili çocuklarda normal
13
çocuklara göre pnömokok sepsisi riski 400 kat, haemophilus influenza sepsisi riski ise 2-
4 kat artmıştır.74
Bakteriyel sepsis OHA hastalarında en sık ölüm nedenlerinden biridir.
İnfeksiyon insidansındaki artma konakçı immünitesindeki bozukluklardan
kaynaklanmaktadır. Dalağın hem intravasküler alandaki partikülleri temizleme hem de
antikor sentezleme fonksiyonları bozulmuştur.1 Diğer yandan pnömokokların fagositozu
için spesifik olan properdin yolağında, opsonizasyon aktivitesindeki düşüklüğe bağlı
bozukluk vardır.75
Orak hücre anemili hastalarında lökositoz görülmekle beraber
herhangi bir lökosit anomalisi saptanmamıştır. İmmünglobilin düzeyleri ise normal veya
artmış olmasına rağmen muhtemelen aspleni nedeni ile inhibe olmaktadırlar.1
2.1.7. Tedavi
Orak hücre anemili hastalar düzenli olarak takip edilmelidir. Hastaların stabil
olduğu dönemdeki hemoglobin, retikülosit, beyaz küre sayısı, trombosit sayısı gibi temel
laboratuar bulguları ile fizik muayene bulgularının bilinmesi hastalık dönemlerinde
tanının hızla konulup tedaviye erken dönemde başlanmasını sağlamaktadır. Hastaların ve
ailelerinin özellikle ağrılı ataklar ve önlenmesi konusunda bilgilendirilmesi morbiditeyi
ve hastaneye yatma oranlarını azaltacaktır.1,33,35
Gelecekte tekrar çocuk sahibi olmayı
planlayan ailelere genetik danışma hizmetinin verilmesi hastalığın önlenmesi açısından
çok önemlidir.
Bütün hastalara pnömokok, Haemophilus influenza, Hepatit B aşıları
yapılmalıdır. Beş yaşın altındaki çocuklara penisilin profilaksisi verilmelidir. Her ne
kadar yeterli ve dengeli beslenen hastaların muhtemelen ihtiyacı olmasa da, folik asit
yetmezliğinin önlenmesi için günlük 1 mg folik asit verilmesi önerilmektedir.1,30,35
OHA hastalığına neden olan mutasyon yaklaşık 45 yıl önce tanımlanmıştır.
Günümüzde OHA hastalığının tedavi oraklaşmanın önlenmesi prensibine dayanmaktadır.
Transfüzyon, hidroksiüre ve kök hücre transplantasyonu tedavinin ana hatlarını
oluşturmaktadır. Hastalığın kesin tedavisinin gelecekte globülin genlerine direkt olarak
müdahale edilmesine olanak sağlayacak gen tedavisi ile mümkün olması beklenmektedir.
14
Transfüzyon Tedavisi
Kan transfüzyonu yıllarca tedavinin önemli bir parçası olmuştur. Aplastik kriz
veya akut sekestrasyon krizi sırasında akut olarak, kronik böbrek yetmezliğine bağlı
kronik olarak düşen hemoglobin seviyesini normale getirmek hayat kurtarıcıdır. Orak
hücre anemili hastalarda kan transfüzyonu endikasyonları aşağıda özetlenmiştir:
1. Akut alevlenen anemi
Aplastik kriz
Splenik, hepatik, pulmoner sekestrasyon
2. Ağır vazo-oklüzif kriz veya akut organ disfonksiyonu
İnme veya geçici iskemik atak
Akut göğüs sendromu
Akut multiorgan yetmezliği sendromu
Tedaviye yanıtsız priapizm
3. Yüksek riskli giriĢimler
Genel anestezi
Anjiografi
4. Kronik transfüzyon programı
İnme
Tekrarlayan akut göğüs sendromu
Çok şiddetli tekrarlayan ağrı
Kronik organ yetmezliği
Kontrol edilemeyen bacak ülserleri
Seçilmiş gebelikler
Kardiyovasküler yetmezliğe neden olacak kadar ağır anemi gelişmesi ve akut
hemoglobin düşmesi durumlarında eritrosit süspansiyonu transfüzyon endikasyonu
vardır. Eritrosit süspansiyonu verilmesi oksijen taşıma kapasitesini arttırarak konjestif
kalp yetmezliği ve kardiyovasküler kollaps gelişmesini önlemektedir. Ancak hemoglobin
düzeyi normale yakınsa orak hücre sayısını azaltmadan hemoglobini yükseltmek
hiperviskoziteye neden olmaktadır. Hiperviskoziteye bağlı vazo- oklüzyon ve doku
hasarı artmaktadır.77
Basit transfüzyon yapılmasının yararı olmadığı durumlarda HbS
oranının % 30‟un altına düşürülmesinin amaçlandığı parsiyel kan değişimi
yapılmalıdır.78
15
Kronik kan transfüzyon tedavisinin amacı eritropoezi etkili şekilde baskılamak ve
transfüzyonlarla HbS seviyesinin % 30‟un altında kalmasını sağlamaktır. Bu tedavi
yaklaşımı OHA‟ye bağlı inme, vazo-oklüzif kriz gibi komplikasyonların insidansında
azalmaya neden olmaktadır.79
Kan transfüzyonlarına bağlı viral infeksiyonlar, transfüzyonel hemosiderozis ve
minör eritrosit antijenlerine karşı alloimmünizasyon görülebileceği unutulmamalı ve
gerekli önlemler alınmalıdır.
Kök Hücre Transplantasyonu
Başarılı bir allojenik kök hücre transplantasyonu OHA hastalığı için hematolojik
olarak tam iyileşme sağlamaktadır. Belçika ve Fransa‟da kronik organ hasarı (splenik
disfonksiyon dışında) olmayan 42 tane OHA hastasına HLA uygun kardeşlerinden kemik
iliği transplantasyonu yapılmış ve bunlardan 36 tanesinde başarı sağlanmıştır.80
Belirgin
kronik organ hasarı olmayan küçük çocuklarda HLA uygun kardeşlerden yapılan
allojenik kök hücre transplantasyonu oldukça yüksek oranda başarı sağlamaktadır.79
Hidroksiüre
HbF seviyesinin yüksek olması OHA‟de koruyucu etkiye sahiptir. HbF, HbS‟in
polimerizasyonu in vitro ortamda inhibe etmektedir.81
HbF seviyesi yüksek olan
hastalarda OHA‟nin klinik olarak daha hafif seyrettiği gözlenmektedir. Hidroksiüre
içeren birçok kemoterapötik ilaç in vivo HbF seviyesini attırmaktadır. Hidroksiüre oral
olarak kullanılabilen ve HbF ve total hemoglobin düzeylerini arttırdığı dozlarda ciddi bir
toksisitesi olmayan bir ilaçtır.79
Hidroksiüre kullanılan hastalarda kullanmayan hastalara
göre vazo-oklüzif ağrı, akut göğüs sendromu ve kan transfüzyonu insidansında anlamlı
ölçüde azalma gözlenmiştir.80,81
Hidroksiüre kullanan hastalar çok yakından takip
edilmelidir. Çünkü hidroksiürenin uzun dönemde oluşturduğu büyüme-gelişme üzerine
etkileri, teratojenik ve karsinojenetik etkileriyle ilgili henüz yeterli bilgi yoktur.
2.2. Orak Hücre Anemisi ve Pulmoner Fonksiyonlar
2.2.1. Orak Hücre Anemisinin Pulmoner Sistem Üzerine Etkileri
Orak hücre anemili hastalarda en sık rastlanan komplikasyon vazo-oklüzif kriz
olup, hastaneye en sık ikinci başvuru nedeni olan ve ölümle en sık sonuçlanan pulmoner
komplikasyonlardır. Ölüme sebep olan pulmoner komplikasyonlar; akut göğüs sendromu
16
ve orak hücre anemisinin sebep olduğu kronik akciğer hastalığıdır. Koroner arter
hastalığı olmaksızın miyokard infarktı ve ya pulmoner hipoksi nedeniyle ani ölüm riski
bulunmaktadır.3
Patofizyoloji
Anormal beta zincir değişiklikleri hemoglobin striktürünü değiştirmekle birlikte
oluşan deoksi-HbS patofizyolojiden sorumludur. Oraklaşan eritrositlerle birlikte deoksi
formasyonu artar. Eritrosit oraklaşmasını arttıran azalmış oksijen basıncı, asit pH,
dehidratasyon, artmış ısı ve intrasellüler HbS konsantrasyonunun artmasıdır.4
Bunun dışında HbS‟in oksijen radikalleri ile metHbS‟e dönüşmesi olayı geri
dönüşümsüz hale getirir. Orak hücreler içinde antioksidan konsantrasyonları azdır ve
eritrositler tarafından hücre içinde antioksidan katalaz ve glutatyon konsantrasyonları
azalması bu duruma sebep olur.82
Bu durum oraklaşmış eritrosit hücre membranının
oksidan strese maruz kalmasını sağlar. Bu mekanizma oto-oksidasyon olarak tarif
edilmektedir.
Akciğeri oksidan stresten koruyan normal eritrosit içindeki anti oksidan
mekanizmanın doğal olarak işlemesidir. Orak hücrelerdeki azalmış glutatyon nedeniyle
orak hücre hastalarının akciğerleri oksidatif hasarlanma riski taşımaktadır.83
ġekil 4. Hidrojen peroksitin biyolojik dönüĢümü.
Oraklaşmış eritrositlerden salınan vasküler hücre adezyon molekülleri (VCAM)
vazo-okluzif kriz sırasında aktif rol oynar.84
VCAM gibi molekülerin sentezini sağlayan
proinflamatuar sitokinler; IL-1,85
IL-4 ve TNFα‟dır.86,87,88
Bunların dışında eritrosit ve
endotel arasında ilişkiyi kurup adezyonu sağlayan von Willebrand faktör (vWF)
multimerleri, trombospondin (TSP), fibrinojen ve fibronektin gibi makromoleküller
17
proinflamatuar ajanlarla birlikte reaksiyonu başlatır.85,86
Oraklaşmış eritrositin endotele
adezyonu endotelde hasarlanmayı başlatır. Bu hasarlanma adeze olan orak hücre sayısı
ile ilişkilidir. Etkilenmiş endotelde ödem, mikroflamentlerde artış ve nükleus kaybı eşlik
eder. Bu duruma kollajen, fibroblast ve subendotelyal düz kas hücrelerinin artışı eşlik
eder. Adezyona eşlik eden oksidan mekanizma olayın şiddetini arttırır.
Orak hücre anemili hastalarda Protein-C ve Protein-S gibi antikoagulan
moleküllerin kanda ölçülen miktarı azalmıştır.89,90
Bu hastalarda trombin-antitrombin
komplekslerinin miktarı artmıştır. D-dimer seviyeleri artmıştır.91,92
Bu hiperkoagulan
durum vasküler obstrüksiyon ve pıhtı oluşumunu arttırır. Vasküler obstrüksiyonla birlikte
oluşan endotel hasarı ve oksidasyon akciğer hasarlanmasının temel fizyopatolojisini
oluşturmaktadır. 93
Tablo 2. Orak Hücre Akciğer Hastalığında Klinik Progresyon.
Klinik Parametreler Progresyon
Hafif ġiddetli
Göğüs ağrısı Yok/Sınırlı Şiddetli persistan
Kan gazı Normal Hipoksemi
Akciğer grafisi Normal/Hafif vaskularite artışı Şiddetli pulmoner fibrozis artmış interstisyel tutulum
SFT Hafif restriktif patern Şiddetli restriktif patern azalmış difüzyon kapasitesi
EKG/EKO Sol ventrikül hakimiyeti Şiddetli sağ ventrikül ve sağ atrium hipertrofisi
Pulmoner arter basıncı Normal Genelde artmış
Tablo2‟de görüldüğü gibi restriktif patern dikkat çekmektedir.94
2.2.2. Orak Hücre Anemisi ve Pulmoner Hastalıklar
Orak hücre anemili hastalarda major organ tutulumu akciğerlerdir. Bu tutulum
akut ve kronik olmak üzere iki şekilde karşımıza çıkmaktadır.94,96
Tüm OHA hastalarının
yaklaşık % 20‟si pulmoner komplikasyonlar nedeniyle kaybedilmektedir. Bu nedenle
erken dönemde yapılacak çalışmalarla hastalar kronik tabloya girmeden tespit
edilebilir.96,98,100
18
Pulmoner değiĢiklikler 5 grupta incelenebilir.96
1- Artmış havayolu reaktivitesi,
2- Nokturnal oksihemoglobin desaturasyonu,
3- Tromboembolizm,
4- Akut göğüs sendromu,
5- Orak hücre kronik akciğer hastalığı,
ArtmıĢ Havayolu Reaktivitesi
Havayolu hiperaktivitesi OHA‟lı gençlerde sıklıkla anormal pulmoner fonksiyon
testlerine sebep olur. Hastaların % 35-37‟de obstrüktif patern görülür. Akut göğüs
sendromu ve kronik akciğer hastalığı ile ilişkisi tam olarak bilinmemektedir.100,102
Temel patoloji alt hava yollarında geçici obstrüksiyonla karakterize inhale
ajanlara yanıt veren klinik bir durumdur. Özellikle soğuk hava değişimlerinde reaktif
hava yolu hastalığı olan çocukların % 83‟de tespit edilebilir.101
Hastalar soğuk hava
inhalasyonu ve ya egzersiz sonrası stimule edilip tespit edilebilir. Ayrıca histamin ve ya
metakolin gibi doğal inhale kimyasal uyarılarla bu hasta grubu tespit edilebilir.102
Nokturnal Oksihemoglobin Desatürasyonu
Çocuk ve adelosanlarda % 40 prevalansı bulunmakla birlikte suçlanan
mekanizmalar obstrüktif uyku apnesi, intrinsik akciğer hastalıkları ve oksihemoglobin
afinitesindeki anormalliklerdir.103,104
Bazı çalışmalarda nokturnal oksihemoglobin
desatürasyonu ile ağrılı kriz arasında ilişki bulunmuştur.105
Amerikan Toraks Derneğinin tanı kriterleri içinde OHA‟lı hastalarda
polisomnografi ile tanısı konmuş obstrüktif uyku apne sendromlu hastalar vazo-oklüzif
krizlerle yakın ilişkili bulunmuştur.106,107
Uyku sırasında tespit edilen nokturnal
hipokseminin gün içinde de etki olduğu gösterilmiştir.108,109
Tromboembolizm
OHA‟lı hastalarda hiperkoagubilite beklenmektedir. OHA‟lı hastalarda daha
öncede belirtildiği gibi VCAM gibi adezyon moleküllerinin sentezlenmesini sağlayan
mekanizma orak hücrelerin endotelle girdiği reaksiyon olup IL-1, IL-4 ve TNF-α benzeri
inflamatuar sitokinlerin salınımıdır.110,111
Eritrosit ve endotel arasındaki bu ilişki vWF
multimerleri, trombospondin, fibrinojen ve fibronektin ile daha belirgin hale gelir. β-3
19
integrin GPIIb/IIIa ile adezyona uğrayan oraklaşmış eritrosit, büyük vWF
multimerlerinin oluşmasını sağlar. Oluşan eritrosit, vWF kompleksi, vitronektin
reseptörü (VNR) ile vasküler endotele bağlanır. Bu kompleks bağlantı diğer adezyon
moleküllerinin eklenmesi ile daha belirgin hale gelir. Pulmoner hipokside ve
tromboembolizm de temel yapıyı oluşturur.110
Bunun yanında orak hücrenin direkt endotele verdiği hasarlanma ile endotelde
şişme, mikroflament, fibroblast, kollojen ve subendotelyal düz kas hücre artışı da
tromboembolizme katkıda bulunur.
OHA‟lı hastalarda Protein-C ve Protein-S gibi antikoagulan moleküllerin seviyesi
düşüktür. Faktör-VII ve Faktör-VIII seviyeleri artmıştır. Trombin-antitrombin (TAT)
kompleksleri OHA‟lı hastalarda artmış durumdadır.111,112
Diğer adezyon moleküllerinin
yanında oluşan TAT kompleksleri vasküler obstrüksiyona yol açar. Major olarak OHA‟lı
hastalarda inmenin ana sebebi olmakla birlikte, artmış Hb değerleri ile akut göğüs
sendromu ve vazo-oklüzif kriz gelişebilir.
Akut Göğüs Sendromu (AGS)
AGS; göğüs radyografisinde yeni bir infiltratın eşlik ettiği ateşle birlikte öksürük,
takipne ve göğüs ağrısı gibi respiratuar semptomların kombine olduğu klinik bir
durumdur.113,114
Hastaneye en sık 2.yatış nedenidir ve ölümlerin % 25‟den
sorumludur.98,99,115
Tüm OHA‟lı hastaların % 15-43‟de görülür.115
Genç HbSS‟li
hastalarda % 24,5 oranında görülmektedir. Bilinen risk faktörleri;113
- Genç yaş,
- Homozigot OHA,
- HbF konsantrasyonun düşük olması,
- Yüksek lökosit sayımı,
- Hb seviyesinin yüksek olması,
- Önceki öyküde AGS,
- Kemiklerde avasküler nekroz,
20
Tablo 3. Akut Göğüs Sendromu Nedenleri114
NEDENLER %
Yağ embolisi 8,8
Klamidya 7,2
Mikoplazma 6,6
Virüs 6,4
Bakteri 4,5
Karışık infeksiyon 3,7
Lejyonella 0,6
Mantar infeksiyonu 0,4
İnfarkt 16,1
Bilinmeyen nedenler 45,7
(Çok merkezli çalıĢma)114
OHA‟lı hastalarda infeksiyona bağlı AGS riski artmıştır. Fonksiyonel aspleni ve
kompleman sistem zayıflığı risk faktörüdür. AGS‟li vakaların % 30‟dan infeksiyonlar
sorumludur.3,4
OHA‟lı hastalarda nekrotik kemik iliği ve yağ içeriği pulmoner embolide önemli
rol oynar. Tipik olarak kemik ağrısı, laboratuarda artmış serbest yağ asidi ve fosfolipaz
A2 seviyesi ile birlikte Hb ve trombosit sayısının azalışı ile karakterizedir. Tanıyı
koyarken bronko alveolar lavajda (BAL) lipid yüklü makrofajların gösterilmesi gerekir.
Erişkinlerde mortalitesi daha yüksektir.116,117
Kemik görüntüleme yöntemleri ile kemik ağrıları ve infarktlarının, pulmoner
infiltratlarla arasında yüksek ilişki saptanmıştır. Atelektazi ve ağrıya bağlı
zorlanmalarda AGS nedeni olabilir. Benzer olarak postoperatif torasik ve üst abdominal
ağrı AGS için predispozisyon oluşturur. Narkotik analjeziklerin fazla dozda
kullanılması hipoventilasyona dolayısıyla AGS‟ye sebep olabilir.118,119,120
Klinik olarak sıklık sırasına göre belirtiler; ateş, öksürük, göğüs ağrısı, dispne,
prodüktif öksürük, hışıltı ve hemoptizi olup hipoksi, lökositoz ve göğüs radyografisinde
infitratlar vardır. Çocuklarda daha çok febril epizodlar mevcut iken, erişkinlerde vazo-
oklüzif belirtiler mevcuttur.112,114
AGS Yönetimi
Pulmoner monitorizasyon, uygun sıvı tedavisi, optimal ağrı kontrolü ve
spirometri takibini içerir. Hasta kan gazı ve radyolojik olarak direkt grafi ile
değerlendirilmelidir.121
Hidrasyonun fazla verilmesi ile gelişebilecek olan pulmoner
21
ödem ve respiratuar sıkıntı açısından dikkatli olunmalıdır.122
NSAİ ile kontrol altına
alınamayan ağrılar narkotik ajanlarla giderilebilir.123
Hipoksi ile ilişkili olarak çoklu
organ yetmezliğini önlemek için oksijen desteği gerekir.121
Pals oksimetre ve arteryel
kan gazı örnekleri karşılaştırılarak hipoksi düzeyi kontrol edilebilir.124,125,126
Klamidya ve mikoplazmayı içerecek spektruma sahip olan makrolid ve kinolon
grubu antibiyotikler seçilebilir. Tüm OHA‟lı hastalar H. İnfluenza açısından penisilin
profilaksisine alınmalıdır.97
Bronkodilatör tedavi hava yolu obstruksiyonu olan
hastalarda önerilmektedir.112
Bronkoskopi tekrarlayan AGS vakalarında
önerilebilir.97,112
Basit transfüzyon ve kısmi kan değişimi kanın oksijen taşıma kapasitesini
arttırabilir. Transfüzyon endikasyonları;82,111,113,127-130
- Şiddetli hastalık,
- Multilober akciğer tutulumu
- Hipokseminin persistan kötüleşmesi,
- Nörolojik anormallik gelişmesi,
- Kardiyak hastalık hikayesi,
Amaç Hb‟nin 11 mg/dL üstüne çıkarmamaktır. Transfüzyona yanıt vermeyen
vakalarda mekanik ventilasyon veya ekstrakorporeal membran oksijenasyonu
yapılabilir.
Kortikosteroidler131,132
, NO ile birlikte kullanılabilir. Vazo-oklüzif ağrılı
krizlerde rebaund atakların önlenmesinde kullanılabilir. Pulmoner arter basıncı,
pulmoner vasküler direnç ve alveolar-arteryel gradientin düzeltilmesinde NO
inhalasyonu sonrası kullanılabilir.133,134
Hidroksiüre kullanımı ile ilgili yapılan
çalışmalarda AGS‟li hastalarda hospitalizasyon ve transfüzyon ihtiyacını azaltmaktadır.
Hidroksiüre HbF oranını arttırarak HbS yüzdesini azaltır. Tekrarlayan epizodlarda
düşünülmelidir.82,135,136
Tablo 4. AGS’de Diagnostik Testler ve Laboratuar Monitorizasyonu 112-114
1. Kan ve Tükürük/Trakeal Sekresyon kültürü,
2. Kan sayımı ve metabolik profil,
3. Seri arteryel kan gazı ölçümleri,
4. Postero anterior Akciğer Grafisi,
5. Fleksibl bronkoskobi ile alınan BAL
22
Orak Hücre Kronik Akciğer Hastalığı:
Ayrıntılı bir epidemiyolojik çalışma olmamakla birlikte OHA‟lı hastaların
yaklaşık % 4‟de görülür.102,136
İnfarkt ve infeksiyonlara bağlı gelişen ve akciğerlerde
radyolüsen azalması ile karakterize bir klinik durumdur. Pulmoner fonksiyonlar orta ve
ya şiddetli derecede azalabilir.102,138,139
Radyografik olarak OHA‟lı hastalarda interstisyel akciğer hastalığı gösterilebilir.
Yapılan çalışmalarda OHA‟lı hastaların % 41‟de multifokal interstisyel akciğer
anormallikleri görülebilir.102,138
Özellikle bu durum ince kesitli Toraks BT ile
görüntülenebilir. Hava yolu obstrüksiyonu, restriktif akciğer hastalığı, anormal difüzyon
kapasitesi ve hipoksemi sıklıkla gösterilen pulmoner fonksiyon anormallikleridir.138,140
Tipik patern, restriktif olarak göze çarpar.
Pulmoner hipertansiyon, OHA‟ya bağlı gelişen sekonder pulmoner
hipertansiyondur. Egzersiz intoleransı, progresif kalp yetmezliği ve yüksek mortalite ile
ilişkilidir. Retrospektif olarak yapılan çalışmalarda % 30-56 oranında prevalans EKO ile
gösterilmiştir. Tanı için altın standart sağ kalp kataterizasyonudur.102,104,141,142
Patofizyolojide pulmoner vasküler yapıda progresif obliterasyon rol oynar.
Mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte olası nedenlerinde orak hücrelere bağlı
sekestrasyon, yağ embolileri ve tekrarlayan infeksiyonlardır.83,110
Kronik hipoksiye bağlı
geri dönüşümsüz vasküler düz kas proliferasyonu ve fibrozisle sonuçlanır.111,145
Ayrıca
tekrarlayan pulmoner tromboembolizm, artmış kan vizkozitesi sağ ventrikül volüm
artışına ve pulmoner skar gelişmesine sebep olur.144
Klinik olarak erken dönemde asemptomatik olup, orta ve şiddetli vakalarda göğüs
ağrısı, dispne ve hipoksemi eşlik eder. Progresyon gösteren vakalarda sağ kalp
yetmezliği ve pulmoner tomboembolizm de karşımıza ani ölümle çıkabilir. 143,145
Yönetim:147-152
1- Pulmoner hipertansiyon için prostasiklin ve Ca++
kanal blokerleri denenebilir,
2- NO inhalasyonu ile pulmoner basınç azaltılıp oksijenasyon arttırılabilir,
3- Hidroksiüre pulmoner vasküler yapıda koruyucu etki sağlar,
4- Oksijen desteği,
5- Kısmi kan değişimi,
6- Kontrendikasyon yoksa antikoagülan tedavi kullanılabilir,
23
7- Sağ kalp yetmezliği olanlarda diüretik ve digital kullanılabilir,
8- Atrial septostomi,
9- Tek-çift akciğer veya akciğer-kalp nakli yapılabilir.
2.2.3. Orak Hücre Anemisinde Anormal Pulmoner Fonksiyonlar
Daha önce yapılmış olan çok merkezli çalışmalarda ve özelikle Amerikan Toraks
Derneği bildirisi esas alındığında OHA‟lı hastalarda pulmoner fonksiyon testlerinin
yapılabilmesi için son vazo-oklüzif ataktan en az 4 hafta sonra spirometrik çalışmaların
uygulanması gerekmektedir.5
Spirometrik ölçümlerle FVC, FEV1, FEV1/FVC, Akciğer
volumleri (TLC ve RV) ve DLCO (karbonmonoksit difüzyon testi) standart protokol
olarak düşünülmüştür. DLCO değerlerinin düzeltilmesi için Hb ile değerlerin düzeltilmesi
standart protokol içinde yer almaktadır. Hastalar değerlendirilirken yaş, cinsiyet ve boy
ölçümleri de dikkate alınmaktadır (spirometri standartları için hesaplanmaktadır).153,155
Hastalarda ayrıca biyokimyasal parametreler konfirme edilebilmektedir. BUN,
Cr, LDH, Bilirubin, SGOT, SGPT değerleri ile kıyaslama yapılabilir. Yapılan benzer
çalışmalarda karaciğer enzimlerinin arttığı gösterilmiştir.154,
Çalışmaya alınan hastaların AGS açısından sorgulanıp, AGS açısından
sınıflamanın ayrıca yapılması gerekmektedir.
Hastalar pulmoner fonksiyon testlerine göre beş grupta sınıflanabilir. Bu
sınıflama Amerikan Toraks derneğinin kriterleri göz önüne alınarak yapılmıştır.156
A-Normal: FEV1, FVC, TLC, RV ve DLCO ölçümleri normal aralıktadır (% 80
üzerinde). FEV1/FVC oranı % 70 üzerindedir.
B-Obstrüktif: FEV1/FVC oranı % 80‟in altındadır. Birlikte bakılan FEV1 ve
FVC değerleri % 80‟nin altındadır. TLC ve RV ölçümleri normal ve ya artmıştır. DLCO
değerleri normaldir.
C- Restriktif: FEV1, FVC ve TLC ölçümleri azalmıştır. FEV1/FVC oranı
normaldir. DLCO belirgin azalmıştır. TLC ve RV azalmıştır.
D-Miks Obstrüktif/ Restriktif: FEV1/FVC oranı azalmıştır. TLC ve RV azalmış
ancak DLCO genelde normaldir.
E-Ġzole DLCO düĢüklüğü: DLCO değerleri düşük, diğer spirometrik ölçümler
normaldir.
FEV1: Bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim.
24
FVC: Zorlu vital kapasite.
FEV1/FVC: Zorlu ekspiratuar oran.
RV: Maksimum eksprium sonunda akciğerlerde kalan hava hacmidir.
TLC: Maksimum inspirasyondaki akciğer hava hacmi.
DLCO: Akciğer karbon monoksit difüzyon oranı.
ERV: Ekspiratuar Rezerv hacim; tidal ekspirasyon sonunda zorlu olarak dışarı
çıkarılabilen hava hacmi.
IRV: İnspiratuar rezerv hacim; normal bir inspirasyondan sonra alınabilen
maksimum hava hacmi.
TV: Tidal hacim; normal solunumda tek bir nefeste akciğere girip çıkan hava
hacmi.
FRC: Fonksiyonel rezidüel kapasite; inspiratuar veya ekspiratuar güç harcamadan
rahat bir ekspirasyon sonunda akciğerlerdeki hava hacmi.
IC: Solunum kapasitesi; dinlenme eksprium düzeyden itibaren inspire edilen
maksimım hava hacmi.
VC: Vital kapasite; zorlu olmayan bir manevra sırasında, maksimum
insprasyondan maksimum ekspirasyona kadar çıkarılan hava hacmi.
Daha önce yapılan benzer çalışmalarda hastalar genelde restriktif patern
göstermekle birlikte bunu sırasıyla izole DLCO düşüklüğü ve normal grup takip
etmektedir.146
Obstrüktif ve miks obstrüktif /restriktif az oranda görülmektedir.
Spirometrik çalışmalar sonunda hastalar spirometrik ölçümler esas alınarak
yukarıda açıklanan beş sınıftan birine dahil edilebilir. 155,156
2.2.4. Karbon Monoksit Difüzyon Testi
Difüzyon dokular içinde Fick kanununa dayanılarak açıklanır. Bu kanuna göre
gazın bir doku tabakasından transfer hızı dokunun yüzey alanı ve her iki tarafındaki
gazın parsiyel basınç farkı ile doğru, dokunun kalınlığı ile ters orantılıdır.157,158
Kapillere
giren bir eritrosit içinde O2 basıncı yaklaşık 40 mmHg ve alveol içinde O2 basıncı
yaklaşık 100 mmHg‟dir. Bu büyük basınç farkı nedeniyle oksijen hızla kana geçer.
Kapillerde katettiği sürenin üçte birinde oksijenlenme biter. Şiddetli egzersiz
durumlarında akciğer kan akımı artar ve eritrositin kapillerde katettiği zaman 1/3
25
azalabilir. Oksijenlenme için süre kısalır. Normal bireylerde kapiller sonu PO2
değişmezken bariyerde kalınlaşma ile giden hastalıklarda sorun oluşur.
Vco
Difüzyon Kapasitesi: DL=
PAco
CO için akciğerin difüzyon kapasitesi, alveol parsiyel basıncının her bir mmHg‟si
için dakikada mililitre cinsinden transfer olan CO hacmidir.6,7
Oksijenin eritrosite
eklendiği süre sonunda Hb ile tepkimeye girme süresi de difüzyonu etkiler. Oksijenin
kan- gaz engelinden difüzyonu ve oksijenin Hb ile reaksiyonu nedeniyle oluşan direnç
toplam tüm difüzyon direncini oluşturur. Bu nedenle CO difüzyonu hesaplanırken sadece
kan-gaz engelinin alanına ve kalınlığına değil, aynı zamanda akciğer kapillerindeki kan
volümüne bağlıdır. DLCO hesaplanırken, hastanın Hb miktarı ölçüm öncesinde tespit
edilip düzeltilmiş DLco ölçümünün değerlendirilmesi gerekmektedir.
Ölçüm iki şekilde yapılabilir.8,9
1. Tek soluk alma metodu (single breathe method)
2. Sabit durum metodu (steady state)
Tek soluk alma metodunda şahıs az miktarda CO içeren gaz karışımını bir soluk
ile alır ve 10 saniyelik bir nefes tutma sırasında alveol gazından CO kaybolma hızı
hesaplanır.
Sabit durumda ise; % 0,1‟lik CO 30 sn solutulur. Alveol konsantrasyonu
hesaplanır. İstirahatte normal değer 25 ml/dk/mmHg‟dir. Egzersizde bu değerin 2-3
katına kadar yükselir.
Hastaların ve sağlam şahısları içeren kontrol gruplarının egzersiz öncesi DLCO
değerlerinin belirlenmesi sıkça rastlanan restriktif paternin erken tespitinde yol
göstermektedir. Elde edilecek bu bazal difüzyon kapasitesi egzersizle birlikte
değerlendirmeye alınacak solunum fonksiyon testlerinin yorumlanmasını
kolaylaştırmaktadır.9,10,11
Yapılan benzer çalışmalarda görülen DLCO değerinin Hb ile pozitif bir korelasyon
içindeyken yaş ile negatif bir korelasyon göstermektedir.7 DLCO oranı % 80 altında iken
azalmış difüzyon kapasitesinden bahsedilir.% 70-80 arası hafif derecede, % 60-70 arası
orta, % 60 altı değerler ağır derecede difüzyon kapasitesinin azaldığını gösterir.156
26
Amerikan Toraks Derneğinin verileri esas alındığında % 75 değeri sınır kabul
edilmekle birlikte yapılan benzer çalışmalarda da % 75 değerinin altındaki ölçümler
azalmış karbonmonoksit difüzyon testi olarak yorumlanmaktadır. 156
2.2.5. Pulmoner Fonksiyon Testleri
Spirometrik ölçümler, hasta uyumu dikkate alındığında 6 yaş üstünde yapılan
dinamik bir işlem olup derin bir insprasyondan sonra zorlu, hızlı ve üfleyemez hale
gelene kadar verilen derin bir ekspriumla ölçülen akciğer hacimleridir. Amaç normal
akım-volüm ilişkisini, obstrüktif-restriktif paternin belirlenmesi ve üst solunum
yollarında intratorasik, ekstratorasik ve sabit obstrüksiyonun tanınmasıdır.11,12
ġekil 5. Dinamik akciğer volümleri.12
Spirometri ile 5 temel ölçüm sağlanmaktadır.161
1- Zorlu vital kapasite (FVC)
2- Bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (FEV1)
3- FEV1/FVC oranı (zorlu ekspiratuar oran, FER) (%)= Tiffeneau indeksi
4- Volüm-zaman eğrisi
5- Akım-volüm eğrisi
27
Anormal Solunum Fonksiyon Paternleri12,161
ġekil 6. Zaman-volüm ve Akım-volüm ölçümleri ile anormal pulmoner fonksiyonların gösterilmesi.
Obstrüktif Hastalıklar
* Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)
* Astım (kronik bronşit, amfizem)
* Bronşiektazi
* Kistik fibrozis
* Bronşiolit
Obstrüktif hastalıkların derecesi spirometrik ölçümlerle belirlenebilir.12,162
Tablo 5. Obstrüksiyon ġiddetinin Derecelendirilmesi
FEV1 Şiddetin evrelemesi
> 80
61- 79
40- 60
< 40 veya 1 L
Normal
Hafif obstrüksiyon
Orta obstrüksiyon
Şiddetli obstrüksiyon
28
ġekil 7. Hafif obstrüksiyon
ġekil 8. Ağır obstrüksiyon
Şekil 3 ve 4‟te gösterildiği gibi akım eğrisinin üst kısmında kalan alanda
obstruksiyon ağırlaştıkça konkavite artmaktadır.162
Restriktif Hastalıklar157,159
:
1- Parankimal Nedenler: Sarkoidoz, idiopatik pulmoner fibrozis, pnömoni,
atelektazi, fibrozis, pnömokonyozis, ilaç veya radyasyona bağlı interstisyal akciğer
hastalıkları.
2- Nöromuskuler Nedenler: Diyafragma paralizisi, miyastenia gravis, guillain-
barre sendromu, muskuler distrofiler.
29
3- Göğüs duvarı: Kifoskolyoz, obezite, ankilozan spondilit
Tablo 6. Restriktif Patern ġiddetinin Evrelemesi
VC (veya FVC) FEV1/FVC Şiddetin evrelemesi
> 80
70- 80
60- 70
< 60
Normal
Normal
Normal
Normal
Olası normal
Hafif restriksiyon
Orta restriksiyon
Şiddetli restriksiyon
Restriktif patern OHA‟lı hastaların spirometrik çalışmalarda en sık rastlanan
tablo olup RV ve TLC nin azalması esastır. DLCO testinde difüzyonun azalması
belirgindir. FEV1/FVC oranı genelde normaldir. Sarkoidoz, idiopatik pulmoner fibrozis
ve astımda hiperinflasyon, KOAH‟lı hastalarda pnömoni ve ya plevral effüzyonda
obstrüktif-restriktif patern birlikte görülür.11,12,161,162
Üst Solunum Yolu Obstrüksiyonları
3 tip üst havayolu obstrüksiyonu vardır.
1- DeğiĢken ekstratorasik obstrüksiyon: Akımlarda azalma ve inspirasyon
eğrisinde yassılaşma (vokal kord paralizisi, neoplazm)
2- DeğiĢken intratorasik obstrüksiyon: Akımlarda azalma ve ekspirasyon
eğride yassılaşma (trakeomalazi, neoplazm)
3- Sabit intra-ekstratorasik obstrüksiyon: Akımlarda azalma ve inspirasyon
ve ekspirasyon eğride yassılaşma (trakeal stenoz, yabancı cisim, neoplazm)
Üst solunum yolu obstrüksiyonlarının derecesi akım-volüm eğrisi ile
belirlenebilir.
Aşağıda gösterilen şekilde de anlaşıldığı gibi ekstratorasik obstrüksiyonda
eğrinin alt yarısı yassılaşırken, intratorasik obstrüksiyonda ise; eğri üst yarıda
yassılaşmaktadır. Sabit obstrüksiyonda ise, eğri her iki alanda yassı özellik
göstermektedir.161,167
30
ġekil 9. Santral havayolu obstrüksiyonu tipleri
ABC-CDA= sabit obstrüksiyon
AEC-CDA= intratorasik obstrüksiyon
ABC-CFA= ekstratorasik obstrüksiyon
2.3. Egzersiz Testleri
Egzersiz testlerini tanımlamak için kullanılan terimlerin çoğu, terminolojide bazı
çelişkilere neden olur. Buna karşın egzersiz testleri iki ayrı temel disipline ayrılır.
Bunlar performans egzersiz testi ve klinik egzersiz testleridir. Performans egzersiz testi,
genellikle sağlıklı bireylerde aerobik kapasitenin ölçülmesi, egzersiz eğitimine cevap ve
yaşam şeklinin değerlendirilmesinde kullanılır. Klinik egzersiz testleri ise, hastalık
belirti ve bulguları olan bireylerde teşhis, risk değerlendirmesi, hastalık seyrinin takibi
ve tedavi girişimlerine cevabın ortaya konulmasında kullanılır. Her iki testte, saha veya
laboratuarda yapılabilir.13,14
Egzersiz cevabının değerlendirilmesi
Bir egzersiz cevabı, bir dizi değişken göz önüne alınarak normal ya da anormal
olarak değerlendirilir. Bu değerlendirmenin boyutu açıkça uygulanan egzersiz testinin
tipine, ne kadar verinin elde edilebildiğine ve beklenen normal cevabın ne olduğuna
bağlıdır. Anormal egzersiz testi cevap modellerine göre yorumlanabilir.163
Normal
cevap modelleri; maksimal efor, kardiyovaskuler sınırlama ve uygun olmayan şartlarda
efor tarzıdır. Anormal cevap modelleri ise; bozulmuş oksijen kullanımı, solunum
sınırlaması, anormal solunum cevabı, anormal solunum kontrolü, bozulmuş gaz
değişimi, anormal kas metabolizması ve anormal belirti algılama şeklinde
ayrılabilir.163,15
31
Egzersiz testlerinde kullanılacak ergometreler bacak bisikleti, kol ergometresi ve
koşu bandı olmak üzere 3 şekildedir.160
Test ve antreman arasında işlev özgünlüğünün
yüksek olması, kas kütlesinin kullanımının diğer yöntemlere göre daha fazla olması
nedeniyle en sık koşu bandı ergometresi kullanılmaktadır. Fonksiyonel solunum
kapasitenin değerlendirilmesinde esas alınan bir testtir.14
Klinik egzersiz testi, koşu bandı ergometresi kullanılarak Cooper 12-dakika koşu
testi modifikasyonu ile yapılabilir.15
Kişi öncelikle teste hazırlanmalıdır. Hastadan onam
alınıp tıbbi anamnez sorgulanmalıdır. Oniki derivasyonlu EKG veya göğüs bandı
kullanarak kalp ritmi tayini için düzenek hazırlanabilir. Özellikle teste geçilmeden önce
solunum fonksiyon testlerinin yapılması önerilmektedir. Hastanın solunum kapasitesi,
maksimal volunter ventilasyon (MVV) veya FEV1 ölçümleri ile tahmin edilebilir.
Egzersiz cevabını yorumlamak için fizyolojik bir sınır sağlar. Solunum kapasitesi
ölçülen ve kalp ritmi için monitorize edilen birey aygıt hazırlandıktan sonra teste geçilir.
Aygıt hazırlanırken koşu bandı kalibre edilir. 163,15,164
Volüm ölçen cihaz ve gaz
analizörleri yeterince kararlı olmasına rağmen, her egzersiz testinden önce kalibre edilir.
Hasta aygıt bağlantısı ağızlık ve burun klibi veya solunum maskesinden ibarettir.
Parçalar kullanımdan önce sterilize edilmelidir ve sızıntısız şekilde hastanın yüzüne
uyumlu şekilde bağlanmalıdır. Test sırasında koşu bandı önceden hedeflen hız artışları
ile ayarlanıp teste başlanır.
Veri elde edilmesi13
1- Ġstirahat dönemi: Kişi, koşu bandına yerleşince, 4 dakikaya kadar bazal veri
elde edilir. Amaç, uygun kalibrasyonu ve metabolik ölçüm sisteminin performansını
sağlamak için hastanın cevaplarını gözlemektir.
2- Isınma dönemi: 3-4 dakikalık koşu bandında yürümeden oluşur. Bu süre
koşu bandında denge noktalarını tayin etmede kullanılır. Isınma yükünün egzersiz
dönemini etkilemeyecek kadar yoğun olmamasına dikkat etmek gerekir.
3- Egzersiz dönemi: Kademeli hız artışı ısınma döneminden hemen sonra
başlar. Test boyunca testin erken sonlanmasını gerektirebilecek intolerans bulguları ve
anormal kalp hızı var ise test durdurulmalıdır.
32
4-Toparlanma dönemi: Kalp hızı ölçümleri toparlanmanın 10. dakikasına kadar
yapılmalıdır. Mümkün olduğunca test yorumunun hazırlanması için cetvel şeklinde ve
grafik raporlar oluşturulmalıdır.
Testin herhangi bir kademesinde gelişebilecek tıbbi komplikasyonlar için acil
durum canlandırma malzemelerinin bulundurulması gerekmektedir.
Verilerin Değerlendirilmesi
Elde edilen veriler bireyin yaşı, cinsiyeti, boyu ve kilosuna göre
değerlendirilmeye alınır.165
Yorumlanan veriler;
- HR : Dakikadaki kardiyak siklus sıklığı.
- MVV : Maksimum istemli solunum.
- IV : Inspirasyon volümü.
- PA-aO2 : Alveolar-arteryal parsiyel oksijen basıncı. (Bu değer akciğerde
tam ve etken oksijen değişimini gösterir.)
- PaCO2 : Sistemik arteryel kandaki CO2 parsiyel basıncı.
- PAO2 : Alveolar oksijen basıncı.
- PETCO2 : Soluk sonu karbondioksit basıncı.
- PETO2 : Soluk sonu oksijen basıncı.
- R : Solunum değişim oranı.
(Durgun olmayan denge durumunda solunumla çıkarılan
karbondioksitin alınan oksijene oranını gösterir.)
- TE : Ekspirasyon için harcanan süre.
- Tİ : İnspirasyon için harcanan süre.
- TTOT : Solunum için harcanan toplam süre.
- VCO2 : Ekspirasyon havasının her dakikasında çıkarılan CO2 miktarıdır.
- VO2 : Ekspirasyon havasının her dakikasında çıkarılan O2 miktarıdır.
- VE : Akciğerlerden dakikada çıkarılan toplam hava hacmi.
- VD/VT : Ölü boşluğun soluk hacmine oranıdır.
(Fizyolojik ölü boşluk olarak yorumlanır.)
- VE/VO2 : Oksijen için solunum eşiğidir. Solunum etkinliğini gösterir.
33
- VE/VCO2 : Karbondioksit için solunum eşiğidir. Solunum etknliğini
gösterir.
- VO2/HR : Oksijen nabzı olarak bilinen bu değer kardiyovaskuler etkinliğin
bir ölçümüdür. Her kalp vurusuyla sağlanan metabolik değeri
gösterir.
Klinik pratikte egzersiz testleri aşağıda sıralanan endikasyonlarla
yapılabilir.14,164
1- Kronik obstrüktif akciğer hastalıkları
2- İnterstisyel akciğer hastalıkları
3- Primer pulmoner hipertansiyon
4- Kistik fibrozis
5- Kronik kalp yetmezliği
Verilerle klinik olarak hastanın anormal oksijen kullanımı, egzersizle solunumun
sınırlanması, anormal ventilasyon kontrolü, pulmoner gaz değişim anormallikleri,
kaslarda metabolik disfonksiyon, bilinen semptomların bariz hal alması ve kötü efor
tespit edilebilir.13,14
Bu veriler ışığında hastaların klinik yorumları yapılabilmektedir. 164
Egzersiz Testlerinde Klinik Amaçlar
Atmosferden alınan oksijenin dokulara taşınana kadar izlediği yol klinik testlerin
şekillendirilmesi ve yorumlanması açısından önem teşkil etmektedir. Bu olay 5 aşamada
tartışılır.160,161
1- Ventilasyonla alveollere oksijen alınması,
2- Oksijenin alveollerden kana difüzyonu,
3- Kanda oksijenin taşınması,
4- Kapiler alandan oksijenin dokuya difüzyonu,
5- Oksijenin mitokondrilerde kullanılması,
Difüzyon dokular içinde Fick kanununa dayanılarak açıklanır. Bu kanuna göre
gazın bir doku tabakasından transfer hızı dokunun yüzey alanı ve her iki tarafındaki
gazın parsiyel basınç farkı ile doğru, dokunun kalınlığı ile ters orantılıdır.
Kapillere giren bir eritrosit içinde O2 basıncı yaklaşık 40 mmHg ve alveol içinde
O2 basıncı yaklaşık 100 mmHg‟dir.165,166
Bu büyük basınç farkı nedeniyle oksijen hızla
kana geçer. Kapillerde katettiği sürenin üçte birinde oksijenlenme biter. Şiddetli
34
egzersiz durumlarında akciğer kan akımı artar ve eritrositin kapillerde katettiği zaman
1/3 azalabilir. Oksijenlenme için süre kısalır. Normal bireylerde kapiller sonu PO2
değişmezken bariyerde kalınlaşma ile kendini gösteren OHA‟de sorun ortaya
çıkmaktadır.
ġekil 10. Egzersiz ile alveolerdeki parsiyel oksijen basıncının değiĢimi.
Alveollerde kapiller membran, gelişen patolojik değişiklikler membran
kalınlığını arttırarak ters orantılı şekilde oksijenin difüzyonunu etkilemektedir. OHA‟da
iskemi-reperfüzyon, oksijen radikallerinin etkisi ve gelişen enflamatuar reaksiyonlar
alveolo-kapiller membran üzerindeki patolojik etkiyi açıklamaktadır.167
Alveolar ve kapiller alandaki oksijen farkı gibi, kapiller ve venöz oksijen farkıda
difüzyonu etkilemektedir. Kapiller alandaki oksijen içeriği, parsiyel oksijen basıncı ve
hemoglobinin % cinsinden oksijen içeriğine bağlıdır. Aneminin bu durumda ne kadar
etkin olduğu görülmektedir.164,165,167
35
Egzersiz testi ile alveolo kapiller membran etkilenimi olduğu düşünülen ve aynı
zamanda anemik oldukları bilinen hastaların egzersizle akciğerlerden kana difüze olan
oksijen miktarının azaldığı gösterilebilir. Özelikle oksijen nabzı olarak bilinen (VO2/
HR) parametre doku düzeyinde oksijen yetersizliğini göstermektedir. Egzersiz ile
dakikada akciğerlerden alınan oksijen sınırlanmakla birlikte doku düzeyinde kulanımı
azalmaktadır. Egzersiz testleri ile klinik parametreler hastalığın fizyopatolojisine uygun
şekilde açıklanabilir.163
36
3. GEREÇ ve YÖNTEMLER
3.1. ÇalıĢma Gruplarının Seçimi
Kasım 2008 ile Mart 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediatrik Hematoloji Bölümü tarafından
OHA tanısı ile izlenen 24 hasta çalışmaya alındı. Kontrol grubu olarak çalışma grubu ile
yaş ve cinsiyet dağılımı uyumlu 9 sağlıklı çocuk incelendi.
Orak Hücre Anemili Grup
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim
Dalı Pediatrik Hematoloji Bölümü tarafından OHA tanısı ile izlenen hastaların dosyaları
incelendi. Orak hücre anemili hastalar (HbSS) telefonla aranarak kontrole çağrıldı.
Çalışma süresi içinde rutin kontrol için pediatrik hematoloji polikliniğine başvuran ve
çalışma şartlarına uyan OHA hastaları da çalışmaya alındı. Kontrol sırasında ağrılı veya
hemolitik krizde olan ve son bir ay içinde ağrılı veya hemolitik kriz öyküsü olan
hastalar çalışmaya alınmadı. İnfeksiyonu olan (son bir ay içine üst-alt solunum yolu
infeksiyonu geçirenler) ve son 3 ay içinde kan transfüzyonu yapılmış hastalar çalışmaya
alınmadı. Spirometre çalışma uyumu esas alındığında mental motor retardasyonu
olmayan hastalar çalışmaya alındı. 24 çocuğun 12‟si erkek, 12‟si kız olup, yaşları 7- 17
yıl arasında değişmekteydi. Sigara alışkanlığı olan hastalar çalışmaya alınmadı.
Kontrol Grup
Kontrol grubu çeşitli nedenlerle Genel Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Polikliniğine başvuran, pulmoner sistemi ilgilendiren herhangi bir yakınması olmayan,
sistemik hastalığı ve anemisi bulunmayan, ilaç kullanmayan normal mental- motor
gelişime sahip sağlıklı çocuklar arasından seçildi. Kontrol grubunun 5‟i erkek, 4„ü kız
olup, yaşları 7-17 yıl arasında değişmekteydi. Sigara alışkanlığı olan hastalar çalışmaya
alınmadı.
37
3.2. Araç-Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri
Çalışmaya alınan tüm hastalardan tam kan sayımı, hemoglobin elektroforezi,
total bilirubin, direkt bilirubin, SGOT, SGPT, BUN, Cr, LDH, Fe++
, TIBC ve ferritin
incelemeleri için tam kan ve serum örnekleri alındı. Hasta ve kontrol grubuna fizik
muayene yapıldı. Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalına götürülüp DLCO testi yapılıp
hemoglobin değeri ile düzeltildi. DLCO testi sonrasında olguların, Çukurova Üniversitesi
Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı izni ve denetiminde Spor Fizyolojisi Blim Dalı
salonunda, egzersiz testi öncesi, spirometre ölçümleri yapıldı. Tüm olguların ailelerine
yapılan incelemenin amacı hakkında bilgi verilerek izin alındı. Her iki grup için kayıt
formu dolduruldu.
Tüm vakaların tam kan sayımı örnekleri, pediatrik hematoloji bölümü
laboratuarında Cell DYN 3500 otomatik sayıcı ile yapılırken, hemoglobin
elektroforezleri SEBIA HYDRASYS LC elektroforez cihazı ile Hydragel 7 Acid
kullanılarak yapıldı.
Tüm vakaların; total bilirubin, direkt bilirubin, SGOT, SGPT, BUN, Cr, LDH,
Fe++
, TIBC ve ferritin incelemeleri Balcalı Hastanesi merkez biyokimya
laboratuarlarında yapıldı.
Karbon Monoksit Difüzyon Testinin ( DLCO) Yapılması
Tam kan sayımı sonuçları alındıktan sonra aynı gün içinde hastalar Göğüs
Hastalıkları bölümüne götürüldü. Laboratuar şartlarında yaş, cinsiyet, kilo, boy,
hemoglobin değerleri DLCO cihazına girildikten sonra hastalara derin inspirasyonla 5
saniye sürede dilüe edilmiş karbonmonoksit inhale ettirildi. Beş dakika sonra hastaların
solunum testleri yapılarak difüze olan karbon monoksit yüzdesi hesaplandı. Veri
sonuçları; hastanın yaş, cins, boy, kilo ve özellikle hemoglobin değerlerine uygun
şekilde cihaz tarafından düzeltilip grafiksel ve istatistiksel olarak alındı. Sonuçların
tamamında hastaların teste uyum gösterdikleri gözlendi. Hastalarda karbonmonoksit
difüzyon testi sonrası anormal fiziksel bir bulgu gözlenmedi. Test sonrası, vakaların
problemi olmadı.
38
Egzersiz Testleri
Sonuçlar alındıktan sonra tüm vakalar çalışmanın son basamağı olan egzersiz
testi ve solunum fonksiyon testlerini yaptırmak üzere spor fizyolojisi çalışma
laboratuarına doktor eşliğinde götürüldü. Bir gün önce telefon ile aranarak spor
fizyolojisi bölümünden randevu alındı. Günde ikişer vaka çalışıldı. Çalışma günü
vakaların spor kıyafetleri ile gelmesi istendi. Çalışmaya başlamadan en az 3-4 saat önce
beslenmiş olmaları önerildi. Yeterli oral hidrasyon sağlandıktan sonra hastalara,
solunum fonksiyon testleri yapıldı. Hastalara 3 aşamada solunum fonksiyon testi yapılıp
akciğer volümleri, MVV ve zorlu ekspirasyon volümleri değerlendirildi. Elde edilen
veriler kullanılarak ulaşılacak maksimum egzersiz kapasitesi değerlendirilmek üzere
MVV değerleri klinik egzersiz testi cihazı b-kare programına kaydedildi. Hem solunum
fonksiyon testi hem de egzersiz testleri öncesi; vakaların boy, kilo, yaş, cins ve
hemoglobin değerleri kaydedildi.
Egzersiz testi öncesi hastalalara çalışma prensibi hakkında bilgi verildi. Aerobik
kapasitenin belirlenmesi amacıyla koşu bandı (Cosmo d treadmill T150 marka)
kullanıldı. Koşu bandı kalibre edildi. Solunum parametreleri maske takılarak gaz
analizatörü (quark β2) yoluyla monitorize edildi. Volüm ölçüm cihazları ve gaz
analizörleri kalibre edildi. Vakalar koşu bandı üzerine çıkarılıp volum ölçüm cihazı ile
bağlantı solunum maskesi ile sağlandı. Maskeler hava sızdırmayacak şekilde, rahatsızlık
hissi uyandırmayacak şekilde burun ve ağız kısmını içine alacak şekilde ayarlandı. Kalp
atım hızı ölçümü için göğüs kafesi üzerine hastanın vücut ölçülerine uygun bant
yerleştirilip kronometre cihazı ile uyumlu kalp atım hızları b- kare cihazına kaydedildi.
Egzersiz testi cihazında yapılan ayarlarla her 15 saniyede bir koşu bandının hızı
arttırılacak şekilde ayarlamalar yapıldı. Hastanın cihaza ve koşu bandına uyumu
sağlayabilmesi için istirahat ve ısınma dönemleri sağlandı. Yaklaşık 4-5 dakika
sonrasında egzersiz testi sıfır eğimli koşu bandı üzerinde başladı. Kalp atım hızı yaş,
cins, boy ve kilosuna göre üst sınırı geçince veya egzersiz intoleransı gelişince koşu
bandı durduruldu. Hastalar 8,5-16 dakika arasında koştular. Koşu sırasında hastaların
arkasında bir sağlık çalışanı güvenlik açısından durmaktaydı. Koşu sonrasında hastalar
istirahat için birkaç dakika bekletilip cihazdan ayrıldı. Hastaların egzersiz sonrası
verileri b-kare programı içinde kaydedildi. Hastalar egzersiz sonrası gelişebilecek
komplikasyonlar açısından takip edildi. Anormal fiziki bulgu ve şikayet belirlenmedi.
39
Test sonuçları solunum fonksiyon testleri ile karşılaştırılıp, veriler
değerlendirildi.
3.3. Ġstatiksel Analiz
Hastalardan elde edilen veriler SPSS v16 paket programında analiz edilmiştir.
Hasta ve kontrol grubu karşılaştırılmak üzere t- Test istatistik yöntemi ile grup
ortalamaları hesaplandı. Grup ortalamaları elde edilen veriler gerekli görüldüğünde
bağımsız değişkenler (independent sample test) istatistik yöntemi ile karşılaştırıldı.
Bütün analizlerde p< 0,05 değeri anlamlı kabul edildi.
40
4. BULGULAR
Bu çalışmada 2008 Kasım ile 2009 Mart tarihleri arasında Çocuk Hematoloji
Polikliniğinde takip edilen 24 OHA hasta ve genel çocuk polikliniğine başvuran
herhangi bir solunum problemi olmayan 9 çocuk incelendi. Çalışma grubunu; 24
OHA‟li hasta (% 72,7) ve herhangi bir solunum problemi olmayan 9 çocuk (% 27,3)
oluşturdu. Çalışmaya katılan 24 hastanın 12‟si kız (% 50) ve 12„si erkek (% 50) idi.
Kontrol grubunun 5‟i erkek (% 55,5) ve 4„ü kız (% 44,5) idi.
Çalışma grubu hasta ve kontrol grubu olarak ikiye ayrılıp t-Test istatistiksel
yöntemleri kullanılarak verilerin grup ortalmaları elde edildi. Her iki grubun biyokimya
parametreleri, tam kan sayımları, DLCO değerleri ile birlikte yaş, cins, boy, kilo
değerleri karşılaştırıldı. Elde edilen verilerin AGS ve VOK ile ilişkisi araştırıldı.
Elde edilen veriler değerlendirildiğinde OHA‟lı hasta grubu içinde 1-3 atak
arası VOK geçiren hasta sayısı 14 (% 58,3), 3 ve üstü atak geçiren hasta sayısı 7 (%
29,2) ve VOK atak geçirmeyen hasta sayısı 3 (% 12,5) idi. VOK‟i 3 ataktan fazla
geçirenler ve 1-3 atak geçirenler karşılaştırıldığında HbF, HbA, trombosit ve total
bilirubin değerleri anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0,05). VOK‟i 3 ataktan fazla
geçirenler ve 1-3 atak geçirenler karşılaştırıldığında solunum parametreleri arasında
istatistiksel bir fark bulunmadı (p>0,05).
AGS geçiren hasta sayısı 5 (% 20,9) ve AGS geçirmeyen hasta sayısı 19 (%
79,1) idi. AGS geçiren ve geçirmeyen hasta grubu hematolojik, biyokimyasal ve
solunum parametreleri karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı bir fark bulunamadı
(p>0,05).
41
Tablo 7. Hasta ve Kontrol Grubu DeğiĢkenleri ve Ortalamaları
DeğiĢkenler Grup n Ortalama Standart
Sapma P
Yaş Hasta
Kontrol
24
9
12,45
11,60
,61
,87 p> 0,05
Boy Hasta
Kontrol
24
9
145,16
143,90
,61
,87 p> 0,05
Kilo Hasta
Kontrol
24
9
38,58
40,41
,61
,87 p> 0,05
WBC Hasta
Kontrol
24
9
13752,50
8225,00
,87
5,70 p< 0,05
Plt Hasta
Kontrol
24
9
542666,67
331056,76
40711,10
16729,34 p< 0,05
Htc Hasta
Kontrol
24
9
23,24
37,43
,74
,90 p> 0,05
Hb Hasta
Kontrol
24
9
9,13
12,65
,23
,31 p> 0,05
HbS Hasta
Kontrol
24
9
78,99
,00
2,49
,00 p< 0,05
HbF Hasta
Kontrol
24
9
14,80
,44
2,25
,25 p< 0,05
HbA Hasta
Kontrol
24
9
2,65
96,83
1,83
,31 p< 0,05
HbA2 Hasta
Kontrol
24
9
2,59
2,73
,15
,13 p> 0,05
Hasta ve kontrol grubu verileri karşılaştırıdığında, hasta grubunda beyaz küre
sayısı, trombosit sayısı, HbA oranı, HbS oranı, HbF oranı, SGPT, ferritin, Fe++
, LDH,
total ve direkt bilirubin değerlerindeki farklılık anlamlı olarak bulundu (p< 0,05).
42
Tablo 8. Hasta ve Kontrol Grubu DeğiĢkenleri ve Ortalamaları (Biyokimya parametreleri)
DeğiĢkenler Grup
n Ortalama Standart
Sapma P
BUN Hasta
Kontrol
24
9
8,91
12,60
,64
1,19 p> 0,05
Cr Hasta
Kontrol
24
9
,37
,53
,02
,04 p> 0,05
SGOT Hasta
Kontrol
24
9
40,20
26,50
2,64
2,11 p> 0,05
SGPT Hasta
Kontrol
24
9
24,95
17,00
2,70
2,22 p< 0,05
Fe++
Hasta
Kontrol
24
9
83,41
78,20
6,62
10,83 p< 0,05
TIBC Hasta
Kontrol
24
9
272,45
349,70
9,86
12,36 p> 0,05
Ferritin Hasta
Kontrol
24
9
576,36
51,01
131,36
10,64 p< 0,05
LDH Hasta
Kontrol
24
9
1113,50
466,10
76,30
18,73 p< 0,05
T.Bilirubin Hasta
Kontrol
24
9
2,65
,45
,29
,05 p< 0,05
D.Bilirubin Hasta
Kontrol
24
9
,47
,10
,04
,01 p< 0,05
DLCO Hasta
Kontrol
24
9
68,33
84,70
2,64
4,17 p> 0,05
Hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında yaş, boy, kilo, cinsiyet, DLCO, BUN,
Cr, SGOT, HbA2, TIBC değerleri arasında istatistiksel bir fark bulunmadı (p> 0,05).
Her iki grup değerlendirildiğinde hasta grubun Htc ve Hb değerlerindeki düşüklük
istatistiksel olarak anlamlıydı (p< 0,05).
Hasta grubunda HbS ile DLCO değerleri arasında anlamlı bir ilişki görülmedi
(p>0,05). Ancak Hb değerleri düştükçe DLCO değerleri azalmaktaydı. Bu istatistiksel
olarakta anlamlı bulundu (p<0,05). Diğer veriler ile DLCO arasında anlamlı bir fark
yoktu (p>0,05).
43
DLCO DEĞERLERĠ
0
20
40
60
80
100
120
140
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Hasta sayısı
%DLCO
ġekil 11. ÇalıĢma grubunun DLCO değerleri
Hasta grubunda yer alan 24 hasta DLCO değerlerine göre sınıflandığında 2
hastanın testi normal sınırlarda, 7‟si hafif azalmış, 11‟i orta derecede azalmış, 4‟ü ağır
derecede azalmış olarak tespit edildi. Kontrol grubunda ise; 1 çocuğun DLCO değeri
sınırda hafif azalmıştı diğer kontrol grubu DLCO değerleri normal idi.
HbS, 85.2
HbF, 14.8HbA2, 2
HbS
HbF
HbA2
ġekil 12. Hasta grubunda ortalama Hb elektroforez dağılımı.
DLCO Değerleri
HbS % 85,2
HbA % 2,2 HbF % 14,8
44
Tablo 9. Egzersiz Testi ile Elde Edilen Verilerin t-Test ile OluĢturulan Grup Ortalamaları
DeğiĢkenler Grup n Ortalamalar Standart
Sapma P
RF
VT
VE
VO2
VC02
VE/VO2
VE/VC02
VO2/kg
R
HR
VO2/HR
HIZ
TI
TE
TTOL
TI/TTOT
IV
PETO2
PETCO2
ALVCO2
ALVO2
VD/VT
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
7
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
51,29
54,05
,88
1,09
43,84
57,71
994,79
1558,68
1049,15
1526,78
41,20
34,99
38,87
36,44
26,34
36,40
1,05
,96
183,70
183,44
5,58
8,43
76,04
90,71
,59
,57
,62
,56
1,22
1,13
,48
,50
,84
1,02
116,25
112,66
31,45
33,11
33,33
34,77
110,79
113,11
,20
,19
10,19
8,29
,24
,53
10,28
25,74
269,41
762,54
286,56
837,32
7,02
5,25
4,63
5,54
4,77
6,31
,10
,06
12,84
10,15
1,66
3,80
6,91
16,18
,13
,10
,15
,09
,27
,19
,03
,01
,24
,52
4,09
4,71
3,00
4,13
2,64
3,76
4,73
5,62
,033
,040
p=0,52
p>0,05
p=0,005
p=0,005
p=0,005
p=0,023
p=0,271
p=0,02
p=0,016
p=0,19
p=0,025
p> 0,05
p=0,67
p=0,14
p=0,47
p=0,72
p=0,34
p=0,87
p=0,22
p=0,23
p=0,44
p=0,98
Hasta ve kontrol grubu verileri Tablo-10‟da görüldüğü gibi t-Test ile grup
ortalamaları verilerek gösterildi. Hasta ve kontrol grubu verileri İndependent Sample
45
Test istatistik yöntemi ile karşılaştırıldı. VE (p=0,005), VO2 (p=0,005), VCO2 (p=0,005),
VO2/kg (p=0,02), VO2/ HR (p=0,025), değerleri istatistiksel olarak hasta grubunda,
anlamlı olarak düşük bulundu. VE/VO2 (p=0,023) ve R (p=0,016) değerleri kontrol
grubuna göre hasta grubunda, anlamlı olarak yüksek saptandı.
Oksijen Nabzı
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Hasta sayısı
VO2/HR
ġekil 13. Oksijen nabzı değerleri
VO2/HR oksijen nabzı olarak bilinmekle birlikte kardiyovasküler etkinliğin bir
ölçümüdür. Her kalp vurusuyla sağlanan metabolik değeri gösterir. Grafikte ifade
edildiği gibi kontrol grubu ve hasta grubunun değerleri istatistiksel olarak anlamlı
olarak farklı çıkmaktadır.
Gruplar arasında RF (p=0,52), VE/VCO2 (p=0,271), HR (p=0,19), TI (p=0,671),
TE (p=0,145), TTotal (p=0,47), TI/ TTotal (p=0,72), IV (p=0,34), PETO2 (p=0,87), PETCO2
(p=0,242), ALVCO2 (p=0,224), ALVO2 (p=0,444) ve VD/VT (p=0,987) değerleri
istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05).
46
Tablo 10. Solunum Fonksiyon Testleri Grup Ortalamaları
DeğiĢkenler Grup N Ortalamalar Standart
Sapma P
EVC
% EVC
ERV
IRV
VE
RF
VT
FVC
% FVC
FEV1
% FEV1
PEF
%PEF
FEV1/FVC
FEF25-75
MEF75
MEF50
MEF25
MVV
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
Hasta
Kontrol
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
7
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
24
9
2,08
2,47
89,15
95,47
,64
,88
1,05
1,16
11,63
13,75
25,63
34,45
,48
,67
2,17
2,55
86,87
96,88
1,97
2,33
86,63
99,19
4,07
4,49
95,20
103,70
106,25
109,00
2,38
2,86
92,96
98,69
84,67
97,32
77,33
103,51
72,47
85,95
,68
1,13
16,20
11,98
,32
,45
,38
,66
4,60
6,71
8,16
15,14
,16
,61
,64
1,19
15,07
12,64
,53
1,02
13,92
14,38
1,08
1,75
15,74
20,28
5,04
4,84
,62
1,12
16,33
15,74
18,57
16,35
17,41
23,04
20,39
35,32
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p=0,034
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p=0,006
p>0,05
Hasta ve kontrol grubu değerlendirildiğinde; 24 kişilik hasta grubunun beşinde
restriktif tarzda bozukluk olduğu saptandı (% 20,9) ve bu 5 hastanın DLCO değerleri de
düşük saptanmıştı. Hasta grubunun, iki bireyinde obstrüktif tipte bozukluk saptandı (%
8,3). Bu iki hastanın sadece birinde, DLCO değeri normalin altında iken; diğer hastanın
DLCO değeri normal idi. İki hastanın DLCO değerleri normal idi (% 8,3). İzole DLCO
düşüklüğü 15 hastada tespit edildi (% 62,5). Bu hastaların obstrüktif veya restriktif
solunum paternleri yoktu.
47
Hasta ve kontrol grupları karşılaştırıldığında % FEV1 (p=0,034) ve MEF 25
değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,006). Diğer
parametreler anlamlı bulunmadı (p> 0,05).
Çalışma Grubu %FEV1 Değerleri
0
50
100
150
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Hasta sayısı
%FEV1
ġekil 14. ÇalıĢma grubu % FEV1 oranları
Çalışma Grubu MEF25 Değerleri
0
50
100
150
200
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Hasta sayısı
MEF25
ġekil 15. ÇalıĢma grubu MEF 25 oranları
Çalışma Grubu % FEV1 Değerleri
48
5. TARTIġMA
Orak hücre anemisi (OHA) ilk olarak 1910 yılında Herrick tarafından
tanımlanmış olup, dünyada en sık görülen hemoglobinopatilerden biridir.1,2
Orak hücre
anemisinin patolojik temeli ve hemoglobin molekulü ile ilgisi ise 1927 yılında Hahn ve
Gillepsie tarafından tanımlandı.17,18
Beta zincirindeki altı numaralı aminoasit olan
glutamik asitinin yerini valinin alması, normal hemoglobin yapısını bozarak orak hücre
hemoglobini oluşmasına neden olmaktadır.19,20
Geçmişte falciparum malaryanın sık
görüldüğü bölgelerde, günümüzde orak hücre geninin ve ona bağlı olarak da OHA
hastalığının frekansın yüksek olduğu epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiştir. Afrika
kıtası, Ortadoğu, Akdeniz ülkeleri ve Hindistan OHA‟nın en sık görüldüğü
bölgelerdir.21,22
Orak hücre mutasyonu oluşması ve malaryaya karşı sağladığı koruma, hastalığın
dünyadaki dağılımını belirleyen iki önemli faktördür. Malaryanın oldukça yaygın
olduğu Orta Afrika OHA‟nın en sık görüldüğü bölgelerden biridir. Afrikalı ve
Amerikalı çocuklarda HbSS oranı % 0,14, taşıyıcılık oranı ise, % 8 dir.21,23
Çukurova
bölgesi ülkemizde OHA‟nın en sık bulunduğu yöredir. HbS ülkemizde özellikle Arapça
konuşan ve Eti-Türkü olarak adlandırılan etnik grupta yüksek olarak
bulunmaktadır.24,25,26
Değişik tarama çalışmalarında insidans Mersin‟de % 15,3,
Denizli‟de ilkokul öğrencileri arasında % 0,7, Samsun yöresinde lise öğrencileri
arasında % 0,05 saptanmıştır. Tarsus yöresinde yapılan bir çalışmada HbSS % 0,43,
taşıyıcılık % 8,61, HbS gen frekansı ise % 9,07 oranında bulunmuştur.25
Beta zincirinin amino terminalini oluşturan bu peptidin Val-His-Leu-Thr-Glu-
Lys aminoasit dizisi yerine Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-Lys amino asit dizisini
içerdiği gösterilmiştir.42,43
Bu aminoasit değişikliği 11. kromozomun kısa kolunda
bulunan GAG (guanin, adenin, guanin) kodunun GTG (guanin, timin, guanin)‟ye
dönüşmesi sonucunda meydana gelmektedir.44
Orak hücre anemisi otozomal resesif
geçiş göstermektedir. Eğer 1. kromozomun kısa kolunda β globulin zincirini kodlayan
her iki allel gen de orak hücre anemisine özel GAG-GTG şeklinde mutasyona
uğramışsa normal β zinciri dolayısıyla da HbA sentezlenemez ve eritrositler yüksek
oranda HbS içerir. Sadece mutant zincir sentezleyebilen bu kişiler homozigotturlar
49
(HbSS). Bir anormal gene sahip heterozigotlar (HbAS) ise taşıyıcıdırlar ve eritrositler
%20-40 HbS içerir. Bizim yaptığımız çalışmaya 24 OHA hastası (% 72,7) ve 9 kontrol
çocuk (% 27,3) alındı. Çalışmaya katılan 24 hastanın 12‟si kız (% 50) ve 12‟si erkek (%
50) idi.
HbSS‟li çocuklar doğumda anemik değildir. Hemolitik aneminin gelişimi
postnatal HbF‟in düşmesiyle paralel seyreder ve 4. ayda belirginleşir.68
Orak hücre
anemili hastalarda ortalama hemoglobin düzeyi 6-9 g/dL arasında olmasına rağmen,
düşük hemoglobin düzeyi gayet iyi tolere edilmektedir. Çünkü oksijen disosisayon
eğrisindeki kaymaya bağlı olarak eritrositler içindeki HbS‟in oksijene affinitesi
azalmıştır.69
Bu durum hastaların düşük hemoglobin düzeylerine rağmen niçin klasik
anemi belirtilerini göstermediğini açıklamaktadır. Bizim çalışmamızda hasta grupta HbS
oranı % 85,2, HbF % 14,8 ve HbA2 ortalamaları % 2 olarak bulunmuştur.
Orak hücre anemili hastalarda en sık rastlanan komplikasyon, vazo-oklüzif kriz
olup, hastaneye en sık ikinci başvuru nedeni olan ve ölümle en sık sonuçlanan pulmoner
komplikasyonlardır. Ölüme sebep olan pulmoner komplikasyonlar; akut göğüs
sendromu ve orak hücre aneminin sebep olduğu kronik akciğer hastalığıdır.80
Orak hücre anemili hastalarda major organ tutulumu akciğerlerdir. Bu tutulum
karşımıza akut ve kronik olmak üzere iki şekilde çıkmaktadır.82
Tüm OHA hastalarının
yaklaşık % 20‟si pulmoner komplikasyonlar nedeniyle kaybedilmektedir. Bu nedenle
erken dönemde yapılacak çalışmalarla hastalar kronik tabloya girmeden tespit edilebilir.
AGS göğüs radyografisinde yeni bir infiltratın eşlik ettiği ateşle birlikte öksürük,
takipne ve göğüs ağrısı gibi respiratuar belirtilerin kombine olduğu klinik bir
durumdur.102,103
Hastaneye en sık 2.yatış nedenidir ve ölümlerin % 25‟den sorumludur.
Tüm OHA‟lı hastaların % 15-43‟de görülür.94,95,115,116
Genç HbSS li hastalarda % 24,5
oranında görülmektedir.
Castro ve arkadaşlarının115
yaptığı çalışmaya benzer şekilde bizim çalışmamızda
veriler değerlendirildiğinde tüm çalışma grubu içinde 1-3 atak arası VOK geçiren hasta
sayısı 14 (% 58,3), 3 ve üstü atak geçiren hasta sayısı 7 (% 29,2) ve VOK atak
geçirmeyen hasta sayısı 3 (% 12,5) idi. VOK‟i 3 ataktan fazla geçirenler ve 1-3 atak
geçirenler karşılaştırıldığında HbF, HbA, trombosit ve total bilirubin değerleri arasında
anlamlı farklılık bulundu (p< 0,05). VOK‟i 3 ataktan fazla geçirenler ve 1-3 atak
50
geçirenler karşılaştırıldığında solunum parametreleri arasında istatistiksel bir fark
bulunmadı (p>0,05).
AGS geçiren hasta sayısı 5 (% 20,9) ve kontrol grubu dahil edildiğinde AGS
geçirmeyen hasta sayısı 19 (% 79,1) idi. AGS geçiren ve geçirmeyen hasta grubu
hematolojik, biyokimyasal ve solunum parametreleri açısından karşılaştırıldığında
istatistiksel anlamlı bir fark bulunamadı (p>0,05).
Difüzyon dokular içinde Fick kanununa dayanılarak açıklanır. Bu kanuna göre
gazın bir doku tabakasından transfer hızı dokunun yüzey alanı ve her iki tarafındaki
gazın parsiyel basınç farkı ile doğru, dokunun kalınlığı ile ters orantılıdır.147,148
Kapillere
giren bir eritrosit içinde O2 basıncı yaklaşık 40 mmHg ve alveol içinde O2 basıncı
yaklaşık 100 mmHg dir. Bu büyük basınç farkı nedeniyle oksijen hızla kana geçer.
Kapillerde katettiği sürenin üçte birinde oksijenlenme biter. Şiddetli egzersiz
durumlarında akciğer kan akımı artar ve eritrositin kapillerde katettiği zaman 1/3
azalabilir. Oksijenlenme için süre kısalır. Normal bireylerde kapiller sonu PO2
değişmezken bariyerde kalınlaşma ile giden hastalıklarda sorun oluşur.
CO için akciğerin difüzyon kapasitesi, alveol parsiyel basıncının her bir mmHg si
için dakikada mililitre cinsinden transfer olan CO hacmidir.6,7
Oksijenin eritrosite
eklendiği süre sonunda Hb ile tepkimeye girme süresi de difüzyonu etkiler. Oksijenin
kan-gaz engelinden difüzyonu ve oksijenin Hb ile reaksiyonu nedeniyle oluşan direnç
toplam tüm difüzyon direncini oluşturur. Bu nedenle CO difüzyonu hesaplanırken sadece
kan- gaz engelinin alanına ve kalınlığına değil, aynı zamanda akciğer kapillerindeki kan
volümüne bağlıdır. Yapılan benzer çalışmalarda görülen DLCO değerinin Hb ile pozitif
bir korelasyon içindeyken yaş ile negatif bir korelasyon göstermektedir. DLCO oranı %
80 altında iken azalmış difüzyon kapasitesinden bahsedilir. % 70-80 arası hafif derecede,
% 60-70 arası orta, % 60 altı değerler ağır derecede difüzyon kapasitesinin azaldığını
gösterir.167
Leong ve arkadaşları104
tarafından yapılan çalışmaya benzer olarak bizim
çalışmamızda da Hb ve DLCO değerleri arasında ilişki tespit edildi. Ancak HbS ve DLCO
arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı. Amerikan Toraks Derneğinin verileri167
esas
alındığında % 75 değeri sınır kabul edilmekle birlikte yapılan benzer çalışmalarda da %
75 değerinin altındaki ölçümler azalmış karbon monoksit difüzyon testi olarak
yorumlanmaktadır.142,144
Çalışmamızda hasta grup kendi içinde değerlendirildiğinde
51
HbS ile DLCO değerleri arasında anlamlı bir ilişki görülmedi (p>0,05). Ancak Hb
değerleri düştükçe DLCO değerleri azalmaktaydı. Bu istatistiksel olarakta anlamlı
bulundu (p<0,05). Diğer veriler ile DLCO arasında anlamlı bir fark bulunmadı.
Hasta grubunda yer alan 24 hasta DLCO değerlerine göre sınıflandığında 2
hastanın testi normal sınırlarda, 7‟si hafif azalmış, 11‟i orta derecede azalmış, 4‟ü ağır
derecede azalmış olarak tespit edildi. Kontrol grubunda ise; 1 hastanın DLCO değeri
sınırda hafif azalmıştı diğer kontrol grubu hastaları DLCO değerleri normal idi. Azalmış
DLCO değerlerinin yapılmış benzer çalışmalarda olduğu gibi, oksijen radikalleri ve
oraklaşmış eritrositlerin alveolo kapiller membranda yarattığı iskemi ve inflamasyonun
yarattığı zedelenmeye bağlı olduğu düşünüldü.162
OHA hastalarında biyokimyasal parametrelerin değişmesi muhtemeldir. Guasch
ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada158
ferritin, LDH, total bilirubin, SGPT
değerlerinin arttığı görüldü. Karaciğerde orak hücrelerin yarattığı sekestrasyon ve
hematolojik değerlerin kararsız olması biyokimyasal parametreleri etkilemektedir.
Ferritin, Fe++
, BUN, Cr, LDH, Bilirubin, SGOT, SGPT değerleri ile kıyaslama
yapılabilir. Yapılan çalışmalarda karaciğer enzimleri ile birlikte özellikle, LDH ve
demir yükünün arttığı tespit edilmiştir.6,158
Hasta ve kontrol gruplarımız karşılaştırıldığında yaş, boy, kilo, cinsiyet, DLCO,
BUN, Cr, SGOT, HbA2, TIBC değerleri arasında istatistiksel bir fark bulunamadı (p>
0,05). Her iki grup değerlendirildiğinde hasta grubun Htc ve Hb değerlerinin düşük
olduğu istatistiksel olarak gösterildi (p<0,05). Alveolo kapiller membranda difüzyonu
etkileyen bir parametrede kapiller alanda bulunan kan miktarı olup bizim hastalarımızda
Hb ve Htc değerleri anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Hasta ve kontrol gruplarımız
karşılaştırıldığında; LDH, ferritin, Fe++
ve SGPT değerlerinin beklendiği gibi hasta
grubunda yüksek olduğu bulundu ( p< 0,05 ).
Daha önce yapılmış olan çok merkezli çalışmalarda ve özellikle Amerikan
Toraks Derneği bildirisi13
esas alındığında OHA‟lı hastalarda pulmoner fonksiyon
testlerinin yapılabilmesi için son vazo-oklüzif ataktan en az 4 hafta sonra spirometrik
çalışmaların yapılması gerekmektedir.5 Spirometrik ölçümlerle FVC, FEV1, FEV1/
FVC, Akciğer volümleri (TLC ve RV) ve DLCO (karbonmonoksit difüzyon testi)
standart protokol olarak düşünülmüştür. Hastalar pulmoner fonksiyon testlerine göre
52
beş grupta sınıflanabilir. Bu sınıflama Amerikan Toraks derneğinin kriterleri göz önüne
alınarak yapılmıştır.5,156,167
A-Normal
B-Obstrüktif
C- Restriktif
D-Miks Obstrüktif/ Restriktif
E-İzole DLCO düşüklüğü
Daha önce yapılan benzer çalışmalarda OHA‟lı hastalar genelde restriktif patern
göstermekle birlikte bunu sırasıyla izole DLCO düşüklüğü ve normal grup takip
etmektedir. Obstrüktif ve miks obstrüktif/restriktif az oranda görülmektedir.155,156
Spirometrik çalışmalar sonunda hastalar spirometrik ölçümler esas alınarak yukarıda
açıklanan beş sınıftan birine dahil edilebilir.
Bizim çalışamamızda hasta ve kontrol grubu değerlendirildiğinde; 24 kişilik
hasta grubunun 5‟nde restriktif tarzda bozukluk ortaya çıktı (% 20,9) ve bu 5 hastanın
DLCO değerleri de düşük saptanmıştı. Hasta grubunun, 2 bireyinde obstrüktif tarz
bozukluk saptandı (% 8,3). Bu iki hastanın sadece birinde, DLCO değeri normalin
altında iken; diğer hastanın DLCO değeri normal idi. İki hastanın DLCO değerleri normal
idi (% 8,3). İzole DLCO düşüklüğü 15 hastada tespit edildi (% 62,5). Bu hastaların
obstrüktif ve ya restriktif solunum paternleri yoktu. 5,154,156
Hasta ve kontrol grupları karşılaştırıldığında % FEV1 (p=0,034) ve MEF25
(p=0,006) değerleri istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Diğer parametreler anlamlı
bulunmadı (p> 0,05). Hastalarımızın belirgin olarak DLCO değerleri düşük olmakla
birlikte difüzyonun yanında solunum parametrelerini bariz etkileyen FEV1 ve MEF25
etkilenimleri anlamlı olarak farklı bulunmıştur. Bu değerler göz önüne alındığında,
hastalarımızın büyük hava yollarının (FEV1) ve küçük hava yollarının (MEF25)
etkilendiği görülmektedir. Klinik olarak obstrüktif-restriktif tarzda solunum fonksiyon
testi anormalliği gösteren hastaları bu anlamlı fark ile açıklayabiliriz. 156,158
Klinik egzersiz testleri ise; hastalık belirti ve bulguları olan bireylerde teşhis,
risk değerlendirmesi, hastalık seyrinin takibi ve tedavi girişimlerine cevabın ortaya
konulmasında kullanılır.154
Bir egzersiz cevabı, bir dizi değişken göz önüne alınarak
normal ya da anormal olarak değerlendirilir. Bu değerlendirmenin boyutu açıkça
53
uygulanan egzersiz testinin tipine, ne kadar verinin elde edilebildiğine ve beklenen
normal cevabın ne olduğuna bağlıdır.13,153
Egzersiz testlerinde kullanılacak ergometreler bacak bisikleti, kol ergometresi ve
koşu bandı olmak üzere 3 şekildedir.14
Test ve antreman arasında işlev özgünlüğünün
yüksek olması, kas kütlesinin kulanımını diğer yöntemlere göre daha fazla olması
nedeniyle en sık koşu bandı ergometresi kullanılmaktadır. Fonksiyonel solunum
kapasitenin değerlendirilmesinde esas alınan bir testtir.
Verilerle klinik olarak hastanın anormal oksijen kullanımı, egzersizle solunumun
sınırlanması, anormal ventilasyon kontrolü, pulmoner gaz değişim anormallikleri,
kaslarda metabolik disfonksiyon, bilinen semptomların bariz hal alması ve kötü efor
tespit edilebilir.
Difüzyon dokular içinde Fick kanununa dayanılarak açıklanır.
Fick Denkliği= VO2= Q. (CaO2- CvO2)
Bu kanuna göre gazın bir doku tabakasından transfer hızı dokunun yüzey alanı
ve her iki tarafındaki gazın parsiyel basınç farkı ile doğru, dokunun kalınlığı ile ters
orantılıdır.163,15
OHA‟lı hastalarda egzersizle birlikte metabolizma, aerobik ve anaerobik olmak
üzere iki kısımda değerlendirilebilir. Aerobik metabolizmada karbonhidratlar, yağlar ve
proteinler hücre içinde mitokondride krebs döngüsüne girerek ATP oluşumunu sağlar,
oluşan CO2 ve H2O hücreden uzaklaştırılır. Anaerobik metabolizmada ise; glukoz hücre
içinde stoplazmada anaerobik glikoliz ile kullanılarak ATP sağlanmaya çalışılır.
Anaerobik metabolizmada laktik asit ek olarak oluşan üründür. Oluşan H+ iyon yükü
HCO3 ile tepkimeye girerek CO2 ve H20 meydana gelir. Egzersiz sırasında solunum
hızını hipoksi, hiperkapni ve asidoz gibi parametreler etkilemektedir. Aerobik ve
anaerobik metabolizma ile oluşan CO2; asidoz ve hiperkapniye sebep olmakta bu
durumda solunum hızını ve eforu etkilemektedir.
Palange ve arkadaşlarının15
yaptığı çalışmaya benzer şekilde bizim yaptığımız
çalışmada 24 hasta ve 9 kontrol grubunun verileri değerlendirildi. VE (p=0,005), VO2
(p=0,005), VCO2 (p=0,005), VO2/kg(p=0,02), VO2/HR (p=0,025), Hız (p=0,08)
değerleri istatistiksel olarak hasta grubunda, anlamlı olarak düşük bulundu. VE/VO2
(p=0,023) ve R (p=0,01) değerleri kontrol grubuna göre hasta grubunda, anlamlı olarak
yüksek saptandı.
54
Whipp ve arkadaşları163
tarafından yapılan çalışmada oksijen nabzının egzersizle
anlamlı bir şekilde değiştiği görülmüştür. VO2/HR (oksijen nabzı) kardiyovaskuler
etkinliğin bir ölçümü olup her kalp vurusuyla sağlanan metabolik değeri gösterir. Fick
denkliğinde de belirtildiği gibi VO2/HR değerini kalbin sağladığı strok volüm ve
arteryel- venöz oksijen içeriği etkilemektedir. Aeorobik metabolizma için önemli bir
belirteç olup oksijenin kullanım basamaklarında gelişen bir defekt ile anormal değerler
tespit edilebilir. Bizim çalışmamızda da oksijen nabzı anlamlı olarak hasta grubunda
farklı tespit edilmiştir (p=0,025). Klinik olarak hastalarımızın aeorobik metabolizmanın
yetersiz olduğu saptanmıştır. Bu klinik tabloya hastaların oksijen alınımının başladığı
hava yollarındaki obstrüksiyondan, kapiller düzeyde oksijen alımına kadar herhangi bir
basamaktaki patoloji sebep olabilir. Fick denkliğinde görüldüğü gibi arteryel oksijen
içeriğnin azalması VO2/HR değerini negatif yönde etkilemektedir.
Luglioni ve arkadaşlarının yaptığı araştırmalarda egzersiz ile birlikte dışarı atılan
hava miktarının azaldığı görülmüştür.168
VE, akciğerlerden dakikada çıkarılan hava
hacmini ifade etmekle birlikte egzersiz ile dakikada çıkarılan hava hacminin arttığı
bilinmektedir. Bizim çalışmamızda da VE (p=0,005) değeri anlamlı olmakla birlikte,
akciğerlere alınan havanın obstrüksiyon ile hapsi olması ile açıklanabilir. Bu durumda
çıkarılan hava miktarı egzersiz sırasında anlamlı olarak düşük bulunacaktır. Hastaların
ventilasyon hacimlerini arttıramamalarını akciğerlerdeki restriktif patoloji ile
açıklayabiliriz.
Diaz ve arkadaşlarının169
yaptığı çalışmada solunum eşiğinin arttığı görülmüştür.
VE/VO2 değeri oksijen için solunum eşiğini ifade eden bir parametredir. Solunumun
etkinliğini belirtir. Aeorobik solunumun yetersiz olduğu durumlarda daha etkin bir
solunum gerekmektedir. Bu durum klinik egzersiz testlerinde karşımıza solunum eşiğinin
artması ile çıkar. Bizim çalışmamızda da VE/VO2 (p=0,023) anlamlı olarak yüksek
saptanmıştır. Buradan çıkarılabilecek klinik sonuç ise; hasta grubun kontrol grubuna göre
aeorobik solunumu yeterince sağlayabilmek için daha etkin bir solunum eforu içine
girdiğidir. Ancak solunumun yüzeyel olması nedeniyle solunum istenen etkin düzeye
ulaşamamaktadır. Alveolo kapiller membran kalınlık artışı oksijenin difüzyonunu ters
yönde etkilediği gibi, anemi nedeniyle oksijenin kanda yetersiz düzeyde taşınmasında
oksijen gereksiniminin karşılanması için solunum eforunun artmasını sağlamaktadır.
Özellikle alveolo kapiller membran kalınlığını arttıran oksijen radikalleri, orak hücrelerin
55
yarattığı iskemi-reperfüzyon ve bunların sonucunda gelişen inflamasyon neden
olmaktadır.13,14,163
Hasta grubunda HbS düzeyinin azaltılması, oksijen radikallerinden
korunma veya anti oksidan desteğin arttırılması klinik tabloyu düzeltebilir.83
R değeri klinik olarak solunum değişim oranını ifade eder. Durgun olmayan
denge durumunda solunumla çıkarılan karbondioksitin alınan oksijene oranını gösterir.
Alveolo kapiller alanda gaz alış verişinin etkinliğini ölçen bir parametredir.VCO2/VO2
oranı ile değerlendirilmekle birlikte egzersiz sırasında belli bir eşik değerin üzerinde
anaerobik metabolizmanın devreye girmesi ile CO2 yükü artmakta ve R >1 değeri
oluşarak anaaerobik metabolizmanın etkin hale geldiğini göstermektedir. OHA hastaları
ile yapılmış çalışmalarda R değerinin belirgin olarak yüksek olduğu saptanmıştır. Bizim
çalışmamızda da R değeri (p=0,016) anlamlı olarak hasta grubunda yüksek saptanmıştır.
Gaz değişiminin yeterince etkin yapılmadığı kendi hasta grubumumuzda da açıkça
görülmektedir.
VO2 (p=0,005), VCO2 (p=0,005), VO2/kg (p=0,02) hasta grubumuzda anlamlı
olarak düşük bulunmuştur. Fick denkliğinde de görüldüğü gibi arteryel oksijen
içeriğinin azalması VO2 ve VO2/kg değerlerini negatif yönde etkilemektedir. Yapılan
benzer klinik çalışmalarda, kötü solunum eforu nedeniyle oksijenin kilogram başına
alımının düşük olduğu, ekspirasyon havasında difüzyonun kısıtlı olması nedeniyle
karbondioksitin azalmış atımının tespit edildiği gösterilmiştir. Bizim çalışmamızdada
benzer veriler anlamlı olarak farklı bulunmuştur. Difüzyonu etkileyen obstrüktif
bulgular ve alveolo kapiller membranın etkilenmesi mevcut klinik tabloyu
açıklamaktadır.
Hız (p=0,08) değeri egzersiz sırasında hasta grubun kontrol grubuna göre daha
hızlı tükendiğini ve kötü efora sahip olduğunu gösterir. Ancak bizim çalışmamızda
anlamlı bir fark bulunamadı.
OHA‟lı hastalarda yapılan çalışmalarda akciğer volüm ölçümlerinin genel olarak
azalmış olduğu ve restriktif bir özellik gösterdikleri görülmüştür. Özellikle IV ve MVV
değerleri ölçüldüğünde OHA‟lı hastalarda değerlerin düşük olduğu gözlenmektedir. IV
ve MVV değerlerinin düşük olması solunumun egzersiz sırasında daha yüzeyel
olduğunu gösterir ancak hasta ve kontrol gruplarımız karşılaştırıldığında, IV ve MVV
değerleri ile ifade edilen ve akciğer volümlerini gösteren parametrelerin anlamlı olarak
56
farklı olmadığı görüldü (p>0,05).13,14,169
Volüm ölçümlerinden çok zorlu ekspirasyon
değerlerinin daha erken etkilendiği çalışmamızda karşımıza çıkmaktadır.
Sonuç olarak, yaptığımız klinik çalışma ile OHA‟lı hastalarda pulmoner
komplikasyonların egzersiz ile tetiklenerek erken dönemde tespit edildiğini ve
bulguların hasta grubu ile anlamlı olarak farklı olduğunu gördük. Klinik olarak
hastaların büyük ve küçük hava yollarının etkilendiğini tespit ettik. Egzersiz ile aerobik
solunum kapasitesinin OHA‟lı grupta düşük olduğu ve bu kapasiteyi arttırabilmek için
hastaların belirgin bir solunum çabasına girdiklerini gözledik.
DLCO değerlerinin düşük saptanması ve oksijen kullanımının kısıtlı bulunması
erken dönemde akciğer hastalıklarının tespiti için önemlidir. Çalışmaya alınan hastalar
oksidan stres, HbS yükü, anemi, hipoksi, dehidratasyon gibi faktörlerden korunarak
belirlenen bir süre sonunda çalışmaya tekrar alınıp klinik değerlendirme yapılması
önerilebilir.
57
6. SONUÇLAR
1. Kasım 2008 ile Mart 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp
Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediatrik Hematoloji Bölümü
tarafından OHA tanısı ile izlenen 24 hasta (% 72,7) ve 9 sağlıklı çocuk (% 27,3)
çalışmaya alındı.
2. Kontrol grubundaki çocuklar 7-17 yaş arasında (ortalama 11,6 yaş), 5‟i erkek
(% 55,5) ve 4‟ü kız (% 44,5) idi.
3. Çalışmaya katılan OHA‟lı hastalar 7-17 yaş arasında (ortalama 12,4 yaş),
12‟si kız (% 50) ve 12‟si erkek (% 50) idi.
4. OHA‟lı hastalar içinde 1-3 atak arası VOK geçiren hasta sayısı 14 (% 58,3), 3
ve üstü atak geçiren hasta sayısı 7 (% 29,2) ve VOK atak geçirmeyen hasta sayısı 3 (%
12,5) idi.
5. AGS geçiren hasta sayısı 5 (% 20,9) ve AGS geçirmeyen hasta sayısı 19 (%
79,1) idi. AGS geçiren ve geçirmeyen hasta grubu hematolojik, biyokimyasal ve
solunum parametreleri karşılaştırıdığında anlamlı istatistiksel bir fark bulunamadı
(p>0,05).
6. VOK„i 3 ataktan fazla geçirenler ve 1-3 atak geçiren OHA‟lı hastalar
karşılaştırıldığında HbF, HbA, trombosit ve total bilirubin değerleri anlamlı olarak
yüksek bulundu (p< 0,05). VOK‟i 3 ataktan fazla geçirenler ve 1-3 atak geçirenler
karşılaştırıldığında solunum parametreleri arasında istatistiksel bir fark bulunmadı
(p>0,05).
7. Hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında beyaz küre sayısı, trombosit sayısı,
HbS oranı, HbA oranı, HbF oranı, SGPT, ferritin, Fe++
, LDH, total ve direkt bilirubin
değerlerindeki artış anlamlı olarak farklı bulundu (p< 0,05).
8. Hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında yaş, boy, kilo, cinsiyet, DLCO,
BUN, Cr, SGOT, HbA2, TIBC değerleri arasında istatistiksel bir fark bulunamadı (p>
0,05).
9. Hasta ve kontrol gruplar değerlendirildiğinde hasta grubun Htc ve Hb
değerlerinin düşük olduğu istatistiksel olarak gösterildi (p< 0,05).
58
10. Hasta grubu kendi içinde değerlendirildiğinde; HbS ile DLCO değerleri
arasında anlamlı bir ilişki görülmedi (p> 0,05).
11. Hasta grup kendi içinde değerlendirildiğinde; Hb değerleri düştükçe DLCO
değerleri azalmaktaydı. Bu istatistiksel olarakta anlamlı bulundu (p< 0,05).
12. Hasta grubunda yer alan 24 hasta DLCO değerlerine göre sınıflandığında 2
hastanın (% 8,3) testi normal sınırlarda, 7‟si (% 29,3) hafif azalmış, 11‟i (% 45,8) orta
derecede azalmış, 4‟ü (% 16,6) ağır derecede azalmış olarak tespit edildi. Kontrol
grubunda ise; bir hastanın DLCO değeri sınırda hafif azalmıştı. Diğer kontrol grubu
hastaları DLCO değerleri normal idi.
13. Hasta grubunun Hb elektroforez ortalamalarına bakıldığında HbS (% 85,2),
HbF (% 14,8) ve HbA2 (% 2) olarak bulundu.
14. Hasta ve kontrol grupları değerlendirildiğinde hasta grubunun VE (p=0,005)
değeri anlamlı olarak düşük bulundu.
15. Hasta ve kontrol gruplar değerlendirildiğinde hasta grubunun VO2 (p=0,005)
değeri anlamlı olarak düşük bulundu.
16. VCO2 (p=0,005), VO2/kg(p=0,02), değerleri istatistiksel olarak hasta
grubunda, anlamlı olarak düşük bulundu.
17. VE/VO2 (p=0,023) ve R (p=0,016) değerleri kontrol grubuna göre hasta
grubunda, anlamlı olarak yüksek saptandı.
18. VO2/HR oksijen nabzı olarak bilinmekle birlikte kardiyovaskuler etkinliğin
bir ölçümüdür. Her kalp vurusuyla sağlanan metabolik değeri gösterir. Hasta grubunun
değerleri istatistiksel olarak anlamlı olarak farklı bulundu (p=0,025).
19. Gruplar arasında RF (p=0,52), VE/VCO2 (p=0,271), HR (p=0,19), TI
(p=0,671), TE (p=0,145), TTotal (p=0,47), TI/TTotal (p=0,72), IV (p=0,34), PETO2 (p=0,87),
PETCO2 (p=0,242), ALVCO2 (p =0,224) ve ALVO2 (p=0,444) değerleri istatistiksel
olarak anlamlı bulunmadı.
20. Hasta ve kontrol grubu değerlendirildiğinde; 24 kişilik hasta grubunun
beşinde restriktif tarzda bozukluk oraya çıktı (% 20,9) ve bu 5 hastanın DLCO
değerleride düşük saptanmıştı.
21. Hasta grubunun, 2 bireyinde obstrüktif tarz bozukluk saptandı.(% 8,3) Bu iki
hastanın sadece birinde, DLCO değeri normalin altında iken; diğer hastanın DLCO değeri
normal idi. İki hastanın DLCO değerleri normal idi (% 8,3).
59
22. İzole DLCO düşüklüğü 15 hastada tespit edildi (% 62,5). Bu hastaların
obstrüktif ve ya restriktif solunum paternleri yoktu.
23. Hasta ve kontrol grupları karşılaştırıldığında % FEV1 (p=0,034) ve MEF 25
(p=0,006) değerleri istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Diğer solunum parametreleri
anlamlı bulunmadı (p> 0,05).
24. Hasta ve kontrol grupları karşılaştırıldığında fizyolojik ölü boşluk olarak
ifade edilen VD/VT değeri istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p> 0,05) .
60
KAYNAKLAR
1. Dover G, Platt O. Sickle cell disease. In: Nathan D, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT (eds).
Hematology of Infancy and Childhood. (sixth edition). WB Saunders Company, Philadelphia, 2003;
790- 841.
2. Kılınç Y, Tanyeli A, Kümi M, Antmen B, Serbest M, Erkman: Hemoglobinopathies and
thalassemia in Tarsus in Southern Turkey. International Conference on Thalassemia, India, 1993.
3. Embury SH, Vichinsky EP. Sickle cell disease. In: Hoffman R, Benz JR, Shattil SJ, et al, eds.
Hematology: basic principles and practice. 3rd Ed.Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000: 510–
54.
4. Noguchi CT, Schechter AN, Rodgers GP. Sickle cell disease pathophysiology. BaillieresClin Haemotology 1993; 6: 57- 91
5. Marrades RM, Diaz O, Roca J, Campistol JM, Torregrosa JV, Barbera JA, Cobos A, Felez
MA, Rodriguez-Roisin R. Adjustment of DlCO for hemoglobin concentration. Am J Respir Crit
Care Med 1997; 155: 236– 241.
6. Leong MA, Dampier C, Varlotta L, Allen JL. Airway hyperreactivity in children with sickle cell
disease. J Pediatr 1997;131:278– 283.
7. Knight-Madden JM, Forrester TS, Lewis NA, Greenough A. Asthma in children with sickle cell
disease and its association with acute chest syndrome. Thorax 2005; 60: 206– 210.
8. Mukerjee D, St George D, Knight C, Davar J, Wells AU, Du Bois RM, Black CM, Coghlan JG. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in
systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 461– 466.
9. Flaherty KR, Martinez FJ. The role of pulmonary function testing in pulmonary fibrosis. Curr
Opin Pulm Med 2000; 6: 404– 410.
10. Steen V, Medsger TA Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic
sclerosis and limited cutaneous involvement. Arthritis Rheum 2003; 48: 516– 522.
11. Jaja SI, Opesanwo O, Mojiminivi FB, Kehinde MO. Lung function, haemoglobin and irreversibly
sickled cells in sickle cell patients. West Afric J Med 2000; 19: 225– 229.
12. Femi-Pearse D, Gazioglu KM, Yu PN. Pulmonary function studies in sickle cell disease. J Appl
Physiol 1970; 28: 574– 577.
13. Amerikan Thoracic Society; American College of Chest Physicians, ATS/ACCP Statement on
Cardiopulmonary Exercise Testing. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 211- 277.
14. Roca J, Whipp BJ. Clinical Exercise Testing. Eur Respir Mon 1997; 6.
15. P.Palange, S. A. Ward. Recommendations on the use of exercise testing in clinical practise.
Europan Res. Journal 2007; 29: 185- 209.
16. Miller GJ, Serjeant GR. An assessment of lung volumes and gas transfer in sickle cell anemia.
Thorax 1971; 26: 309–12.
17. Herrick JB. Peculiar elongated and sickle shaped red blood corpuscles in a case of severe anemia.
Arch Intern Med 1910; 6: 517.
18. Hahn EV, Gillepsie EB. Sickle cell anemia. Report of a case greatly improved bye splenektomy.
Experimental study of sickle cell formation. Archives of Internal Medicine 1927; 39: 233- 54.
61
19. Ingram VM. Hemoglobin and its abnormalities. Monograph in Amerikan lecture series. Springfiel
IL, Charles C, Thomas 1961.
20. Ingram VM. Gene mutation in human hemoglobin: the cell chemical difference between normal
and sickle cell hemoglobin. Nature 1957; 180: 326.
21. Serjeant GR. Sickle Cell Disease, ed 2. Oxford, Oxford University Pres, 1992.
22. Kulozik Ae, Waiscoat JS, Serjeant GR. Geographic survey of βS
globulin gene Hablotypes:
evidence for an independent Asian origin of the sickle cell mutation. Annals of Journals of Human
genetics 1986; 39: 239- 44.
23. Lukens JN. Hemoglobinopathies S, C, D, E and O and associated diseases. In: Lee GR Bithel TC,
Foester J Eds. Wintrobe’s Clinical Hematology. 9th ed. Philadelphia: Lea and Febiger; 1993: 1061-
1101.
24. Arpacı A, Aksoy K, Dikmen N. Çukurova‟da orak hücre anemisi ve talessemi taraması. XXII.
Ulusal Hematoloji Kongresi, İstanbul 1991: 115.
25. Gümrük F, Altay Ç. Orak hücre anemisi. Katkı, 1995; 16: 327- 345.
26. Kılınç Y, Akmanlar N, Kümi M, Köker I. The incidences of hemoglobinopathies and
thalassemias in cord blood of newborns from Çukurova Province. Med Bull İstanbul Medical
Faculty, 1992; 25: 9- 14.
27. Allison Ac. Notes on sickle cell polymorphism. Annals of human genetics 1954; 19: 39- 51.
28. Foy H, Kondi A, Tims GL, Brass W, Bushra F. The variabilityof sickle cell rates in the tribes of
Kenya and the southern Sudan. British Medical Journal 1954; İ, 294- 297.
29. Raper AB. The incidence of sickle anemia. East African Medical Journal 1949; 26: 281- 282.
30. Allison AC. The distribution of sickle cell trait in East Africa and elsewhere, and its apperant
relationship to the incidence of subtertian malaria. Transactions of Royal Society Of Tropical
Medicine and Hygiene. 1954; 48: 312- 318.
31. Allison AC. Protection afforded by sickle cell trait against subtertial malarian infection. Britism
Medical Journal 1954; İ: 290- 294.
32. Edington GM, Laing WN. Relations between hemog lobin S and C and malaria in Ghana. Britism
Medical Journal 1957; ii: 143- 145.
33. Gilles HM, Fletcher KA, Hendrickse RG, Lidner R, Reddy S, Allan N. Glucose 6 phosphate
dehydrogenase defiency, sickling and malaria in African children in South Western Nigeria. Lancet
1967; i: 138- 40.
34. Motulsky A. Hereditary red cell traits and malaria. American Journal of Tropical Medicine and
Hygiene. 1964; 13: 147- 58.
35. Emmel VE: A study of the erythrocytes in a case of severe anemia with elongated and sickle
shaped red blood corpuscles. Archives of Internal Medicine 1917; 20: 586- 98.
36. Diggs LW, Ahmann CF, Bibb J. The incidence and significance of sickle cell trait. Annals of
internal medicine 1933; 7: 769- 78.
37. Neel JV. The clinical detection of the genetic carriers of inherited disease. Medicine 1947; 26: 115-
53.
38. Neel JV. The inheritence of sickle cell anemia. Science 1949; 110: 64- 66.
39. Pauling L, Itano HA, Singer SJ, Weells IC. Sickle cell anemia, a molecular disease. Science 1949;
110: 543- 48.
62
40. Schroeder WA, Kay LM, Wells IC, Gerke C, Moss C. Amino acid composition of hemoglobins
of normal negroes and sickle cell anemics. Journal of Biological Chemistry 1950; 187: 221- 40.
41. Ingram VM. A spesific chemical difference between the globins of normal human and sickle cell
anemia hemoglobin. Nature 1956; 178: 792- 94.
42. Hunt JA, Ingram VM. Abnormal human hemoglobins II. The chymotryptic digestion of the
trypsin-resistant „core‟ of hemoglobin A and s. Biochimica Biophsica Acta 1958; 28: 546- 549.
43. Hunt JA, Ingram VM. A terminal peptid sequence of human hemoglobin? Nature 1959; 184: 640-
641.
44. Marotta CA, Wilson JT, Forget BJ, Weissman SM. Human β globulin Messenger RNA III.
Nucleotide sequences derived from complementary DNA. Journal of Biological Chemistry 1977;
252:5040- 51.
45. Kaplan E, Zuelzer WW, Neel JW. A new inherited abnormality of hemoglobin and its reactions
with sickle cell hemoglobin. Blood 1951; 6: 1240- 59.
46. Ramot R, Fisher S, Remex D. Hemoglobin O in Arab family. Sickle cell hemoglobin O Arab trait.
British Medical Journal.1960; ii: 1262- 64.
47. Stammatoyannopoulos G, Fessas P. Observation on hemoglobin „ Pylos‟ . The hemoglobin Pylos-
hemoglobin S combination. Journal of laboratory and clinical medicine. 1963; 62: 193- 200.
48. Cooke JV; Mack JK. Sickle cell anemia in a white American family. Journal of pediatrics.1934; 5:
601- 607.
49. Daland GA, Castle WB. A simple and rapid method for demonstrating sickling of the red blood
cells: the use of reducing agents. Journal of Laboratory and Clinical Medicine 1942; 33: 1082-
1088.
50. Raper AB. The „simple „ slide test for sickling. Ghana Medical Journal 1969; 8: 29- 34.
51. Hunstman RG, Barclay GPT, Canning DM, Yawson Gl. Rapid whole blood solubility test to
differentiate the sickle-cell trait from sickle cell anemia. Journal of Clinical Pathology 1970; 23:
781- 783.
52. Lange Rd, Minnich V, Moore CV. Effect of oxygen tension and Ph on the sicklin and mechanical
fragility of erytrocytes from patiens with sickle cell anemia and sickle trait. Journal of Laboratory
and Clinical Medicine. 1951; 37: 798- 802.
53. Murayama M. Molecular mechanism of red cell sickling. Science 1966; 153: 145- 149.
54. Perutz ME, Mitchison JM. State of hemoglobin in sickle cell anemia. Nature 1950; 166: 677- 679.
55. Harris JV. Studies on the destruction of red blood cells. VII. Moleular orientation in sickle cell
hemoglobin solitions. Pros Soc Exp Biol Med 1950; 75: 197.
56. Stetson CA Jr. The state of hemoglobin in sickled erythrocytes. J Exp Med 1986; 123: 341.
57. Dykes G, Crepeau RH, Edelstein Sj. Three Dimensional reconstruction of the fibers of sickle cell
hemoglobin. Nature 1978; 272: 506.
58. Edelstein SJ. Molecular topology in crystals and fibers of hemoglobin S. J Mol Biol 1981; 150:
557.
59. Francis RB, Johnson Cs. Vascular occlusion in sickle cell disease. Current consept and
unanswered questions. Blood 1991; 77: 1405.
60. Hebbel RP. Beyond hemoglobin Polimerization: The red blood cell membrane and sickle cell
disease pathophysiology. Blood 1991; 77: 214.
63
61. Berkowitz LR, Orringer EP. Passive sodium and potasssium movements in sickle cell erytrocytes.
Am J Physiol 1985; 249: 208- 16.
62. Serjeant GR: Sickle Cell Disease, Oxford, Oxford University Pres, 1985.
63. Samuel RE. Salmon ED et al. Nucleation and growth of fibers and gel formation sickle cell
hemoglobin. Nature 1990; 345: 833.
64. Rampling MW, Sirs JA. The rate of sickling of cells containing sickle cell hemoglobin. Cli Sci Mol
Med 1973; 45: 6550.
65. Zarkowsky Hs. Hochmouth RM. Sickling time of individual erytrocytes at zero PO2. J Clin İnvest
1975; 56:Ç 1023.
66. Asakura T, Mayberry J. Relationship between morphologic charasteristics of sickle cell and
methods of deoxygenation. J Lab Clin Med 1984; 109: 98.
67. Eaton W, Hofrichter J Ross PD. Delay time in gelation. A possible determinant of clinical severity
in sickle cell disease. Blood 1976; 47: 621.
68. Mankad VN, Sickle cell disease and other disorders of abnormal hemoglobin, In: Miler R,
Baehner RL . Blood Disease of Infancy and Childhood Seventh ed, St Loui, Mosby 1995: 415- 49.
69. Seakins M, Gibs WN, Milner PF, Bertles JF. Erythrocyte HbS concentration. An important factor
in the low oxygen affinity of blood in sickle cell anemia. Journal of Clinical Investigation.1973; 52:
422- 32.
70. Lutzker LG, Alavi A. Bone and marrow imaging in sickle cell disease: diagnosis of Infarction.
Semin Nucl Med. 1976; 6: 83.
71. Seeler RA. Deaths in children with sickle cell anemia. A clinical analysis of 19 fatal instances in
Chicago. Clin Pediatr 1972; 11: 634.
72. Leikin SL. The aplastic crisis of sickle disease: occurrence in the several members of families
within a short period of time. Am J Dis Child 1957; 93: 128.
73. Saarinen UM, Chorba TL. Human parvovirus B19 induced epidemic acute red cell aplasia in
patients with hereditary hemolytic anemia. Blood 1986; 67: 1411.
74. Powars D, Overturf G, Turner E. Is there an increased risk of Haehophilus influenza septicecima
in children with sickle cell anemia? Pediatrics 1983; 71: 927- 31.
75. Johnston RB Jr, Newman SL. Serum opsonins and the alternate pathway in sickle cell disease. N
Eng J Med 1973; 288: 803.
76. Charache S, Lubin M, Reid CD. Management and therapy of sickle cell disease. NIH Publication
No. 92- 2117, US Dept Heath and Human Services 1992.
77. Piomelli S, Seamen C, Ackerman K. Planning an Exchange transfusion in patients with sickle
cell syndromes. Am J Pediatr Hematology-Onkology. 1990; 12: 268.
78. Lane PA. Sickle cell disease. In: Buchanan GR ed, The Pediatric Clinics of North America.
Philedelphia, W.B. Saunders Company 1996: 639- 64.
79. Vermylen C, Cornu G. Bone marrow transplantation for sickle cell disease: The Earopean
experience. Am J Pediatr Hematology Oncol 1994; 16: 18.
80. Noguchi CT, Rogers GP, Serjeant G. Levels of fetal hemoglobin necessary fort he treatment of
sickle cell disease. N Eng J Med 1988; 318: 96.
81. Charache S, Terin ML, Moore RD. Effect of hydroxyure on the frequence of painful crises in
sickle cell anemia. N Eng J Med. 1995; 332:1317.
64
82. al-Ali AK. Erythrocyte reduced glutathione level in sickle cell anaemia and glucose- 6- phosphate
dehydrogenase deficient Saudi subjects. Ann Clin Biochem 1994; 31: 296–297.
83. Wetterstroem N, Brewer GJ, Warth JA, Mitchinson A, Near K. Relationship of glutathione
levels and Heinz body formation to irreversibly sickled cells in sickle cell anemia. J Lab Clin Med
1984;103:589–596.
84. Swerlick RA, Eckman JR, Kumar A, Jeitler M, Wick TM. Alpha 4 beta 1-integrin expression on
sickle reticulocytes: vascular cell adhesion molecule- 1-dependent binding to endothelium. Blood
1993; 82: 1891–1899.
85. Francis RB Jr, Haywood LJ. Elevated immunoreactive tumor necrosis factor and interleukin- 1 in
sickle cell disease. J Natl Med Assoc 1992; 84: 611– 615.
86. Malave I, Perdomo Y, Escalona E, Rodriguez E, Anchustegui M, Malave H, Arends T. Levels
of tumor necrosis factor alpha/ cachectin (TNF alpha) in sera from patients with sickle cell disease.
Acta Haematol (Basel) 1993; 90: 172– 176.
87. Vordermeier S, Singh S, Biggerstaff J, Harrison P, Grech H, Pear. Pearson TC, Dumonde DC,
Brown KA. Red blood cells from patients with sickle cell disease exhibit an increased adherence to
cultured endothelium pretreated with tumour necrosis factor (TNF). Br J Haematol 1992; 81: 591–
597.
88. Kasschau MR, Barabino GA, Bridges KR, Golan DE. Adhesion of sickle neutrophils and
erythrocytes to fibronectin. Blood 1996;87: 771– 780.
89. el-Hazmi MA, Warsy AS, Bahakim H. Blood proteins C and S in sickle cell disease. Acta
Haematol (Basel) 1993; 0: 114–119.
90. Marfaing-Koka A, Boyer-Neumann C, Wolf M, Leroy-Matheron C, Cynober T, Tchernia G.
Decreased protein S activity in sickle cell disease. Nouv Rev Fr Hematol 1993; 35: 425– 430.
91. Hagger D, Wolff S, Owen J, Samson D. Changes in coagulation and fibrinolysis in patients with
sickle cell disease compared with healthy black controls. Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6: 93–
99.
92. Kurantsin-Mills J, Ofosu FA, Safa TK, Siegel RS, Lessin LS. Plasma factor VII and thrombin-
antithrombin III levels indicate increased tissue factor activity in sickle cell patients. Br J Haematol
1992; 81: 539– 544.
93. Peters M, Plaat BE, ten Cate H, Wolters HJ, Weening RS, Brandjes DP. Enhanced thrombin
generation in children with sickle cell disease. Thromb Haemost 1994; 71: 169– 172.
94. Simmons BE, Santhanam V, Castaner A. Sickle cell disease: two-dimensional echo and doppler
ultrasonographic findings in hearts of adult patients with sickle cell anemia. Arch Intern Med
1988;148:1526–8.
95. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF. Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and risk
factors for early death. N Engl J Med 1994; 330: 1639– 44.
96. Thomas AN, Pattison C, Serjeant GR. Causes of death in sickle-cell disease in Jamaica. BMJ
1982; 285:633– 5.
97. Knight J, Murphy TM, Browning I. The lung in sickle cell disease. Pediatr Pulmonol 1999; 28:
205– 16.
98. Haupt HM, Moore GW, Bauer TW. The lung in sickle cell disease. Chest 1982; 81: 332– 7.
99. Powars D, Weidman JA, Odom-Maryon T. Sickle cell chronic lung disease: prior morbidity and
risk of pulmonary failure. Medicine 1988;67: 66– 76.
100. Koumbourlis AC, Zar HJ, Hurlet-Jensen A. Prevalence and reversibility of lower airway
obstruction in children with cell disease. J Pediatr 2001; 138: 188– 92.
65
101. Santoli F, Zerah F, Vasile N. Pulmonary function in sickle cell disease with or without acute chest
syndrome. Eur Respir J 1988;12: 1124– 9.
102. Leong MA, Dampier C, Varlotta L. Airway hyperreactivity in children with sickle cell disease. J
Pediatr 1997; 131: 278– 83.
103. Castele RJ, Strohl KP, Chester CS. Oxygen saturation with sleep in patients with sickle cell
disease. Arch Intern Med 1988;146:722–5.
104. Franco M, Leong M, Varlotta L. Sleep hypoxemia in children with sickle cell disease. Am J
Respir Crit Care Med 1996; 153: A494.
105. Needleman JP, Franco ME, Varlotta L. Mechanisms of noturnal oxyhemoglobin desaturation in
children and adolescents with sickle cell disease. Pediatr Pulmonol 1999;28 :418– 22.
106. Samueles MP, Stebbens VA, Davis SC.. Sleep related upper airway obstruction and hypoxiemia in
sickle cell disease. Arch Dis Child 1992; 67: 925.
107. Sidman JD, Fry TL. Exacerbation of sickle cell disease by obstructive sleep apnea. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 1988; 114: 916– 17.
108. Maddern BR, Ohene-Frempong K, Reed HT. Obstructive sleep apnea syndrome in sickle cell
disease. Ann Otol Rhinol Laryngol 1989; 98: 174– 8.
109. Hargrave DR, Wade A, Evans JPM. Nocturnal oxygen saturation and painful sickle cell crises in
children. Blood 2003; 101: 846– 8.
110. Francis RB Jr, Johnson CS. Vascular occlusion in sickle cell disease: current concepts and
unanswered questions. Blood 1991; 77: 1405– 14.
111. Weil JV, Castro O, Malik AB. Pathogenesis of lung disease in sickle hemoglobinopathies. Am Rev
Respir Dis 1993; 148: 249– 56.
112. Abildgaard CF, Simone JV, Schulman I. Factor- 8 (antihaemophilic factor) activity in sickle-cell
anaemia. Br J Haematol 1967; 13: 19– 27.
• Inhaled NO directly acts on pulmonary vasculature and improves oxygenation by reducing V/Q
mismatch and pulmonaryartery pressure.
• NO down-regulates the expression of endothelial adhesion molecules, thereby reducing vaso-
occlusion.
• NO inhibit platelet aggregation and may prevent thrombotic complication in patients with
pulmonary hypertension.
• NO may contribute to the induction of fetal haemoglobin by hydroxyurea.
• NO inhalation enhance NO delivery to the peripheral vasculature by increasing nitrosylated
haemoglobin. 388 Siddiqui, Ahmed
113. Davie SC, Luce PJ, Winn AA. Acute chest syndrome in sickle cell disease. Lancet 1984; i:36– 8.
114. Vichinsky EP, Neumayr LD, Earles AN. Causes and outcomes of the acute chest syndrome in
sickle cell disease. N Engl J Med 2000; 342: 1855– 65.
115. Castro O, Brambilla DJ, Thorington B. The acute chest syndrome in sickle cell disease:
incidence and risk factors. The Cooperative Study ofSickle Cell Disease. Blood 1994; 84: 642– 9.
116. Hassell KL, Deutsch JC, Kolhouse JF. Elevated serum levels of free fatty acid in sickle cell
patients with acute chest syndrome and multiorgan failure syndrome. Blood 1994; 84: 1633A.
117. Vichinsky EP, Lubin BH, Kuypers FA. Phospholipase A2 levels in acute chest syndrome f sickle
cell disease. Blood 1996; 87: 2573.
66
118. Salzman SH. Does splinting from thoracic bone ischemia and infarction contribute to the acute
chest syndrome in sickle cell disease? Chest 2002; 122: 6– 9.
119. Rucknagel DL, Kalinyak KA, Gelfand MJ. Rib infarcts and acute chest syndrome in sickle cell
disease. Lancet 1991; 337: 831– 3.
120. Bellet PS, Kalinyak KA, Shukla R. Incentive spirometry to prevent acute pulmonary
complications in sickle cell disease. N Engl J Med 1995; 33: 699– 703.
121. Stuart MJ, Setty BNY. Acute chest syndrome of sickle cell disease: a new light on an old problem.
Curr Opin Hematol 2001; 8: 111– 22.
122. Stuart MJ, Setty BN. Sickle cell acute chest syndrome: pathogensis and rationale for treatment.
Blood 1999; 94: 1555– 60.
123. Grisham J, Vichinsky E. Ketorolac versus meperidine in vaso-occlusive crisis. A study of safety
and efficacy. Int J Pediatr Hematol/Oncol 1996; 3: 239.
124. Needleman JP, Setty BN, Varlotta L. Measurement of hemoglobin saturation by oxygen in
children adolescents with sickle cell disease. Pediatr Pulmonol 1999; 28: 423– 8.
125. Kress JP, Pohlman AS, Hall JB. Determination of hemoglobin saturation in patients with acute
sickle chest syndrome. Chest 1999; 115: 1316– 20.
126. Ahmed S, Karim A, Mattana J. Pulse oximetry for hemoglobin oxygen saturation measurement in
patients with sickle cell vasoocclusive crisis. Blood 2001; 98: 491A.
127. Emre U, Miller ST, Gutierez M. Effect of transfusion in acute chest syndrome of sickle cell
disease. J Pediatr 1995; 127: 901– 4.
128. Wayne AS, Key SV, Nathan DG. Transfusion management of sickle cell disease. Blood 1993; 81:
1109– 23.
129. Trant CA Jr, Casey JR, Hansell D. Successful use of extracorporeal membrane oxygenation in the
treatment of acute chest syndrome in a child with severe sickle cell anemia. ASAIO J 1996; 42: 236–
9.
130. Miller ST, Wright E, Abboud M. Impact of chronic transfusion on incidence of pain and acute
chest syndrome during the stroke prevention trial (STOP) in sickle-cell anemia. J Pediatr
2001;139:785–9.
131. Bernini JC, Rogers ZR, Sandler ES. Beneficial effect of intravenous dexamethasone in children
with mild to moderately severe acute chest syndrome complicating sickle cell disease. Blood 1998;
92: 3082– 9.
132. Griffin TC, McIntire D, Buchanan GR. High-dose intravenous methylprenisolone therapy for
pain in children and adolescents with sickle cell disease. N Engl J Med 1994; 330: 733– 7.
133. Altz AM, Wessel DL. Inhaled nitric oxide in sickle cell disease with acute chest syndrome.
Anesthesiology 1997; 87: 988– 90.
134. Sullivan KJ, Goodwin SR, Evangelist J. Nitric oxide successfully used to treat acute chest
syndrome of sickle cell disease in an young adolescent. Crit Care Med 1999; 27: 2563– 8.
135. Marwick C. Trial halted as sickle cell treatment proves itself. JAMA 1995; 273: 611.
136. Charache S, Terrin ML, Moore RD. Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crisis in
sickle cell anemia. N Engl J Med 1995; 332: 1317– 22.
137. Powars D. Sickle cell anemia and major organ failure. Hemoglobin 1990; 14: 573– 97.
138. Aquino SL, Gamsu G, Fahy JV. Chronic pulmonary disorders in sickle cell disease: findings at
thin-section CT. Radiology 1994; 193: 807– 11.
67
139. Sutton LL, Castro O, Cross DJ. Pulmonary hypertension in sickle cell disease. Am J Cardiol
1994; 74: 626– 8.
140. Femi-Pearce D, Gazioglu KM, Yu PN. Pulmonary function studies in sickle cell disease. J Appl
Physiol 1970; 28: 574– 7.
141. Miller GJ, Serjeant GR. An assessment of lung volumes and gas transfer in sickle anaemia. Thorax
1971; 26: 309– 15.
142. Young RC, Rachal RE, Reindorf CA. Lung function in sickle cell hemoglobinopathy patients
compared with healthy subjects. J Natl Med Assoc 1988; 80: 509– 14.
143. Castro O. Systemic fat embolism and pulmonary hypertension in sickle cell disease. Hematol Oncol
Clin North Am 1996; 10: 1289– 303.
144. Collins FS, Orringer EP. Pulmonary hypertension and cor pulmonale in the sickle
hemoglobinopathies. Am J Med 1982; 73: 814– 21.
145. Faller DV. Endothelial cell responses to hypoxic stress. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999; 26: 74–
84.
146. Rubler S, Fleischer RA. Sickle cell states and cardiomyoapthy: sudden death due to pulmonary
thrombosis and infarction. Am J Cardiol 1967; 19: 867– 72.
147. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium channel blockers on survival in
primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76– 81.
148. Brast RJ, Rubin LJ, Long WA. A comparison of continuous intravenous epoprostenol
(prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary
Pulmonary Hypertension Group. N Engl J Med 1996; 334: 296– 302.
149. Gaine S. Pulmonary hypertension. JAMA 2000; 284: 3160– 8.
150. Johnson CS, Giorgio AJ. Arterial blood pressure in adults with sickle cell disease. Arch Intern Med
1981; 141: 891.
151. Simmonneau G, Brast RJ, Galie N. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a
prostacyclin analogue in patient with pulmonaryarterial hypertension: a double-blind randomized
controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 800– 4.
152. Olschewski H, Simonneau G, Galie N. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N
Engl J Med 2002;347: 322– 9.
153. Crapo RO, Morris AH, Gardner RM. Reference spirometric values using techniques and
equipment that meet ATS recommendations. Am Rev Respir Dis 1981; 123: 659– 664.
154. Crapo RO, Morris AH. Standardized single breath normal values for carbon monoxide diffusing
capacity. Am Rev Respir Dis 1981; 123: 185– 189.
155. Roberts CM, MacRae KD, Winning AJ, Adams L, Seed WA. Reference values and prediction
equations for normal lung function in a nonsmoking white urban population. Thorax 1991; 46: 643–
650.
156. American Thoracic Society. Lung function testing: selection of referencevalues and interpretative
strategies. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 1202– 1218.
157. Ballas SK, Marcolina MJ. Hyperhemolysis during the evolution of uncomplicated acute painful
episodes in patients with sickle cell anemia. Transfusion 2006; 46: 105– 110.
158. Guasch A, CuaM, Mitch WE. Early detection and the course of glomerular injury in patients with
sickle cell anemia. Kidney Int 1996; 49: 786– 791.
159. Koumbourlis AC, Zar HJ, Hurlet-Jensen A, Goldberg MR. Prevalence and reversibility of lower
airway obstruction in children with sickle cell disease. J Pediatr 2001; 138: 188– 192.
68
160. Sylvester KP, Patey RA, Milligan P, Dick M, Rafferty GF, Rees D, TheinSL, Greenough A. Pulmonary function abnormalities in children with sickle cell disease. Thorax 2004; 59: 67– 70.
161. Machado RF, Gladwin MT. Chronic sickle cell lung disease: new insights into the diagnosis,
pathogenesis and treatment of pulmonary hypertension. Br J Haematol 2005; 129: 449– 464.
162. Crapo RO, Morris AH, Gardner RM. Reference spirometric values using techniques and
equipment that meet ATS recommendations. Am Rev Respir Dis 1981; 123: 659– 664.
163. Whipp BJ, Davis JA, Torres F, Wasserman K. A test to determine the parameters of aeorobic
function during exercise. J Appl Physiol 1981; 50: 217- 221.
164. Yan S, Kaminski D, Sliwinski P. Reliability of inspiratory capaticty for estimating end- expiratory
lung volume changes during exercise in patients with choronic obstruktive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 1997; 156: 55- 59.
165. Sue DY, Hansen JE. Normal values in adults during exercise testing. Clin Chest Med 1984; 5: 89-
98.
166. Hadeli KO, Siegel EM, Sherrill DL. Predictors of oxygen desaturation during submaximal
167. Standardization of Spirometry 1994 Update. American thoracic society. Am J Respir Crit Care
Med 1995; 152: 1107–36.
168. Luglioni R, Whipp BJ, Wasserman K. Doxopram hydrochloride: a respiratory stimulant for
patients with primary alveolar hypoventilation. Chest 1979; 76: 414- 419.
169. Diaz O, Villafranca C, Ghezzo H. Breathing pattern and gas Exchange at peak exercise in COPD
patients with and without tidal flow limitation at rest. Eur Respir J 2001; 17: 1120- 1127.
69
ÖZGEÇMĠġ
Adı Soyadı : Cem KURT
Doğum Tarihi –Yeri : 28.04.1980- Antakya/Hatay
Medeni Durumu : Evli
Adres : Mahfesığmaz Mahallesi 2 Sokak Enes Apt.
Kat: 3 Daire:5 Seyhan\Adana
Telefon : (0322) 3886060-3155 \ 0505 600 29 09
E-posta :[email protected]
Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi.
Görev Yerleri : -
Yabancı Dil : İngilizce
70
EKLER
EK- 1:
ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ÇOCUK
HEMATOLOJĠ BĠLĠM DALI
‘Orak Hücre Anemili Hastalarda Pulmoner Fonksiyonların
Değerlendirilmesi’
ÇALISMASI BĠLGĠLENDĠRME ve RIZA FORMU
Sayın veli,
Hastanız, polikliniğimize başvurduğunda pulmoner fonksiyonları ölçülmek
üzere Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı ve spor fizyolojisi bölümüne yönlendirilecek
ardından doktor kontrolünde 6 dakika sürecek egzersiz testi yapılacak, birlikte Hb
elektroforezi ve tam kan sayımı çalışılması için yaklaşık 4- 5 cc kan örneği alınacaktır.
Çocuğunuzun tedavisi sırasında elde edilen klinik ve laboratuar veriler Dr. Cem Kurt‟un
yürüttüğü bir çalışma kapsamında bilimsel amaç ile kullanılacaktır. Bu çalışma ile
hastaya ekstradan maddi bir masraf yüklenmeyeceği gibi, tedavi ve izlem sırasında
normalde yapılması gerekli işlemler dışında, herhangi bir işlem uygulanmayacaktır.
Bu çalışmaya katılıp katılmama, katıldıktan sonra ayrılma gibi haklara
sahipsiniz. Bu hakları kullanmanız durumunda, hastaya uygulanan tıbbi hizmette hiçbir
aksama olmayacaktır. İhtiyaç duyduğunuzda daha ayrıntılı bilgilendirme tarafımızca
sözel olarak sizlere verilecektir.
Araştırmaya katılmayı kabul ediyorsanız aşağıdaki bölüme adınızı soyadınızı
yazıp imzanızı atınız. İlginize teşekkür ederiz.
Yukarıda belirtilen koşullar altında araştırmaya katılmayı kabul ediyorum.
Adı-Soyadı:
İmza:
Tarih:
71
EK- 2
ORAK HÜCRE ANEMĠLĠ HASTALARDA PULMONER FONKSĠYONLARIN
DEĞERLENDĠRĠLME ÇALIġMASI HASTA TAKĠP FORMU
Çalışma sıra no: Tarih:
Hastane protokol No:
Adı, Soyadı: Yaşı:
Cinsiyeti: Doğum Yeri:
Boy: Kilo:
Tanısı: Tanı süresi:
Adresi:
Telefon:
(Ev) ……………………………………
(Cep)…………………………………
DıĢlanma kriterleri
Son bir ay içerisinde üst – alt solunum yolu enfeksiyonu geçirdiniz mi ?
( ) Evet ( ) Hayır
Solunum sistemi ile ilgili başka hastalığınız var mı ?
( ) Evet ( ) Hayır
Orak Hücre Anemi dışında ek sistemik bir hastalığınız var mı ?
( ) Evet ( ) Hayır
Hematolojik Veriler
Transfüzyon (TR) Sayısı:
8 yaş öncesi: (…….)
8-18 yaş arası: (…….)
İlk TR tarihi:
Son TR tarihi:
Hematolojik Ölçümler
Ferritin Düzeyi: Hb düzeyi:
Transferin Düzeyi: Htc düzeyi:
Demir Düzeyi: Demir bağlama düzeyi:
Hb Elektroforezi: Beyaz Küre Düzeyi:
LDH: SGOT: SGPT: Bil:
BUN: Cr:
72
Sigara AlıĢkanlığı
Hiç sigara içtiniz mi ?
(3 ay ve daha fazla süre)
( ) Evet ( ) Hayır
Halen sigara içiyor musunuz ?
(6 ay ve daha fazla süre)
( ) Evet ( ) Hayır
Günde kaç adet içtiniz/içiyorsunuz ? ……………………….
Sigara içmeye kaç yaşınızda başladınız ? ……………………….
Bıraktıysanız, kaç yaşınızda bıraktınız ? ……………………….
Egzersiz Öncesi Pulmoner Fonksiyon Testleri
FEV1: %FEV1: FVC: %FVC:
FEV1/FVC: PEF:
TAK: RV: RV/TAK:
IC:
DLCO: Hb DLCO:
73
EK- 3