olgu sunumu - nefrom.org · olgu sunumu ankara Üniversitesi tıp fakültesi Çocuk romatoloji...

Dr.Semanur ÖZDEL

OLGU SUNUMU

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Romatoloji Bilim Dalı

Ocak 2016

Olgu

5,5 aylık kız, Ankara

Başvuru tarihi: 03/11/2015

Yakınma:Tekrarlayan ateş

Öykü

Postnatal 24.saat ateş

DMYenidoğan YB sevk

21 gün yatış

AFR yüksek

IV Vanko-meronem

cipro-triflucan

Haftada bir,39ºC ↑3 gün süren ateş

Kan kx(-)İdrar kx(-)BOS kx(-)

Öykü

22 günlük• 1 kez 38,5 ºC ateş

2 aylık

• Aşı sonrası

• 3 gün, 39ºC ↑ ateş

2,5 aylık • 2 haftada bir, 39ºC ↑, 3 gün süren ateş

Öykü

Ateş 1.gün

Huzursuzluk

1-2 kez fışkırır kusma

Yatağa yatmak istememe

DM’e başvuru

İmmünoloji-Romatoloji danışımı

Ig’ler :N

Lenfosit alt grup analizi:N

Metabolik tetkikler: s

MEFV gen analizi: M680I/-

Öykü

4 aylıkken başlayan

Ateşli dönemlerde belirgin

Kollarda flexör yüzeylerde ve boyun altında

Egzematöz döküntüler

Öykü

03/11/2015 5,5 aylık

2 gündür ateş, öksürük, burun akıntısı

AÜTF enfeksiyon başvurusu

03-10/11/2015 arasında yatış

Romatoloji danışımı

Olgu

Özgeçmiş:

Postnatal 24.saatinde ateş, 21 gün DM’de yatış

Soygeçmiş:Akraba evliliği yok

Kardeş: 4 y kız SS (kreşten sonra çok sık grip)

Özellik yok

Fizik Muayene

VA:6,5 kg (10P)

BOY:63 cm (50-75.P)

Ateş: 39 KTA: 160/dk TA:90/NBZ

Genel durumu orta, ajite ve huzursuz

OF:Hiperemik, aftöz lezyonu yok

Boyun altında, her iki kol antekübital flexör yüzeylerde

egzematöz döküntüler

Tüm vücut cilt kuru

Sağ submandibular 1 adet mm’lik LAP

HSM yok

Laboratuar

Hbg/dL

WBCX10˄9/L

PLTX10˄9/L

ESRmm/saat(0-20)

CRPmg/L(0-5)

03.11.15 7,4 61,000 879,000 52 143

BUN Kre T.Prot Albümin ALT AST LDH ÜA

03.11.15 5 0,19 7 4,4 12 32 471 3,1

Laboratuar

Boğaz/İdrar/kan kültürü EBV/CMV/HBV/HIV

03.11.15 Negatif Negatif

C3(0,56-1,35)

C4(0,1-0,25)

ANA Anti-dsDNA(0-40)

IgA IgM IgG

03.11.15 1,1 0,2 (-) 25,9 0,214 0,791 8,1

MEFV gen analizi: M680I/- (DM)

Görüntüleme

EKO:Normal

Transfontanel USG: Normal

Abdomen USG: Normal (HSM yok, LAP yok)

Göz muayenesi: Papil ödem yok, korneal tutulum yok,

üveit açısından değerlendirilememiştir (yaş küçük)

Hematoloji konsültasyonu: PY değerlendirmesi:atipik hücre yok

İzlem

Ateş 39ºC ↑

Ateş↑ Döküntü

WBC X10˄9/L

Hbg/dL

PLTX10˄9/L

CRP(0-5)

26.06.151 günlükAteş

23,100 12,5 333,000 50


22,300 11,5 399,000 306


25,550 10,5 394,000 216

15.07.15Ateş yok

14,900 11,6 261,000 34,1

17.07.1522 günlükAteş yok

1,2


30,500 9,3 600,000 177

02.10.15Ateş yok

11,400 8,8 540,000 2,1

Laboratuar

Ateşliyken

• 27.10.15 (DM)

• İç standardın 1/4 katı kadar mevaloniklakton

• 04.11.15 (AÜTF)

• İç standardın 2/3 katı kadar mevaloniklakton

• IgD

Ateş atakları (PN 1.gün)

AFR yüksekliği, anemi, trombositoz

Egzematöz döküntüler (4 aylık)

Kusma

Ajitasyon ve huzursuzluk

Gözlerde kızarıklık

Mevalonikasitüri

Genetik:+/+

HIDS

Kolşisin

Ataklar aynı şekilde devam

Anakinra

İzlem

Mevalonat kinaz eksikliği hastalığı (MKD)

HIDS(Hiperimünglobulin D Sendromu)

MKD

MVA

Ağır Form

Mevalonat kinazaktivitesi yok

Mentalretardasyon

Büyüme-gelişme geriliği

Dismorfizm

Nörolojik semptomlar

HIDS

Hafif Form

Mevalonat kinaz aktivitesi %1,8-28

İlk vaka 1984

Gen 1999

Nat Genet -1999

HIDS

Nadir

Herediter otoinflamatuar sendrom (OR)

Sıklıkla Hollanda/Fransa

MVK geni 12q24 (80 mutasyon)

Patofizyolojisi ?

Tipik ataklarda proinflamatuar sitokin artışı

IL-1, IL-6 ve TNF-alfa artışı

Ann Hum Genet 2015

Ort.başlangıç yaşı: 4 ay (1 gün-20 y)

% 60’ında ilk atak İlk 6 ay

% 92’si < 5 yaş

Geç tanı (ort:10 yıl)

Yaş ↑ atak sıklığı ↓

Pediatrics-2011

HIDS

HIDS-Patogenez

Sterol biyosentez yolunda mevalonat fosforilasyonu olmaz

HIDS-Genetik

En sık görülen 4 mutasyon (%70)

V377I (%50)

I268T (%15)

H20P/N (%5)

P167L (%2,5)

%1,5 H380R, R215Q, W188X

Bebeklik döneminde başlayan

Ataklarla seyreder

Fiziksel stres

Emosyonel stres Atakları tetikleyebilir

Aşı

% 63 hastada ilk atak aşı sonrası

Curr Rheumatol Rep-2010

HIDS-Klinik

Rekürren ateş

LAP

GİS tutulumu (karın ağrısı,

ishal, kusma)

Myalji/artralji

Splenomegali

Deri döküntüsü

Aftöz ülser

Baş ağrısı

2-8 haftada bir3-7 gün

Ataklarda AFR↑

Curr Rheumatol Rep-2010

HIDS-Atak

HIDS-Klinik

Tipik atak: prodromal semptomlarla başlar

Baş ağrısı, halsizlik

Ani ateş 40 ºC

Soğuk terleme (2/3 hasta)

Pediatrics-2011Curr Rheumatol Rep -2010

Medicine-2008

LAP/Splenomegali

LAP: % 71 (en sık eşlik eden bulgu)

Ağrılı

Özellikle servikal bölge

Axiller ve inguinal LAP daha nadir

Splenomegali: %63

Pediatrics-2011

GİS

İshal: %69

Karın ağrısı: % 63

Akut abdomen

Apendektomi

Abdominal yapışıklıklar (tekrarlayan steril

peritonit)

Kusma


Medicine-2008

Eklem

Artralji: % 67

Artrit: % 50

Özellikle periferik büyük eklemler

MCP / PİP


Medicine-2008

Cilt

Cilt bulguları (%67)

Makülopapüler raş

Ürtikeryal raş

Purpura

Eritema nodozum

Oral aft (%50)


Medicine-2008

HIDS-Laboratuar

ATAKLARDA

ESR, CRP, BK ↑ (%100)

Ağır hastalarda Atak arası ↑

IgD ↑

%22 normal -özellikle < 1 yaş

IgA ↑ (Ig D ↑ ile)

%64 Ig A yüksek

Mevalonik asit ↑

Rheumotology (Oxford)-2007

Laboratuar

Ig D ↑ ↑

Mevalonik asit ↑ ↑


HIDS’e spesifik değil

Ig D yüksekliği

Diğer otoinflamatuar hastalıklar

(TRAPS, AAA)

Enfekiyonlar

Maligniteler

İdrarda mevalonik asit yüksekliği

Diğer metabolik hastalıklar

Serebrotendinozus ksantomatozis

Abetalipoproteinemi

Laboratuar-Ig D


Paris, prospektif

Serum Ig D HİDS tanısındaki yeri

n=144 Klinik olarak HİDS

MVK geni (klinik ve IgD düzeyine bakmaksızın)

(IgD’ye bakılmayan ve MVA fenotipi olan hastalar dışlanmış)

n= 50

Sensitivite : 0,79 (0,63-0,95)

Spesifite : 0,27 (0,1-0,22)

PPV : 0,50 NPV: 0,58

MVK mutasyonu olan 5 hastada IgD düzeyi normal

Mutasyon +/+ Mutasyon yok Total

Yüksek Ig D 19 19 38

Normal Ig D 5 7 12

Total 24 26 50

Laboratuar-Mevalonik asit

JIMD Reports-2015

Sensitivite: % 92

Spesifite: % 90

PPV : % 71 NPV: % 98

Mutasyon +/+ Mutasyon yok Total

Yüksek mevalonik asit

12 5 17

Normal mevalonik asit

1 43 44

Total 13 48 61

MKD’de normal mevalonik asit çok olası değil

Ama tamamen de dışlamaz

Hollanda, tek merkez, n=61

Tanı KriterleriTekrarlayan ateş atakları (> 6 ay, 3-7 gün)

+

1/4 kriter

1. Kardeşlerde genetik olarak gösterilmiş HİDS

2. Serum Ig D yüksekliği (>100 IU/L)

3. Aşılama sonrası ilk atak

4. Atak sırasında 3/6 kriter

Servikal LAP

Karın ağrısı

Kusma veya ishal

Artralji veya artrit (periferik büyük eklemlerde)

Aftöz ülser

Cilt lezyonuMedicine-2008

Textbook Pediatric Rheumotology 7.Edition-2016

Genel konsensus

MVK: 2 mutasyon+/-

Atakta idrar mevalonik asit ↑

Ciddi/Tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar

Pnömokok sepsisi, meningokok sepsisi

Otoimmün sitopeni/Trombositopeni

Hipogammaglobulinemi

MAS (%6)

Fatal iskemik stroke/serebral hemoraji (erişkin)

Kresentik GN/MPGN

Amiloidoz (%2,9)

Komplikasyonlar

Medicine-2008Pediatrics-2011

1. Azatiopürin

2. Kolşisin

3. Dapson

4. Siklosporin/Takrolimus

5. Metotreksat

6. Montelukast

7. Salazoprin, ranitidin, Ig’ler

8. Parasetamol

9. NSAİİ

10. KS’ler

Yanıt ᴓ

Atak süresi ↓

Çelişkili çalışmalar?

HIDS-Tedavi

Eur J Pediatr-2015Ann Rheum Dis-2015

HMG-CoA redüktaz inhibitörü

Teorik olarak etkili

MVK yolunu bloke eder

Mevalonat sentezi ↓

Erişkin HİDS (n=6) simvastatin Kısmi yanıt (n=5)

Pediatrik MVA (n=2) lovastatin Alevlenme

HIDS-Statinler

Clin Pharmacol Ther-2004Medicine-2008 Pediatrics-2011

Anakinra

Kanakinumab

Etanercept

Adalimumab

Tocilizumab

HIDS-Biyolojikler

n=2 MA (devamlı anakinra 1-2 mg/kg/gün)1 hasta parsiyel remisyon

1 hasta cevap yok

n=9 HİDS (1 mg/kg/gün 5-7 gün veya 100 mg/gün)

1 hasta Devamlı tedavi Tam remisyon

7 ay sonra yan etki atak sırasında

8 hasta Atak sırasında anakinra

12 atağın 8’inde >% 50 atak süresi ↓

Ann Rheum Dis-2011

Etki Yok Kısmi cevap İyi cevap Yan Etki

Statin (n=8) 8 0 0 0

Kolşisin (n=10) 8 1 1 0

Anakinra (n=11) 2 3 6 2

Kanakinumab (n=3) 0 1 2 0

Etanercept (n=9) 5 2 2 0

Adalimumab (n=3) 1 1 1 0

Bazı hastalar 1’den fazla tedavi almıştır

n=50 (K=29, E=21)Hastalık başlangıcı median:4 ay (1 gün-20 yaş)

%60’ında yakınma ilk 6 ayda

Pediatrics-2011

n=67 (K=35, E=32)

Hastalık başlangıcı median:0,44 y (00-11,5)

58’inde 2 mutasyon

9’unda 1 mutasyon

Etki Yok Kısmi cevap Tam cevap

NSAİİ (n=39) 9 25 5

KS (n=33) 3 22 8

Anakinra (n=27) 3 18 6 (%22) % 89 etkin

Kanakinumab (n=11) 0 0 11

Etanercept (n=17) 6 10 1 (%6) %65 etkin

Ann Rheum Dis-2013

13 y kız

Yakınma başlangıcı: Bebeklik dönemi

Ateş, baş ağrısı, ağız ülseri, artralji, karın ağrısı, servikal LAP

Gen analizi:V377I/H380R

Kolşisin ve oral STR Yanıt yok

9 hafta etanercept+ataklarda anakinra (5 gün)

Atak süresi uzamış Yanıt yok

2 haftada bir atak, okula gidemiyor

TCZ 8 mg/kg 4 haftada bir

Tam remisyon (1 yıl)

J Clin Rheumatol-2014

Biyolojikler

Etki Yok Kısmi cevap Tam cevap Yan Etki

Anakinra (n=21)(4 hasta atak sırasında)

1 15 4 1 (semptomlarda kötüleşme)TCZ ile tam iyileşme

Kanakinumab (n=5) 0 3 2 0

Etanercept (n=16)(4 hastada etki?)

4 5 3 0

Adalimumab (n=1) 1 0 0 0

İnfliximab (n=2) 0 2 0 0

Bazı hastalar 1’den fazla tedavi almıştır

n=33

HIDS-Tedavi

NSAİİ (3C,%100) Atak şiddetini azaltabilir

Kısa süreli KS (3C, %100) Atak şiddetini azaltabilir

Kolşisin/Statin (3C, %100) Etkili değil, önerilmiyor

Kısa süreli IL-1 blokörleri(2B, C, %100)

Atakları sonlandırabilirSTR yan etkilerini azaltır

Sık ataklarda ve/veyaSubklinik inflamasyonda(2B-3, D, %93,3)

Ana tedavi: IL-1 blokajı veya etanerceptKS etkisi az

IL-1 blokörüne yanıtsız veya tolere edemiyorsa diğer IL-1 blokörüne geçilebilir veya IL-6 blokörü/etanercepte geçilebilirTam tersi de geçerlidir (4, D, %100)

Seçili olgularda KİT (dirençli-ağır olgularda) (3, D, %100)

Ann Rheum Dis-2015

Sadece otoinflamatuar bir hastalık değil

Multisistemik hastalık

İmmünyetmezlik!

Son söz

Pediatrics-2011

TEŞEKKÜRLER

olgu sunumu - nefrom.org · olgu sunumu ankara Üniversitesi tıp fakültesi Çocuk romatoloji...

Documents