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P R O G R A M A D E A C T U A L I Z A C I Ó N C O N T I N U A E N N E O N AT O L O G Í A

NEONATOLOGÍACurso 7Bioprogramación fetal y obesidad

COORDINADOR

Dr. Javier Mancilla RamírezAUTOR

Dr. Arturo Cérbulo Vázquez

contenido

Curso 7Bioprogramación fetal y obesidad

COORDINADOR

Dr. Javier Mancilla RamírezAUTOR

Dr. Arturo Cérbulo Vázquez

contenido

ii | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | iii

Copy right © 2016/ In ter sis te mas S.A. de C.V.

Di se ña do y pro du ci do por:

PAC® Neonatología-4 / 7 / Bioprogramación fetal y oBesidad

Derechos reservados © 2016 In ter sis te mas, S.A. de C.V. To dos los de re chos re ser va dos. Es ta publicación es tá pro te gi da por los derechos de au tor. Nin gu na par te de la misma pue de re pro du cirse, al ma ce narse en nin gún sis te ma de re cu pe ra ción, inventado o por inventarse, ni trans mi tirse de nin gu na for ma ni por nin gún me dio, elec tró ni co o me cá ni co, in clu idas fo to co pias, sin au to ri za ción escrita del edi tor.

ISBN 978-607-443-552-8 PAC® Neonatología 4 / Edición completaISBN 978-607-443-595-5 PAC® Neonatología 4 / 7

AdvertenciaDebido a los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, el tratamiento, el tipo de fármaco, la dosis, etc., deben verificarse en forma individual. El (los) autor(es) y los editores no se responsabilizan de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.

Reproducir esta obra en cualquier formato es ilegal. Infórmate en: [email protected]

Créditos de producciónCuidado de la edición: Dra. María del Carmen Ruíz AlcocerDiseño de portada / Coordinación de producción: LDG. Edgar Romero EscobarDiseño y formación de interiores: LDG. Marcela Solís MendozaControl de Calidad: J. Felipe Cruz Pérez

Impreso en México / Printed in Mexico

Mesa Directiva 2015-2017

PresiDeNte

Dr. Jorge Santiago Guevara Torres

vicePresiDeNte

Dr. Raúl Villegas Silva

secretariO

Dra. Martha Esther Guel Gómez

tesOrerO

Dr. Macario Berrones Guerrero

PrOtesOrerO

Dra. Edna Rocely Reyna Ríos

cOOrDiNaDOr GeNeraL Pac® NeONatOLOGÍa

Dr. Javier Mancilla Ramírez

• Dr.ArturoCérbuloVázquez

• MédicoCirujano,MaestríaenBiologíaCelular,Doctoradoen

Inmunología

• ProfesordePosgrado,EscuelaNacionaldeCienciasBiológicasy

EscuelaSuperiordeMedicina,InstitutoPolitécnicoNacional

• DivisióndeEnseñanzaeInvestigaciónHospitaldelaMujer,

SecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico

• InvestigadorNacionalnivel1,SistemaNacionaldeInvestigadores

[email protected]

Coautores

• Dra.LourdesA.ArriagaPizano• MédicoCirujanoyHomeópata,MaestríaenBiomedicinaMo-

lecularyDoctoradoenCienciasQuímico-Biológicas

• ProfesordePosgrado,EscuelaNacionaldeCienciasBiológicas,

InstitutoPolitécnicoNacional.

• ProfesordePosgrado,FacultaddeMedicina,UniversidadNacional

AutónomadeMéxico

• InvestigadorAsociadoD,adscritaalaUnidaddeInvestigación

MédicaenInmunoquímica,CentroMédicoNacionalSigloXXI,IMSS


[email protected]

• Dra.ClaudiaJanetBautistaCarbajal• DoctoradoenCienciasMédicas

• InvestigadorenCienciasMédicas“C”,AdscritaalDepartamento

deBiologíadelaReproducción


• SocioActivodelaSociedadMexicanadeNutriciónyEndocrinología

• PremioenInvestigaciónbásica(SMNE),2007;EstimuloAntonio

ArizaCañadilla2012delaFundaciónMexicanaparalaSaludy

FundaciónMexicanaparalaSaludHepática;PremioenInvestig-

aciónbásica2015delFondoNestlé;EstimuloInvestigadorJoven,

CONACYT2015

[email protected]

Autor

contenido

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AutoresBioprogramación fetal y obesidad

• AcadémicaNumerariayCoordinadoraAcadémica(2015-17)delaAcademiaMexicanadePediatría

• SociaactivadelaAsociaciónMédicadelInstitutoNacionaldePediatría,delaAsociaciónMexicanadePediatría,

ydelaAmerican Academy of Pediatrics

• CertificaciónvigenteenPediatría

[email protected]

• Dra.LauraEliaMartínezGarza

• MédicoCirujanoyPartero,MaestríaenCienciasMorfológicas,DoctoraenMedicinaconorientación

alaPediatría


• ProfesorInvestigadordelaFacultaddeMedicinadelaUniversidadAutónomadeNuevoLeón

• JefadelDepartamentodeGenética,FacultaddeMedicinayHospitalUniversitario“Dr.JoséE.González“,

UniversidadAutónomadeNuevoLeón

[email protected]

• Dr.ArturoPereaMartínez

• MédicoPediatraInternista

• CoordinadordelaClínicadeObesidadyEnfermedadesCrónico-DegenerativasydelaClinicadeAdolescentes

delInstitutoNacionaldePediatría

• ProfesordePediatría,InstitutoNacionaldePediatría,FacultaddeMedicina,UNAM

• ProfesoryTutordePosgrado,ESM,IPN

• ProfesoryTutordelaLicenciaturaenNutrición,UniversidadIntercontinental;ydelaMaestríaenObesidad

yComorbilidades,UniversidadIberoamericana

• AcadémicoNumerarioyPresidente(2015-17)delaAcademiaMexicanadePediatria


[email protected]

• MCIrámPabloRodríguezSánchez

• QuímicoBiólogoParasitólogo,MaestríaenCienciasycandidatoaDoctorenCiencias

• AdscritoalDepartamentodeGenética,FacultadDeMedicina,UniversidadAutónomadeNuevoLeón

• PremioalaJuventud2005enActividadesAcadémicas;TercerlugarenelConcursoEstatalenSalud2012,

NuevoLeón

[email protected]

• Dra.EréndiraVillanuevaOrtega

• MédicoPediatra,EndocrinólogaPediatraconAltaEspecialidaddeObesidadInfantil

ydelAdolescente

• MaestraenCienciasMédicas

• MédicoadscritoalHospitalÁngelesMetropolitano,CiudaddeMéxico

• Dr.LuisDanielCamposAcevedo

• MédicoGenetista

• ProfesortitulardeGenéticaMédicadelaUniversidadAutónomadeNuevoLeón

• ProfesordePosgradoyPregrado,FacultaddeMedicina,UniversidadAutónomadeNuevoLeón

• AdscritoalHospitalUniversitarioJoséEleuterioGonzálezdelaUniversidadAutónomadeNuevoLeón

• Presidente(2015-16)delColegioMexicanoparaelEstudioyTratamientodelosDefectosCongénitos

• CertificadoporelConsejoMexicanodeGenéticaHumana

[email protected]

• Dra.MaitteDelaOsaBusto

• MédicoPediatra

• AdscritaalServiciodeUrgenciasPediátricas,HGRnum.1,IMSS,Mérida,Yucatán

• CoordinadoradelProgramaAcadémicodelColegiodePediatrasdeYucatán


[email protected]

• Dra.MaríaJoséGarcésHernández

• MédicoPediatra

• EspecialidadenObesidadInfantilydelAdolescente,UNAM

[email protected]

• Dra.GuadalupeNayelyGaribayNieto

• EndocrinólogaPediatra,MaestríaenCienciasMédicas

• EducadoraenObesidad

• InvestigadorenCienciasMédicas,HospitalGeneraldeMéxicoDr.EduardoLiceaga,SecretaríadeSalud

• JefadelaClínicadeObesidadInfantil,HospitalGeneraldeMéxico

• ProfesorTitularCursodeAltaEspecialidadObesidadInfantilydelAdolescente,UNAM

• ProfesorAsociadodePediatría,HospitalGeneraldeMéxico

• InvestigadorNacionalNivel1,SistemaNacionaldeInvestigadores

• SocioactivodelaSociedadMexicanadePediatríadelaSociedadMexicanadeEndocrinologíaPediátrica,dela

SociedadMédicadelHospitalAngelesdelPedregalydelaAmerican Association of Clinical Endocrinologists.

[email protected]

• Dra.GloriaElenaLópezNavarrete

• MédicoPediatra

• InvestigadoradscritoalaClínicadeObesidadyEnfermedadesCrónico-DegenerativasdelInstitutoNacional

dePediatría

• ProfesordePediatría,InstitutoNacionaldePediatría,FacultaddeMedicina,UNAM

• CertificaciónvigenteenPediatríayEndocrinología

[email protected]

• Dr.MiguelÁngelVillasísKeever

• MédicoPediatra

• ProfesorTitularcursoEspecializaciónenPediatría

• AcadémicoNumerariodelaAcademiaMexicanadePediatría

• InvestigadorTitularA,UnidaddeInvestigaciónenEpidemiologíaClínica,UMAEHospitaldePediatría,Centro

MédicoNacionalSigloXXI,InstitutoMexicanodelSeguroSocial


[email protected]

Dra.ElenaZambranoGonzález

• DoctoradoenCienciasMédicas

• InvestigadorenCienciasMédicasF,AdscritaalDepartamentodeBiologíadelaReproduccióndelInstituto

NacionaldeCienciasMédicasyNutriciónSalvadorZubirán


• SocioActivodelaSociedadMexicanadeNutriciónyEndocrinología

• Premioalmejorartículoeninvestigaciónbásica2015,FondoNestlé

• CertificacióndePersonalOcupacionalmenteExpuesto,POE,2010porelInstitutoNacionaldeInvestigaciones

Nucleares

[email protected]

Coordinador y compilador

Dr. Javier Mancilla Ramírez • MédicoPediatra,Neonatólogo,Infectólogo;MaestríayDoctoradoenCienciasMédicas

• ProfesorInvestigadorTitularC,EscuelaSuperiordeMedicina,InstitutoPolitécnicoNacional;

ProfesordePosgrado,FacultaddeMedicina,UniversidadNacionalAutónomadeMéxico

• AdscritoalHospitaldelaMujer,SecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico


• AcadémicoTitulardelaAcademiaNacionaldeMedicina;AcadémicoCorrespondientedelaRealAcademia

deDoctoresdeEspaña

• AcadémicoTitularyVicepresidente(2015-17)delaAcademiaMexicanadePediatría

• Editor(2015-16)delaRevistaMexicanadePediatría

• Presidente(2011-13)delaFederaciónNacionaldeNeonatologíadeMéxico

• Presidente(2007-09)delConsejoMexicanodeCertificaciónenPediatría,SecciónNeonatología

• SecretarioAdjunto(2012-15)yVocaldelComitédeEducación(2015-17delaWorld Associatio

of Perinatal Medicine

• PremioDoctorMiguelOteroArce2013,delConsejodeSalubridadGeneral,México;PremioJaliscoen

CienciasdelaSalud,2004

[email protected]

Bioprogramación fetal y obesidad

Laobesidadmaternaylosmecanismosdeprogramaciónenlaprogenie:modelosexperimentales ...... 1

Introducción ....................................................................................................................................................................... 1

Antecedentes ....................................................................................................................................................................... 1

Panorama de los estudios de investigación en obesidad ................................................................................................. 1

Estudios con animales de experimentación ...................................................................................................................... 2

Discusión ............................................................................................................................................................................. 6

Conclusión .......................................................................................................................................................................... 8

Aspectosgenéticosdelaprogramaciónfetaldelaobesidad ................................................................................ 9

Introducción ....................................................................................................................................................................... 9

Mecanismos involucrados en la programación fetal .................................................................................................. 9

Epigenética ......................................................................................................................................................................... 10

Metilación del ADN ............................................................................................................................................................ 10

Modificación de histonas ................................................................................................................................................. 11

MicroRNAs ........................................................................................................................................................................... 12

Condiciones maternas y epigenética de la programación de obesidad ................................................................ 12

Obesidad materna ............................................................................................................................................................. 13

Diabetes gestacional ......................................................................................................................................................... 13

Inflamaciónyestrésoxidativoenlaprogramaciónfetal ........................................................................................... 15

Introducción ....................................................................................................................................................................... 15

La inflamación como respuesta al daño ........................................................................................................................ 15

La activación de la inflamación ....................................................................................................................................... 16

El estrés oxidativo como producto de la inflamación ................................................................................................. 18

La obesidad como estado inflamatorio crónico .......................................................................................................... 18

La restricción nutricional y regulación negativa de la inflamación periférica ........................................................ 20

La obesidad y la desnutrición como factores activos de la programación fetal ................................................... 20

Conclusión .......................................................................................................................................................................... 22

Nutriciónylactanciaenbioprogramaciónfetal ........................................................................................................... 23

Introducción ....................................................................................................................................................................... 23

Definición ............................................................................................................................................................................ 24

Nutrición prenatal .............................................................................................................................................................. 24

Desnutrición materna .......................................................................................................................................................... 24

Sobrenutrición materna ....................................................................................................................................................... 25

Nutrición posnatal ............................................................................................................................................................. 26

Efecto de la lactancia en el sobrepeso y la obesidad ................................................................................................. 28

Contenido

PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | vii vi | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 contenido

viii | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 1


contenido

Introducción de alimentos sólidos ................................................................................................................................. 30

Recomendaciones generales para favorecer una alimentación saludable

en los primeros dos años de vida ............................................................................................................................... 31

Obesidadmaternayprogramaciónfetal ....................................................................................................................... 33

Introducción ....................................................................................................................................................................... 33

Obesidad en embarazadas .............................................................................................................................................. 33

Impacto de la obesidad materna en sus hijos .............................................................................................................. 34

Estrategias para disminuir sobrepeso y obesidad en embazadas ........................................................................... 36

Conclusiones ...................................................................................................................................................................... 37

Biodesprogramación.¿Unapropuestaviabledeprevencióntemprana? ........................................................... 38

Introducción ....................................................................................................................................................................... 38

Fundamentos del proceso de bioprogramación metabólica .................................................................................... 38

Biodesprogramación ......................................................................................................................................................... 40

El sistema de regulación de la vitamina D .......................................................................................................................... 43

Regulación epigenética del receptor de vitamina D ......................................................................................................... 43

Perspectivas ......................................................................................................................................................................... 44

Enfermedades en la infancia y deficiencia de vitamina D ......................................................................................... 45

El caso de la vitamina D y las enfermedades de la gestante ..................................................................................... 46

Conclusiones ...................................................................................................................................................................... 46

Referencias .............................................................................................................................................................................. 49

La obesidad materna y los mecanismos de programación en la progenie: modelos experimentales

INTRODUCCIÓN

Antecedentes

Dentrodelossectoresdelapoblaciónafectadospor

el desarrollodeobesidadenMéxico, seencuentran

lasmujeresenedadjovenyreproductivaasícomolos

niñosenedadescolar.Enelprimergrupo,laprevalen-

ciadeobesidadha incrementadohasta35%alaño

2012; mientras que en el sector infantil, se observó

una prevalencia nacional combinada de sobrepeso

yobesidaden2012de34.4%, estodeacuerdoa la

últimaEncuestaNacionaldeNutrición.1Eldesarrollo

deobesidad infantil puede ser resultadono sólode

lascondicionesdesedentarismo,estilosdevidayali-

mentación,sinotambiéndelascondicionesnutricio-

nalesyfuncionesmetabólicasdelamadre,puesseha

observadoque lamadreobesapredisponeal feto y

neonato en crecimiento a desarrollar enfermedades

metabólicasdesdelaniñezyenmayorgrado,enlavida

adulta.2Dentrodeestosefectosadversosque laobesi-

dadenelembarazoylactanciaocasionanenlaprogenie,

seencuentrancaracterísticasdel síndromemetabólico,

comoresistenciaalainsulina,hiperglucemia,aumentode

tejidoadiposoabdominalypresiónarterialalta.3Estudios

epidemiológicos4-6yevidenciasexperimentales7-9han

demostrado la relación entre obesidadmaterna du-

ranteeldesarrollotempranoconlapredisposiciónde

alteracionesenelfenotipoenlavidaadultadelapro-

genie.Deestasevidenciashasurgidolahipótesisde

“losorígeneseneldesarrollodelasaludylaenferme-

dad”,DOHaD,porsussiglasen inglés,quepropone

que lamalnutriciónfetaldesencadenaadaptaciones

endocrinasquecambianpermanentementelamorfo-

logía,fisiologíayelmetabolismodelindividuo.10,11Esta

programaciónse llevaacaboduranteperiodoscríti-

cosdelcrecimiento,teniendoefectosalargoplazo,12

porloquedurantelagestaciónylactanciaesdesuma

importanciaquelamadresuministreasudescenden-

cialosnutrientesadecuadosenlaproporcióncorrec-

ta para el óptimodesarrollo, diferenciación celular y

maduracióndeórganos y sistemas, loquepermitirá

un buen funcionamiento y homeostasis corporal.13

Aunque existen estudios epidemiológicos y experi-

mentalesque tratandeexplicar losmecanismospor

loscualeslamalnutriciónmaternaconllevaalapredis-

posicióndeunfenotipoalteradoenlavidatemprana

yadultadelaprogenie,alafechanosehaabordado

todalagamaderutascelulares,moleculares,bioquí-

micasy fisiológicasresponsablesde lasalteraciones

delfenotipodelacría.Elpropósitodeestecapítuloes

recopilar informaciónsobreestudios representativos

enmodelosanimalesqueproporcionenevidenciade

losefectosdelaprogramacióntempranayeldesarro-

llodeenfermedadesenlavidaadultadesudescen-

dencia.

Panorama de los estudios deinvestigaciónenobesidad

Losprincipalesobjetivosde la investigación son,por

unlado,describir ladistribucióndelasenfermedades

yeventosdesaludenpoblacioneshumanasy,porotro

lado, contribuir al descubrimiento y caracterización

delas leyesquegobiernano influyenenestascondi-

ciones.Loseventosdelahistoriaenelmundonos

han permitido realizar análisis retrospectivos que

noshanapoyadoadeterminaralgunoscambiosque

hanocurridoenlafisiopatologíadelapoblaciónanivel

mundial;sinembargo,resultanincompletosparaelen-

tendimientodeloseventoscelular,molecularyfisioló-

gicoquerigenlasdiferentesenfermedades.

Dra. Claudia Janet Bautista CarbajalDra. Elena Zambrano González

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contenido


Unode losprincipales retosen investigaciónes in-

tentarexplicarporquésedalaobesidadylasenfer-

medadesderivadasdeello.Estudiosepidemiológicosde

D.Barker14-16fueronpionerosenentendercómoocurren

estos cambios enhumanos, a partir de retosquehan

sucedidoenelmedioambientocomolofuelasegunda

guerramundialobien,caracterizarloquepasaenuna

poblaciónquecambiadeambientesocialoambiental;

sinembargo,porconsideracioneséticasnosehaper-

mitidoterminardeentendertodosestoscambiosfeno-

típicosquedeterminanalindividuoyquedeterioransu

saludacortoolargoplazo.Losexperimentosconanima-

lestienensubaseenelhechodequesonmodelosde

apoyoparaentenderlosmecanismosy rutascelulares

ydarelsustentocientíficoyreproduciblealoseventos

epidemiológicosquesehanreportadohastaelmomen-

to, de talmenara que las instancias de salud puedan

brindarinformaciónfidedignaycontundentequepueda

convencera lapoblaciónde laproblemáticaensalud

queestamosviviendo.

Estudios con animales deexperimentación

Engeneral,losmodelosmásusadosenexperimen-

taciónbásicaparatratardeentenderloseventosde

laprogramaciónintrauterinaporlaobesidadmater-

nahansido los roedores, lasovejasy losprimates

nohumanos.Estosmodelosbiológicostienendife-

rentescaracterísticasqueloshacenacadaunoim-

portanteeneláreadeinvestigaciónyningunodeja

de ser útil para el entendimiento y caracterización

delosprocesosdelaprogramaciónintrauterina,en

estosmodelossehanprobadodiferentes tiposde

intervencióncomosondietasbajasenproteína17-19

oaltasengrasa,20-22omodificadasenelcontenido

deazúcar22einclusosehanutilizadofármacosysu-

plementos.23,24Asícomotambiénsehanhechoes-

tudiosalargoplazo8,25odetipotransgeneracionalo

condivergenciadegénero.8

Actualmentelasinstanciasdesaludygubernamen-

tales trabajan conjuntamente para poder resolver

esta problemática en obesidad que se considera

yaunaepidemiamundialquenosóloafectaa los

sectores de salud a nivel hospitalarios y recursos

económicos, sino también en la fuente de trabajo

atravésdelrendimientolaboral,yenlosnúcleosfa-

miliaresdebidoaltiempoextraquerequierenestas

personas que sufren de obesidad. Por lo que con

cierto ahínco es de gran interés tratar de resolver

estaproblemáticaensalud,perotambiénencontrar

lascasusasytrayectoriahistóricaquetieneestaepi-

demiamundial.

Modelos de programación en roedores

Losestudiosconratasdeexperimentaciónsehan

utilizadoampliamentedebidoalbajocostoyalalto

númerodecríasenlacamada,asícomosustiempos

cortosdegestacióny lactancia loquepermitedar

seguimientocontroladoal experimento, estudiar a

lascríasalargoplazoyrealizarestudiostransgene-

racionales.Laimportanciadeestosestudiosreside

enquelascríassonalimentadasdesdeeldestetey

durantetodalavidacondietacontrol,detalforma

quecualquierefectoadversoeselresultadodeles-

tado fisiológicoyelambientematernoynode los

hábitosdelacríacomoactividadfísicaynutrición.

En ellos se ha evaluadoel efectode la programa-

ción del desarrollo en el metabolismode las crías

condiversosmodelosdemalnutriciónmaterna,los

más utilizados son con dietas bajas en proteína17

y en el extremoopuesto dietas altas en grasas26,27

yazúcaresdurante lagestacióny/o lactancia.22En

estosestudiossepruebaquelascríasprovenientes

demadresmalnutridasgeneranunpatrónmetabó-

licodesordenado,yaqueestascríasnotienendife-

renciasenelpesocorporalylaingestadealimento,

perosiaumentoensuíndicederesistenciaalain-

sulina,asícomomayorconcentraciónde triglicéri-

dosenlavidaadulta.17,28,29

Con respecto a la obesidadmaterna en ratas con un

patrónnutrimentalricoengrasa(HFDporsussiglasen

ingléshigh fat diet- fed mothers),para inducirobesidad

materna (actualmentees elmodelomásutilizado)han

demostradomayorpesocorporalenlascrías,conunín-

dicedeadiposidadmáselevado,asícomoeldesarrollo

dehiperglucemiaylípidoshepáticosaldestete,compa-

radasconlascríasdemadrescontrol.20,30-32Estemodelo

hapermitidoestablecerunaclararelaciónentreelmedio

ambientematernoyeldesarrollodeenfermedadesenla

vidaadultadelaprogenie,enfermedadesdirectamente

vinculadasconelsíndromemetabólico.

Enratonesconelmodelodeexcesodenutriciónma-

ternacrónicaaltaengrasa,seobservóquelaproge-

nieerahiperfágicayqueelloreducíalalocomoción,

por tanto, lascríasdeestos ratonesaumentaban la

adiposidad,presentandodesarrollocelulardeadipo-

citoscorrespondientesa6mesesdeedad,cuando

estosratonesteníansólo3meses.3Otrogrupodein-

vestigacióndemostró,queladescendenciaderatas

madresalimentadasdurantegestaciónylalactancia

con dietas altamente procesadas, ricas en grasa e

hidratosdecarbono(lascualessonmuyagradables

alpaladardeestosanimales)teníanmayorganancia

depesoypreferenciaalconsumodeproductosgra-

sos,azucaradosysaladoscuandoeranadultas.33,34

En general, la mayoría de los estudios donde se

analizaa laprogeniequeprovienedemadresque

consumierondietasaltasengrasaconsobrepeso,

reportan que la camada tenía menor peso, esto

tambiéncorrelacionadocon:1)elperiodoenelque

seexpusoa laratamadreadesarrollarobesidad,33

2) las diferencias en la duración del consumo de

dietas altas en grasa (es decir, crónica o sólo du-

rantelagestaciónylactancia),3)lacomposiciónde

ácidosgrasosdelasdietas,locualpermiteexplicar

los cambios en el fenotipo alterado de la descen-

denciayporquéenalgunoscasosestostrastornos

en la fisiologíade lacría sucedendemanera tem-

pranayotrosdeformamástardía.35

Nuestrogrupodeinvestigación,utilizandoratasma-

dres obesas con dietas hiperlípidicas, ha compro-

badoel incrementodepeso,aumentoenel índice

deadiposidadyelevadasconcentracionesséricas

de leptina, así como hígado graso en las madres.

Mientrasqueenlaprogenie,apesardeseralimen-

tadas con dieta control durante toda su vida, se

observóquetantoenhembrascomoenmachosno

existediferenciadepesoalnacimiento,nialdeste-

te(día21posnatal),perosí incrementoenelpeso,

tejido adiposo hipertrofiado, hiperleptinemia y tri-

gliceridemia desde edades tempranas, y se acen-

túaconlaedadhastalos800días,locualequivale

aunarataanciana(Figura1).27

Finalmente,otrosmodelosquehanpermitidoexplo-

rarlaobesidadmaternaysusefectosenlascríasson

losroedoresgenéticamentepredispuestosalaobe-

sidad,comoejemploson:1)elratónobesoagouti,36

enelque ladescendencia fuemáspesadaalnaci-

mientoquelaresultantedelacruzaconratonesnor-

males;2)otromodeloeselratónconreceptordelep-

tina heterocigoto deficiente en el receptor (lepRdb)

queseusaparaexplicarlaobesidadmaterna,debido

aqueduranteelembarazoaumentadepesoporel

excesode alimentación.37 Enestemodelo, frutode

lepd/blashembrasprovenientesdeestasmadresson

máspesadasqueloscontroles,independientemente

delgenotipo.Sinembargo,estemodelosecomplica

porelhechodeque lasmadres tambiénpresentan

diabetesgestacionalespontánea.

Losmodelosconroedoresparaprobar losmecanis-

mosporlosquesegeneralaprogramaciónmetabó-

licadeldesarrollode lascríashansidoampliamente

exploradoscondiferentes tiposdemodelosbiológi-

cos, dietas, exposición a fármacos, variantes genéti-

cas, intervencionesconejercicioocambiosambien-

tales,etc.Unadelascaracterísticasmásinteresantesy

significativasdelaprogramacióndeldesarrolloseha

encontrado en estudios transgeneracionales donde

sehavistoqueconsecuenciasadversasdelambiente

intrauterinoinadecuadopuedenpasaratravésdelas

generacionesdemadreahijaanieta;enotrostérmi-

nos,losmecanismosquenoinvolucrancambiosge-



contenido


y fisiología del animal se asemejamás al humano

que los roedores,40 además de que las ovejas tie-

nenunagestación yunperiodode lactanciamuy

semejantesalosdelhumano,yquelosprocesosde

maduracióndeórganosespecialmentereferentesa

metabolismoenlascríasesparecido.

Conrespectoalmodelodeobesidadmaterna,seha

descritoqueseincrementanlaincidenciaderiesgo

de aborto durante la gestación y que hay aumen-

to de 30% del peso al nacimiento de las crías.41,42

Ademásquedurante laprimeramitadde lagesta-

ción hay hipotermia, lo cual se asocia conmenor

tamañoenlaplacenta,menorflujodesangreenel

cordónumbilicalyportantomenorflujodeaminoá-

cidos,glucosayoxígeno43,44ymayortransportede

grasa45,46ydurantelosúltimosmesesdegestación

hayincrementoenlaadiposidad,eldiámetrodelos

adipocitos,elcontenidodelípidos,laexpresiónde

transportadoresdenutrientesy la síntesisdeenzi-

masdeácidosgrasoscomparadasconelfetocon-

trol.47,48 Otros estudios han probado que lamadre

haceunmáximoesfuerzoporaumentar laeficien-

ciadelaplacentayevitarelaumentodetransporte

delípidoslocualmodificaelcrecimientofetal;21,49,50

sinembargo,alfinaldelagestaciónsindudaexiste

incrementoenelpesoalnacimientocondesarrollo

deenfermedadesenlascríasdesdeetapastempra-

nas.45,51 Otros estudios han observado incremento

de lasconcentracionesdeglucosae insulinafetal,

asícomola funcióncardiacadeterioradapordaño

anivelcelularymolecularperotambiéndañoenel

corazónaniveldelafosforilacióndelaproteínaAMP

cinasa, reducción en la vía de la señalización car-

dioprotectora y aumentoen la víade señalización

deestrésencomparaciónconloscontroles.11,47En

resumen, los resultados de estos estudios apoyan

quelasdietasaltasengrasaenmadresenetapare-

productiva comprometen el establecimiento de la

placentalocualesresponsabledelascomplicacio-

neseneldesarrollofetalyprogresodeenfermeda-

desenlavidaadultadelaprogenie(Figura2).néticossinolaexpresiónalteradadelosgenes:quie-

re decir exposición directa a la condición negativa

durantelavidafetaly/oneonatal,detalformaqueel

fenotipofisiológicodealgunaenfermedadpuedeser

transmitidoatravésdelasgeneracionesmediantela

líneagerminalsinquelasgeneracionessubsecuentes

hayanestadodirectamenteencontactoconelfactor

tóxicooadverso.Nosotroshemosreportadoqueratas

(F0)conmalnutriciónenelembarazoy/olalactancia

hacenquesuscrías38hembra(F1)incrementenlare-

sistenciaa la insulina,pasando losefectosadversos

metabólicosalasiguientegeneración(F2).Porlavía

paterna,39 tambiénsedemostróque lascríasmacho

(F1)aumentanlatendenciaaexplorarambientesdes-

conocido y que al aparear estosmachos con hem-

brasnoexperimentalestuvieronunlinajehembra(F2)

semejanteaellos, locualnoshacedemostrarquela

abuela(F0)quetuvoelretonutricionaldurantelages-

taciónylactanciahacequesuhijoynieta,locualesno

fueronexpuestosaningunacondiciónadversa, ten-

gandañoaniveldelaconductainnatayexploratoria,

demostrandoquelaprogramaciónnegativaquetuvo

laprimerageneraciónaniveldelhipocampoventraly

queseexpresóporcambiosenlaconductatambién

lomanifestó la segundageneración,39 revelandoasí

un daño que persiste a través de las generaciones

tantoporlavíamaternacomoporlapaterna.

Hastaelmomentopodemosdecirqueesnecesario

seguirprofundizandoenlosmecanismoscelulares

ymolecularesquesevenafectadosen ladescen-

denciaporloseventosdelaprogramaciónmaterna

y fomentar proyectos de investigación enfocadas

alestudiodeintervención,prevenciónydetección

tempranadelosfactoresderiesgomaternoquepo-

nenenpeligronosólolasaludmaternasinoladesu

descendenciaatravésdelasgeneraciones.

Modelos de programación en ovejas

Enelcasoconcretodelaoveja,diversosinvestiga-

doreshandestacadolaimportanciayrelaciónque

tienenlosexperimentosenprogramaciónysurela-

ciónconelhumano,estodebidoaquelaanatomía

F1 Representación esquemática en el modelo biológico de roedores de los efectos de la obesidad materna (F0) inducida con dieta experimental alta en grasa sobre los procesos de adaptación materna y cambios adversos en las crías (F1) alimentadas con dieta control, a corto y largo plazo.

Madre obesa (F0) alimentada con dieta alta en grasa Crías (F1) alimentadas con dieta control

Peso corporal

Leptina

Hígado graso

Descendencia

Efectos a corto plazo

Efectos a largo plazo

Tejido adiposo hipertrofiado

T. a

dip

oso

vic

eral

(%

pes

o c

orp

ora

l) 1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

C OM C OM

Hipertrigliceridemia

Tria

cilg

licer

ole

s (m

g/d

L)

00

80

60

40

20

0

Obesidad Hígado grasoTejido adiposo hipertrofiado

Madre obesa (F0) alimentada con dieta alta en grasa

Feto Peso de la cría a la semana 12 de vida

Placenta

Flujo de:

Oxígeno

Aminoácidos

Proteínas

Glucosa

Descendencia

Madre

Peso corporal Tamaño adipocito Tiempo de gestación

160

120

80

40

C OM

Peso corporal

Tejido adiposo

Ácidos grasos

Pes

o c

orp

ora

l (kg

)

F2 Representación esquemática en el modelo biológico de la oveja, de los efectos de la obesidad materna (F0) inducida con dieta experimental alta en grasa y los cambios en el metabolismo materno, así como el daño a la descendencia desde la etapa fetal hasta los primeros días de vida extrauterina en la cría (F1) alimentada con dieta control.

Crías (F1) alimentadas con dietas control



contenido


Modelos de programación en primates no humanos

Debidoalaltogradodeconservacióngenética,ana-

tómica y fisiológica, los primates son los mejores

modelosparaentender losprocesosbiológicoshu-

manos, cabemencionar que no existe ningún otro

modeloanimalmásadecuado,quenospuedaapor-

tarinformaciónestadísticaquesepuedecorrelacio-

nardirectamenteconelhumano.52Ladesventajade

estemodeloesel altocostode losexperimentos y

queserequieredeespaciosgrandeseinstalaciones

adecuadasparapoderllevaracabolosestudiosyde

unequipodepersonalespecializado,loquelovuel-

ve inaccesible para muchos de los investigadores,

especialmenteenpaísesenvíasdedesarrollo.

Para probar los efectos adversos de la programa-

ciónsobrelosmodelosdeobesidadmaterna,estos

experimentoshandemostradoenladescendencia

alimentada con dieta control, proveniente de ma-

dressometidasadietasaltasengrasa,cambiosen

elmetabolismo, incluyendolossiguientesparáme-

tros:aumentoenelpesocorporaldeladultoacom-

pañadodealtoporcentajedeíndicedeadiposidad,

aumento de glucosa en sangre y triglicéridos con

reducciónalasensibilidaddeinsulina,loquegene-

ramayordeposiciónde lípidos,consubsecuentes

defectosenelmetabolismodelosácidosgrasosen

elhígadoadulto,asícomoelaumentode lascon-

centraciones de leptina y alteraciones hipotalámi-

casdeneuropéptidosqueregulanelapetito.53-55

Portanto,losestudiosenprimatesnohumanoshan

probadoquelaobesidadmaternaalteraelmetabo-

lismo del hígado en la descendencia54,56 y que las

disfuncionesasociadasaestotambiénsondeacuer-

doalsexo,yaqueBayolycolaboradores33demostra-

ronque losmachosdesarrollabanesteatosis hepá-

tica, locualaltera laexpresióndegenesasociados

conlasensibilidadalainsulinayaumentoenlalipo-

génesisy laoxidaciónde lípidos,mientrasque las

hembras desarrollaban resistencia en la expresión

génica,portanto,unadesregulacióndelahomeos-

tasisde lípidoshepáticos.Otrosestudios53demos-

traronquemadrescondietaaltaengrasadurantela

gestación inducíaenel feto restricciónenelcreci-

mientodebidoalaobesidadmaternaasícomotam-

biénexistíansignosdeenfermedaddehígadogra-

so, aumento de los triglicéridos, comparados con

el control. Estos cambiosmetabólicos observados

enlavidafetaldelascríasprovenientesdemadres

obesas,persistenenlaedadadultayfueronacom-

pañadosporunaumentodeldobledeporcentaje

degrasacorporal.Porloqueestosdatosmuestran

claramenteque la induccióndeobesidadmaterna

pordietasaltasengrasaduranteelembarazocon-

duce a alteracionesmetabólicas que persisten en

la vida adulta de la descendencia alimentada con

dietacontrolyenespecífico,enlascríasseobserva

elaumentodelapetito, ladesregulaciónde laglu-

cosaylasecrecióndeinsulinaesinsuficiente,esto

acompañadoderesistenciaalaleptina,queconel

tiempoaumentayaqueestosanimalesenestudios

alargoplazoenvejecenmásrápidoporaumentoen

elpesoyhaymúltiplescaracterísticasdelsíndrome

metabólico, aumentoenel tamañodel adipocito57

entreotros(Figura3).

DISCUSIÓN

Losestudiosdeprogramaciónmaternaendiversos

modelos animales los cuales han utilizado dietas

altas en grasa en lamadre, buscan semejanzas al

estilodevidaactualdenuestra sociedad,11donde

lapreparacióndealimentoscaseroshadisminuido

casiporcompletoy lacompradecomidasrápidas

haaumentadodemaneradrástica.Desafortunada-

mentenohayunanormaenMéxicoque regule la

preparacióndeestosproductosencuantoaltipoy

concentracióndegrasasoelnúmerodevecesque

son usadas estas grasas para preparar estos pro-

ductos,comoejemplo,utilizarelmismoaceitepara

cocinaro freír losproductos.Hastaelmomentoel

gobiernodeMéxicosehaencargadoderegular la

disposicióndegrasasdedesechoatravésdelaNor-

maMexicanaPROY-NMX-F-D6B-SCFI-200758yno

delmanejodegrasasparaconsumohumano,porlo

quehoysabemosconseguridadquediversosco-

merciosdedicadosalapreparacióndealimentosno

tienenningúncuidadoenelmanejodegrasasyque

loqueestamosconsumiendoseestáconvirtiendo

enproductostóxicosqueestánponiendoenriesgo

la salud de la población, teniendomayor vulnera-

bilidad lasmujeresenedad reproductiva,59,60dado

quenosólodañasusalud,sinoladesudescenden-

cia, programándola negativamente desde etapas

tempranasalamalamaduraciónyestablecimiento

deórganosencargadosdelahomeostasisdelme-

tabolismocomoeselhígado,páncreasytejidoadi-

poso61,62causandodañosenelcatabolismoyana-

bolismodelípidosygenerandoundesequilibriono

sóloenlasíntesisdeproteínassinoenlaacciónde

hormonasencargadasdecensar lasconcentracio-

nesdetriglicéridos,glucosayproteínascirculantes

quesonconsumidasporlasdietas,26,63locualgene-

ra demanera involuntaria un almacén desmedido

deéstas,motivosquevanaconllevaraldesarrollo

de enfermedades cardiovasculares, dislipidemias,

diabetes,obesidad,hígadograso,hipertensiónyla

muerte.63,64DesafortunadamenteenMéxiconohay

políticasensaluddelamujerenedadreproductiva,

quecapaciten,instruyaneinformenaestegrupode

lapoblacióndesuestadonutricio,estilodeviday

educación nutricional quedeben adoptar para re-

ducir los riesgos de la programación negativa en

lavidatempranayadultade ladescendenciayno

sólo eso, tampoco hay suficiente información que

demuestre que estos daños generados en su es-

tadodesaludyen ladesudescendenciapueden

persistiratravésdelasgeneraciones,formandoasí

unanuevasociedadquevaapresentardañosato-

doslosniveles,peroaúnmáscomplejo,saberque

estos daños no fueron heredados a través de los

Madre obesa (F0) alimentada con dieta alta en grasa Crías (F1) alimentadas con dieta control

DescendenciaRecién nacido

1) Bajo peso2) Hígado graso

Descendencia joven

1) Mayor ganancia de peso2) Hígado graso3) Aumento del doble del porcentaje de grasa corporal

1) Aumento del apetito2) Desregulación de la glucosa3) Secreción de insulina insuficiente4) Resistencia a la leptina5) Envejecimiento prematuro

Descendencia adulto

F3 Representación esquemática en el modelo biológico de primates no humanos, de los efectos de la obesidad materna (F0) inducida con dieta experimental alta en grasa y los efectos en el metabolismo de la descendencia (F1) alimentada con dieta control, desde las primeras etapas del nacimiento hasta la vejez.



contenido

genes,sinosonelresultadodeunasociedadyam-

bientedesordenado.La investigaciónbásicadebe

seguir probando insistentemente en sus diversos

modelosbiológicoslascausasymotivosdelospro-

cesosdelaprogramaciónintrauterinayeldesarro-

llodeenfermedadesenladescendencia,paracrear

consciencia ciudadanadel tipo de población que

estamoscreando.Losestudiosenanimalesdeex-

perimentación,más allá de lo que científicamente

sedescubra, tratandeconcientizaral serhumano

respecto a los cambios fisiopatológicos que está

teniendo laespeciehumana;sindejarporun lado

elrespetoquedebemossentirporlosanimalesuti-

lizados,esimportantemencionaryresaltarquecon

suvidapaganlasaluddelhumano.

CONCLUSIÓN

Elincrementodeobesidadenmujeresenedadre-

productivay lascomplicacionesquesegenerana

cortoyalargoplazotantoenlamadrecomoenel

hijo, es motivo para desarrollar a la brevedad po-

sible estudios sobre la prevención e intervención

quemejorelacalidaddevidadeambos.Sinlugara

dudas, la intervención con mayor posibilidad de

éxitoeselcambionutricionalydeestilodevidaque

previene el desarrollo de la obesidad en la mujer

antesdelosañosreproductivos.11,62Laintervención

enelembarazo,asícomolamayoríadelasáreasde

lasalud,necesitanbasesfirmesyevidenciascientí-

ficasreproducibles.Lasevidenciasqueayudaríana

persuadiralasmujeresobesasdereducirsuíndice

demasacorporalyaseaantesoduranteelembarazo,

serían dos: primero que la obesidad materna es

dañina para la madre y la progenie en muchos

sentidosysegundo,queladisminuciónapropiada

delíndicedemasacorporalydeingestadealimentos

puede proporcionar beneficios significativos para

ellasysushijos.Sinembargo,notodalaresponsa-

bilidaddeberecaerenlamujerenedadreproductiva.

Lasdecisionesyestilodevidaquese tengaenel

presente afectarán la calidad de vida de nuestros

hijosynietos.Laproblemáticanosincumbeatoda

la sociedad, autoridades, el sector salud, costum-

bresfamiliaresyculturales.Cuandounamujerestá

embarazada, la sociedadque la rodeaestáemba-

razada, tomemos consciencia y luchemos por la

saluddenuestrosniños,losqueseránsindudalos

queocupennuestrolugarenlasociedad,enelárea

laboralyenelhogaryparaqueesteconjuntofun-

cioneadecuadamenteserequieredesaludmental,

emocionalyfísica.

Aspectos genéticos de la programación fetal de la obesidad

Dra. Laura Elia Martínez GarzaDr. Luis Daniel Campos AcevedoMC Irám Pablo Rodríguez Sánchez

INTRODUCCIÓN

Laprogramacióndetrastornosmetabólicosenelhu-

mano por experiencias durante la vida intrauterina

fue introducidaporprimeravezporBarkerycolabo-

radores,1quienesencontraronuna fuerteasociación

entrebajopesoalnacimientoyriesgodeenfermedad

cardiovascularydiabetesmellitustipo2(DMT2)enla

vidaadulta.Porotrolado,Ravelliycolabordores2tam-

biéndemostraronqueexperienciasenlavidaposna-

tal temprana podían incrementar la susceptibilidad

paradesarrollarenlavidaadultatrastornosmetabólicos.

Dichas observaciones dieron lugar a la hipótesis de

la programación fetal conocida también como “Ori-

gende lasaludyenfermedadduranteeldesarrollo”

olahipótesisdel“fenotipoahorrador”.3Estateoríasu-

gierequeelfetoseadaptaacambiosadversosenel

medio intrauterino, talcomounadeficientenutrición

materna; sin embargo, la afluencia de nutrientes en

lavidaposnatalpuededarporresultadoeldesarrollo

desíndromemetabólico.4

Actualmente se acepta, demanera inequívoca, que

exposiciones adiversos eventosdurante el embara-

zo,ademásdelafaltadeaportenutricional,aumentan

lasusceptibilidaddelfetoaldesarrollodeunnúmero

importantedecondicionesen lavidaposnatal inclu-

yendodiabetesmellitustipo2,resistenciaalainsulina,

hipertensión, osteoporosis y obesidad. Estas expo-

siciones tempranas del producto de la gestación a

agentesadversos,seoriginanprincipalmentedeuna

condiciónmaternaquepuedeestarpresenteyasea

antes o durante el embarazo, tales como: diabetes

gestacional, obesidad, excesiva ganancia de peso,

preeclampsia, tabaquismo,desnutricióne insuficien-

ciaútero-placentaria.Cadaunadeestascondiciones

anormalestieneunimpactonegativoenelembarazo

dandolugaraconsecuenciasimportantesparaelde-

sarrolloycrecimientodelfetoylasaluddelproducto

enlavidaposnatal.5

MECANISMOSINVOLUCRADOSENLAPROGRAMACIÓNFETAL

Losmecanismos subyacentes que inician durante el

desarrollo y contribuyen a la predisposición de en-

fermedades han sido poco estudiados. Diversas in-

vestigaciones han revelado potencialesmecanismos

paraelentendimientodelaprogramaciónmetabólica

duranteeldesarrollo,como laseñalizaciónhormonal,

modificacionesepigenéticasylafunciónmitocondrial.

Elepigenoma,comoelprefijo lo indica, “porencima

de”,eselconjuntodecompuestosquímicosquese

añaden al ADN (genoma), como una forma de re-

gular la expresión de todos los genes del genoma,

sin involucrar modificaciones en la secuencia de

los nucleótidos. Dichas modificaciones epigenéti-

cas del ADN se reestablen en periodos específicos

del desarrollo y mantenidas a lo largo de la vida

posnatal, por lo que se convierten en candidatas

importantesdelasbasesdelaprogramaciónfetal.

Recientemente, la reprogramación epigenética du-

rante las etapas tempranas de la vida, ha surgido

comounaposiblecausadealteraciónenlatranscrip-

cióndelADNy laexpresióngénicaen lavidaadulta

contribuyendo a la susceptibilidad para enfermeda-

des.5 El presente capítulo se enfoca principalmente

a losmecanismos epigenéticos relacionados con la

programaciónfetalysepresentantrabajosquelosso-

portan,realizadosenhumanosyotrasespecies.

10 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 11 contenido

exposiciónaagentesadversosenelmedioambiente

intrauterinodanlugaraldesarrollodeenfermedades

enladescendencia.

Unode los retosde los investigadores en el campo

delaepigenéticaeslaidentificaciónycaracterización

delasvíasrelacionadasconlahomeostasisdelpeso

corporalyelbalanceenergéticotalcomolaadipogé-

nesis,inflamación,apetito,señalizacióninsulínica,ter-

mogénesisyutilizacióndenutrientes.9

Enunanálisisbioinformáticoparalabúsquedadeis-

lasCpGenlasregionespromotorasdelosgenesrela-

cionadosconobesidad,seidentificaronregionescon

altadensidaddeCpGsengenes implicadosenadi-

pogénesiscomoelco-activadordel receptorperoxi-

somalgamma(PPARGC1),elheterodímeropequeño

(NROB2),elreceptordeglucocorticoides(NR3C1),el

activador del receptor del proliferador peroxisomal

gamma (PPARG), factor de crecimiento fibroblástico

(FGF2),homólogodefosfatasaytensina(PTEN),inhi-

bidordecinasasdependientesdeciclinas1A (CDK-

N1A), yel receptordeestrógenos1 (ESR1);en infla-

maciónsupresoresdelaseñalizacióndecitocinas1y

3(SOCS1/SOCS3),leptina(LEP)yelfactordenecrosis

tumoral(TNF)A;enapoptosis,talescomolacaspasa9

(CASP9); yenelmetabolismo intermedioy señaliza-

ciónde la insulina,elpolipéptido1de la subunidad

VIIadelacitocromooxidasac(COX7A1),lipoproteína

lipasa(LPL), la11-βhidroxiesteroide-deshidrogenasa2 (HSD11B2), la proteína fijadora de ácidos grasos

4 (FABP4), la caveolina 1 (CAV1), y la proteína fija-

doradel factorde crecimiento similar a la insulina3

(IGFBP3).10 Lo anterior sugiere que genes relacio-

nados con obesidad son candidatos a presentar

modificacionesepigenéticasquepuedenactivaro

inactivarsufunción.

MODIFICACIÓNDEHISTONAS

Lashistonassoncomponentesde loscomplejosde

proteínas(nucleosomas)querodeanalADNdurante

elempaquetamiento.Lashistonaspuedensermodifi-

cadasporlaadicióndevariosgruposquímicoscomo

metilación,acetilación,fosforilación.Laacetilaciónde

lashistonasdalugaraunaconformaciónabiertadela

cromatinayes reguladapor lahistonaacetil transfe-

rasas(HATs)/histonadesacetilasas(HDAC),mientras

quelametilacióndelashistonaspromuevelaconfor-

macióncerradadelasproteínasyesreguladaporlas

histonametiltransferasas(HMTs)ehistonademetila-

sas(HDM).11

Dichasmodificaciones de la estructura de las histo-

naspuedenactivaro reprimir la transcripción.Ejem-

plodeelloescuandoocurremetilacióndelalisina9

en lahisronaH3 (H3K9met), locual seasociaauna

represión transcripcional,mientras que cuando ésta

ocurreenlalisina4(H3K4met),seasociaaactivación

transcripcional.Unalisinapuedetenerhastatresgru-

posmetilosunidos,cadaunocondiferentesefectos

enlafunciónregional.Laacetilaciónseconsiderauna

marcaepigenéticaactivadoraquefacilita laapertura

oespaciamientodelosnucleosomas,permitiendoun

mejoraccesodelafuncióndelgenomaenpromoto-

resasociadosalsilenciamientodegenes.

Enlaactualidadexisteungraninterésenlasalteracio-

neshepáticas inducidasduranteeldesarrollo, sobre

lasmarcasepigenéticasy la susceptibilidadaenfer-

medades.Enelcampodelaprogramaciónduranteel

desarrollo,algunosestudioshan identificadoalnaci-

miento,modificacionesen lashistonas (hiperacetila-

ciónde lahistonaH3)delhígadodedescendientes

de ratas expuestas a insuficiencia útero–placentaria

durante el embarazo. Estas modificaciones se aso-

cianacambiosenlaexpresióndelgenreguladordel

metabolismo,PGC-1αyelgendelacarnitinpalmitoiltransferasa(CPT1)queparticipaenlabetaoxidación

de los lípidos. Lo anteriormente mencionado, resal-

ta laposibilidaddequepuedehabercambiosenel

metabolismohepáticodeladescendencia,inducidos

porlamadre,atravésdemodificacionesenelcódigo

delashistonas.12

Aspectos genéticos de la programación fetalde la obesidad

EPIGENÉTICA

Laepigenéticaesunrelativamentenuevocampode

investigación que está relacionado principalmente

conlaregulacióndelatranscripcióngénicaatravés

demodificacionesdelaestructuradelADNperono

en la secuenciadenucleótidos. Sedefine comoel

estudiode loscambiosen la funciónde losgenes,

heredables a través de los procesos de mitosis y

meiosisyquenopuedenserexplicadosporcambios

enlasecuenciadelADN.6

Elcontrolepigenéticodelafuncióngénicainvolucra

modificaciones del genoma sin alterar la secuencia

delADN,locualesmediadoporcambiosenelpatrón

demetilación del ADN omodificaciones del empa-

quetamiento de la cromatina a través del procesos

como la acetilación,metilacióno fosforilación.En la

actualidad,estaramadelagenéticainvestigalasba-

sesmolecularesdelaregulacióndelflujodelainfor-

mación,incluyendolaexpresióngénicayfunción.Lo

anteriornodependede lasecuenciadebasesen la

moléculadelADNheredadadelospadres,sinodela

regulacióndiferencialde losgenespor factoresam-

bientalesendiferentesperiodosenel transcursode

lavida.

Considerando que la vida de un individuo inicia en

elmomentodelaconcepciónynoalnacimiento,se

debe entender que el genoma del producto de la

concepcióncontienetodala informaciónparaelde-

sarrollodeunindividuoyquedichainformación,fluye

delADNalARNydespuésalasproteínas.Losfactores

que gobiernan este flujo contribuyen al desarrollo y

diferenciacióndecélulas,tejidos,órganosysistemas

queformaránpartedelfenotipodeunindividuo.7

Aunqueelcódigogenéticoescompartidoporlama-

yoríadelascélulasenunorganismo,cadatipocelu-

lar demanera individual posee su propio patrón de

expresióngénicaquedefinesudestinobiológico.El

perfil epigenético está profundamente involucrado

en el establecimiento del perfil de expresión génica

tejido-específico,locualesuneventonormalyesen-

cial en los procesos de desarrollo y diferenciación

celular. Lasmarcas epigenéticas sonmitóticamente

establesperopuedenserreprogramablesenrespues-

taaestímulos tantoestocásticoscomoambientales,

tales como un cambio en la dieta, actividad física,

medio ambiente uterino y terapias farmacológicas.

Aunquesólounapartedelepigenomamuestraplas-

ticidad y lamayoríade lasmarcas epigenéticas son

relativamenteestablesatravésdeltiempo.

Actualmente seconsideraqueexisten tresmecanis-

mosqueestánasociadosamodificacionesepigené-

ticas:1)MetilacióndelADN,locualprevienelatrans-

cripción 2)Modificaciones químicas de las histonas

(acetilación,metilación,ubiquitinación), loquealtera

laestructuradelacromatinayporendelatranscripción

y 3) losmiRNAs, por sus siglas en inglés (microRNA,

nocodificantes),loscualesinterfierenconlatraducción

delRNAmensajero(mRNA).7

METILACIÓNDELADN

LametilacióndelADNeselsistemaepigenéticomás

estableymejorentendidoeinvolucralaadicióndeun

grupometiloenelquintocarbóndelascitosinasden-

trodelosnucleótidoscitosina-guanina(CpGs),proce-

somediado por las ADNmetil-transferasas (DNMT).

Los sitios CpGs amenudo se encuentran en grupo

dentro de lamolécula de ADN y se conocen como

islasCpG, las cuales están localizadas en alrededor

de50a60%enlasregionesreguladorasdelosgenes

quesetranscriben.8

En la mayoría de los casos, las regiones altamente

metiladas (especialmente regiones promotoras) ac-

túanparareducirlaexpresióndegenes.Dadoquelas

marcasepigenéticas tienenel potencial demodular

la expresión génica, lo cual es un determinante im-

portantedeenfermedad, sehasugeridoquedichas

marcaspuedenserelmecanismoatravésdelcualla




contenido

Aspectos genéticos de la programación fetalde la obesidad

Existenpocos estudios sobre lamodificaciónde las

histonasenotrostejidoscomoelmúsculo.Laregula-

ciónmetabólicaporelmúsculoesqueléticosealtera

cuando existe restricción del crecimiento tanto en

ratascomoenhumanos, lacualestáasociadaauna

expresiónreducidadel transportadordeglucosade-

pendientedeinsulina(GLUT4).13

Recientementesehademostradoqueestoscambiosen

laexpresióndeGLUT4sonmediadosa travésdedes-

acetilaciónydi-metilaciónensitosespecíficosdelgen

GLUT4 produciendo una disminución en la transcrip-

ciónalnacimiento,quepersistedurantelavidaadulta.

Modificaciones epigenéticas tejido-específicas también

hansidoobservadasenislotesdepáncreasderatasex-

puestasa restriccióndecrecimiento intrauterino.Elgen

Pdx1esunfactordetranscripciónesencialparaeldesa-

rrolloyfuncióndelacélulabetaysuexpresiónestáredu-

cidaenlasratasconrestriccióndelcrecimientoasícomo

enlavidaadulta,locualhasidoasociadoaldesarrollode

diabetes.Loanteriorseatribuyeaestadosdemetilacióny

acetilaciónalteradosdelashistonasH3yH4asícomoa

hipermetilacióndelasislasCpGproximalesalsitiopromo-

tordelgen.Estoshallazgosenelmúsculoesqueléticoy

páncreassoportanelpapelquetienenlasmodificaciones

epigenéticastejidoespecíficasenladescendencia,indu-

cidasporunacondiciónmaternaalterada,sobreelfenoti-

potejidoespecíficoyeldesarrollodeenfermedad.4

MICRORNAS

Los microRNAs son pequeños ARNs no codificantes

queafectanelprocesodetranscripcióngénica.Algunos

estudiossugierenquejueganunpapelimportanteenla

regulacióndelosnivelesdemetilacióndelADN.Elpa-

peldelosmicroRNAsenlaregulaciónepigenéticaesun

concepto relativamentenuevo,existenpocosestudios

relacionadosconlaprogramaciónduranteeldesarrollo

inducidaporcambiosenlosmicroRNAs.

Enunestudiorealizadoenhígadodedescendientes

deratasalimentadascondietaaltaengrasasdurante

lagestaciónseencontróque23microRNAsestaban

reducidos, particularmente elmicroRNA-709, que se

expresa mayormente en hígado y el cual está rela-

cionado con la proteínaMECP2, fijadora demetilos

ensitiosCpGyMBD6.Loanterioresevidenciadela

potencialasociaciónentrelaprogramaciónfetalylas

modificacionesepigenéticasmediadaporregulación

demicroRNA.14

CONDICIONESMATERNAS YEPIGENÉTICADELA PROGRAMACIÓNDEOBESIDAD

A la fechano es claro si lametilación transitoria del

ADNesunacaracterísticacomúndelasinteracciones

gen-medioambienteincluyendolasrelacionadascon

obesidad.15Sinembargo,existeunaseriedeestudios

realizadosenhumanosyotrasespeciesque indican

unafuerteasociaciónentreciertascondicionesmater-

nasyeldesarrollodeobesidadenladescendenciaen

lavidaadulta.Acontinuaciónsepresentaunaseriede

estudiosdondesemuestradichaasociación.

Diversosestudioshanmostradoquelamanipulaciónde

lacondiciónmaternapuedeimpactarelestadodemetila-

cióndelADNdeladescendencia.Enestudiosrealizados

enratasalimentadasconunadietarestrictaenproteínas

seobservódisminuciónen lametilacióndelpromotor

delosreceptoreshepáticosdelproliferadorperoxisomal

alfa(PPARα)ydelreceptordeglucocorticoides(GR),quetienenunpapelimportanteenelmetabolismodelípidos

ydeglucosa.Estahipometilación seobservó también

enlasiguientegeneración,locualsoportalapremisade

queloscambiosepigenéticospuedenserheredadosy

porlotantoaumentarlasusceptibilidadaenfermedades

metabólicasyquepuedensertransmitidosporgenera-

cionesatravésdemecanismosepigenéticos.5

Algunostrabajosrealizadosenroedoreshandemos-

trado que la suplementación dietética puede alterar

demaneraimportanteelfenotipoheredableenelra-

tón. Se ha determinado que genes involucrados en

laprogramaciónfetal,seencuentranbajoregulación

epigenética,incluyendoelreceptordeglucocorticoi-

des,Pro-opio-melanocortina(POMC),11OH-esteroide

deshidrogenasa, leptina, factor liberador de cortico-

tropina,transportadordeglucosaylosreceptoresdel

activadordelproliferadorperoxisomal.16

OBESIDADMATERNA

Laprevalenciadeobesidadenlasmujeresembaraza-

das se ha venido incrementando significativamente,

conelconsecuenteaumentodeniñosexpuestosdu-

rante el desarrollo a un “medio ambiente intrauterino

obeso”, loquepresagiauncicloautoperpetuadorde

incrementodetasasdeobesidad.Algunosestudiosen

especiesinferioresconfirmanlosefectosdelasobrenu-

triciónmaternasobrelaprogramacióneneldesarrollo.

Existeevidenciaqueindicaquelaexposiciónalaobe-

sidadmaternadalugaraunaumentoderiesgopara

desarrollar obesidad en la infancia y vida adulta. El

aportedenutrientesdurante lagestaciónesdepen-

dientetantodelestadonutricionaldelamadrecomo

delatransferenciadeestosatravésdelaplacenta.La

obesidadyunadietaaltaengrasasamenudoseaso-

cianconunelevadoniveldelípidoscirculantes,infla-

maciónyresistenciaalainsulina.17

Duranteelembarazoestascondicionesdanporresul-

tado un significativo incremento en la transferencia

de lípidosa travésde laplacentacon laconsecuen-

teexposicióndelfetoaunamayorconcentraciónde

lípidosenetapastempranasdelagestación,másde

lonormal.Laexposicióntempranayaumentadaalos

lípidosesprobablequesederivedeunincrementoen

laexpresióngénicayproteicadelostransportadores

deácidosgrasosplacentarios(FATP1,FATP4yCD36),

locualhasidodemostradoenovejasobesasemba-

razadas, ademásde laobservacióndeelevaciónde

ácidosgrasoslibres,triglicéridosycolesterolenlapla-

centaylosfetos.18

Los lípidos son capacesde activar vías de señaliza-

ción celular y actúan como ligandos de receptores

nucleares.Por loqueel incrementode lípidoscircu-

lantesenlacirculaciónfetaltieneelpotencialdealte-

rarlaexpresióngénicaduranteeldesarrolloypueden

jugarunpapelimportanteenlosprocesosdeseñali-

zacióncelularresponsabledel incrementodelasus-

ceptibilidadaenfermedadesenelfuturo.

La elevación de lípidos circulantes se asocia con

inflamación en condiciones de obesidad. En otras

especies se ha visto que las hembras embaraza-

dasobesas laelevaciónde lípidosen laplacentase

asociaaactivaciónde lasvíasdeseñalizaciónde la

cinasac-JunN-terminal (JNK/c-jun) ydel factor ace-

lerador de la cadena ligera kappa de las células B

activadas (NF-κB)mediante la activación del recep-

torToll- like4(TLR4)deloscualeslosácidosgrasos

sonligandosconocidos.Laactivacióndelaseñaliza-

ción inflamatoria también se asocia con incremento

denivelesdecitocinas: factordenecrosis tumoral-α (TNF-α), interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8 y el mRNA deIL-18enlaplacenta.18Hallazgossimilareshansidore-

portadosenmadresobesashumanasasícomoacú-

mulodemacrófagosenlaplacenta.19Porloanterior,

elprocesodeinflamaciónmaterno-fetalrepresentaun

importante mecanismo que puede ser responsable

dealteracionesenlaprogramacióndegenesdando

lugarauncrecimientoanormaleincrementodesus-

ceptibilidadaenfermedadesenlavidaposnatal.6

DIABETESGESTACIONAL

Diversashipótesishansidopropuestasparaexplicarla

asociaciónentrediabetesmellitusgestacional (DMG)

y el incremento del riesgo en la descendencia para

desarrollardiabetesyobesidad.Algunosautoreshan

sugeridoquelahiperglucemiamaternaincrementala

transferenciadeglucosaalfeto,trayendocomoconse-

cuenciaincrementoenlasecrecióndeinsulinaporel

feto,locualprovocaestimulacióndelcrecimientofetal

ymacrosomia, que se asocia a obesidad. Se ha pro-

puestoquelahiperinsulinemiafetaly/oneonatalocurre

duranteunperiodocríticodeldesarrollodelcerebro,lo

quedalugaraunadesorganizaciónpermanentedelos



contenido

centrosderegulaciónhipotalámicosyporconsecuen-

ciaunaalteraciónenlaprogramacióndelossistemas

de regulacióndeenergía.Apesardeestashipótesis,

losmecanismosmolecularesatravésdeloscualesla

exposición intrauterina a la hiperglucemia produce

obesidadydiabetesnosonbienconocidos.20

Losefectosdeladiabetesmellitus(DM)sobreelepige-

nomaen lassiguientesgeneracionessehanestudia-

doenhijosdemadresconDMgestacionalyDMtipo

1ycomparadosconmadressinDM.Elniveldemeti-

lacióndegenesinvolucradosencrecimientoprenatal

yposnatal (MEST)asícomofactoresdetranscripción

comoelgendelreceptordeglucocorticoides(NR3C1)

seencontraronhipometiladosencomparaciónconlos

controleshijosdemadressinDM.Cabemencionarque

enestudiosrealizadosenadultosconobesidadmórbi-

dasehaencontradodisminucióndelametilaciónenel

genMESTcomparadoconindividuosdepesonormal.

Losautoresconcluyenquelaexposiciónintrauterinaa

DMtieneefectossobreelepigenomadeladescenden-

cia,específicamente laalteraciónen laprogramación

deestegencontribuyealapredisposiciónaobesidad

alolargodelavida.18

LametilacióndelADNy/olamodificacióndelashis-

tonassonmecanismosgenéticosactualmenteacep-

tados,comoasociadosaldesarrollode laprograma-

cióndeobesidad.Estasmodificacionesepigenéticas

sehandetectadoengenesque regulan factoresde

crecimiento, la adipogénesis, el apetito, la homeos-

tasisde laglucosa,entreotros.Estoscambiosestán

asociadosalaexposicióndelfetoaunmedioambien-

teadversocomolaobesidady ladiabetesmellitusy

aunquelosmecanismosexactosdelaprogramación

noseconocenconexactitud,podríandispararsepor

factoreshormonales,disruptoresendocrinos,onive-

lescirculantesdediferentesnutrientes,quedesenca-

denanunaseriedeeventostantoenlogeneralcomo

enloparticularenlostejidos,quellevanalindividuoa

desarrollarunasusceptibilidadalaobesidadquedeja

unahuellagenéticaqueinclusopuedeheredarse.

Inflamación y estrés oxidativo en la programación fetal

Dr. Arturo Cérbulo VázquezDra. Lourdes A. Arriaga Pizano

INTRODUCCIÓN

Eldesarrollofisiológicodeórganosytejidosenlavida

fetal dependedel equilibrio entre fuerzas biológicas

a través del desarrollo y la conservación evolutiva.

Recientemente hemos aprendido que condiciones

de restricciónnutricionalyobesidadentreotras,son

elorigendediversasenfermedadesqueseexpresan

durantelavidaadulta.

El término “programación fetal” hace referencia al

efectoquetienenlaexposiciónacondicionesadver-

sasdurantelavidafetalylaobservacióndequetales

efectosseexpresanenalgúnpuntodelavidaextrau-

terina(enespecialdurantelavidaadulta).Sehandes-

crito algunas características generales de la progra-

maciónfetal,entrelasquesehaobservadoque:1)los

efectosdelaprogramacióndependedelaexposición

enperiodoscríticos,2)laexposiciónalacondiciónad-

versaproducecambiostípicamentepermanentes,3)

generalmentelaexposiciónproducecambiosestruc-

turales, 4) el desarrollo fetal también es afectado, 5)

laplacentaparticipaactivamente,6)losmecanismos

placentarios,maternos y fetales pueden compensar

lasagresionesdelambientefetalperopuedenprodu-

cirotrosefectossecundarios(típicamentenegativos)

enelfeto,7)losmecanismoscompensatoriosposna-

talespuedentenerefectosnegativos,8)laexposición

enlavidafetaltieneefectosdiferencialesalaexposi-

ciónenlavidaadultao infantil,9) losefectosderiva-

dosdelaprogramaciónfetalpuedenserheredados,

y 10) se ha observado un efecto diferencial depen-

dientedelgénero,típicamentelossujetosmachosde

laespeciesonmayormenteafectadosdeformanega-

tivaqueloobservadoparalossujetoshembras.1Ori-

ginalmente se observó que la restricción nutricional

resultaenlaprogramaciónfetalconrepercusiónenla

vidaadulta;sinembargo,desdeentoncessehareco-

nocidoqueotrotipodeagresionestambiéntienenun

efectosimilar;entreestascondicionespodemoscitar

laobesidadmaterna,toxicomanías,infecciones,entre

otras.Elpresentecapítuloanalizalaparticipacióndel

estadoinflamatorioydelestrésoxidativocomofacto-

resparticipantesenquizálamayoríadelasagresiones

yqueconstituyenensílosmecanismoscelularescau-

santesdeldañoobservadoenlaprogramaciónfetal.

LAINFLAMACIÓN COMORESPUESTAALDAÑO

La inflamación es unmecanismo que participa acti-

vamenteenladefensayreparacióndeldañoquese

presentaenrespuestaalaagresiónfísica,químicaoin-

fecciosa,ademáslainflamaciónparticipaenlaorgano-

génesisdetejidolinfoidetantoenlavidaadultacomo

fetal.Esentoncesquelainflamaciónestápresentetan-

to en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas

y actúa a diferentes niveles y endiferentes órganos,

tejidososistemas(Figura4).Tanto loscomponentes

solubles como los celulares de la inflamación están

presentesenunagamaextensadeorganismosinver-

tebrados (como anélidos, moluscos o artrópodos) y

vertebrados (comopeces,avesomamíferos), loque

indicaquelainflamaciónesunmecanismoaltamente

conservadoenlaescalaevolutiva;sinembargo,lapar-

ticipacióncoordinadadeloselementosenlarespues-

ta inflamatoria sólo se alcanza en animales con alto

gradodeespecialización.2Específicamenteenhuma-

nos,elinicio,progresoymantenimientodelossignos

cardinalesdelainflamación(calor,rubor,tumorylimi-

tacióndelafuncionalidad),dependenengranmedida

delaparticipacióndelsistemavascular.3



contenido


El estudio de losmecanismosmoleculares y celula-

resde la inflamaciónhasidoabordadopordiversos

profesionalesenelcampodelasalud(comoinfectó-

logos, inmunólogos ymicrobiólogos, entre otros). A

continuación revisaremos de forma general los me-

canismosque sedesarrollanen la inflamación,para

posteriormente referirnosadichosmecanismosysu

participaciónenlaprogramaciónfetal.

LAACTIVACIÓN DELAINFLAMACIÓN

Eldañofísicooquímicodetejidosuórganos,asícomo

la infección en losmismos, resulta en la liberación

o exposición de patrones moleculares que hasta

entoncesestabanocultosonoexpuestos.Molécu-

lascompletasounaporcióndeellas,sonexpuestas

comoresultadodea)dañofísicooquímicoysonde-

nominadas como Patrones Moleculares Asociados

aDaño(DAMP,porsussiglasen inglés),ob)como

resultadodeinfección;esasícomolosmismosagen-

tesinfecciosos(yaseabacterias,virus,hongosopa-

rásitos)sonlosportadoresdelosPatronesMolecula-

resAsociadosaPatógenos(PAMP,porsussiglasen

inglés).4

Las proteínas de choque térmico, el ácido desoxirri-

bonucleico(ADN),elácidoúricooeltrifosfatodeade-

nosina(ATP,porsussiglaseninglés)sonejemplosde

moléculasconDAMP,mientrasqueellipopolisacárido

(LPS)delaparedbacterianadegramnegativos,eláci-

do lipoteicoicodebacteriasgrampositivas,oelácido

ribonucleicodecadenadoble (dsRNA, por sus siglas

eninglés)dealgunosvirus,sonejemplosdemoléculas

PAMP. Tales patrones moleculares son reconocidos

porreceptoresensuperficieo intracelulares,general-

menteexpresadospor célulasde la respuesta inmu-

nológicainnata;sinembargo,nosólocélulasdelinaje

hematopoyético(leucocitos)sinotambiéncélulasepi-

telialesyfibroblastosexpresanreceptoresparaPAMP

oDAMP,deformagenéricaestosreceptoressonde-

nominados Receptores para Reconocimiento de Pa-

trones(PRR,porsussiglaseninglés).

AlgunosdelosReceptoresdetipoToll(TLR,porsus

siglaseninglés),comoTLR-2oTLR-4,sonPRRquese

expresanensuperficiecelular(porejemplo,sobrema-

crófagosocélulasdendríticas),dondeseacoplancon

losPAMP,ydeestamanerainicianlaactivacióncelu-

lar.De forma similar, los PRR intracelulares, como los

denominadosReceptoresconDominiodeOligomeri-

zaciónyuniónaNucleótido(NOD-like receptors o NLR,

porsussiglaseninglés),seunenaPAMPoDAMPenel

espaciointracelular.Decualquiermanera,elreconoci-

mientoensuperficieointracelularatravésdelosPRR,

desencadenaunaseriedereaccionesdefosforilación

enproteínas,quefinalmenteinducelasíntesisdecitoci-

nasproinflamatoriasolamuertecelularporapoptosis.4

LosreceptoresTLRson la familiadePRRmejordes-

crita. Son numerados del 1 al 11 (TLR-1 al TLR-11),

dondeelTLR-4esunodelosreceptoresmejorestu-

diados.ElTLR-4,tambiénesconocidocomoCD284,

yjuntoconelco-receptorCD14ylaProteínadeUnión

aLPS(LBP,porsussiglaseninglés)reconocenLPS,

la formacióndel complejo LPS-CD14-TLR-4 inicia la

secuenciade fosforilaciónydesfosforilacióndepro-

teínas, tal cascadade activación es conocida como

transduccióndeseñales.Alfinaldelavíadetransduc-

cióndeseñalporTLRelFactordetranscripciónNu-

clearkappaB (NFκB,porsussiglasen inglés)esun

elementoreguladorimportante,dehechoenelfactor

detranscripciónNFκBconfluyenmuchasdelasseña-

lesenlavíadeactivaciónporotrosTLR,loquefinal-

menteinducelatranscripcióndegenesquecodifican

paraproteínasproinflamatoriascomointerleucina-1.5

Lascitocinasproinflamatoriassonmediadoresqueal-

canzanvariossistemas,órganosytejidos,adiferentes

nivelesydemanerasimultánea,locualcaracterizasu

redundanciafuncionalypleiotropismo.Interleucina-1

(IL-1)inducelaproduccióndecitocinasproinflamato-

rias (IL-6e IL-8,entreotras). IL-1e IL-6sonejemplos

de citocinas con redundancia funcional y amplio

pleiotropismo,ambascitocinas inducen la liberación

deproteínasdefaseagudaenelhígado(comolapro-

teínaC reactivao lasproteínasdel sistemadecom-

plemento), yestasproteínasde faseagudaasuvez

actúan sobre diferentes tipos celulares (fibroblastos,

célulasendotelialesohematopoyéticas)amplificando

larespuesta.6,7

Específicamente,laIL-1esunmediadorcentraldela

respuestainmunológicainnataydelainflamación.La

familiadeIL-1incluye:a)sietemiembrosconactividad

agonista (IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33,e IL-36α, IL-36βeIL-36γ),b)tresantagonistas(IL-1Ra,IL-36RaeIL-38)yc)unaantiinflamatoria(IL-37),mientrasquelafamilia

delreceptorparaIL-1(IL-1R) incluyea)seiscadenas

queformancuatrocomplejos,b)dosreceptoresque

no señalizan (IL-1R2 e IL-18BP) y c) dos regulado-

res negativos (TIR8 e IL-1RAcPb).6 La gran variedad

de participantes de la familia de IL-1 y sus diversos

mecanismos de regulación, evidencian la importan-

ciadelsistemadeIL-1enlaprogresiónycontroldela

respuestainflamatoria.

Lasíntesisdecitocinasnosólodependedelasecuen-

cia de activación que describimos previamente, es

necesaria también la participación del denominado

“inflamosoma”,esteúltimoesuncomplejodeproteí-

nasintegradoessumayoríaporunoodosmiembros

de la familia deNLR, estos receptores tienenunDo-

miniodePirinaaminoterminal(PYDporsussiglasen

inglés)quepermitesuuniónconlaproteínaasociada

aapoptosis(ASC,porsussiglaseninglés),asuvezla

proteínaASCtieneunDominiodeReclutamientoyAc-

tivacióndeCaspasas(CARD,porsussiglaseninglés),

loquepermiteelreclutamientodelaprocaspasa-1al

inflamosoma.8,9 El inflamosoma integramúltiples uni-

dadesdeNLR,ASCypro-caspasa-1,asíquesupeso

molecularesvariable.Esasíqueenlaintegracióndel

inflamosomapuedenparticiparotrasproteínascomo

NLRC4, AIM, o pro-caspasa-5 entre otras, esta gran

variedaddeposibilidadespara la formaciónde infla-

mosomaspermitequese lesclasifiqueencanónicos

oclásicos(conlaparticipacióndeNLR3oNLRC4)yno

canónicos(conlaparticipacióndecaspasa-11).Yasea

canónicoono,laactivacióndelinflamosomapermite

laoligomerizacióndepro-caspasa-1y laconsecuen-

Daño físico o químico

Eliminación de microorganismo

Infección

Inflamación

Reparación adecuada de daño

Organogénesis linfoideTejido

linfoide normal

F4 La inflamación participa en varios procesos fisiológicos y fisiopatológicos como un elemento modulador de la respuesta biológica.


te autoproteólisis de pro-caspasa-1, para finalmen-

te producir la caspasa-1 activa.10 Las caspasas son

miembrosdelafamiliadepeptidasasdetipoCD(por

Cystein Domain),queusansusitioactivoconcisteína

pararealizarlahidrólisisenelresiduoP1desussustra-

tos.ElmiembrofundadordelafamiliaCDeslaenzima

convertidoradeIL-1β,tambiénconocidacomocaspa-sa-1, lascaspasasnosoloparticipanen losprocesos

deactivacióncelulardelarespuestainnata,sinotam-

biénen losmecanismosde apoptosis, por lo cual la

respuesta inflamatoriay laapoptosisestán funcional-

mente relacionadas.11,12LaFigura5 resume las fases

dereconocimiento-activación-respuestainflamatoria.

ELESTRÉSOXIDATIVOCOMOPRODUCTODELAINFLAMACIÓN

El terminoestrésoxidativohacereferenciaa laproduc-

ción de Especies Reactivas deOxígeno (ROS, por sus

siglaseninglés)quesedesarrolladurantelaactivación

celular en la inflamación.13 Sin embargo, la presencia

deROSnoimplicaelestablecimientodeunacondición

patológica.Bajocondiciones fisiológicas,eloxígenoes

utilizadoporcélulaseucariotasparaoxidaralimentoyob-

tenerelATPqueasuvezseutilizacomolaenergíaindis-

pensableparaeldesarrollodelasfuncionescelulares.14

Eloxígeno(O2)participaenlacadenarespiratoriamito-

condrial,esallídondeelO2aportaeldiferencialelectrone-

gativodelareaccionesdeoxidorreducción,yeslafuente

deradicalessuperóxido(O2-),elO

2-posteriormenteygra-

ciasalaactividaddelasuperóxidodismutasa(SOD)es

transformadoenperóxidodehidrógeno(H2O2),paraal

final,yporacciónprincipalmentedelacatalasa,serredu-

cidoaagua(H2O).Asímismo,atravésdelareacciónde

FentonolareaccióndeHaber-Weiss,elH2O2puededar

origenaradicaleshidroxilo(-OH)ycausardañoporestrés

oxidativo a DNA, lípidos o proteínas. Adicionalmente,

el H2O2 puede funcionar como un elemento transac-

tivador,que induce laactivacióndelNFκB,yesteasu

vez induce la transcripción de genes paramoléculas

proinflamatorias.15 Como describimos brevemente,

la homeostasis del balance redox se mantiene cons-

titutivamente a través de la acción de moléculas an-

tioxidantes, de forma somera podemos apuntar que

estos incluyen; 1) aquellas de bajo peso molecular

(por ejemplo; VitaminaC o E, bilirrubinas, entre otras),

2) enzimas (como la SOD o la catalasa, entre otras)

y 3) proteínas no enzimáticas (como la tiorredoxina

olaglutarredoxina).

LasíntesisdeROSenlascélulasesconstitutiva;sinem-

bargo,suproducciónesvariabledeacuerdoaltipocelu-

lar,etapaontogénica,asícomodelosestímulosalosque

estéexpuesta.Lascélulasdelarespuestainmunológica

innata pueden alcanzar una alta producción de ROS,

estacondiciónfavoreceeldesbalancedeoxidorreduc-

ciónyaumentalaprobabilidaddedañocelulardirecto

oindirecto.Comoveremosacontinuación,laliberación

deROSparticipaenlasecuenciadeeventosdelaregu-

laciónpatológicaentreadipocitosymacrófagos.

LAOBESIDADCOMOESTADO INFLAMATORIOCRÓNICO

Laobesidadesunproblemadesaludpúblicaqueva

enaumentoen todoelmundo, losorígenesdeeste

problema son múltiples y operan de manera com-

pleja. Recientemente se ha estudiado la interacción

celularentreeladipocitoymacrófagosinfiltrantesen

tejidoadiposocomounfactordeterminantedelapro-

gresiónymantenimientodelaobesidad.5,16

Seha reportadoqueelcocultivocelulardeadipoci-

tosymacrófagos,enpresenciadeLPSprovocauna

producciónelevadade IL-6,17 la liberaciónaumenta-

dadeestacitocinamantieneunestadoproinflamato-

rioquemodificalacomunicaciónentreestascélulas.

LaIL-6noeslaúnicadelascitocinasimplicadaenla

comunicación fisiológica entre el adipocito y elma-

crófago,sehareportadoquelaarginasaeIL-10,favo-

rece laexpresióndeun fenotipoantiinflamatoriodel

adipocitoconelmacrófago,16elestadoantiinflamato-

riosecaracterizapor laaltaexpresiónde receptores

paraquimiocinascomoCX3CR1y lanulaexpresión

de CCR2, estos macrófagos CX3CR1high CCR2- son

tambiéndenominadosmacrófagosdetejidoadiposo

(ATM,porsussiglaseninglés)detipo2(M2),losATM

M2sintetizanaltosnivelesde IL-10yexpresanel re-

ceptornofuncionaldeIL-1,adicionalmenteproducen

arginasaquetienefuncióninhibitoriasobrelasintasa

inducibledeóxidonítrico(NOSinducibleoiNOS),16la

iNOSesunafuentedeóxidonítrico(ON,porsussiglas

en inglés) que tiene actividaddeROS. En contraste

losATMM1sonmacrófagosque tienenun fenotipo

CX3CR1lowCCR2+,ysonaltosproductoresdecitoci-

nasproinflamatoriascomoTNF-α, IL-6e IL-12y libe-ranONporlaactivacióndeiNOS.Sehareportadoque

tempranoenlahipertrofiadeladipocitoycomoresul-

tadodeunadietaaltaengrasasseliberanquimiocinas

como MCP-1 (también conocida como CCL2) que

reclutanATMM1altejidoadiposodesujetosobesos,

laliberacióndecitocinasproinflamatoriasporlosM1

resultaenelaumentoalaresistenciadeinsulinayun

aumentodeestímuloproinflamatorio,estacondición

puedeserinterrumpidaconejercicioomodificandola

dieta,deotramaneraelestadoperpetúa la resisten-

ciaalainsulinaresultandoenobesidadgrave.18ElON

inducelalipólisisdetejidoadiposo,19posibilitandola

liberacióndeácidosgrasoslibres,yestosasuvezson

detectadospormacrófagos,queinfiltranatejidoadi-

posohipertrófico,yqueexpresanTLR-2yTLR-4.20El

reconocimientode losácidosgrasos libresconTLR

provocalaliberacióndeIL-1βloqueperpetúaelpro-cesoinflamatorioymantieneelmecanismoderetroa-

limentaciónpositivaentreeladipocitoyelmacrófago,

loquefinalmentemantienelasseñalesqueapoyanel

desarrollodelaobesidad.LaFigura6resumeestase-

riedeeventos.


Daño físico, químico o infeccioso

DAMP o PAMP expuestos

Reconocimiento con PRR

Liberación de mediadores solubles (citosinas, ROS, etc.)

Activación celular y mantenimiento del proceso inflamatorio

F5 Secuencia de eventos en la respuesta inflamatoria.

ROSROS

Ácidos grasos libres

Ácidos grasos libres

Estímulo para TLREstímulo

para TLR

Sin obesidad Obesidad

ArginasaIL-10

iNOSiNOS

M2M1

[b][a]

TNF-α

IL-1

IL-6

F6 La comunicación celular entre el adipocito y el macrófago se modifica en ausencia o presencia de obesidad. a) Dialogo celular anti-inflamatorio en la condición sin obesidad, y b) Dialogo celular pro-inflamatorio, con liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y participación de macrófagos con fenotipo M1 (CX3CR1low CCR2+).



contenido


doque lascríasconprogramaciónfetalqueenvida

adultaconsumenunadietaabundantedesarrollanun

aumentodelaadiposidadydelalipogénesis,deesta

manera,obesidadydesnutriciónsonpadecimientos

relacionados.

Sehaobservadoenvariosmodelosanimalesquela

obesidadmaternaprovocaensuscríasunaumento

de laadipogénesisenelperiodo fetal yen lavida

adulta.26,30De formaparalela, la obesidadmaterna

favoreceeldesarrollodeunestadoinflamatoriode

bajogrado,con la liberacióndecitocinasproinfla-

matoriasyundiálogocelularentreeladipocitoyel

macrófagocomoelesquematizadoenlaFigura6b.

Esteestadoproinflamatoriopuededeberseenparte

aun incrementoenlasensibilidadaglucocorticoi-

des(conparticipacióndelPPARγ).Delaconversióndeglucocorticoidesactivosainactivosdependela

actividadde laenzima11β-hidroxiesteroidedeshi-drogenasa(11β-HSD1),26,31estaactividadserealizain uteroduranteeldesarrollofetaldeltejidoadiposo;

sinembargo,estemecanismosólose llevaacabo

enel tejidode losprimateshembrasperonoenel

demachos,26,32 quizá esto explica el origen de los

efectosdelaprogramaciónfetalobservadosprefe-

rentementeenmachos.Asímismolaexpresióndife-

rencialde11β-HSD1enlavidaadultapuedesereldisparadorde losefectosde laprogramación fetal

enestaetapa.

Tantolaobesidadcomolarestricciónnutricionalma-

ternacausanlaprogramaciónfetal,dondemecanis-

mos de regulación genética como modificaciones

epigenéticasestán involucrados, talesmecanismos

incluyenlametilacióndelADN,modificaciónenhis-

tonas,olaactividaddeRNAnocodificante,encon-

juntoestosmodificaríanelcontroltranscripcionalde

laadipogénesisydelainflamación.26,33Seharepor-

tadoquevariacionesen ladietamaternamodifican

lametilacióndelossitiosCpGenelpromotordelgen

paraleptina.26,34Asímismolasmodificacionesepige-

néticas pueden ser específicas de género y ser la

basedelaexpresióndiferencialdelaprogramación

fetalenmachosyhembras.

LARESTRICCIÓNNUTRICIONAL YREGULACIÓNNEGATIVA DELAINFLAMACIÓNPERIFÉRICA

Larestricciónnutricionalenmamíferosprovocacam-

bios profundos en el metabolismo, dentro de estos

sehadetectadounaumentoen laconcentraciónde

sustratos lipídicos en plasma, esta condición podría

resolver las necesidades energéticas de los tejidos

periféricos como lo menciona Viscarra y Ortiz,21 en

condición de restricción nutricional se incrementan

los mecanismos de lipogénesis, lipólisis y oxidación

lipídica, la regulacióndeestasvíasserealizaa través

de laexpresióndereceptoresnuclearescomoelRe-

ceptorRetinoideX(RXR,porsussiglaseninglés),que

pareceserelfactorfundadordelafamiliadeestetipo

de receptores.22 Es entoncesque la activación a tra-

vésdealgunosotrosdelosreceptoresdenominados

“huérfanos”,comoLXR,FXRoespecialmenteeldeno-

minadoReceptorActivadorgammadelProliferadorde

Peroxisomas(PPARγ,porsussiglaseninglés),aumen-tan la lipólisis y regulanelmetabolismooxidativo en

condicionesderestricciónnutricional.PPARγesprinci-palmenteexpresadoportejidoadiposoymacrófagos.

La regulación negativa por PPARγ no sólo afecta eltejidoadiposo,sinotambiénelendoteliovascularoel

linfoide;sehareportadoqueunodelosórganoscon-

sideradocomounbuenindicadordelagravedadde

larestricciónnutricionaleseltimo,aunquetambiénse

hanreportadogradosvariablesdeatrofiaenganglios

linfáticos,bazo,placasdePeyeroapéndicedeinfan-

tesconalgúngradodedesnutrición;sinembargo,las

cuentascelularestotalesdelinfocitosraramenteestán

disminuidasaunencasosgravesdedesnutrición, in-

clusoenestoscasossehaobservadoelaumentode

infiltradoinflamatorioenmucosaintestinalyaumento

delapermeabilidadconaumentodecélulasapoptó-

ticas,23asíquemientrasensangreperiféricadeinfan-

tescondesnutriciónpuedeobservarseunarespuesta

predominantemente antiinflamatoria, en mucosa in-

testinalpuedeobservarseunpredominioderespuesta

inflamatoriaylaalteracióndelmicrobioma.24

LAOBESIDADYLADESNUTRICIÓNCOMOFACTORESACTIVOSDELAPROGRAMACIÓNFETAL

Elembarazoesunestadofisiológico,dondemúltiples

mecanismosderegulacióndelsistemainmunológico

actúande formasimultáneay redundante, siendoel

controlde la inflamaciónunmecanismodevital im-

portanciaparaasegurar laprogresióndelembarazo.

Porejemplo,enetapastempranasdelaimplantación

del óvulo fecundado el endometrio expresa un am-

bienteproinflamatorioque facilita su anidación.25 La

obesidado la restricciónnutricionalen lamujerges-

tantepuedenalterarelequilibriomaterno-fetalypro-

vocar la pérdida de la gestación; sin embargo, este

escenario no parece ser frecuente; en contraste, tal

exposiciónpuededeformausualalterarlaorganogé-

nesisdediferentestejidos,órganososistemaseinfluir

en el desarrollo embrionario, fetal, neonatal o en la

vidaadultaporlaexposiciónin utero.

Tantolaobesidadcomolarestricciónnutricionalpue-

denprovocarlaalteracióndelaabiogénesisfetal,se

haobservadoqueladiferenciacióndepreadipocitos

aadipocitospuedeserafectadaadiferentesedades

gestacionales, resultando en diferentes grados de

afectación y programación fetal. Por ejemplo, se ha

reportado que la restricción nutricional induce en

el adipocito una alta sensibilidad a la acción de los

glucocorticoides,loquepermiteelaumentodelain-

flamación.26Utilizandounmodeloen ratassehade-

mostradoquelasobreexpresióndePPARγgeneraunadisminuciónenelnúmerodeadipocitosen lascrías

demadrescon restricciónproteicadurante lagesta-

ción,26-28másaún,estasratasconrestricciónnutricio-

nalin utero,alllegaralavidaadultatienenunalimita-

dacapacidadparaacumularlípidos,loquesesumaa

lacondicióndehipertrofiadeladipocitoyunaumento

en los niveles de lipogénesis y lipólisis;26,29 hasta el

momentosedesconocequéestímulodesencadena

enlavidaadultalosefectosdelaprogramaciónfetal

in utero (Figura 7b-c). Sin embargo, se ha observa-

a b c

Embarazo

Organogénesis fetal

Inflamación fisiológica

Órganos y tejidos normales

Embarazo + obesidad


Inflamación no regular

Organogénesis alterada

Programación fetal

¿Estímulo desencadénate?¿Inicio programado?

Embarazo + restricción nutricional


Organogénesis alterada

Programación fetal

F7 Participación diferencial de la inflamación en diferentes estados nutricionales durante el embarazo. a) Embarazo fisiológico, b y c) la inflamación puede afectar los procesos de organogénesis tanto en condición de obesidad como desnutrición in utero, resultando en la patología de diversos órganos o sistemas en la vida adulta. Hasta el momento se desconoce si existe un estímulo desencadenante en la vida adulta, o si el inicio de la manifestación patológica se debe a una condición “instructiva fetal” en la programación fetal.



contenido

CONCLUSIÓN

Losmecanismosqueoperanen laprogramación

fetal son complejos y actúan a múltiples niveles;

sinembargo,laparticipacióndelosprocesosinfla-

matorios parece ser un factor determinante en el

desarrollodelaprogramaciónfetal;lainflamación

estápresentecomoun factorconductordeorga-

nogénesis, lo que favorece su acción en etapas

tempranas y quizá condicionante de patologías

aparentemente opuestas como la obesidad o la

restricciónnutricional.INTRODUCCIÓN

Laprevalenciadesobrepesoyobesidadenlama-

yorpartedepaísesdesarrolladoshapresentadoun

marcado incremento durante las últimas décadas,

nosóloentrelapoblaciónadulta,sinocadavezen

nivelesmásalarmantesyenformaprogresivades-

de lasetapasmás tempranasde la infancia, ycon

ella lascomorbilidadesasociadasqueconstituyen

el síndrome metabólico. Además de los factores

genéticos,hormonalese influenciametabólica, los

factoresambientalesfetalesylanutriciónneonatal

juegan papeles muy importantes en el desarrollo

deobesidad.1,2

La evidencia científica actual derivada de estudios

clínicos y epidemiológicos permite demostrar que

lasintervencionesnutricionalestantoenlavidafetal

como en la neonatal, ya sea por desnutrición ma-

terna,obesidad,diabetesgestacionalocrecimiento

aceleradoderecuperación,estánasociadasconuna

mayorpresenciadeadiposidadenlavidaadulta.Alo

largodel tiemposeha intentadoexplicarestefenó-

meno,yhastaelmomento,desdeelpuntodevista

delanutriciónperinatalexistenvariashipótesisinte-

rrelacionadasquesehanplanteadoenelterrerodel

desarrollodelaprogramaciónenobesidad.

Elconceptodel“fenotipoahorrador”fueinicialmen-

te propuesto por Hales y Barker en 1992, que en

estecaso,explicabacómo lamalnutrición in utero

podría resultar enmodificaciones en el desarrollo

fetal con la finalidad de adaptarse y sobrevivir en

unambientenutricionalcarente.Mientrasquepara

Singhal y Lucas el crecimiento de recuperación

posnatal acelerado podría ser aún más importan-

te,particularmenteenaquellos reciénnacidospe-

queñosparalaedadgestacionalconmuchomayor

riesgodecomplicacionesmetabólicasa largopla-

zo.Ydeestasdosprincipaleshipótesissehandes-

prendidootrasmásque incluso lleganaproponer

unirambasteorías,entrelasqueseplanteaprimor-

dialmentequeelmalensamblajeentrelanutrición

adversaprenatalyunanutriciónnormaloabundante

posnatalpudierantenerefectosaúnmásrelevantes

en laprogramación y comorbilidadesmetabólicas

durantelaetapaadulta.3

El desarrollo fetal censa el ambiente durante ven-

tanasespecíficasdesensibilidadyoptimiza las res-

puestasmetabólicasfuturasporreprogramaciónde

sugenoma;estareprogramaciónfavorecelasuper-

vivencia temprana pero potencialmente causa una

predisposición a enfermedades crónicas en etapas

posterioresde lavida.2El sobrepesoduranteperio-

doscríticosdeldesarrollocomoenlavidafetaloneo-

natalhademostradoincrementarelriesgodeobesi-

daddurantelavidajuvenilyadulta.Aunquenotodos

losmecanismosestántotalmentecomprendidos,las

hormonascirculantescomoinsulinayleptinajuegan

unpapelcríticoeneldesarrolloyprogramaciónde

los circuitos hipotalámicos que regulan el balance

energético.1 Lamalnutrición durante periodos críti-

cosdeldesarrollotantoin uterocomodurantelavida

posnatalsehanasociadocomofactorderiesgopara

obesidadysehanrelacionadoaenfermedadesme-

tabólicasalolargodelavida,posiblementeafectan-

doeldesarrollodecircuitosneuronalesencargados

delaregulacióndelbalanceenergético.

Cadavezseacumulaunamayorevidenciaquesu-

gierequeelambienteperinatalpuedesercríticoen

Nutrición y lactancia en bioprogramación fetal

Dra. Guadalupe Nayely Garibay NietoDra. Eréndira Villanueva OrtegaDra. María José Garcés Hernández



contenido

el desarrollo del sistema nervioso central y en los

mecanismos que a este nivel regulan el balance

energéticoyelmetabolismo;tantofactoresgenéti-

coscomoambientalesenlavidaposnatalpermiten

determinarlaregulacióndelacomposicióncorpo-

ralalolargodelavida,yenelloparticipandemane-

ramuydecisivatantolanutriciónmaternaypaterna

comolasaludgestacional.3

Lasintervencionesnutricionalesquesehanobser-

vadoprimordialmenteenanimalesenlasdiferentes

etapascríticasdeldesarrollo,demuestrancómo la

nutriciónen lamadreembarazada tiene lacapaci-

dad de modular la expresión de distintos perfiles

genéticos en forma permanente en sus descen-

dientes, mediante mecanismos epigenéticos, ya

seapormetilacióndelADN,modificacióndehisto-

nasymodificacionesalRNAnocodificante,por lo

quecomonospodemos imaginar, estosprocesos

epigenéticos pueden llegar a tener implicaciones

muy importantes, que en el tema que nos ocu-

pa actualmente, podrían incrementar el riesgo de

presentarobesidadysusnomenosrelevantesco-

morbilidades.4

DEFINICIÓN

Haceuncuartodesiglo,BarkeryOsmondenlaUni-

versidad de Southampton, Inglaterra propusieron

el concepto de programación fetal asociando la

presenciadeenfermedadescrónicasenadultosjó-

venesenlosquesesugeríaquehabíansidosome-

tidosaestrés intrauterinomanifestadocomopeso

bajo al nacimiento.5 Barker yHales propusieron la

hipótesis del fenotipo ahorrador, donde exponían

quelosfetosexpuestosacondicionessubóptimas

durante la vida intrauterina sufren un proceso de

desarrollo programado en anticipación tanto a las

condiciones intrauterinasque lepermitanadaptar-

seyasuvezaposiblescondicionessubóptimasen

lavidaposnatal.Silascondicionesposnatales,con-

trarioaloesperado,sonóptimasylosrecursosson

abundantes, el organismo preparado para un am-

bienteadversoycarentedenutrientes(enlavidafe-

tal),seenfrentaaunambientedistinto,paraelcual

noestáadaptadoyporlotantoesmássusceptible

adesarrollarenfermedadescrónicas.6

El concepto de programación fetal que se reconoce

comounperiododeplasticidaddeldesarrollo,existe

enotrosperiodoscríticosquevanmásalládesólo la

vidafetal,comoelpreconcepcionalylavidaposnatal

temprana.

NUTRICIÓNPRENATAL

Desnutrición materna

Sontreslosprincipalesmodelosdemalnutriciónma-

ternaqueesencialmenteresultanenproductoscon

pesobajoalnacimiento,yellopuededeberseaque

lamadrehayasidosometidaaunadietabajaenpro-

teínas,a restricciónalimentariaengeneral,conuna

disminucióndelrequerimientocalóricopordíayliga-

duradelaarteriauterina(loquellegaasimularuna

insuficienciauteroplacentaria)enlasgestantes.

Losestudiosrealizadosdurantelahambrunaholan-

desa son particularmente ilustrativos para evaluar

elestrés in utero.Durantelos4mesesdeduración

delahambruna(diciembre1944aabril1945),lara-

cióndiaria otorgada a los individuos fuede400 a

800 calorías. Las observaciones revelaronque los

fetosdesnutridosdurantelagestacióntempranatu-

vieronunperfilde lípidosaterogénico, incremento

del riesgo cardiovascular y disminuciónde la fun-

cióncognitiva.Latoleranciaalaglucosaestuvoal-

teradaentodoslosfetosexpuestosa lahambruna

pero fue particularmente evidente durante el final

delagestación.7-9Estudiosderivadosdeesteeven-

tohistórico,mostraronqueelriesgodeobesidada

los19añosdeedadenloshijosdemadresdurante

la primera mitad de la gestación, expuestos al in-

vierno durante la hambruna holandesamostraron

un riesgo significativamente mayor comparados

con lasmadres no expuestas;mientras quepor el

contrario,aquellosquefueronexpuestosalaham-

brunaduranteel tercer trimestrede lagestacióny

en lavidaposnatal temprana,mostraronunmenor

riesgodeobesidad.10

Loscambiosenelbalanceenergéticoyladisponibi-

lidaddenutrientessemodificanenelestrésyvíasde

señalizaciónanivelcelular.Variasdeestasvíasdees-

tréstambiénsemodificanensíndromemetabólicoy

diabetes.Ladesnutriciónmaternapuedeincrementar

la grasa retroperitoneal e incrementar la proporción

decélulaslargasdeadipocitosenlagrasavisceral.En

ratasconrestricciónproteica, lacaptacióndegluco-

samediadapor insulinay la lipólisisdependientede

insulinaestánreducidasenadipocitos, indicandore-

sistenciaainsulina.7

Lagananciaponderal aceleradaen lavidaposna-

talnosóloesunfactorderiesgoparaobesidaden

individuosprematurosoconpesobajogestacional,

tambiénloesparareciénnacidoseutróficos.8

Existen numerosos cambios que pueden ocurrir

por desnutrición in utero y que pueden contribuir

a lapresenciadeun fenotipodeobesidaddurante

lavidaadulta.Enanimaleshembras,particularmen-

tequienes tuvieronel antecedentede importancia

dehabersidoproductodemadrescondesnutrición,

sehaobservadoeldesarrollodehiperfagiaypredi-

lecciónporalimentosconaltocontenidodegrasas.

Al igualqueenanimales, tantohembrascomoma-

chosdemadresconrestricciónproteicadurante la

gestación, suelenmostrar un comportamiento con

preferenciaporalimentosricosengrasaencompa-

raciónconcontroles,ademásdepresentarunadis-

minuciónconsiderableenlaactividadfísica.11

Ladesnutriciónmaternaacompañadadesobrenu-

triciónposnatalenelproducto,predisponealincre-

mentodelaexpresiónenesteúltimodemoléculas

queregulanpositivamenteelapetito,comoelneu-

ropéptidoY (NPY)y laproteínaagouti-relacionada

yaladisminuciónenlaexpresióndemoléculasre-

lacionadas con saciedad y aumento del consumo

de energía como la propiomelanocortina.12 Estas

alteraciones pueden inducir cambios en la com-

posición corporal, llevando a un incremento en la

relación circunferencia de cintura/cadera para un

determinadoíndicedemasacorporal(IMC)eincre-

mentoenlagrasavisceral,talycomosehademos-

tradoenestudiosrealizadosensereshumanos.13,14

Ladesnutriciónmaternapuedetambiéninfluenciar

el desarrollo del sistema musculoesquelético así

como sus capacidadesmetabólicas, donde se ha

observado particularmente alteración en el trans-

portedeglucosamediadoporGLUT-4yresistencia

alainsulina.15,16

SerealizóunestudioenGuatemaladondealosin-

dividuosreclutadosselesasignóarecibirunsuple-

mentoaltoenproteínasosuplementosinproteínas

duranteelembarazo,lactanciaeinfanciatemprana.

Lossujetosasignadosalsuplementoaltoenproteí-

nasnacieronconunmayorpeso,ganaronmástalla

ytuvieronnivelesséricosdeglucosamásbajosque

elotrogrupo.17,18

Sobrenutriciónmaterna

Pesealpotencialdelainfluenciapaternaenelpeso

corporal y funciónmetabólicaen susdescendien-

tes, la asociación entre adiposidad parental y el

pesoalnacimientoconobesidaden lavidaposte-

riortieneunaasociaciónmásfuerteconcaracterís-

ticasdelamadre.19,20Elexcesoenlaingestadeca-

loríasylaobesidadestásurgiendocomoproblema

desaludprincipalmenteenpaísesindustrializados,

dondeengeneralsereportaunafrecuenciadeobe-

sidadentre15a20%dentrodelgrupodemujeres

enedadreproductiva.TansóloenEstadosUnidos,

laincidenciadeobesidadenmujeresembarazadas

vade18.5a38.3%,elIMCprenatalesunfuertepre-




contenido

dictordelpesoalnacimiento,y lasmadresobesas

suelen tenerniñosgrandespara laedadgestacio-

nal entre 1.4 y 1.8 veces más frecuentemente, lo

cual predispone a sus hijos a obesidad en la vida

adulta.Todoestocobramayorimportanciasiconsi-

deramosquemásde40%delasmujeresdurantela

etapadegestaciónpresentanun incrementopon-

deralmayoralrecomendado.21Estoshallazgoshan

sido descritos inicialmente en modelos animales

dondelamayoríadelasvariablespuedensercon-

troladasenformamuyestricta.22,23

Quizáunodelosmodelosquemássehaestudiado

desdeelpuntodevistadelasobrenutriciónmaterna

ysusefectosmetabólicosenlosdescendientes,es

ladiabetesgestacional. Enciertosgruposétnicos,

particularmenteenindiosPima,elriesgodepresen-

tarobesidaden losdescendientesdemadresque

presentarondiabetesgestacional llegaa serhasta

diezvecesmayorqueenlapoblacióngeneral,pre-

sentándose inclusoconalteraciónde la tolerancia

a laglucosadesdeetapas tan tempranascomo la

escolaryadolescenciatemprana.24

Enelcasodemodelosanimalescomolasratasque

cursan con diabetes gestacional comparadas con

ratas control, se observa que sus crías tienen una

mayorpredisposicióndepresentarhiperfagia,obe-

sidad y otras enfermedades metabólicas, al igual

queenratasquehantenidocomoantecedentede

importancia desnutrición in utero, también se han

observado modificaciones estructurales y funcio-

nales a nivel hipotalámico, entre las cuales desta-

can un incremento en la inmunopositividad para

neuropéptidoY,péptidorelacionadoagoutiygala-

nina,asícomodisminuciónenlainmunopositividad

para propiomelanocortina y hormona estimulante

α–melanocortina (α–MSH) en el núcleo arcuato.Todos estos hallazgos resaltan la importancia de

influenciadelaalimentaciónduranteelperiodode

lactanciaquesindudatieneefectosdegranimpor-

tanciasobrelaprogramaciónmetabólica.25

El nacimiento en madres obesas es un factor de

riesgoquepredisponeasuhijoatenermayorcan-

tidaddemasagrasacorporal,nivelesmásaltosde

leptinayresistenciaainsulina.3,26

Nosóloelhechode tenerobesidadmaternaesun

factorderiesgoparasusdescendientes,yaqueelte-

nerunadietaricaengrasasyengeneralunaalimen-

taciónhipercalóricaduranteelembarazotieneefec-

tossecundariosenelproducto,talescomosíndrome

metabólico, hiperinsulinemia, resistencia a insulina

eincrementoeneldepósitodegrasacorporal.

En estudios realizados en ratas, además de los

efectos metabólicos, la hiperinsulinemia también

hademostrado tener la capacidaddemodificar la

formación de circuitos neuronales relacionados

conlaregulacióndehambreysaciedadanivelde

sistemanerviosocentral,induciendosupreferencia

por alimentos predominantemente hipercalóricos

compuestosdegrasaysucrosa.27

Además existe evidencia de que la dieta materna

altaengrasaspuedealterarelepigenoma,dema-

nera talquedichosefectossepueden transmitira

futurasgeneraciones.28,29

NUTRICIÓNPOSNATAL

Laalimentaciónposnatal sinduda juegaunpapel

muyimportanteenelpropiocrecimientoposnataly

esengranparteresponsabledelgradoyvelocidad

delcrecimientoderecuperaciónqueocurre;porlo

quelasobrealimentaciónposnataltempranapuede

acelerarelcrecimientoyexacerbarlosriesgos.8

El riesgo más importante de la modificación en la

programación metabólica consiste en la interven-

ción como ya se ha mencionado durante las ven-

tanascríticasdeldesarrollo,quesindudatienensu

principalefectoenetapasmuytempranasdelavida

eneldesarrollodeórganos,quesibienyasehanfor-


madopara laetapaposnatal temprana,aúnexisten

procesosdemaduraciónquenosehanconcretado

totalmente,comoeselcasodelosislotespancreáti-

cosylasneuronas,yquesindudaunaalteraciónen

suprogramaciónpodría llevar al individuoadulto a

enfermedadescrónicasyalteracionesde loscircui-

tosdehambreysaciedad.30

Hasta la fecha la sobrealimentación temprana, parti-

cularmente en recién nacidosmuy pequeños para la

edadgestacionalsigueconsiderándoseundilemaen

elmanejoclínico,yaqueporunladounaalimentación

relativamenteagresivapodríacontribuiramejorarelde-

sarrollocerebral,mientrasqueporelotro,está latente

elriesgomuyimportantedeinducirenfermedadescró-

nicascomoobesidad,diabetes,enfermedadescardio-

vascularesyotrascomorbilidades.31

De acuerdo a la hipótesis predictiva –adaptativa–,

un animal puede adaptarse específicamente a su

entornotempranamente(in uterooinmediatamente

posnatal)yentérminosmetabólicosydeequilibro

energéticoun fetoquesufriódesnutrición in utero

seencuentraprogramadoparaalmacenarsiempre

quehayadisponibilidad,portanto, lasobrealimen-

taciónposnatalserásuficienteparaalmacenarma-

yor energía de la necesaria en forma de grasa, lo

cualconsecuentemente incrementaráel riesgode

obesidaddurantelavidaposnatal.3

El crecimiento posnatal acelerado está asociado

con niveles elevados de leptina que se obtienen

principalmente durante el periodo de succión al

seno materno. La elevación de leptina en forma

crónicapuedellevaral largoplazoaldesarrollode

resistenciaaleptinaacompañadadehiperfagiaein-

crementodeacumulacióndeenergía.32

Lostrabajosrealizadosenratasalascualesensuvida

posnataltempranasemodificólacantidaddehidra-

tosdecarbonoporunasuplementaciónalimentaria,

mostraronunincrementoenlasecrecióndeinsulina,

ysecreequeen formacrónicaestosniveleseleva-

dos de insulina tienen la capacidad de causar una

modificaciónpermanenteenlaprogramacióndelos

centrosdehambreysaciedadanivelhipotalámico,

locualsetraduceclínicamenteyalargoplazoenhi-

perfagia,incrementodelagananciaponderalyotras

alteracionesmetabólicasenlavidaadulta.33

Ensereshumanossehaobservadoquelarápidaga-

nanciaponderal inmediatamentedespuésdelnaci-

mientoesunmuyimportantefactorderiesgoparael

desarrollodeobesidadalolargodelavida.Porcada

100gdepesoqueunniñoganaenlaprimerasema-

nadevida,elriesgoasociadoaobesidadenlaedad

adulta incrementahasta28%, inclusoenniñosque

hayantenidounpesonormalalnacimiento.34

Losestudiosrealizadosenmodelosanimalesdanpie

paraponerencontexto laprogramaciónmetabólica

alteradaensereshumanos, locualseempezóaob-

servarmás frecuentemente a través de patrones de

crecimientopococomunesdesdeladécadade1940,

cuando la alimentación al senomaterno disminuyó

paradarpasoalaalimentaciónconfórmulaslácteas

yconello,tambiénunaablactaciónmástemprana,en

quienesseobservabaalañodenacimientounaga-

nanciapromediomayor (224g)a losquesehabían

alimentado con senomaterno y a quienes se había

introducidoalaablactaciónposterioralas16semanas

de vida. Que además de tener una mayor ganancia

ponderalensusprimerosañosdevidasepudoobser-

vareldesarrollodeobesidadyriesgocardiovascular

ensuvidaadulta.35,36

En estudios que evalúan el desempeñode la die-

taperinatalenelriesgoasociadoaobesidad,seha

encontrado la alimentación exclusiva al senoma-

ternocomounfactorprotectorparaobesidad,yasí

mismo la alimentación con fórmulas lácteas y

concretamente de su contenido, se ha asociado

con una ganancia ponderalmás acelerada y a su

vezconunmayorriesgoafuturodeobesidad.37



contenido

La leche humana tiene el siguiente porcentaje de

distribución energética: 42% hidratos de carbono,

52.9%grasasy5.1%deproteínas.Esmuyimportan-

tecomentarquehabitualmentelaalimentaciónsu-

plementariaycomplementariaalalactanciasuelen

ser alimentos que tienen una alta densidad de hi-

dratosdecarbono,principalmentebasadosenazú-

caressimples,locualmodificaelaporteenergético

quellegaaincrementardesde10a30%másdehi-

dratosdecarbonoyadisminuirlacantidaddegra-

sas. Basados en lo observado enmodelos anima-

les,cabría laposibilidaddequeensereshumanos

la introducciónmuy tempranade alimentos como

cereales, frutas o jugos de frutas durante la etapa

de lactancia,podríaexponeral individuoapropor-

ciones elevadas de hidratos de carbono durante

unperiodocríticodeldesarrolloenlavidaposnatal

temprana,locualpodríapredisponeraconsecuen-

ciasdeletéreasalargoplazoentérminosdeobesi-

dadysíndromemetabólico.30

Hastalafechaaúnexisteciertacontroversiaenlos

beneficiosdelalactanciamaternaexclusivaydela

duración idóneadeeste tipodealimentaciónpos-

natal en cuanto al riesgo asociado a sobrepeso u

obesidad, particularmente por todos los factores

que suelen estar implicados. Sin embargo, la evi-

dencia acumulada se presenta en favor de la lac-

tanciamaternaexclusivacomofactorprotectorante

sobrepesouobesidad.38

Monastaycolaboradoreshanestudiadoevidencia

sobre los determinantes tempranos asociados a

obesidad(5añosdeedad)enestudiosderevisión

sistemática,dondeseencontróqueelantecedente

de no haber recibido lactanciamaterna o haberla

recibidodurantecorto tiempo fueunoentrecinco

factores asociados con sobrepeso y obesidad en

niñosposteriormenteensuvidaadulta.39

Elgrupode trabajode laOMSacercadelprotocolo

dereferenciadecrecimientohaevaluadoelimpacto

quetieneelmomentodeintroducción, lafrecuencia

yeltipodealimentacióncomplementariaenunestu-

dioprospectivo.Sereclutaroncercade500madrese

hijosdurantelaprimerasemanadevidaensietepaí-

ses,alosquesedioseguimientodurante8meses.Se

observóunagananciaponderalyde tallamás lento

enaquelloslactantesaloscualesseintrodujoalimen-

tacióncomplementariaantesdelos4mesesdevida

comparadoconaquellosquelarecibieronentrelos4

a6meses(WHO2002).Estudiosdecohorteprospecti-

vosencontraronunriesgomenordesobrepesouobe-

sidadconunaduraciónmásprolongadadelactancia

maternaexclusiva;estoshallazgossehaceneviden-

tes inclusodesde lasemana4devida,dondeseha

podidoobservarunagananciaponderalmenosace-

lerada en los recién nacidos alimentados exclusiva-

mentealsenomaternoencomparaciónconaquellos

alimentadosconfórmula.40,41

EFECTODELALACTANCIA ENELSOBREPESOYLAOBESIDAD

Eltipodealimentacióndurantelaetapaneonataly

la lactancia, ya seamediante lechematernao fór-

mulas industrializadas, es unode los factores que

más se ha analizado en relación con el desarrollo

de sobrepeso y obesidad. Existe asociación entre

elmododealimentaciónenlaetapaneonatalylas

diferenciasenlacomposicióncorporalenla infan-

ciatemprana,encontrándoseunamayorvelocidad

degananciaponderalenloslactantesalimentados

con fórmulas industrializadas.42 Por otra parte, se

haobservadoquelosniñosalimentadosconleche

maternamuestranunamenorgananciadepesoy

de grasa corporal.43 Se ha señalado que el efecto

protector de la lactanciamaterna es dosis depen-

diente, encontrándose una menor prevalencia de

obesidadamayortiempodelactanciamaternadu-

rante el primer añode vida.44 Se encuentra exten-

dida lacreenciadeque losniñosalimentadoscon

fórmulas industrializadas tienenventajasenelcre-

cimiento,sinembargo,sehademostradoqueenlos

primeros 12meses de vida los niños alimentados

con lechematerna y fórmula crecen igual en rela-


ciónanúmerodecentímetrosganadospormes,y

solamenteseobservaunamenorgananciadepeso

enaquellosalimentadosconlechematerna.45Esdi-

fícilestablecersielefectodelaalimentaciónalseno

materno es debido a factores propios de la leche

humanaobiena laspropiedadesnobenéficasde

lasfórmulas.Sehaencontradoquelaalimentación

con fórmulas enriquecidas conmacronutrimentos

es deletérea para las condiciones metabólicas y

cardiovascularesenlaadolescencia.46Lalactancia

maternasehaasociadoconotrosefectosbenéficos

sobrelaprogramacióndelriesgometabólicoycar-

diovascular,comoelobservadoen ladisminución

dela incidenciadediabetesmellitustipo2engru-

posdealtoriesgo42,43,47oenlaprevalenciademeno-

resnivelesdepresiónarterialenpacientesadultos

con el antecedente de prematurez y alimentados

al senomaternoencomparaciónconaquellosali-

mentadosconfórmulasindustrializadas.

Lacomposicióndelalechematernadifieredelaconte-

nidaenlasfórmulaslácteas.Lalechehumanacontiene

factoresdecrecimiento,enzimas,hormonasycitocinas

que lahacenúnicayútilpara lamaduracióngastroin-

testinalyproteccióncontraenfermedades infecciosas

ymetabólicas.48Lashormonasqueseencuentranpre-

sentesenlalechehumanason:leptina,grelina,adipo-

nectina,factordecrecimientosimilarainsulina(IGF-1),

obestatinay resistina.Estashormonas interfierenenel

balanceenergéticoytienenunimpactoeneldepósito

degrasa.Lasaciedadenniñosconlactanciamaterna

seencuentrareguladaporloscambiosenlacomposi-

cióndelalechedurantelaalimentación,yaquealfinal

decadatomaexisteunmayoraportedegrasa,y libe-

ración de leptina, estimulando la vía de saciedad.48,49

Laadiponectinaes laproteínamásespecíficadel teji-

doadiposo, y seencuentra inversamente relacionada

con laadiposidadypositivamente relacionadacon la

sensibilidada la insulina,por loqueseconsiderauna

hormonaprotectoracontralaobesidadyseencuentra

en la lechehumana.48Las fórmulas lácteas contienen

mayor cantidad de proteínas, contribuyendo a un in-

crementoaceleradodepeso,unaumentoenlasecre-

ción de insulina, una producción de glucosa a nivel

hepático,yunincrementodelaIGF1.Elincrementoen

la secreciónde insulinayde IGF1estimula ladiferen-

ciación del pre-adipocito y la inducción de adipogé-

nesis.50 Se han encontradomayores concentraciones

plasmáticasde insulinaenniñosalimentadoscon fór-

mula, que en aquellos alimentados con lechemater-

na. Esto incrementa el riesgo de presentar obesidad

enunfuturo.Lalechematerna,porelcontrario,induce

nivelesbajosdeinsulina,locualdisminuyelaacumula-

cióndeexcesodegrasaenelcuerpo(Lambet al.,2010).

Lasfórmulaslácteascontienenunarelaciónomega-6/

omega-3que estimula el crecimientode adipocitos y

sudiferenciación,ypromuevemayorinflamaciónenel

cuerpodelbebé.Esta inflamación juegaunpapel im-

portanteenlaprogresióndeobesidad.51

Entérminosgenerales,sehapropuestoquelalac-

tanciamaterna se asocia con una reducción de 4

a20%enel riesgodedesarrollarobesidad,42,43en-

contrandoqueestasdiferenciaspueden ser expli-

cadaspormúltiplesfactores,principalmenteporlas

diferencias en la definición de lactancia materna

exclusiva.43Lamayoríade losautoresconcuerdan

en que la alimentación con leche humana debe

serpreferidasobrelasfórmulasindustrializadas,no

sóloporelefectopotencialenlareduccióndelain-

cidenciadelaobesidad,sinoporlosdemásefectos

benéficosconocidossobreotrossistemas.52

Algunos de estos estudios no han encontrado re-

lación entre el tipo de lactancia (leche materna

y fórmulas)yelporcentajedegrasacorporal, IMCy

sobrepesoenedadesposteriores,yenotrosestudios

el efecto protector de la leche materna desapare-

ce al ajustar variables confusoras.42,53 Por otra par-

te, también se ha señalado que tanto la lactancia

prolongadacomo la lechedemadresdiabéticasy

obesaspuedelimitarelefectoprotectordelaleche

humanasobrelaobesidad,yaúnasociarseamayor

incidencia de aterosclerosis.46 Resulta por lo tanto

indispensable que las mujeres alcancen la edad

reproductivaenlasmejorescondicionesdesalud.



contenido

Metanálisis de estudios observacionales indican

que la lactancia materna disminuye el riesgo de

obesidaden laedadescolar20%encomparación

conelusodefórmulasindustrializadas,despuésde

ajustar variables biológicas y sociodemográficas

deconfusión.54Porloanterior,ademásdelasven-

tajas inmunológicasysobreelneurodesarrollo,el

posibleefectoprotectordelalactanciamaternaso-

brelaobesidaddeberádeconsiderarseotropunto

deimportanciapararecomendaryfavorecerlalac-

tanciamaternaenlosprimerosmesesdevida.55

OrganismosinternacionalescomolaOMS(Organiza-

ciónMundialdelaSalud)y laESPGHAN(European

Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology

and Nutrition)recomiendanunaduraciónmínimade

lalactanciamaternade6meses,quedebeserexclu-

sivaenlosprimeros4a6mesesdeedad.56,57

Es importante laparticipacióndelafamiliapara lo-

grar lacolaboraciónenadquirirhábitosdealimen-

tación saludables. No es recomendable alimentar

albebécadavezquellora, lasucciónesper seun

estímulo que condiciona placer, de tal forma que

el reciénnacidopuedeconsolarsealseralimenta-

do, aun cuando no tenga hambre. Esta conducta

puedefavorecerrelaciónydependenciapsicológi-

cadelbinomioalimentación-placer, locualpuede

convertirse en una fuente inapropiada de estabili-

dadquepersistealolargodelavida.

INTRODUCCIÓNDEALIMENTOSSÓLIDOS

Los niños entre 6 y 12 meses requieren fuentes

adicionalesdenutriciónquenosoncubiertastotal-

mentecon las fórmulas lácteas, requiriendodeali-

mentacióncomplementaria.58Laelecciónyeltiem-

poenelquese introducen losalimentossólidosy

su relación con el desarrollo de obesidad no han

sidoesclarecidos.Losresultadosdeestosestudios

son insuficientesyno tienenunseguimientoa lar-

goplazo;además,eltipodealimentosintroducidos

enlalactanciasondiversosparacadapoblación,y

de acuerdo a su composición pueden otorgar un

diferenteriesgoparaeldesarrollodeobesidad.Sin

embargo, parecería que la introducción temprana

y abundante de jugos de frutas, particularmente

industrializados, ademásde frutasycereales, con-

dicionaunagananciadepesoexcesiva, alterando

los mecanismos hormonales y de saciedad que

repercuten en forma negativa en los hábitos de

alimentaciónenetapasfuturas.

En loque respecta a la introducciónde alimentos

sólidos lamayoríade lasguíasactualesnocuenta

con evidencias contundentes, requiriéndose de

estudios que permitan esclarecer los efectos de

alimentos y los nutrientes específicos en el creci-

miento,desarrolloyestadometabólicoenelprimer

añode vida. LaOMS y ESPGHAN recomiendan la

introducción de la alimentación complementaria

entrelos4a6mesesdeedad.56,57

Elprimerañodevidaesunperiododerápidocreci-

mientoylasnecesidadesenergéticassonmásaltas

conforme losniños sevuelvenmásactivos.Losni-

ñospequeñosempiezanaejercersuindependencia

enlaeleccióndealimentosylospadrespuedenen-

frentarseaniñosque rechazan la comida.Sedebe

deeducaralospadresparaestablecerunarutinade

trescomidasydosrefrigeriosaldíaynopermitirque

elniñoseaelqueestablezcalasreglasparacomer.

Hacer tiempoparadisfrutarde lacomidaen familia

debe ser unaprioridadpara ayudar a losniñospe-

queños a establecer buenos hábitos alimenticios

para el futuro.59 Es indispensable tomar en cuenta

quelosmecanismosdeapetitoysaciedad,asícomo

deacumulacióndesustratosygastoenergéticoter-

minansubioprogramaciónenlosprimerosdosaños

delavidaposnatal,porloqueloshábitosadquiridos

enestaetaparepercutirándemaneraimportanteen

laspreferenciasy lacomposicióncorporaldeestos

individuosenetapasposterioresdesuvida.


RECOMENDACIONESGENERALESPARAFAVORECER UNAALIMENTACIÓNSALUDABLEENLOSPRIMEROSDOSAÑOS DEVIDA

Unadietasaludabledeberásersuficiente,equilibra-

da,inocua,variadaycompleta,debiendoconservar

unbalancedemacronutrimentoscon55a60%de

hidratosdecarbono,15a20%proteínasy20a25%

de lípidos.Apesarde lascontroversiasqueexisten

sobre alimentación infantil, diversos autores con-

cuerdanenalgunospuntossobrelaintroducciónde

alimentacióncomplementariaenelprimerañodela

vida,como:60-64

1. Favorecer la lactancia exclusiva en los primeros

seismesesdevida.

2. Nointroducirlaalimentacióncomplementaria

antesdelasemana17ydespuésdelasema-

na26devida.

3. Noforzarlaintroduccióndealimentos,yaquese

hasugeridoquelospacientesrequierende10a

15exposicionesaunalimentoparaaceptarlo.En

casoderechazoaunalimento,sepuedeintentar

nuevamentesuintroducciónunaadossemanas

después.

4. Introducir un alimento a la vez y vigilar si se

presentanreaccionesporcincoasietedías.

5. Iniciar la alimentación complementaria con pe-

queñasporciones(deunaadoscucharadas)una

vez al día, e incrementar gradualmente a dos a

cuatrocucharadas.

6. Delosseisa los12meses, iniciaralimentación

unavezaldíaeincrementargradualmentehas-

ta establecer tres alimentos y dos colaciones

pordía.

7. Permitir que los niños regulen lo que quieren

comer.

8. Existe controversia sobre cuál es elmejor tipo

dealimentoparainiciarlaablactaciónysehan

sugeridoprincipalmentedos:

• Iniciarconcerealesinfantilesfortificados(con

hierro,vitaminas)comenzandoconarrozyde-

jandoeltrigohastadespuésdelosochome-

sesdeedad.

• Iniciarconverdurasyposteriormentefrutaspara

evitarelrechazodelasprimerasalacostumbrar-

sealsabordulce,siendoestarecomendaciónla

másaceptadaenlaprácticapediátrica.

9. Noserecomiendanlasdietasvegetarianasenlos

primerosdosañosdevida.

10.Preferirlosalimentosnaturalessobrelosindus-

trializados.

11. Se recomienda evitar o retardar la introducción

depotencialesalérgenoscomopescadoyhuevo

hastalos12meses.

12. Lalechenodeberádeser laprincipalbebidades-

puésdelos12mesesdeedadynoserecomienda

introducir lechedevacaantesdeestaedad.Lale-

che deberá ofrecerse sin suplementos, evitando

mezclarlaconchocolate,vainilla,avena,azúcar,etc.

13. Introduciralimentosricosenproteínascomocar-

ne, queso, yogur y leguminosasdespuésde los

nuevemesesdeedad.

14. Elconsumodebebidasconaltoaportecalórico

disminuyeelconsumodealimentossólidos,por

loquesedebendeevitaralimentoscomojugos,

refrescos,yogur,dulces,néctares,gelatina,etc.El

usoprolongadodelbiberóncondicionaunexce-

soenlaingesta(delecheojugo)siendounfactor

deriesgoparaeldesarrollodeobesidadtempra-

na.Serecomiendalimitaringestadejugosonéc-

taresentodaslasetapasdelainfancia.

15. Fomentar el consumode agua natural desde el

inicio de la ablactación, aproximadamente de

cuatroaochoonzaspordía.

16. Limitarelconsumodesal.

17. Evitarelconsumodeendulzantesnaturales(miel,

azúcar,mermelada,cajeta,etc.)yartificiales,cafeí-

nayalimentosconaltocontenidocalóricocomo

dulces, pasteles, galletas con azúcar, cereales,

chocolate(encualquieradesuspresentaciones)

yhelados.



contenido

18.Evitarelconsumodealimentosaltosenhidra-

tosdecarbonocomopandulce,pizza,paste-

les,cerealesconazúcarygalletasconazúcar

ochocolate.

19.Limitar la ingesta de grasas de origen animal

como mantequilla, tocino, chorizo, mante-

ca, crema,quesocrema, así comoprocurarel

consumo de productos lácteos descremados

desdelosdosañosdevida.Evitarofreceralos

pequeñosalimentos fritos,empanizadosoca-

peados.

20. Fomentarelconsumodecolacionessaludables.

21. Elnúmeroytamañodelasporcionesdebenade-

cuarseparalaedad.

22. Las verduras deben ser el alimento clave para

equilibrarlaalimentación.

23. Debepromoverse laconvivencia familiar,procu-

rando,enlamedidadeloposible,sentarsejuntos

alamesaentodoslostiemposdecomida.

24. Establecerdesdelaetapadelactanciahorariosde

alimentación,frecuenciaenlostiemposdecomi-

daypromoverelhábitodeldesayuno.

La alimentación en el primer año de vida se desarro-

llaentresetapas:elperiododelactancia,enelcual la

lechees laúnicafuentedealimento(debenpreferirse

paracomplementarelpechofórmulascomercialesde

inicio).Elperiododetransiciónesaquelenelcualsein-

troducenlosalimentosdiferentesalalecheyqueson

preparadosespecialmenteparaellactante.Debenpro-

curarsealimentosnaturales,preparadosencasaycon

estrictasnormasdehigiene.Laterceraetapaserefierea

laintegraciónaladietafamiliarsaludable.65-66Esimpor-

tanteestablecerreglassobrelaalimentaciónnosóloen

ellactantesinoentodalafamiliaconlafinalidaddein-

cluiralnuevomiembroaunestilodevidasaludableen

esteperiodoenelcuallaprogramacióndelossistemas

deapetitoysaciedadestáaúnenproceso.

INTRODUCCIÓN

Elincrementoenlastasasdeobesidadysobrepesoen

lapoblaciónenlasúltimasdécadasesunapreocupa-

ciónentodoelmundo,porloquesehaconvertidoen

unproblemadesaludpública,tantoporlasenferme-

dadesasociadas,comoporlasimplicacionessociales

yeconómicas.Demaneraparticular,elaumentodela

obesidadenlapoblacióninfantilhasidoconsiderado

trascendentaldebidoaqueestegrupodepoblación

estáenmayorriesgodedesarrollarproblemascardio-

vascularesenedadesmástempranas.Porestarazón,

elenfoquedelasestrategiaspreventivasyterapéuti-

cascadavezmássedirigealosniños.

El problema del sobrepeso y obesidad en los ni-

ñosyadolescentessehaatribuidoprincipalmente

a los cambios en el estilo de vida, como hábitos

de alimentación inapropiados, disminución de la

actividad físicayelaumentodel sedentarismo;sin

embargo,enlosúltimosañossehaacumuladoevi-

denciaquedemuestraqueelorigendelaobesidad

también está determinado, en buenamedida, por

las condiciones nutricias de la madre antes y du-

ranteel embarazo.De tal formaque los reciénna-

cidosqueno tuvieron las condiciones fisiológicas

adecuadas,relacionadasespecíficamenteconuna

mala nutrición (tanto desnutrición como sobrepe-

so/obesidad)delamadretendránmayorpredispo-

siciónadesarrollarsobrepesouobesidadencual-

quieretapadelavidaposnatal.

Desde hace años se reconoce que las condiciones

clínicasdelamujerembarazadaafectandirectamente

al feto.Laprogramaciónfetalesuntemaquehaco-

brado interésenúltimasdécadasunavezqueseha

demostrado en diferentes estudios, que en la vida

posnatallosindividuosquetuvieronciertascondicio-

nesdeestrésocarenciasduranteelembarazo,tienen

másaltasprobabilidadesdepresentarenfermedades

crónicasalolargodelavida,comoobesidad,diabe-

tesmellitustipo2ohipertensión,entreotras.

El propósito de este capítulo es presentar el estado

delconocimientoactualsobreelsobrepesoylaobe-

sidadenlamujerembarazada,lasconsecuenciasen

loshijosdeestasmadres,asícomolasestrategiasque

hanmostradoserefectivasparamejorarsuscondicio-

nesnutricias,afindeprevenirelimpactoquetieneel

aumento de la adiposidad durante la gestación en

algunasenfermedadesdeladulto.

OBESIDADENEMBARAZADAS

Alapardelaumentodelaprevalenciadesobrepeso

yobesidadenlapoblacióngeneral,desdehacemás

de20añosseempezóadocumentarun incremen-

tocrecientedeesteproblemaenembarazadas.Por

ejemplo,enEstadosUnidosdeNorteamérica(EUA),

laproporcióndemujeresembarazadasconuníndi-

cedemasacorporal(IMC)>29kg/m2pasóde16.3%

enelaño1980,a36.4%para1999; locualsignificó

quelaOrganizaciónMundialdelaSalud(OMS)enel

2009reportaraquedesde1993hubounincremento

de70%enunadécadaapartirde1993.EnCanadá,

paraelaño1978laproporcióndesobrepesoyobe-

sidadenembarazadasfuede34%,lacualaumentó

a40%en1992ya53%parael2004.EnlaRepúbli-

caMexicana la informaciónnoesclara;enel2010,

en un estudio del norte de México se analizaron

milembarazadas,dequienesse informóque32.2%

teníasobrepesoy21.1%,obesidad.

Obesidad materna y programación fetal

Dr. Miguel Ángel Villasís Keever



contenido

Asimismo,lagananciaponderalduranteelembarazo

esunaspectodemucharelevancia,envirtuddeque

esundeterminanteenlasaluddelamadreyelniño;

observacionesenlosEUAentre1990y2007mostra-

ron quemás de 40% de las embarazadas tuvo una

gananciaexcesivadepesodealrededorde30a40%,

conrespectoalasrecomendacionesdel Institutode

Medicina (IOM,por sussiglasen inglés)de losEUA.

Estefueunodelosfactoresquehizoque,enel2009,

estaorganizaciónmodificaralarecomendacióndela

gananciadepeso,afindereducirlosriesgosasocia-

dosconlaobesidadmaterna.Deestaforma,paralas

mujeresconunIMCnormal(18.5a24.9)antesdelem-

barazo,serecomiendaquelagananciaponderaltotal

durantetodalagestaciónseaentre11.25y16kg;en

casodesobrepeso(IMC25a29.9),de7.0a11.25y,

paraobesidad(IMC>30)de5.0a9.0kg.

Lasconsecuenciasquetienenlasmujeresconsobre-

peso y obesidad durante el embarazo sonmúltiples,

condiferentegradodegravedadyampliamenteestu-

diadas.Entreestasseincluyealadiabetesehiperten-

sióngestacional,abortosespontáneos,partosprematu-

ros,malformacionescongénitasymortinatos.Además

del incrementoen la frecuenciadecesáreasypartos

distócicos(enespecial,distociadehombros),dificultad

paradeterminar laposición fetaly tromboembolismo.

Enelposparto tambiénsehandocumentadoproble-

maspara la lactancia, tantoparasu inicio,para lograr

queseaexclusiva,asícomoparasumantenimiento.

IMPACTODELAOBESIDAD MATERNAENSUSHIJOS

Ciertoseventos significativosqueocurren temprano

enlavida,programanalosindividuosencuantoasu

saludyenfermedad.Demanerainteresante,el incre-

mento en las últimasdécadasde las enfermedades

crónicasen lapoblaciónadulta, comodiabetesme-

llitus(DM)tipo2,obesidad,dislipidemia,hipertensión,

así como las enfermedades cardiovasculares, entre

otras,enunprincipioserelacionóconladesnutrición

in utero yalbajopesoalnacimiento,a locualD.J.P.

Barker y colaboradores denominaron programación

fetal. Dicha programación se puede definir como el

procesoporelcuallascélulassedesarrollan,funcio-

nanyseadaptanalambiente,comorespuestasprede-

terminadasquegeneralmentesealojandentrode la

cromatinacelular.Encasoquesepresenteneventos

significativosenlaetapaembrionariaofetal,entonces

dichas respuestas semodificanpara adaptarse y lo-

grar lasupervivenciatemprana,peroprobablemente

tendrán consecuencias, tales como la aparición de

enfermedadesenalgúnmomentodelavidaposnatal.

Más recientemente se ha puesto en evidencia que

tambiénloshijosdemujeresconsobrepesoyobesi-

dadantesdelembarazotienenmayorriesgodepro-

blemas de neurodesarrollo (problemas cognitivos,

trastornospordéficitdeatención,enfermedadespsi-

quiátricas),asma,esquizofrenia,resistenciaalainsuli-

na,DM,hipertensión,enfermedadcoronaria,acciden-

tevascularcerebral,einclusodemuerte.Además,se

hadocumentadocómoelexcesode incrementode

pesoduranteelembarazo,porarribadelasrecomen-

daciones,esotrofactorasociadoadichasenfermeda-

descrónicas. El riesgo incrementadode sobrepeso/

obesidadylascomorbilidadesasociadasenloshijos

demadresconmayoradiposidadha sidoanalizado

enpoblacionesdediferentesedades,desdepreesco-

lares,escolares,adolescentese,incluso,adultos.

Alrededor del año 2000 comenzaron las investiga-

cionesparapoderdeterminarelimpactoquetieneel

sobrepeso/obesidadduranteelembarazoenloshijos.

Losprimerosestudios fueronretrospectivosyposte-

riormentehansidoestudiosconmejoresdiseñosde

investigacióndonde seha vigiladodurante años su

crecimiento,apartirdelnacimiento.

Conrespectoa losestudiossobre las repercusiones

de lasmadres con sobrepeso y obesidad antes del

embarazo,sehademostradodemaneraconsistente

enmúltiples investigacionesqueenelmomentodel


nacimiento los hijos de estas madres tienen mayor

peso que cuando las madres tienen un adecuado

estado de nutrición. Para sintetizar la información al

respecto,enel2013enunarevisiónsistemáticayme-

tanálisisdondeseanalizaron45estudiospublicados

hastael2012,sepudodeterminarqueexisteunaclara

tendenciademayorriesgodequeloshijosdemadres

conobesidadantesdelembarazotenganmayorpeso

al nacimiento que aquellas madres con sobrepeso

opesonormal.ComosemuestraenelCuadro1, la

magnituddel riesgoesmayor tantoparaque loshi-

jostenganpesoaltoomacrosomía,elcualparaesta

última condición casi se duplica. Cabe señalar que

losdatosobtenidosporlosautoresdeestemetanáli-

sissebasanenelrecuentodemásde1millóndere-

ciénnacidos.

Por otro lado, cuando se analizó la asociación de

sobrepeso/obesidad en los hijos a partir de la edad

preescolar, tambiénseencontró lamismatendencia

en cuatro estudios: existe mayor riesgo cuando las

madressonobesas(OR:3.06;IC95%;2.68a3.49)que

cuando tienen sobrepeso (OR: 1.95; IC95%: 1.77 a

2.13).Encuantoaesteúltimoaspectoesconveniente

mencionarqueestosdatosseobtuvieronapartirde

cuatroestudiosperodondeseanalizaronmásde10

milniños.Ademásdeestosestudiosdondese logró

realizarmetanálisis (Cuadro1), losautores identifica-

ron otros siete estudios donde se incluyeron desde

438hasta13118niños,enloscualesseconstataesta

misma asociación en todos,menos enunode ellos

(Salsberryet al.,2005),comosemuestraenelCuadro

2.Unpuntoquevalelapenacomentaresqueeneles-

tudiodeLiet al.,publicadoenaño2005,sehizounsu-

banálisisentrelosniñosquenofueronamamantados;

losautoresencontraronque,conestefactor,elriesgo

deobesidad se incrementabademanera significati-

va,pasandodeunOR4.1(IC95%2.6a6.4)aOR6.1

(IC95%2.9a13.1).

Encuantoalagananciadepesoduranteelembarazo

también se han realizado diferentes estudios; en un

metanálisismás reciente donde se reunieron 12 es-

tudiosobservacionalesparacuantificarelefectoque

tieneelexcesodegananciadepesoduranteelemba-

razosobreelsobrepesouobesidadenlosniños.Los

12estudiossepublicaronentreel2004y2012,anali-

zandomásde52000milparesdemadre-hijo,endon-

delaedaddeloshijosalmomentodelaevaluacióndel

estadodenutrición(medianteIMC)variódedosa18

años.Nueveestudios sonpoblacionalesydebuena

calidadmetodológica,ochodeellossonprospectivos.

Demanerageneral,sedeterminóqueexisteunmayor

riesgodesobrepeso/obesidadenloshijosdemadres

quetuvieronexcesodegananciadepeso:OR1.26(IC

95%1.19a1.33);sinembargo,elriesgofuemayoren

losestudiosdemejorcalidad(OR1.50;IC95%1.33a

1.69).Estosresultadosfueronconsistentescuandose

Cua

dro

1 Resultados de diferentes metanálisis sobre el impacto en los hijos de madres con sobrepeso u obesidad

Condición Sobrepeso previo al embarazo Obesidad previo al embarazo

No. estudios OR IC95% No. estudios OR IC95%

Peso alto para edad gestacional (> percentil 90)

20 1.56 1.46 a 1.65 21 2.11 1.97 a 2.27

Alto peso al nacimiento (> 4 000 g)

21 1.53 1.44 a 1.63 22 2.08 1.95 a 2.23

Macrosomía(> 4 500 kg)

9 1.67 1.42 a 1.97 10 3.23 2.39 a 4.37

Sobrepeso/obesidad durante la infancia

4 1.95 1.77 a 2.13 4 3.06 2.68 a 3.49



contenido

hicierondiferentessubanálisistomandoencuentala

edadde loshijosalmomentode laevaluación (ma-

yoresymenoresde10años),elIMCdelasmadresy

eldiseñodelestudio(retrospectivovs.prospectivos).

A fin de profundizarmás en el temade la ganancia

ponderal enel embrazo,Bayeret al., enel 2014pu-

blicaron un estudio cuyo objetivo era determinar si

lagananciadepesoenalgúntrimestredelembarazo

podía influiralproblemadelsobrepeso/obesidadde

losniños.Analizaron losdatosantropométricosde7

313madres durante el embarazo en cada trimestre,

asícomoelIMCdesushijosaunaedadpromediode

5.8años.Sereportaqueelexcesodegananciapon-

deral totalduranteel embarazo significa incremento

delIMC,enparticular,cuandoelexcesoocurreenel

segundotrimestre.Encontraste,másrecientemente,

trasestudiar977binomios,seasociólagananciapon-

deralexcesivaduranteelprimertrimestreconelincre-

mentodesobrepeso/obesidadalaedaddedos(OR

1.25;1.09a1.42)ycuatroaños(OR1.15;IC95%1.05a

1.25).Envistadeestoshallazgoscontrastantes,hasta

elmomentonoparecehaberconsensoparaconside-

rarsipuedehabermayoromenorriesgodesobrepe-

so/obesidadcuandoelexcesodegananciadepeso

ocurreenalgunodelostrimestresdelembarazo.

Ademásdelsobrepesoyobesidadenloshijosdema-

dresconestascondiciones, la investigaciónrealizada

sehaenfocadoasuscomorbilidades,talesenladistri-

bucióndelaadiposidad,perfildelípidos,cifrasdeten-

siónarterialyresistenciaalainsulina;sinembargo,los

estudiossonlimitadosyloshallazgosnohansidocon-

sistentes.Existenestudiosquedemuestranqueesma-

yorelperímetrodecinturaenpreescolaresoescolares,

hijosdemadresconsobrepesouobesidad.Mientras

quehayinformacióncontradictoriasobrelaasociación

delincrementodecifrasdetensiónarterialaestasmis-

masedades,asícomoconresistenciaalainsulina.

ESTRATEGIASPARADISMINUIRSOBREPESOYOBESIDAD ENEMBAZADAS

Se reconoce ampliamenteque la condición nutricia

delasmujeresantesydurantelagestaciónjuegaun

papel trascendente, tanto para sus hijos como para

ellasmismasaltérminodelembarazo.Engeneral,no

haydudaquellevaracabointervencionesenadoles-

centesymujeresjóvenesconsobrepesouobesidad

paramejorarsuestadodenutriciónconduciráalograr

embarazosmássaludables;sinembargo,elproblema

delaobesidadestanamplioqueenlaactualidades

necesarioimplementarestrategiasparaquelasmuje-

resembarazadasconobesidadganenelpeso reco-

mendado internacionalmente para prevenir o dismi-

nuir el riesgodecomplicaciones.Poresta razón, las

guíasclínicasactualesrecomiendanaconsejarsobre

Cua

dro

2 Estudios sobre la asociación del sobrepeso/obesidad en niños con la exposición a sobrepeso/obesidad durante la gestación

Autor Año de publicación No. niños

incluidos

Edad momento

de evaluación

Resultados

Whithaker 2004 8 994 2, 3, 4 años OR: 2.3; IC95%: 2.0 a 2.6

Li 2005 2 636 2 a 14 años OR: 4.1; IC95%: 2.6 a 6.4

Salsberry 2005 3 022 6 a 7 años OR: 0.46; IC95%: 0.37 a 0.56

Hernández-Valero 2007 438 5 a 18 años OR: 2.14; IC95%: 1.12 a 4.08

Hawkins 2009 13 118 3 años OR: 1.83; IC95%: 1.66 a 2.02

Maddah 2010 6 635 6 a 11 años OR: 1.66; IC95%: 1.1 a 2.3

Janjua 2012 740 5 años OR: 2.92 ; IC95%: 1.75 a 4.91


laalimentaciónyejercicio,afindeprevenirlaganan-

ciadepesoexcesiva.

En una revisión sistemática muy amplia, llevada a

caboen InglaterraporelNational Institute forHealth

Researchparadeterminarelbeneficioy losposibles

efectos adversos de las intervenciones dietéticas y

cambiosenelestilodevidaenembarazadas,trasana-

lizar30ensayosclínicoscontroladosyaleatorizados

(ECCA)dondeseincluyeron4503mujeres,sereportó

unareducciónenlagananciadepesoenelgrupode

intervención(tantoconindicacionesdietéticascomo

deejercicio)de0.97kg(IC95%–1.60kga–0.34kg;

P=0.003)comparadoconelgrupocontrol.Talreduc-

ciónfuemuchomayorconintervencionesdietéticas:

–3.36kg(IC95%–4.73kga–1.99kg;P<0.00001.En

las intervenciones dietéticas hubo reducción en el

riesgodepreeclampsia(RR0.67;IC95%0.53a0.85),

en lahipertensióngestacional (RR0.30; IC95%0.10

a0.88)yenelpartoprematuro(RR0.68;IC95%0.48

a0.96).Además,noseobservódiferenciaenelriesgo

parabajopesoalnacimiento(RR0.99;IC95%0.76a

1.29),ni riesgo incrementadoparaalgunacomplica-

cióndelembarazooparaelreciénnacido.Losauto-

rescomentanqueesnecesarioqueestosresultados

sean tomados con cautela puesto que en términos

generales,lacalidaddelosestudiosnoesbuena.En

contrasteconesta información, laColaboraciónCo-

chranepublicóenel2013unarevisiónsistemáticain-

formandoquehastajuliodel2012nohabíaECCAque

hubieranevaluado intervencionespara reducirpeso

enembarazadasconobesidad.

CONCLUSIONES

Ensíntesis,laevidenciaacumuladahastaelmomento

sugierequeunodelosfactoresqueseguramenteha

contribuidoalaumentodelaprevalenciadelsobrepe-

so/obesidad en todo elmundo son las condiciones

nutriciasdelasmujeresgestantes.Anteestacircuns-

tanciasedebendeestableceraccionesparaquelas

embarazadas con y sin obesidad incrementenpeso

dentrodelasrecomendaciones;sinembargo,parece

indispensable hacer intervenciones para prevenir o

tratarelsobrepesoyobesidadenadolescentesymu-

jeresenedad reproductivaantesdelembarazopara

tratarderevertirlatendencia,yaqueentremayorsea

elproblemadeobesidadenlapoblación,elnúmero

mayordeembarazadas con sobrepeso/obesidad se

incrementaráparalelamente.


INTRODUCCIÓN

Elfenómenodeterminadoporlaexposiciónaunme-

dio ambiente adverso durante la etapa inicial de la

vida yque seasocia aun incrementoen la suscep-

tibilidadadistintasenfermedadesen laadultez,par-

ticularmente lasde tipometabólico,es labasede la

propuesta hipotética realizada por el epidemiólogo

británico David Barker, quien señala que un estado

de sobrenutrición o subnutrición fetal tiene efectos

similaresenellargoplazosobrealgunasáreasdelsis-

temaneuroendocrino,lahomeostasisenergéticayel

metabolismo,condiciónhoyconocidacomoproceso

debioprogramación, llevandoaunincrementoenel

riesgodemorbimortalidaddurantelavidaadulta.

Existe un tiempo de ventana y de alta sensibilidad

duranteeldesarrollotempranoenelquealgunosfac-

toresdelmedioambientepuedenprogramaral indi-

viduoatravésdemodificacionesepigenéticas,enlas

cualesgeneralmenteseasumequeexistelarelación

genes-ambiente. La mayor parte del conocimiento

sobrebioprogramaciónprocededeestudiosenmo-

delosanimalesydeestudiosepidemiológicosenhu-

manos,enesteúltimocasoenparticular,sereconoce

a la cohorte de hambrunaholandesa al nacimiento,

consecuencia del bloqueo alemán en la segunda

guerramundial.

Enlospaísesindustrializadosexistemásinteréssobre

lasconsecuenciasalargoplazodeterminadasporla

sobrenutrición fetal; ejemplo, laexposiciónaunam-

biente gestacional de diabetesmellitus y/o de obe-

sidad materna, circunstancia que afecta hasta 20%

delosembarazos.Loscambiosepigenéticosdebidos

a diabetes materna/obesidad, pueden predisponer

a loshijos adesarrollar unaenfermedadmetabólica

ensuvidaposterioryademás,transmitirlaexposición

a un ambiente adverso a la nueva generación. Este

círculo vicioso podría contribuir significativamente a

lapandemiadeenfermedadesmetabólicasqueestán

afectandoatodoelmundo.El conocimiento de este

fenómeno y los procesos que en él se desarrollan, tie-

ne diversas implicaciones para la prevención de este

tipo de padecimientos, bajo una propuesta presumi-

ble de “biodesprogramación”, base de este capítulo.

FUNDAMENTOSDELPROCESODEBIOPROGRAMACIÓNMETABÓLICA

Eldesarrollotempranodelasenfermedadesdeladul-

to,sustentadaenlahipótesisoriginadaporlosestudios

conducidosporDavidBarkerysuscolaboradoresen

Hertfordshire,Inglaterraen1989,tienesusoporteenla

asociacióndescritaentreunpesobajoparaedadges-

tacionalconunmayorriesgodedesarrollarenferme-

dadcardiovasculardurantelavidaadulta,ademásde

unmayorriesgodemortalidadporfallacardiaca.1-3Es-

tosestudios fueron labasedemúltiples investiga-

cionesrealizadasenmodelos,yenlosqueseestu-

dióenformarigurosaelimpactodeunretoenlavida

fetal,enlavidatempranaydelcrecimientodurante

la infancia, sobre el desarrollo de enfermedades

enlavidafutura.4-6

En la actualidad, se aceptaen formageneral queel

dañode lavida temprana incrementa lasusceptibili-

dadenlosdescendientesparaeldesarrollodeenfer-

medadescomodiabetesmellitustipo2,hipertensión

arterial y osteoporosis. Dicho daño que afecta a las

crías, fueresultadodecondicionesgestacionalesen

lasqueexistióunexcesonutricional(gananciaexcesi-

Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana?Dr. Arturo Perea Martínez Dra. Gloria Elena López Navarrete Dra. Maitte De la Osa Busto

vadepeso,obesidad),diabetes,carenciasnutriciona-

les (deficienciao insuficienciadehierro, zinc, calcio,

selenio, vitaminasA,Doalgunas representantesdel

complejoB,preeclampsia,tabaquismoeinsuficiencia

placentaria.Cadaunadeestascondiciones impone

unimpactonegativo,quellevaamodificacionesenel

adecuado crecimiento y desarrollo fetal, además de

afectacióndelasaludenlavidaadulta.

Elorigentempranodelasenfermedadesesfrecuen-

tementereferidoenla literaturacomo“Bioprograma-

ción”.ConceptoquefuedefinidoporHalesyBarkerde

lasiguienteforma:“Programaciónesloscambiosper-

manentesoalargoplazo,enlaestructuraolafunción

deunorganismo,resultadodeunestímuloodañodu-

ranteunperiodocríticodelavida”,procesoquesujetaal

productoaunconjuntodeadaptacionesquemodifican

suspatronesdemetilacióndelácidodesoxirribonucleico

(ADN)ydeconformacióndehistonas,conellosusperfi-

lesdetranscripciónysíntesisproteínica,quefinalmente

resultaenenzimas,hormonas,órganosyejesfunciona-

lesanómalosquefacilitaneldesarrollodeenfermeda-

descrónicas,estableciendounaexpresióndeefecto

epigenéticoqueseexplicarámásadelante.7,8

Elprocesodeprogramaciónylamagnituddesuim-

pactoestándeterminadospordosfactores:lanatura-

lezadeldañoyladuracióndelmismo.Losdañosmás

adversosafectanlosórganosquetienenunmásrápi-

docrecimientoydeterminaránel tiempoqueperdu-

raráeldaño.Elsegundofenómenoquecontribuyeal

procesodeprogramacióntempranaestáconformado

por la respuestaadaptativapredictiva, loqueocurre

cuandoelfetodetonaoiniciaadaptacionesdurantela

gestaciónoeneldesarrolloposnataltempranobasa-

doenunpresuntoambientenutricionalposnatal,por

ejemplo,unamalacondiciónnutricional.Laobesidad

maternayelconsumoexcesivodegrasasduranteel

embarazosonunfenómenocuyaprevalenciaestáen

aumentoyelimpactosobrelasaluddesusproductos

estemadepreocupación.Laepigenéticaconstituye

elterrenoenelcual,derivadodefactoresextragené-

ticos, se modifica el perfil de regulación genética a

travésdemodificacionesenlatranscripcióndelADN

medianteprocesosdemetilacióndelADNydelame-

tilación/acetilación de histonas, proceso que tendrá

como consecuencia improntas estructurales y tam-

biénmetabólicasquesujetaránlasaludyelbienestar

delindividuoenelfuturo.9

La prevalencia de la obesidad está en incremento

enformaalarmante.Sinembargo,lasconsecuencias

paralasaluddeladescendenciaensuvidafuturason

malcomprendidas,sepresumequetienerelacióncon

unmalestadonutricionalyunestadode restricción

decrecimientofetal.10

En varios modelos experimentales, incluyendo ove-

jasyroedores,ladescendenciadegestantesobesas,

omadresexpuestasaunadieta ricaengrasagene-

ralmenteexhibeun incrementoenelpesoy lamasa

grasadelfeto.Lagravedaddelestímulo,elconsumo

excesivodegrasaporlagestanteyelcrecimientopos-

nataldelascrías,tambiéncontribuyealpronósticode

saluddelasmismas.Lasconsecuenciasalargoplazo

incluyen enfermedad hepática grasa no alcohólica

(NASH, por sus siglas en inglés:Non alcoholic stea-

tohepatitis), resistencia a la insulina, intolerancia a la

glucosa,obesidad,hiperfagia,hipertensiónarterialsis-

témica(HTA)ydeenfermedadcardiovascular(ECV).

Lasalteracionestisularesespecíficassonenlaexpre-

sióngenéticayeldesarrollodelosórganosenlavida

temprana.11,12

Porotraparte,lanutriciónfetalsuplementadadurante

lagestaciónesdependientedelestadodenutrición

maternaydelatransferenciadenutrientesatravésde

laplacenta.Laobesidadyladietaricaenhidratosde

carbono (HCO) son frecuentemente asociadas con

unaelevacióndeloslípidosensangre,inflamacióny

resistenciaalainsulina.Duranteelembarazo,laobesi-

dadyladietaricaengrasaresultanenunincremento

importantede transferenciade lípidosa travésde la

placentaylaexposicióndelfetoalípidosdesdeuna

Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana?



contenido

etapa tempranade lagestación. La exposición tem-

pranaaunestadodehiperlipemiaincideenlaexpre-

sióngenéticaylasíntesisdeproteínasdelostranspor-

tadoresplacentariosdeácidosgrasos(FATP1,FATPy

CD36),aspecto reportadoenovejasgestantes.Ade-

másseobservóelevacióndeácidosgrasos, triglicé-

ridos y colesterol en placenta y en plasma del feto.

Estasespeciesdelípidosquesoncapacesdeactivar

señales y vías intracelulares, actúan como ligandos

para receptoresnucleares.Por lo tanto,el incremen-

todelípidosenlacirculaciónfetalesunfactorcapaz

dealterar laexpresióngenéticaduranteeldesarrollo

yjueganunrolimportanteenlamodificacióndepro-

cesoscelularesresponsablesenel incrementode la

susceptibilidaddeenfermedadtardía.13

En condiciones de obesidad gestacional un estado

hiperlipémicoseasociaainflamación.Enplacentala

hiperlipemiaactivaseñalesdeinflamaciónmediadas

porc-Jun-terminal kinase(JNK/c-jun)yalnuclear fac-

tor kappa-light-chain-enhancer of activated B cel. La

inflamacióndelasgestantesobesasgeneraestrésoxi-

dativo,elcualpuedetransferirseñalizacioneshaciael

feto,motivandoactivaciónorepresióngenética,que

resultaendesarrolloanormal.14

Algunos estudios señalan el impacto que tendrá la

inflamaciónmaternaoplacentariaeneldesarrollode

enfermedadestardíasensuscrías.Unestudiodemos-

tróquelainflamacióndurantelagestacióntuvoefec-

tosadversossobreeldesarrollodelcerebroysistema

nerviosodelfeto,locualcontribuyóairregularidades

en la conducta y función cognitiva, como autismo,

esquizofrenia, parálisis cerebral, ceguera y retraso

mental.Lainflamacióntambiénintervieneeneldesa-

rrollomiogénico.Elmúsculojuegaunpapelcardinal

en la sensibilidad periférica a la insulina, constituye

hasta80%delsustratoderespuestaala insulinayla

disposicióntisulardeglucosacirculante.Laobesidad

maternacontribuyeareduccióndemasamuscularen

losdescendientes.Elmecanismoporelcuallaobesi-

dadaltera lamiogénesis, sepiensaestá relacionado

con alteraciones en el control transcripcional de los

factores reguladoresmiogénicos (MRFs), elementos

críticosparalaespecificaciónydiferenciaciónmiogé-

nica.Elmásestudiadoeslareducciónenlaexpresión

delfactordediferenciamiogénica1(MyoD)ydemio-

genina,responsablesdeladiferenciacióndellinajede

especificaciónmusculardeestosdosMRFs,aspecto

quetendráunimpactometabólicosignificativoenlas

crías.15,16 La programacióndel dañomuscular como

resultadode la obesidade inflamación tieneconse-

cuencias en la señalización y respuesta periférica a

lainsulinaenelfuturo.Jensenycolaboradoresmos-

traronqueadultoshumanosconpesobajoalnacer

expresaronundañoenlaactivacióndelaPI3Kfosfati-

dilinositol3cinasadelmúsculoesquelético.Otroses-

tudiostambiénseñalanalrespectoquelaprograma-

cióndelmúsculoesqueléticomostróalteraciónenla

fosforilacióndelIRS.1sustratodelreceptordeinsulina

tipo1,necesarioparalaactivacióndelafosfatidilino-

sitol3cinasa,queporun ladopromuevesíntesisde

glucotransportadorestipo4,quefavorecenlacaptura,

introducciónyadentramientocelulardelaglucosa.17

Porelotrolado,enlascélulasendotelialesfavorecela

activacióndelasintetasadeóxidonítrico,yfinalmente

lasíntesisdeóxidonítrico,elementofundamentaldel

bienestarendotelial.

Elhígadofetalesenparticularvulnerablealascondicio-

nesdelestadonutricionaldebidoalpasodenutrientesde

laplacentaalacirculaciónfetal.Elestadodeobesidad,

hiperlipemia,inflamaciónyestrésoxidativo,favoreceaun

depósitoexcesivodegrasaenelhepatocitodelfeto,pro-

cesodeinflamaciónylasconsecuenciasalargoplazo.18

BIODESPROGRAMACIÓN

Enelcontextocientíficosoportadoporestudios rea-

lizadosenmodelosanimalesytambiénenhumanos,

elprocesodebioprogramaciónquevivenuestraes-

pecie,señalapresumiblementeelorigenyeldesarro-

llodelasaludylaenfermedadqueexplicaelestado

de lasdiferentespandemiasquedurante lasúltimas

décadasdestacanunaelevadaprevalenciadeobesi-

dad,diabetesmellitustipo2ydecáncer.


Elanálisisyelestudiodeestacircunstanciahancon-

ducido a los investigadores básicos y clínicos a ob-

servar y reflexionar algunos conceptos que puedan

explicar esteprocesodebioprogramación. LaLínea

InternacionalllamadaDOHADporsussiglaseninglés

(Developmental Origins of Health and Disease)quein-

vestigaeldesarrollodelosorígenesdelasaludylaen-

fermedaddelaespeciehumana,apartirdelaño2009

seubicaenlavanguardiadeestainiciativa.Lalínease

hadirigidoentonceshaciaelo losmecanismosque

determinanesapredisposición,encontrandounares-

puestaenalmenosdosfenómenosepigenéticosque

sonlabasedelasmodificacionesenlaexpresiónde

losgenes,porunladounestadosistémicodemalnu-

triciónmaterna,encondicionesdeexcesoyporotra

parte, en la carencia específica de micronutrientes

comoeselcasode lavitaminaA,hierro, folato,B12,

vitaminaD,zinc,calcioymagnesio.

Elimpactodeestacondiciónnutricionalenlospro-

cesosde lametilacióndelADNy laconfiguración

de histonas, convirtiéndose ambas circunstancias

en factorespotencialmentedeterminantesdeuna

improntaestructural y funcional endiversosórga-

nos y sistemas, constituyendo todo ello, un expo-

somadealtoriesgoenlavidatempranadelnuevo

ser,enunmomentoqueporsuplasticidadpuedeser

dealtoimpactoparasudesarrollo,peroqueseñala

tambiénlamejoroportunidaddeprevenciónenvir-

tudde lagénesisdemúltiples circunstanciasque

llevarán finalmentealdesarrollodeenfermedades

en lavida futura,aspectoquesemencionarámás

adelante.

Entre todos loselementosquesolosoenconjunto

regulan positiva o negativamente el crecimiento y

desarrollodelnuevoser,seencuentraunafrecuente

coincidenciaentreelestadodenutricióny lasalud

o enfermedad metabólica (desnutrición, obesidad,

diabetes mellitus tipo 2 y carencias nutricionales

específicas) de los progenitores y los patrones de

metilaciónde lagestantey tambiéndelpropio feto

oreciénnacido.19

Losestudiosal respectohacenevidenciadeestaob-

servación, al demostrar un estado sistémicodehipo-

metilaciónasociadocondichosestadosmórbidosen

lagestante.Porrazonesdetiempoyensíntesis,el estu-

dio de Nomura y colaboradores conjunta en su investi-

gación clínica, que más allá de los procesos hormona-

les reconocidos que generan obesidad, resistencia a la

insulina, diabetes e hipertensión arterial durante el perio-

do gestacional, la coincidencia que existe en los tres es-

tados mórbidos, es un perfil de metilación anómalo en

comparación con controles para cada caso.20

Elprocesoepigenómiconutricionalde lametilación

delADNydelaconfiguracióndehistonas,queregula

latranscriptómicayproteómicademediadoresproteí-

nicosquecomoenzimas,hormonasyotrosmediado-

resdediferenteordenen laeconomía,esvulnerado

por la presencia o ausencia de un nutriente que al

inducir o no la agregacióndegruposCH3 (metilos)

en lospuentesCpGdelADNde tiponocodificante,

determina respectivamentediferentesestadosnoso-

lógicosoprotegealindividuodesudesarrollo.21

Loanteriornos llevaa la reflexiónyanálisisprofundo

que haría necesaria una o varias preguntas e hipó-

tesis:si¿enelcasodeladeficientemetilaciónquees

corregidaatravésdelaportedeácidofólico,sepuede

evitar la expresióndedisrafia y otrasmalformaciones

congénitas?,¿Cabepensarqueexistealgúndéficitnu-

tricionalespecíficoosistémicoquefavoreceanomalías

en lametilaciónqueredundanenobesidad,diabetes

oHTAgestacional?,enconsecuencia,¿sucorreccióno

prevenciónevitaránelimpactoenladiada?

La literatura actual ha relacionado déficit demetila-

ciónenlasangredeplacentaydelcordónumbilical,

conlacarenciadenutrientescomovitaminaD,argini-

na,vitaminaB12,colina,yotros,deficienciasqueclíni-

camenteyepidemiológicamentehansidodemostra-

dasenalgunoscasos.

En losavancescientíficosquehoyhanconformado

unalíneadeinvestigaciónyunaampliaavalanchade



contenido

publicacionesyreunionescientíficasrelacionadasal

conocimiento alcanzado sobre el tipo y capacidad

quedeterminadosnutrientesposeenpara incidir en

losprocesosdemetilacióndelADNydelaconfigura-

cióndehistonas.22

Sehaestablecido laoportunidaddeabrirventanas

de intervención preventiva primaria temprana, que

podríanlimitarelimpactodelprocesodebioprogra-

maciónquesereconocedurantelasdiferenteseta-

pasquetransitaelnuevosereneliniciodesuviday

quepodríandeterminarsusaludparaunfuturo.Así

como lacarenciadenutrientesoestadosmetabóli-

cosmórbidospregestacionalesygestacionalesson

evidencia reconocida de bioprogramación, no es

difícilniabsurdopensarque lacorreccióndeestas

circunstanciasymejoraún,laprevencióndelasmis-

masen lapoblaciónenedadreproductiva,pueden

representar la aplicación de medidas nutrigenómi-

caspara romperelciclo transgeneracionalmencio-

nado,medianteunprocesodebiodesprogramación

quedebedirigirseenformaespecíficaacadaetapa

de riesgo que curse un individuo. La oportunidad

ha sido evaluada en diferentes situaciones y es ya

plausibleydifundidaentreotrospor investigadores

como el Dr. AlexanderMeissner, quienes en docu-

mentos como este proponen, con fundamento, la

basedeactuarmediantemecanismosepigenéticos

que reprograman procesos celulares comprometi-

dospordistintos factores, ycuyacontenciónesun

recurso que en potencia, mejorará la salud huma-

na.23Elpanoramaderiesgoentoncesseñalalasitua-

ciónpropiciadesoportarelconocimientoqueava-

le políticas de epidemiología nutricional, que

asientenen lapoblaciónquedeseaconcebir,en la

gestante,ensuproductoya lo largode lavidadel

individuo,enparticular laetapatempranay laedad

reproductiva,estrategias de prevención, cribaje, de-

tección y cuidado de estados carenciales de alto

riesgo y susceptibles de erradicarse, bajo sustento

deconocimientocientíficoquerespaldalaspolíticas

deepidemiologíanutricional.24

Ante esta evidencia, una pregunta más y ahora su

respuesta,¿Porquéseñalarqueeselmomentopro-

picio?, porque existen circunstancias generalizadas

de riesgoenelmundoyMéxicoesunamuestrade

ello,enlaqueaúnencondicionesconsideradasópti-

mas,comoesaquelenelquesevigilayseconducela

saludynutricióndelbinomio,laevidenciademuestra

queesinsuficiente.

LadeficienciaoinsuficienciadevitaminaDduranteel

embarazoesunapandemiasilente,algunosestudios

hanreportadounaprevalenciaquevadesde18hasta

84%enmujeresgestantes,cifradependientedelpaís,

regiónyropajeeneláreageográficaestudiada.Enlos

EstadosUnidosdeNorteaméricaporejemplo,ladefi-

cienciadevitaminaDseestimadesde5a50%enlas

mujeresgestantes.25,26

LisaBodnarycolaboradoresreportaronlaprevalencia

deinsuficienciaodeficienciadevitaminaDenlasan-

gredegestantesafroamericanasoblancasyenlasan-

gredelcordónumbilicaldesusreciénnacidos.Enel

primergrupoladeficienciaeinsuficienciafuede29.2

y54.1%, respectivamente,mientrasqueenel segun-

dolascifrasfueronde5yde42.1%.Deformaporde-

másinteresante,90%delasparticipantesenelestudio

reportó haber ingerido vitaminas durante la etapa

prenatal.Alnacer,loshijosdelasmadresafroamericanas

mostraron 45.6 y 46.8% de deficiencia e insuficiencia,

respetivamente,mientras que en los neonatos del se-

gundogrupolascifrasfueronde9.7y56.4%.27

Comoessabido,losmecanismosepigenéticosjuegan

unpapelcrucialenlaregulacióndelaexpresióndelos

genes.Losprincipalesmecanismosenvuelvenlameti-

lacióndelADNylasmodificacionesenlosenlacesde

histonaspormetilación,acetilación,fosforilaciónoubi-

quitizacion.Lacompleja interrelaciónde losdiferentes

mecanismos epigenéticos está mediada por enzimas

queactúan sobreel núcleo. Lasmodificacionesen la

metilacióndelADNsonefectuadasprincipalmentepor

ADNmetiltransferasas(DNMTss)ylasproteínasdetrans-

locacióndiez-once(TET),mientrasunaplétoradeenzi-

mas,talescomolashistonaacetiltransferasas(HATs),las

histonadeacetilasas (HDACs), las histonametiltransfe-

rasas(HMTs),ylashistonademetilasas(HDMs)regulan

modificaciones en el enlace de histonas. En muchas

enfermedadescomoelcáncer,elsistemaderegulación

epigenéticaesfrecuentementealterado.Lainteracción

delavitaminaDconelepigenomaseofreceenmúlti-

plesniveles.Primeramente,genesimportantesycríticos

enel sistemadeseñalizacióndevitaminaD, tal como

aquellosquecodificanalreceptorparavitaminaD(VDR)

ylasenzimas25-hidroxilasa(CYP2R1),la1-αhidroxilasa(CYP27B1), y la 24 hidroxilasa (CYP24A1) tienen

amplias islas CpG en sus regiones promotoras y por

consiguiente pueden ser silenciados por metilación

del ADN. En segundo lugar, las interacciones que se

dan entre las proteínas VDR con proteínas coactiva-

doras y correpresoras, las cuales están en turno y en

contactoconmodificadoresdecromatina, talescomo

las histona acetiltransferasa, la histona deacetilasa,

la histona metiltransferasa y con los remodeladores

decromatina.El tercerpuntodescribequeunnúmero

degenescodificanparamodificadoresy remodelado-

resdecromatina, talescomo lahistonademetilasade

laJumonjiC (JmjC)-dominiocontenedordeproteínas

y la familia de demetilasa lisina específica son objeti-

vosprimariosdeVDR y sus ligandos. Finalmente, hay

evidencia de que ciertos ligandos VDR tienen efecto

ADNdemetilante.Esimportanteanalizarlasmodificacio-

nesepigenéticasdelsistemadevitaminaDycómoesta

contribuyealmantenimientodel epigenoma, y evalúa

su impactoen lasaludy laenfermedad.Lametilación

dehistonaspuedellevartantoalaactivacióncomoala

represióndegenes,dependiendodelsitiodelahistona

queesmetilado,elgradodemetilación,losresiduosde

aminoácidos afectados, y suposición en el ensamble

delahistona.Lametilacióndehistonasdependedeun

procesodinámicooriginandoaccionesatravésdeme-

tiltransferasas(HMTs)ydemetilasas(HDMs).Diversosti-

posdecáncereshansidoasociadosconlaexpresiónde

diferentesgenes,modificadosatravésdelefectosobre

metilación.28

El sistema de regulación de la vitamina D

ElsistemadevitaminaDincluyeunconjuntodefun-

ciones pleiotrópicas que regulan al menos 3% del

genoma humano. Para mantener el balance de ex-

presióngenética, la regulaciónejercidaporvitamina

D es de suma importancia. El papel principal del li-

gandodelVDRenlostejidosnoestáasociadoconla

homeostasisdecalcio,másbieneslaexpresióndelcon-

troldegenesqueregulanproliferación,diferenciacióny

apoptosiscelular.Unodeloslimitantesmayoresenlaex-

plotaciónterapéuticadeestosefectoseslaresistenciade

célulascancerosasal1,25-D3.Laalteraciónepigenética

enlaseñalizacióndelVDRsesugierecomounodelos

mecanismosquellevanaunareducciónenlarespuesta

alasaccionesdela1,25-D3.Estopuedesercausadopor

promotoresdemetilacióndel sistemadevitaminaD,o

poracumulacióndeco-represores,preferentementeso-

brepromotoresdegenesantiproliferativos.29

Regulaciónepigenéticadelreceptor de vitamina D

ElVDResun receptornuclearmediadorde la seña-

lizaciónde1,25-D3.Esteesexpresadoporalmenos

38 tiposdecélulasenelcuerpohumano.Enausen-

ciadeesteligado1,25-D3,elVDRseencuentraprin-

cipalmenteenelcitoplasmayes traslocadohaciael

núcleo, donde es ligado por los elementos de res-

puestaparaelreceptordevitaminaD(VDREs)parare-

gularlatranscripcióndegenesblancodela1,25-D3.

Loanterior lo lograatravésdel reclutamientodeco-

activadores o co-represores del complejo VDR-RXR

ligadoalADN.ElgenVDRestá localizadoa lo largo

delbrazolargodelcromosoma12(12q13.11)ycon-

tiene4regionespotenciales.Losexones1a,1c,y1d

delVDRestánbienconservados,mientras1b,1e,y1f

muestranbajahomología.Elexón1aparececontener

unfuertepromotor, incluyetranscripcióndediversos

factoresligadosadiferentessitiosyrelacionadosade-

máspormetilaciónohipometilaciónaexpresiónono

degenesquesoncodificadosporvitaminaD, resul-




contenido

tandoenprevencióno expresióndeenfermedades,

incluyendo cáncer y otrasmás de carácter crónico-

degenerativo.30,31

Existeuna fuerte reciprocidadentreelsistemadevi-

taminaDymecanismosepigenéticos.El sistemade

vitaminaDes,porunlado,reguladopormecanismos

epigenéticosy,porotrolado,estáenvueltoeneven-

tos epigenéticos reguladores. El instrumento crítico

de vitamina D puede ser silenciado por metilación

delADN.LaproteínadelVDR interactúa,demanera

directaoindirecta,conmodificadoresyremodelado-

resdecromatinas. Los ligandosdeVDR resultande

laexpresióndediversosdeestosmodificadoresyre-

modeladoresdecromatina,yellopuedeserregulado

porADNmetilación.Laregulaciónepigenéticade la

expresióndegenesesunmecanismomuyfinoysu

desregulación puede llevar a condiciones patológi-

cas.ElimpactodevitaminaDenelmantenimientode

laepigenéticanormalesunpaisajesubrayadoderol

centraldelafisiologíadeestahormona.32-34

Perspectivas

La regulación epigenética de los eventos depen-

dientesde la vitaminaD3puedeprevenir o retrasar

tumorogénesisyeliniciodeenfermedadescrónicas.

Aúnfaltaconocermásel impactodevitaminaDso-

breelepigenomaen laoportunidaddecontenero

noenfermedades.Enelciclodelaepidemiadeen-

fermedadesmetabólicas, la sobrenutrición fetalde-

bida a obesidadmaterna y a diabetes gestacional,

conduceacambiosepigenéticosen ladescenden-

ciaexpuesta.Algunosmarcadoresdeesteproceso

han sido identificados como un recurso potencial

para la detección temprana del proceso y la opor-

tunidaddeintervencionespreventivasoresolutivas.

Algunosgenes específicos y el valor demetilación

delosmismostantoenplacentacomoenreciénna-

cidosdemujeresconDMGentratamientodietético

ytambiénotrogrupodemujeresconDMGentrata-

mientoconinsulina,asícomodereciénnacidosde

madressinDMG,pudierondistinguirelefectopoten-

cialenesteproceso,alidentificarnivelesclarosdehi-

pometilacióndelgenMESTenlosgruposdemadres

con DMG, aspecto que puede presagiar obesidad

inducidapordieta.De lamisma forma, loscambios

epigenéticosdeterminadosporotrosgenespueden

aumentarlasusceptibilidadaenfermedadmetabólica

alolargodetodalavida,porlotanto,laprobabilidad

dequeunanuevageneracióndemadresconDMG

y/odeobesidad,puedenalimentarelciclotransgene-

racionaldeestasenfermedades.Enconsonanciacon

laplasticidaddecrecientedelepigenoma,elefectode

posibles intervencionespara romperelciclosepue-

deconsiderarviabledeposiblesintervencionespara

romper el ciclo desde etapas periconcepcionales y

prenatales,ademásenlainfanciayenlaadultez.

Diversosestudios relacionanelperfilde ingestaalimen-

taria de lasmujeresgestantes en etapas tempranasde

embarazo, con genes que regulan una susceptibilidad

mayoradesarrollaradiposidad,deformaqueseresaltala

importanciadelaintervenciónnutricionaltemprana.35,36

El mejor ejemplo del poder de los nutrientes y su

efectoepigenéticoes lahistoriadel ácido fólico, las

aportaciones simplificadas revelan en forma simple

elprocesoylaaplicaciónfinaldelconocimientoque

hoy tenemosde cómo lametilaciónde los puentes

CpGporlosradicalesmetilo, inducidosporelaporte

de ácido fólico reprimen expresión de genes y con

ello previenen no sólo anomalías congénitas, sino

también diversas enfermedades crónicas.37,38 Otro

ejemplointeresanteeselconocimientoalrededorde

latoxemiagravídicayunpotencialprocesoepigené-

ticonutricionalsusceptibledecontenersuexpresión.

La preeclampsia y otros desórdenes hipertensivos

complicande3a10%delosembarazosenlosEsta-

dos Unidos de Norteamérica, contribuyendo amor-

bimortalidad materna y neonatal. Diversos estudios

hanmostradoquelasmujeresconpreeclampsiatie-

nen niveles bajos de excreción de calcio, de calcio

ionizado, elevaciónen lascifrasdeparathormona, y

bajosnivelesde1,25(OH)2D,encomparacióncon

controlesgestantesnohipertensas.Losnivelesbajos

decalcioensueroinducendiversosmecanismosque

están asociados con hipertensión arterial, entre los

másimportantesdetonaalsistemaRASyelevalasci-

frasdePTH.Al respecto,unestudio recienteen274

mujeres gestantes quienesmostraron un estado de

deficienciadevitaminaDigualoantesdelasemana

22 de gestación, encontró esta circunstancia como

unfactorpredictivo independienteparaeldesarrollo

depreeclampsiayunestatusdeficientedevitaminaD

enelneonato.Lospacientesconcifraspordebajode

15ng/mLtuvieronunriesgohastacincovecesmayor

paradesarrollarpreeclampsia,aunhabiendorecibido

vitaminasprenatales(IC95%1.7a14-1).Dosensayos

clínicoshanreportadoefectosdelasuplementación

devitaminaDycalciosobrelascifrasdetensiónarte-

rial.Unodeellosmostróqueelaportede900UIpor

díaapartirdelasemana20degestación,disminuyó

elriesgodepreeclampsiaen32%,aunqueestasmu-

jeres recibieron un suplemento que contenía otras

vitaminas,mineralesyaceitedepescado.Unsegun-

doensayocontroladoaleatorizado,demostróqueel

aportede1200UIUI/día)juntoconcalcio(375mg/d),

iniciadoa las20a24semanasdegestación, redujo

significativamentelatensiónarterial(P<0.001),com-

paradoconelgrupoplacebo.Unarevisiónsistemática

recienteymetanalíticareveladatosquerelacionanen

formaconsistentelaasociaciónentrelascifrasdevita-

minaDysaludmaterna,neonataleinfantil,asociando

un beneficio otorgado por un estado de suficiencia

deestenutrienteconlareduccióndelriesgodepree-

clampsia,prematurez,pesobajo,infeccionesyproba-

blementeexpresionestempranasdealergia.39

Los efectos sobre el pesodel reciénnacido también

hansidoevaluados,encontrandounaprevalenciame-

nordepesobajoenhijosdemadresquienesrecibieron

suplementosadecuadosdevitaminaDycalcio.40

La insuficiente cantidad de vitamina D en la leche

materna (20 a 60 UI/L), sujeta a los recién nacidos

lactadospormadresconinsuficienciavitaminaD,al

desarrollodehipocalcemia,convulsioneshipocalcé-

micasycardiomiopatía,almenostresestudiosreve-

lanesteriesgo.41-43

ENFERMEDADESENLAINFANCIAYDEFICIENCIADEVITAMINAD

Múltiples acciones biológicas sugieren una correla-

ciónentre ladeficienciadevitaminaDy laepidemia

deasma.Lospolimorfismosqueregularlasvíasdese-

ñalizaciónydesusreceptorespuedentenerefectos

generandodesequilibrio sobreTh1–Th2, la contrac-

cióndelmúsculo liso, inflamacióndevíasaéreas, re-

gulaciónenlasíntesisdeprostaglandinasyremode-

lacióndelavíaaérea,efectostodosqueimpactanen

elcontroldelasma.Enmodelosdeexperimentación,

sehademostradolaregulacióndelavitaminaDenel

crecimientopulmonar in utero. Losestudiosclínicos

indicanunaasociación inversaentreelconsumode

vitaminaDdurante lagestación y sibilancias en sus

hijosdurantelosprimerosañosdelavida.Análisises-

tadísticosdemuestrasséricasenniñosasmáticosin-

cluidosenelProgramadeEstudioyControldelAsma

Infantil, mostraron que aproximadamente 35% de

los pacientes tuvieron niveles séricos de vitaminaD

<30ng/mLyqueestosniñosmostraronunafunción

pulmonarmenor ymayor riesgo de exacerbaciones

queaquellosconnivelessuperioresa30ng/mL.44-46

Laprevencióndeladiabetesgestacionalconelcon-

sumode vitaminaD ha sido señalada por Jelsma y

colaboradoresenelestudioDALI,enelquedemues-

tranquelavitaminaDregulalagananciadepeso,la

toleranciaa laglucosayfavorecelasensibilidada la

insulina,considerandounaposibilidadpreventivade

estaenfermedad.47UnestudiorealizadoporHyppönen

Eycolaboradores,reportaenunestudiodecohortes

realizado con 12 055 bebés finlandeses, que el so-

portedevitaminaDalnacer, redujo laexpresiónde

diabetesmellitustipo1,señalandoenellounaoportu-

nidadinteresanteenlaprevencióntempranadeeste




contenido

padecimiento,particularmente señalaría la intención

dehacerestemanejoenbebésconriesgodebiopro-

gramaciónmetabólica.48

Portodoloanterior,laprevencióndeestacircunstan-

cianutricionalenmarcaun recurso invaluableen la

prevenciónde lospadecimientosdelembarazo, in-

cluyendodiabetes,hipertensión,circunstanciacada

díamásfrecuenteenpaísescomoMéxico,enlosque

laepidemiadeobesidadhaafectadoa lamujeren

edadreproductivayconello,eleva la tasadecom-

plicacionesmetabólicasycardiovascularesdurante

esteperiodo.Enel InstitutoNacionaldePerinatolo-

gía de México, Sánchez, Sámano y colaboradores

publicanenlaRevista de Salud Pública y Nutrición en

2010,quemásde80%delasmujeresgestantesque

atiendeelInstituto,padecesobrepesouobesidad,y

asociadoconesta condición, la tasadediabetes e

hipertensiónarterialgestacionaleselevada.49

Aspectoqueincidedesdeelmomentodelaconcep-

ciónymásadelantedurante lagestacióny laetapa

temprana de la vida, de forma que ante ambientes

propicios,detonaráunfenotipoderiesgoparaelde-

sarrollodeenfermedades.

Unprocesodedisrupcióntempranaquepuedealcan-

zarhastaalmenosdosgeneracionesdelantedelaque

dioorigenalfenómenoyhacendelmismounagarantía

delaréplicatransgeneracionaldeestasenfermedades,

amenazandolasalud,lacalidadylaesperanzadevida,

loqueexpresaenpotenciaunespacioantievolutivoen

lahistoriadelahumanidadcomoespecie.

Enestecontextodeevidenciacientíficadelpoderde

laepigenéticanutricional,elestándarmásimportan-

tedeentendimientobásicoaplicadoen lanutrición

epidemiológica con un impacto favorecedor en la

contencióndeunpadecimiento yenparalelootros

más, es el uso del ácido fólico para la prevención

dedisrafiasyelencuentroadjuntoconsuuso,dela

reducción de defectos de macizo facial, anomalías

congénitasdecorazón,paredabdominalyhastadel

canalinguinal.

Yadesde1998sehabíareportadounincrementoen

losnivelesséricosdelaasymmetric dimethyl arginine

(ADMA),unpéptidoendógeno inhibidorde laeNOS

enlaetiopatogeniadelapreeclampsia.50

Hansidoestudiadoslospolimorfismosquecodifican

paragenesreguladoresdelaeNOS(sintetasadeóxi-

do nítrico endotelial), reportándose en una revisión

sistemáticaen2013unaasociacióndelgeneG894T

deeNOSconunmayor riesgodepreeclampsia (TT

frenteTG+GG:oddsratio1,43:ICdel95%:1,13a1,82)

El caso de la vitamina D y las enfermedades de la gestante

Los estudios metanalíticos y sistemáticos inclinan

elpensamientoa la relaciónde insuficienciaodefi-

cienciadevitaminaD,condichascircunstancias,en

particularcondiabetesgestacional.Laexplicaciónse

fundamentaen lasanomalíasdemetilacióndemos-

tradasenestacarencia.51,52

CONCLUSIONES1. LaBioprogramacióndelaespeciehumanapare-

cecorresponderalresultadodetodoslosfactores

epigenéticos que influyen sobre la información

heredadaporun individuo.El estadonutricional

delagestanteparececorresponderalmásimpor-

tantedeellos.

2. Es probable que aún falte mucho por conocer

respectoalimpactoquetieneelestadonutricio-

nal en exceso o carencia de una lactante en el

bienestardelfetoenelcortoylargoplazo,inclu-

yendolavidaposnatal.

3. Sicorrespondelacertezaylarealidadalosestudios

deasociaciónofrecidospor lospionerosdel tema

debioprogramación,esprobablequeeseconcepto

llevadoa lacausalidadpodríaencumbrarpolíticas

desaludquepermitiesenconteneresteefecto.

4. Elprocesode reprogramación, también llamado

porlosautoresdeestarevisióncomodesbiopro-

gramación, enmarca una potencial oportunidad

deprevenciónprimariatemprana.

5. Los nutrientes más importantes al respecto de

conteneresteprocesode riesgopara laespecie

humana, son todosaquellosqueensucarencia

duranteelperiododelagestación,seansuscepti-

blesdesercorregidos.

6. ProbablementesonlavitaminaD,hierro,algunosami-

noácidosyotrosminerales,losquemásoportunidad

proveanparabeneficiaralagestanteysuproducto.

7. Estudiosenpoblaciónmexicanaqueasientenel

comportamiento del fenómeno programación-

reprogramación,puedensignificarunaoportuni-

dadeneltemadelacontencióndelaobesidady

lasenfermedadescrónico-degenerativas,mismas

quetantoimpactohanprovocadoenelpaísyco-

locanenriesgolaviabilidaddelossistemasadmi-

nistrativosydeproducción.

Agradecimiento

Atodoelequipoque integra laClínicadeObesidad

y Enfermedades crónico-degenerativas del Instituto

NacionaldePediatríadeMéxico.

A laDra.MaitteDe laOsaBusto.Porsuapoyoen la

colección,revisiónyanálisisdeestetexto.


PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 49 contenido

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Estaediciónterminódeimprimirseenjuniode2016enSurtidora Gráfica ubicada en Oriente 233 No. 297 Col. Agrícola Oriental. México, D.F.Hecho en México

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La Asociación Mundial de Medicina Perinatal (WAPM) se fundó en 1988, como una asociación internacional sin fines de lucro, con el propósito de mejorar la salud física y mental de mujeres, madres, fetos y neonatos. Uno de sus objetivos es la promoción de la investigación en todos los aspectos de la medicina perinatal, mejorando la calidad de las instituciones y profesionistas, a través de la elaboración y publicación de guías de práctica clínica en los cuidados perinatales. WAPM organiza un Congreso Mundial anualmente y su órgano oficial de difusión científica es el Journal of Perinatal Medicine.

The World Association of Perinatal Medicineendorses the academic value of the Continuous

Update Program in Neonatology (PAC Neonatología 4),whose contents are under the supervision

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Reconocido por el Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, Sección Neonatología, A. C., con valor

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