Multiple miyelom ve böbrek

Dr. Mansur KayataşCumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

Sunum Planı

• MM’da tanı, epidemiyoloji ve prognoz

• Hafif zincirlerin patogenetik yapısı

• MM’da böbreğin etkilenme biçimleri

• Böbreği etkileme patogenezi

• MM’da renal Bx’nin prognostik önemi

• Tedavi yaklaşımı

Multiple miyelom

• Malign plazma veya miyelom hücreleri olarak bilinen ve

kontrolsüz olarak çoğalabilen, klonal (identik) B hücre kökenli

hematolojik bir neoplastik hastalıktır.

Tüm kanser olgularının ᷉ % 1

Tüm hematolojik kanser olgularının % 13

60 yaş insidans artar (olguların % 80’i),(ortalama yaş 66)

< 40 yaş nadir

♂ > ♀

Siyah ırk > Beyaz ırk

Asya’da en düşük görülme oranı

Tanı kriterleri

C → Hiperkalsemi [ >11.5 mg / dL ]

R → Böbrek hasarı [ sCr > 2 mg/dL, eCrCL < 40 mL/dk ]

A → Anemi [ Hb < 10 g/dL ]

B → Kemik lezyonları [ Litik veya patolojik kırıklı osteoporoz ]

Aşırı plazma hücre artışına bağlı gelişen organ hasarı bulgularından en az biri

olmalıdır

Organ hasarı bulgusu yoksa KİB’de > % 60 klonal plazma hücresi yeterlidir

Kemik iliği biyopsisinde [KİB] > % 10 klonal plazma hücresi

Veya biyopsi ile kanıtlanmış plazmositoma

Tanı kriterlerine ulaşılamamışsa

Organ hasarı bulgusu yok,

asemptomatik

Smoldering (Asemptomatik) miyelom

KİB > % 10-60 klonal plazma hücresi

Ve/veya serum monoklonal protein

> 3 g/dL

KİB < % 10 plazma hücresi

Ve serum monoklonal protein

< 3 g/dL

MGUS

(Monoclonal Gammopathy of Undetermined

Significance)

50 yaş prevelans % 3.2

Her yıl % 1-2’de MM gelişir

Risk ⬆⦋Çok yüksek paraprotein, non-IgG, anormal κ/λ ⦌

Her yıl % 3-5’inde tipik MM gelişir

Monoclonal gammopathywith renal significance

(MGRS)

MM Kök Hücre Yüzey Belirteçleri

CD 138 (-) CD 19 (+)

CD 20 (+)

CD 27 (+)

Tam İg’ler, Ig G > M > A > D

Hafif zincirler(λ,κ)

Ağır zincirler (α, γ, μ, ε, δ )

Kappa ( κ ) LC

Lambda ( λ ) LC

λ : 10 alt grup

Κ : 4 alt grup

MM ‘da en sık (% 94)

λ1, λ2, λ3, λ5

Fanconi S: κ1 (homotipik

kristalizasyon) IGKV1-33 ve

39 germ line genler

MLCDD’da κ4 (CDR1)

AL amiloidozda ise

polimerize olmaya eğilimli

olan LC prekürsörleri,

Vλ6 ve Vκ4 alt grupları N-

glikolizasyon ve aa

yerleşme somatik

mutasyonları

« Böbrek lezyonunun tipini belirleyen VL bölgesindeki dizilim farklılıklarıdır »

(FİZİKO-KİMYASAL DAVRANIŞ)

Kappa / Lambda LC oranı (κ/λ) → 0.26 - 1.65

GFR < 60 ml/dak (κ/λ) → 0,37 - 3.17

Belirgin anormal κ/λ → < 0.125 - > 8

Non-sekretuvar miyelom (M pik ve hafif zincir görülmez, % 3)

Oligo-sekretuvar miyelom

(serumda < 1 g / dL ve idrarda < 200 mg / gün monoklonal protein)

ve serumda Serbest LC tesbit edilemez. IgG multiple miyelomlu % 5 i IgA multiple miyelomlu %15

FLC escape- hastalar (İntakt Ig multiple myeloma)

UpTo Date 2016

Serbest serum Kappa LC → 3.3 - 19.4 mg / L

Serbest serum Lambda LC → 5.7 - 26.3 mg / L

sFLC > 200 mg/dL

MCNP olasılığı artar

Serum Protein Elektroforez (sPEF)

M protein

IgG kappa

Duyarlılık

% 80-90

sPEF

Duyarlılık

% 65-70

sİF

Serum protein elektroforezisde

(sPEF) monoklonal patern

Serum immünofiksasyonda (sİF)

monoklonal gammopati

Duyarlılık

% 90-97

κ/λ

MM ve Böbrek Etkilenme Epidemiyolojisi

İki büyük Myelom çalışmasında:

• 998 hastanın % 43’ünün kreatinin değeri > 1.5

• 423 hastanın % 22’sinin kreatinin değeri >2.0

•

• Kreatinin < 1.5 olanlarda ort. 1 yıllık yaşam % 80

• Kreatinin > 2.3 olanlarda ort. 1 yıllık yaşam % 50

•

• Diyaliz gereksinimi olanlarda ortalama sağkalım 4 ay

• 5 yıllık yaşam % 18-27, KBH en sık 2. ölüm nedeni

Hastalığın başlangıcında : % 15-20

Hastalık süresince : ˜ % 50

Hastalığın başlangıcında : % 10-15 RRT gereksinimi

Kalıcı RRT : % 10

J Clin Oncol 2005; 23:9219-6, Clin Nephrol 2009: 71;314.

Glomerülopatiler

• AL tipi amiloidozis

• MLCDD

• MLHCDD

• Kriyoglobulinemi

• İmmünotaktoid GP

• Fibrilllar GNF

• MCD, MGNF, IgA NP

• PGNMID/MPGN +

monoklonal IgG3,

IgG4 birikimli

Tübülointerstisyel

Lezyonlar

• Cast (silendir) miyelom

NP (CMN)

• Fanconi sendromu

• Proksimal tübülopati

• Tübülointerstisyel nef.

• Non-Paraproteinemik

ATN

. Hiperkalsemi

. NSAİD

. Bifosfonatlar

. Tümör lizis send.

. Peyelonefrit

. Radyokontrast NP

Diğer

• Vasküler lezyonlar

• Asemptomatik

Bence-Jones

proteinürisi

• Hiperviskozite

sendromu

• Plazma hücre

infiltrasyonu

• Sepsis

• Yaş ilişkili komorbit

nefropatiler

. DM

. HT

MM’da Böbreğin Etkilenme Biçimleri

Hafif zincirlere bağlı gelişen ABH mekanizması

Hutchison CA, Batuman V. et al. (2011) The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma

Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2011.168

İnflamatuvar ve profibrotik

sitokinler

pkLC = 5-10 mg/gün,

idrarda

pkLC = 500 mg/gün

T ½ : 3-6 saat

sFLC > 200 mg/dL

MCNP olasılığı artar

Figure 4 Renal injuries induced by free light chains in patients with acute

kidney injury

Hutchison, C. A. et al. (2011) The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma

Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2011.168

Figure 5 Immunofluorescence and electron microscopy evaluation of

tubulointerstitial damage associated with circulating monoclonal free

light chains

Hutchison, C. A. et al. (2011) The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma

Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2011.168

MM nekropsi çalışmalarında

MIDD oranı % 5-18 (kappa > lambda)

Arch Pathol Lab Med 1990;114(9):986–7.

Nephrol Dial Transplant 1998;13(6):1438–45.

MLCDD

MM → % 14-65 (Etyolojik olarak)

LCDD + MCN → % 16-46 (Prognoz: LCDD + MCN daha kötü¹)

1- J Am Soc Nephrol 2001; 12:1482–1492.

2- Am J Kidney Dis 2003; 42:1154–1163.

3- Ann Internal Med 1990; 112:455–464.

13/87 (%15)

LCDD (45), MCN (29), LCDD+MCN (13)

Hasta OYS: LCDD < MCN, en kötü LCDD+MCN (p= 0.03)

Renal OS: gruplar arasında fark yok

.Ladan Z et al.Clinical and prognostic differences among patients with light chain deposition disease, myeloma cast nephropathy and both

Leukemia & Lymphoma, December 2015; 56(12): 3357–3364

Miyelom

böbreği

AL amiloidoz LCDD TIN Kriyoglobulin

emik böbrek

% 40 % 30 % 19 % 10 % 1

OYS 12 ay 24 ay 48 ay

İlk 1 yıl asıl

ölüm nedeni

Sepsis,

kardiak

Kardiak Kardiak

Nefrotik

Sendrom%10 % 54 % 18

Pür

MCN

Pür

AL amiloidoz

Pür

MIDD

ATN Hipertansif

arterioskler.

DNP Patoloji yok

% 33 % 21 % 22 %9 %6 %5 %2

KI plazma % 60 20 25

Hiperkalsemi % 27 * % 6 % 13

Belirgin anormal κ/λ

<0.125 - >8

% 94 * % 72 % 88

Nefrotik send. % 0 % 54 % 16

> % 25 albuminüri % 5 % 91 ** % 75 *

> % 50 albuminüri % 0 % 85 *** % 50

OHYS (ay) 44 58 62

OBYS (ay) 20 30 51

Leukemia & Lymphoma, December 2015; 56(12): 3357–3364

Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy: a retrospective study of 70 patients

Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy: a retrospective study of 70 patients

OYS= Böbrek yanıtlılarda 42 ay

OYS= Böbrek yanıtsızlarda 11 ay

Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy: a retrospective study of 70 patients

In 39 patients with biopsy-proven myeloma kidney, a sustained reduction in serum FLC levels at day 21 was

associated with an increasing likelihood of renal recovery.

Hutchison, C. A. et al. Early reduction of serum-free light chains associates with renal recovery in myeloma kidney.

J. Am. Soc. Nephrol. 22, 1129–1136 © 2011.

Probability of renal recovery following reduction in FLC levels

TEDAVİ

Cast Miyelom Nefropati

• Hafif zincir üretimini azaltmak için kemoterapi

• Serbest su alımını 2-3 L / gün’e çıkarmak

• Hiperkalseminin agresif tedavisi

• Diüretik, radyokontrast, NSAİİ ve nefrotoksik ilaçlardan kaçınma

• İnfeksiyonların etkin şekilde tedavisi

• İdrarı alkali yapma pH > 6.5

Standart Tedavi

TEDAVİ

Cast Miyelom Nefropatide

Kemoterapi

• Melfalan, Siklofosfamid, Bendamustin ve Dekzametazon

• Yeni Grup İlaçlar

Proteazom inhibitörleri: Bortezomib (Velcade) İmmünmodülatörler (IMIDi):

Talidomid, Lenalidomid

• OKT

TEDAVİ

Cast Miyelom Nefropatide

Yeni Kemoterapik Uygulamalar

• Monoklonal atikorlar: anti-CD38 (Daratumumab)

anti-CS1 (Elotuzumab)

• Yeni Proteazom inhibitörleri: Carfilzomib, Ixazomib, Iprozomib

• Yeni İmmünmodülatörler (IMIDi): Pomalidomid

• Histon-deasetilaz inhibitörleri: Vorinostat, Panobinostat, Rocilinostat

(ClinicalTrials.gov identifier NCT00997399)

• Kinezin iğ protein inhibitörü: ARRY-520

Araştırma aşamasında olanlar

TEDAVİ

Cast Miyelom NefropatiYeni Tedavi Yaklaşımları

• Hafif zincirlerin mekanik olarak uzaklaştırılması

a- Plazmaferezis ?? (PEx 50-60 ml/kg)

b- High cut-off HD ( HCO-HD) ?

1988

1990

2005

2015

10 HCO HD ile 9 Konvensiyonel HD tedavi uygulanmış

hastaların karşılaştırılması

Yürütülen HCO-HD çalışmaları

1-(EuLITE):

Hutchison, C. A. et al. European trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast

nephropathy a randomised controlled trial. Trials 9, 55 (2008). (90 hasta, henüz tamamlanamadı)

2-(MYRE): Studies in Patients With Multiple Myeloma and Renal Failure Due to Myeloma Cast

Nephropathy. US,http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01208818?term=NCT01208818&rank=1

(2011)

(284 hasta, Eylül 2017 yayınlanacak.)

Dikkatinize teşekkür ederim

Hutchison, C. A. et al. European trial of free light

chain removal by extended haemodialysis in cast

nephropathy (EuLITE): a randomised controlled

trial. Trials 9, 55 (2008).

83. US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov

[online], http://clinicaltrials.gov/ct2/show/

NCT01208818?term=NCT01208818&rank=1

(2011)

Triklonal gammopati

İgG kappa + İgM kappa + İgA lambda

Üriner monoklonal proteinBiklonal gammopati

İgG Lambda + İgM Kappa