mtor yola¤› ve romatolojik hastal›klardaki rolü · 2019-12-14 · mtor pathway regulates many...

‹letiflim / Correspondence:

Uzm. Dr. Zeynep Zehra Gümüfl. ‹zmir Katip Çelebi Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹zmir.e-posta: [email protected]

Gelifl tarihi / Received: Aral›k / December 21, 2018, Kabul tarihi / Accepted: A¤ustos / August 22, 2019

Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest: Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared.

www.romatolojidergisi.orgdoi:10.2399/raed.19.85530

Karekod / QR code:

mTOR (mammalian target of rapamycin), birçok mole-külden oluflan bir protein kompleksidir ve hücre içinde demultiprotein kompleksleri oluflturarak fonksiyon görür.[1–3]

mTOR yola¤› ise, hücre proliferasyonu ve büyümesi gibibirçok önemli fonksiyonu olan bir hücre içi sinyalizasyonyoludur.[4] Görev tan›m› çok genifl olan ve pek çok regüla-tuvar rolü olan bu yola¤›n; otoimmün hastal›klar, kanser,obezite, yafllanma, kronik hastal›klar, diabetes mellitus, si-roz, portal hipertansiyon, epilepsi ve Alzheimer gibi hasta-l›klar›n gelifliminde ve sirkadyen ritmin sa¤lanmas›ndaönemli rolleri vard›r.[5–12] Kardiyoloji alan›nda da oldukçapopüler bir çal›flma konusu olup miyokard enfarkt›, miyo-kard hipertrofisi ve fibrozu, kalp yetersizli¤i, aritmi ve ate-

roskleroz gelifliminde mTOR yola¤›n›n etkisi üzerindedurulmaktad›r.[13] mTOR yola¤›, immün sistemde deönemli görevler üstlenir. mTOR’un immün sistem üze-rindeki bafll›ca etkisi, edinsel ba¤›fl›kl›¤› uyar›rken, do¤alba¤›fl›kl›¤› bask›lamas›d›r.[14] Örne¤in yard›mc› T hücrele-rini art›r›rken, regülatuvar T hücrelerini azalt›r. Makrofaj-larda ise ilginç olarak, inflamatuvar M1 fenotipinden çok,antiinflamatuvar M2 fenotipine diferansiyasyonu art›r-maktad›r. Sonuç olarak mTOR, her hücrede hücre tipinegöre farkl› yan›tlar oluflturur ve immünitenin önemli birdüzenleyicisidir.[15]

Birçok alanda araflt›r›ld›¤› gibi, etiyolojisinde otoim-mün bozukluklar olan romatolojik hastal›klarda da mTOR

mTOR yola¤› ve romatolojik hastal›klardaki rolü mTOR pathway and its role in rheumatologic diseases

Zeynep Zehra Gümüfl1, Zeki Soypaçac›2, Servet Akar3

1‹zmir Katip Çelebi Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹zmir;2‹zmir Katip Çelebi Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Nefroloji Bilim Dal›, ‹zmir;3‹zmir Katip Çelebi Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹zmir

Özet

mTOR yola¤›, hücre ço¤almas› ve büyümesi gibi birçok önemli gö-revi olan bir hücre içi iletim yoludur. Görev tan›m› çok genifl olanve pek çok düzenleyici rolü olan bu yolak; onkoloji, kardiyoloji,nöroloji, organ nakli gibi çok çeflitli alanlarda araflt›r›lmakta ve te-davide hedeflenmektedir. Ba¤›fl›kl›k sistemi üzerine de önemli et-kileri olan mTOR yola¤›n›n romatolojik hastal›klardaki pay› güngeçtikçe daha çok ayd›nlat›lmaktad›r. Bu derleme ile mTOR yola-¤›n›n daha iyi tan›nmas› ve mTOR durdurucular›n›n romatoloji ala-n›nda giderek artan önemine dikkat çekilmesi amaçland›.

Anahtar sözcükler: mTOR, MTORC, romatoloji, artrit, vaskülit

Summary

mTOR pathway regulates many essential functions such as cellproliferation and growth. It has been investigated and targeted asa treatment in many research fields such as oncology, cardiology,neurology, and organ transplantation. mTOR also regulatesimmune system and the role of mTOR pathway in rheumatologyhas been elucidated in the last decade. The aims of this review areto better recognize mTOR pathway and to draw attention to theincreasing importance of mTOR inhibitors in rheumatology.

Keywords: mTOR, MTORC, rheumatology, arthritis, vasculitis

Derleme / Review

Ulus Romatol Derg 2019;11(2):132–156. © 2019 TRD doi:10.2399/raed.19.85530

Ulusal Romatoloji Dergisi / Journal of Turkish Society for Rheumatology • Cilt / Volume 11 • Say› / Issue 2 • Aral›k / December 2019 133

yola¤›n›n pay› gün geçtikçe daha da ayd›nlat›lmakta vemTOR inhibitörleri tedavide yeni bir umut kayna¤› ol-maktad›rlar. Bu derleme ile mTOR yola¤›n›n daha iyi ta-n›nmas› ve mTOR inhibitörlerinin, romatoloji alan›ndagiderek artan önemine dikkat çekilmesi amaçland›.

mTOR Tarihçesi Güney Pasifik Okyanusu’nda Paskalya Adas›’nda

(üzerinde yaflayan yerlilerin dilinde “Rapa Nui” adas›nda)bulunan Streptomyces hygroscopicus isimli bakteri zinciri ilkdefa 1970’lerde izole edilmifltir. Bakteri üzerindekiaraflt›rmalarda, bu bakterinin olas› yeni bir makrolid gru-bu antifungal üretti¤i görülmüfltür. Bu antifungale, ada-n›n ad›na ithafen rapamisin ad› verilmifltir. Rapamisin(di¤er ad›yla sirolimus) üzerinde yap›lan araflt›rmalar, buajan›n immünsupresif ve antiproliferatif etkileri oldu¤u-nu göstermifltir.[2]

Mayalar üzerindeki çal›flmada iki adet “rapamisin he-def geni” tespit edilmifl olup bunlar “target of rapamycin(TOR)” 1 ve 2 olarak isimlendirilmifllerdir. Daha sonraökaryot hücrelerdeki incelemelerde de “memeli/mamma-lian” TOR (mTOR) proteini ve biyolojik yolaklar içeri-sinde çok önemli bir role sahip olan mTOR yola¤› bu-lunmufltur.[2] Günümüzde art›k mTOR aç›l›m› için me-meli TOR de¤il, mekanistik TOR terimi tercih edilmek-tedir.[16]

mTOR’un Yap›sal Özellikleri mTOR, 290 kilodalton (kDa) a¤›rl›¤›nda, bir atipik

serin/treonin protein kinaz olup, fosfatidil inozitol kinaziliflkili kinaz (PIKK) ailesine mensuptur.[2] Yap›sal olarakafla¤›da ad› geçen proteinlerin 20 ard›fl›k tekrar›ndan olu-flur:[3]

• Huntingtin,

• Elongation factor 3 (EF3),

• Protein fosfataz 2A (PP2A)

• The yeast kinase TOR1 (HEAT)

mTOR’un amino uç bölgesini FAT (FRAP, ATM,TRAPP) takip eder. FAT, yine her biri PIKK aile üyesiolan 3 proteinden oluflur: FRAP (FKBP12 [FK506 bin-ding protein 12]- rapamisin associated protein), ATM (ataxi-a telangiectasia mutated) ve TRAPP (transformation/trans-cription domain-associated protein).[3]

mTOR’un esas kinaz alan›, FKBP12/FRB (rapamisinba¤lanma bölgesi) ile FAT C-terminus (FATC) aras›ndaolup mTOR’un C-terminal k›sm›nda yer al›r.[3]

Sonuç olarak mTOR’un kinaz etkinli¤inden sorumluolan bölümler FRB, FAT ve FATC’dir.[3]

mTOR Multiprotein Kompleksleri veKomponentleri mTOR hücre içerisinde, mTOR kompleks 1

(mTORC1) ve mTOR kompleks 2 (mTORC2) olmaküzere iki farkl› multiprotein kompleksi içinde yer al›r.[1]

mTOR bu komplekslerin katalitik alt birimini olufltu-rur.[17] Bu iki multiprotein kompleksi, yap›lar› ve fonksi-yonlar› farkl›l›k gösterse de, her iki komplekse ve iliflkiliolduklar› substratlara mTOR yola¤› denmektedir.

mTORC1, 5 proteinden oluflur:[18]

• mTOR • GbL (veya di¤er ad›yla mLST8- mammalian lethal

with Sec13 protein 8)• Deptor (DEP- domain-containing mTOR-interacting

protein)• Raptor (regulatory-associated protein of mTOR)• PRAS40 (prolinerich AKT substrate 40 kDa)

Raptor, mTOR substratlar›n› toplay›p kompleksi re-güle ederek mTORC1 aktivitesini sa¤lamaktad›r.[19,20]

mLST8 proteininin in vivo delesyonu ile mTORC1fonksiyonu etkilenmedi¤i için mLST8’in fonksiyonu he-nüz belli de¤ildir.[21] PRAS40 ve Deptor, mTORC1 içinnegatif feed-back düzenleyicileridir ve kompleksin aktivi-tesini inhibe ederler.[18,22,23]

mTORC2, baz›lar› mTORC1 kompleksinde de yeralan 6 farkl› proteinden oluflur:[18]

• mTOR • GbL • Deptor• Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR)• mSIN1 (mammalian stress-activated protein kinase inte-

racting protein)• Protor-1 (protein observed with Rictor-1)

Rictor ve mSIN1 molekülleri birbirlerini stabillefltire-rek, mTORC2 kompleksinin iskeletini kurmaktad›r.[24,25]

mTORC1’deki fonksiyonu gibi deptor, mTORC2 aktivi-tesini inhibe etmektedir.[18] mLST8 (GbL), mTORC2’ninfonksiyonu için çok önemlidir. Bu proteinin eksikli¤indekompleksin stabilli¤i bozulur ve aktivitesi kaybolur.[21]

mTOR ve Rag Ailesi Rag ailesi (Ras-related GTP binding proteins) multipl kü-

çük GTPazlardan oluflmaktad›r.[26] Ortamda yeterli ami-noasit düzeyleri olufltu¤unda, Rag ailesinden Rab-7, Rab-5 ve Rab-4a, mTORC1’i sitoplazmadan lizozom membranyüzeyine do¤ru yönlendirir. Rag’lar, raptora ba¤lan›r vemTORC1 burada Rheb taraf›ndan fosforile edilerek akti-ve olur.[26]

Gümüfl ZZ, Soypaçac› Z, Akar S. mTOR yola¤› ve romatolojik hastal›klardaki rolü134

Rab-4a; mTORC1 ile pozitif geri bildirim kulbu,mTORC2 ile negatif geri bildirim kulbu oluflturur. Rab-4a ayr›ca fosfotidilinozitol 3 kinaza (PI3K) ba¤lan›r. Rab-4a’n›n PI3K’ye ba¤lanmas›yla, PI3K’nin hücre içi siklusudüzenlemesinde de¤ifliklikler meydana gelir.[27]

Rab-4a ve Rab-5, hem sistemik lupus eritematosus(SLE) fare modeli hem de SLE’li hastalar›n T hücrelerin-de artm›fl olarak bulunur. Bu küçük GTPazlar, SLE’dekibozulmufl T hücre sinyalizasyonunun da sorumlular›d›r.Ayr›ca Rab-4a’n›n afl›r› ekspresyonu, antinükleer antikorun(ANA) pozitif hale gelmesi ve SLE bafllang›c›ndan hemenönce görülmektedir.[14] Bu küçük GTPazlar›n lupus pronefarelerde 3-PEHPC ile durdurulmas›yla [3-(3-pyridil)-2-hydroxy-2-phosphono propanoic acid], hem T hücrelerininfonksiyon bozuklu¤u hem de ANA üretimi engellenmekte-dir.[27] Bu da SLE gelifliminde Rag’lar›n ve mTOR’un pay›oldu¤u fikrini güçlendirmektedir.

mTOR’un ‹ntraselüler Substratlar› ve Lokalizasyonu Bir serin/treonin kinaz olan mTOR, hücre içerisinde

birçok molekülle etkileflime geçerek, çeflitli fonksiyonlar-da görev al›r. Bu moleküllerin aras›ndan özellikle 4 subs-trat öne ç›kmaktad›r:[28–32]

• Ribosomal S6 kinase (S6K): Ribozomlarda proteintranslasyonunun kontrolünden sorumludur. Ribozo-mal protein S6’y› (S6RP) fosforile ederek fonksiyongörür. mTOR taraf›ndan fosforillendi¤inde, aktiflefle-rek protein translasyonunu bafllat›r.

• Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding

protein 1 (4EBP1): mRNA translasyonundan sorum-ludur. mTOR taraf›ndan fosforillendi¤inde, aktiveolarak mRNA translasyonunu bafllat›r.

• Signal transducer and activator of transcription 3

(STAT3): Ortamdaki aminoasit fazlal›¤›na yan›ttansorumludur.

• Activating molecule in beclin-1 regulated autophagy

protein 1 (AMBRA1): Bu protein mTOR taraf›ndanfosforillenerek, aktive edilir ve yine bir serin/treoninkinaz olan uncoordinated-51 like kinase 1/Autophagy re-lated genes’in (ULK1/ATG1) hücre membran›na ba¤-lanmas›n› önleyerek, otofagozom oluflumunu inhibeeder.

mTOR hücre içinde sitoplazma, mitokondri d›flmembran›, nükleus, lizozom membran› ve stres granülle-rinde bulunur. Ayr›ca endozomal kompartmanlarla de et-kileflim halindedir.[14] mTOR’un iliflkilendirildi¤i bu en-dozomlar, GTPazlar olan Rab-7 ve Rab-4 ile Rag ailesi-nin regülasyonunda etkilidirler.

mTOR’un yukar›da belirtti¤imiz lokalizasyonlar›,mTOR’un fonksiyonlar› için oldukça önemlidir.[14,33–35]

Örne¤in:• Sitoplazmada S6K ve 4EBP1’i fosforilleyebilmektedir.• Mitokondri d›fl membran› üzerine bulundu¤u için (1)

mitokondri membran› boyunca oluflan potansiyel de-¤iflikliklerini, (2) ATP miktar›ndaki azalmay› ve (3)oksidatif stresi alg›layabilmektedir.

• Nükleus içerisinde RNA polimeraz 1 ve 3 ba¤›ml›transkripsiyona etki edebilir.

• Hücre stres alt›ndayken, astrin molekülü mTOR’ustres granülleri içine sokar. Böylece hücre büyümesis›n›rland›r›larak, hücre sa¤kal›m› uzat›l›r.

mTOR Komplekslerinin Fonksiyonlar›Protein Sentezinde Art›flS6K ve 4EBP1 üzerinden gerçekleflmektedir. mTOR

kompleksinin stimülasyonu ile hücre büyümesi, prolife-rasyonu ve hücrenin boyutsal olarak genifllemesi pozitifyönde etkilenir. mTOR bu etkilerini mRNA translasyo-nu, ribozomlar›n üretilmesi, besin metabolizmas› ve oto-faji gibi birkaç yolla yapabilmektedir.[4]

Ya¤ Asidinin Sentezinde Art›flSterol regulatory element binding protein 1 (SREBP1) ve

peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ)mTOR’un uyar›m› ile etkinleflir. Her ikisi de lipid ve ko-lesterol homeostaz›nda görevli proteinleri kodlayan gen-lerin ekspresyon faktörleridir. mTOR kompleksinin rapa-misin ile inhibisyonu, PPAR-γ ve SREBP1 ekspresyon veaktivitesini azaltmaktad›r. Bunun sonucunda; adipogenezve ya¤ hücresine farkl›laflmas› inhibe olmaktad›r.[36,37] Ayr›-ca bir PPAR-γ agonisti olan troglitazon ile rapamisininaktivitesi inhibe olmaktad›r.[36]

De novo ya¤ asidi üretimi, yard›mc› T hücresi(TH)17’nin ço¤almas› ve farkl›laflmas› aç›s›ndan vazgeçil-mezdir.[38] Öte yandan, ya¤ asitlerinin β-oksidasyon ile y›k›-m› da hem CD8+ haf›za T hücreleri hem de CD4+ regüla-tuvar T hücreleri (TREG) için oldukça önemlidir.[38,39] Ya¤asitleri birer enerji kayna¤› olmalar› yan›nda, hücre yap›s› veiletifliminde de görev al›r. Sfingolipidler ve sfingolipidlerinaras›ndan özellikle sfingozin 1-fosfat (S1P) hayati önemesahiptir. S1P’nin 5 farkl› G proteini iliflkili reseptörü vard›r(S1P1-5). Bunlar›n aras›nda S1P1 özellikle ayr› bir öneme sa-hiptir.[40] S1P1, T hücrelerinin lenfoid organlardan ç›kmas›-n› sa¤lar. Ayn› reseptör, AKT (protein kinaz B)/mTOR yo-la¤› arac›l›¤›yla, TREG’lerin antiinflamatuvar etkilerini ve ti-musta T hücre oluflumunu azalt›r.[14] T hücrelerinde S1P1

afl›r› eksprese edildi¤inde, TREG yönüne farkl›laflmas› azal›r-ken inflamatuvar etkili TH1 geliflimi artmaktad›r.[14]

Glikoliz Art›fl›Hücre içinde yeterli glukoz düzeyi olufltu¤unda,

mTOR ve hypoxia inducible factor 1α (HIF1α) glikoliziuyarmaktad›r.[41,42] mTORC1 hem glikoliz hem de de novoya¤ asidi sentezi için gerekli olan faktörlerin genetik eks-presyonunu art›r›r.[43] mTORC1 arac›l›¤›yla pentoz fosfatyolundaki birçok enzimin üretimi artar.[43]

Burada ilgi çeken nokta, mTOR ba¤›ml› pentoz fosfatyolu uyar›m›n›n östrojen ba¤›ml› olmas›d›r.[44] Östrojen,glukoz transporter 1 ve 4’ün (GLUT 1 ve 4) hücre yüze-yindeki say›s›n› art›r›r. Böylece hücre içine glukoz girifliolur ve dolay›s›yla pentoz fosfat yolunun bafllamas› içingerekli zemin oluflur. Daha önce bir çal›flmada SLE’li ka-d›nlarda hem mTORC1 hem de transaldolaz›n (pentozfosfat yolu enzimi) miktar ve aktivasyon yönünden art›fl›gösterilmifltir. Bu durumun altta yatan nedeninin östrojenolabilece¤i düflünülmektedir.

Otofajinin ÖnlenmesiHücre içi yap›lar›n otofagozomlar içine al›narak, lizo-

zomlar arac›l›¤› ile sindirilmesi olay› olan otofaji, organel-lerin bozulmas› ve protein döngüsü için önemli bir kata-bolik süreçtir. Besin yetersizli¤inde, protein ve enerji üre-timi gibi anabolik olaylar için biyolojik materyaller otofa-ji ile sa¤lan›r. mTOR kompleksi, AMBRA1’i aktiflefltirir.AMBRA1 de ULK1/ATG1’i inhibe ederek otofagozomoluflumunu önler.[14] mTORC1 inhibisyonunun otofajiyiart›rd›¤›; buna ek olarak mTORC1 aktivasyonunun oto-fajiyi azaltt›¤› gösterilmifltir.[45]

Mitokondri Metabolizmas› ve BiyogeneziMitokondri üretimi ve fonksiyonelli¤inin her ikisi de

mTORC1 ile regüle edilmektedir.[46] mTORC1’in inhibis-yonunu sa¤layan rapamisin, mitokondri membran potan-siyelini, oksijen tüketimini ve ATP düzeylerini azalt›r.[46]

Rapamisin verildi¤inde oksidatif metabolizmada yer alanproteinler ve mitokondri DNA kopya say›s› azal›rken,mTORC1 uyar›m›na yol açan mutasyonlarla bu protein veDNA’lar artmaktad›r.[47] Bunlara ek olarak, fare iskelethücrelerinde raptorun delesyonu sonras›nda, mitokondriüretimindeki düzenleyici genlerinin ekspresyonu azalmak-tad›r.[48]

‹mmünitenin Düzenlenmesi‹mmünitenin regülasyonuna mTOR yola¤›n›n etkileri

k›saca Tablo 1’de özetlenmifltir. Di¤er etkileri ise afla¤›-daki gibidir.

T hücre farkl›laflmas›T hücrelerinin farkl›laflmas› için bafll›ca 3 sinyale ge-

rek vard›r: (1) T hücre reseptör etkileflimi, (2) kostimüla-

tör sinyaller ve (3) sitokinler. Bu sinyallerin tamam›mTOR duyarl›d›r. mTOR aktive edildi¤inde, T hücresinyal yolaklar› ile etkileflime girerek hücre farkl›laflmas›,ço¤almas›, sa¤kal›m› ve fonksiyonunu regüle eder.[14]

mTORC1, TH1 ve TH17’yi art›r›rken, CD8+ haf›za Thücrelerini azalt›r. mTORC2 de TH2 aktivitesini art›r›r.Dolay›s›yla mTOR inhibisyonu TH1, TH2 ve TH17 hücre-lerinin azalmas›na, TREG hücre art›fl›na neden olur. HemmTORC1 hem de mTORC2, CD4+CD25+FoxP3+

TREG hücrelerinin farkl›laflmas› ve fonksiyonunda olduk-ça etkilidirler.[14]

TREG hücreleri, canl›n›n kendi yap›lar›na karfl› duyar-l› hale gelmesini engelleyerek, otoimmün hastal›klar› ön-lemektedir. Bu nedenle organ transplantasyonunda, or-gan reddini önlemek amaçl› mTOR inhibitörleri kulla-n›lmaktad›r. mTOR inhibisyonu ile, TREG hücre art›fl›sa¤lan›rken, TH azalmaktad›r.[49] Ayr›ca mTOR inhibitör-leri ile TREG hücre yüzeyinde FoxP3’ün de novo art›fl› invivo ve in vitro çal›flmalarda gösterilmifltir.[49] Yine benzerflekilde in vitro ortamda tümör büyüme faktörü-β (TGF-β) ve interlökin (IL) 2 varl›¤›nda, T hücre reseptörlerininuyar›ld›¤›, T hücre yüzeyinde FoxP3 art›fl› oldu¤u tespitedilmifltir.[50] mTOR’un TH üzerindeki en büyük fonksi-yonlar›ndan biri de, oldukça fazla olan enerji gereksinim-leri için yüksek mTOR etkinli¤ine ihtiyaç duyulmas›d›r.Böylece mTOR yaln›zca T hücre farkl›laflmas›nda de¤il,sa¤kal›m›nda da önemli rol oynamaktad›r.

B hücrelerPI3K ve mTOR, B hücre proliferasyonu için gerekli

olup erken ve geç B hücre reseptörleri, mTOR inhibis-yonu ile engellenir. Fare B hücrelerinde mTOR inhibis-yonu ile S6K1 uyar›m› ve DNA üretiminin de engellen-di¤i gösterilmifltir.[50] B hücrelerinin lipopolisakkarideolan duyarl›l›¤› da yine mTOR arac›l›¤›yla olur.

Hücre tipi mTOR etkisi

T helper 1 mTORC1 ile etkinli¤i ve say›s› artar.[14]

T helper 2 mTORC2 ile etkinli¤i artar.[14]

T helper 17 mTORC1 ile etkinli¤i ve say›s› artar.[14]

Regülatuvar T hücre mTORC1 ile etkinli¤i ve say›s› azal›r.[49]

CD8+ haf›za T hücresi mTORC1 ile etkinli¤i azal›r.[14]

B hücresi Hücre ço¤almas› ve lipopolisakkaride olan yan›t› mTOR ile artar.[50]

Makrofaj M1 fenotipinden çok M2 fenotipine farkl›laflmay› art›r›r.[14]

Nötrofil mTOR kemotaksis, kemokinezis, IL-8’e verilen yan›t› düzenler.[50]

Tablo 1. mTOR yola¤›n›n ba¤›fl›kl›k sistemi üzerine etkileri.



NötrofillermTOR, nötrofillerin kemotaksis ve granülosit makro-

faj koloni uyar›c› etken (GM-CSF) ile ortaya ç›kan kemo-kinezisinde görev al›r. mTOR inhibisyonu ile kemotaksis,kemokinezis ve IL-8’e verilen nötrofil yan›t›n› azal›r. GM-CSF, hücre içi S6K1 düzeyini art›rarak lökosit göçü içingerekli olan aktin liflerini art›r›r.[50] Hücre göçünde görevalan PI3K/AKT/mTOR yola¤›n›n oral PI3K inhibitörüile inhibisyonu sonucunda fare romatoid artrit modellerin-de artrit ve eklem dejenerasyonunun engellendi¤i gösteril-mifltir.[51]

MakrofajlarMakrofaj polarizasyonu 2 yönde olmaktad›r: (1) infla-

matuvar M1 fenotipi ve (2) antiinflamatuvar M2 fenotipi.‹lginç olarak mTOR, T hücrelerinde inflamatuvar yöndeetki gösterirken, makrofaj polarizasyonunun antiinflama-tuvar etkili M2 fenotipine do¤ru olmas›n› sa¤lar.[14] M2 fe-notipi antiinflamatuvar fonksiyona sahip olsa da, sitomega-lovirüs (CMV) için bir konak oldu¤undan inflamasyonakat›labilir. Organ transplantasyonundan sonra mTOR in-hibitörlerinin kullan›m› s›ras›nda anti-CMV aktivitesi gö-rülmesinin alt›nda yatan mekanizma, bu durum olabilir.[14]

mTOR Etkinli¤inin Düzenleyicileri mTOR özellikle 3 noktada kontrol edilir: (1) tirozin

kinaz ve G proteini iliflkili reseptörler, (2) PI3K/AKT yo-la¤› ve (3) mTOR’un inhibisyonunda anahtar rolü olanmoleküller (fosfataz tensin homolog [PTEN], adenozinmonofosfat kinaz [AMPK], tüberoskleroz kompleks 1 ve2 [TSC1 ve TSC2] gibi).[14] Bunlar d›fl›nda büyüme fak-törleri, enerji, oksijen ve amino asit düzeyleri, oksidatifstres de mTOR yola¤› üzerine etkilidir.

PI3K/AKT/mTOR Aks›Bu aks, mTOR’un her hücre tipine göre farkl› yan›tlar

vermesinden sorumludur. PI3K, 3 farkl› s›n›f PI3K’danoluflur.[14] Bu aks›n bafllang›c›, s›n›f 1 PI3K ile olur. Hücred›fl› bir stimülan›n bir tirozin kinaz reseptörünü uyarmas›ve otofosforile etmesi ile s›n›f 1 PI3K, fosfotidilinozitol3,4,5 trifosfata (PIP3) dönüflür.[52] PIP3, AKTgibi “plekstrinbenzeri alan” içeren proteinleri plazma membran›na top-lar.[53] 3-fosfoinozitid ba¤›ml› protein kinaz 1 (PDK1),plekstrin benzeri alana sahiptir ve PIP3’e ba¤lanabilir. Do-lay›s›yla PDK1 de plazma membran›na tafl›n›r ve buradaAKT’yi parsiyel olarak aktive eder.[54] AKT’nin tam akti-vasyonu ise, mTORC2 ve di¤er kinazlarla Ser473’ün fos-forillenmesi sonras› olur.[54] AKT, hem mTORC1 hem demTORC2’yi fosforilleyerek aktive ederken, mTORC2daha sonra AKT’yi fosforilleyerek AKT’nin tam kapasiteile çal›flmas›n› sa¤lar (fiekil 1).[55]

S›n›f 2 PI3K, Rab-5 ile etkileflimde olarak AKT’ninendozomal etkinli¤ini kontrol eder.[14] S›n›f 3 PI3K, di¤erad›yla VPS34, endozom membran›na ba¤l›d›r ve proteinve vezikül trafi¤ini yöneterek fagositoz ve otofaji süreçle-rine kat›l›r. VPS34’ün otofaji üzerine olan aktivitesi,AMPK taraf›ndan düzenlenir. AMPK de besin stres duru-muna göre yan›t verir.[14]

Büyüme FaktörleriBüyüme faktörleri, insülin ve Ras sinyal yolaklar› üze-

rinden mTOR aktivitesini uyar›r. ‹nsülin ve Ras uyar›m›ile TSC2 fosforilasyonu art›fl gösterir. TSC2 kompleksi-nin fosforillenerek inaktive edilmesi ile Rheb üzerindekibask› kalkar ve mTORC1 uyar›l›r (fiekil 1). Di¤er taraf-tan büyüme faktörleri ile AKT aktive edilir. AKT do¤ru-dan PRAS40 molekülünü fosforile eder ve mTORC1’inaktivasyonunu sa¤lar.[22,23,56]

Oksijen DüzeyiOksijen düzeyleri, mTORC1 aktivitesini pek çok yolak

üzerinden etkileyebilir. Ancak hipoksi, net etki olarakmTOR düzeylerini azalt›r.[57] Orta düzeyde bir hipoksioluflmas› halinde, ATP azal›r ve AMPK arac›l›¤›ylamTORC1 aktivitesi inhibe edilir.[58,59] Hipoksi, ayr›ca DNAdamage response 1 (REDD1), promiyelositik lösemi tümörbask›lay›c› gen (PML) ve BCL2 interacting protein 3(BNIP3) molekülleri arac›l›¤›yla da mTOR aktivitesiniazalt›r.[60–62]

Oksidatif Stres Oksidatif stres, birçok hücrede mTOR yola¤›n› aktive

eder. Oksidatif stres ile Rheb ve raptorun sistein oksidasyo-nu artar. Böylece mTOR yola¤› aktive olur.[14] Ancak, oksi-datif stres çok fazla yo¤unlaflt›¤›nda, astrin düzeyleri arta-rak raptorlar› stres granülleri içine toplar.[54] BöylecemTOR’un hiperaktivitesi önlenmifl olur.[54] Bu bilgi özel-likle ilginç olup, oksidatif stresin artt›¤› romatolojik hasta-l›klarda astrin art›fl›n›n yeterli olup olmad›¤›, yeterli ise ne-yin astrine yan›ts›zl›k yaratt›¤›, astrin yetersizse, niçin arta-mad›¤› sorular›n›n üzerinde durulmas› oldukça ayd›nlat›c›olabilir.

AminoasitlerAminoasitler, mTORC1’i kuvvetli olarak uyaran sin-

yaller sunar.[63] mTORC1 aktivasyonu için dall› zincirliaminoasitler olan lösin ve izolösin, glutamin ve bir tripto-fan metaboliti olan kinurenin (kynurenine) gereklidir.[14]

Lösin, RagA ve RagB üzerinden lizozim üzerindekimTORC1’i stimüle ederken, glutamin ADP-ribosylationfactor 1 (ARF) ile mTORC1 aktivasyonunu sa¤lar.[14] Bunaek olarak, lösinin hücre içine al›m› da glutamin arac›l›kl›bir yol ile olur.[64]


Kinurenin, T hücrelerinde mTORC1’in aktivasyonu-na neden olmaktad›r ve SLE’li hastalar›n T hücrelerindekinureninin artt›¤› gösterilmifltir.[65]

Aminoasit varl›¤›, mTOR aktivasyonu için o kadarönemlidir ki, aminoasit yoklu¤unda büyüme etkenleri ol-sa bile mTORC1 yola¤› etkinlik gösterememektedir.[26]

PTENPTEN, AKT/mTOR yola¤›n› negatif geri bildirim ile

inhibe eder.[66] PTEN, hücre zar›ndaki PI3K’leri defosfo-rile eder.[14] Böylece AKT’nin fosforilasyonunu bask›laya-rak, mTOR yola¤›n›n aktivasyonunu önler.[67] PTEN’inbu etkisinin kromozom stabilizasyonu, DNA onar›m› vehücre nükleusunda hücre siklusunu durdurmak gibiönemli yararlar› vard›r.[14] PTEN’in bu etkisine karfl›l›k,araflidonik asit ise, AKT fosforilasyonunu, dolay›s›ylamTOR aktivasyonunu art›r›r. PTEN düzeyinin hücreiçinde düflüflü ile PI3K/AKT/mTOR yola¤› uyar›larak,hücre ço¤almas›, sa¤kal›m›, hücre adezyon ve göçü ile an-jiyogenezis artmaktad›r.[67]

PTEN’in mTOR üzerindeki bu negatif etkisinin ya-n›nda, immün sistemde mTOR ile benzer etkileri de bu-lunmaktad›r. Nötrofil migrasyonu, PI3K/AKT/mTOR

ve PTEN’den oluflan 2 farkl› yolak arac›l›¤›yla olmakta-d›r.[68] PTEN’in delesyonu ile hücrelerin göç ve hareketyetene¤i kaybolur ve bakteriyel kemoatraktanlara yeterliyan›t verilemez.[68] Bu konu ile ilgili olarak PTEN, otoim-mün artritlerde araflt›r›lm›flt›r. Deney için, antijen sunucuhücrelerinde PTEN delesyonu yap›lan fareler kullan›l-m›flt›r. Bu fare örneklerinde, kollajen ile uyar›lm›fl artritinneredeyse tamamen önlendi¤i, antijen sunucu hücrelerdeIL-23 ve IL-6 gibi sitokinlerin üretimlerinin azald›¤› gös-terilmifltir.[69] Yine PTEN mutasyonu ile oluflan Cowdensendromu da inflamatuvar artrit ve SLE ile iliflkili bulun-mufltur.[70,71]

Benzer flekilde SLE’li hastalar›n B hücrelerinde artanmikroRNA’lar olan miR-7, miR-21 ve miR-22, PTEN’iazalt›r. PTEN azal›nca miyeloid hücrelerin osteojenikfarkl›laflma yetene¤i artar. Dolay›s›yla lokal inflamasyonve kemik y›k›m›nda art›fl gerçekleflir.[72,73]

Enerji Düzeyi ve LKB1/AMPK Aks› Hücre enerji düzeyi, AMPK arac›l›¤›yla mTORC1

kompleksine iletilir.[74] Enerji düzeyinin azalmas›na yan›tolarak düflük ATP/ADP oran› oluflunca, ortamda artanadenozin monofosfat (AMP), AMPK’yi aktive ederekmTORC1’in aktivasyonunun azalmas›na yol açar.[75] Ayr›-

fiekil 1. mTOR yola¤›n› uyaran ve bask›layan yolaklar. TSC2 aktive oldu¤unda Rheb’i bask›layarak mTOR aktivasyonunu engeller. TSC2 inhibe edildi-¤inde ise Rheb üzerindeki bask› kalkar ve mTOR aktive olur.


ca liver kinase B1 (LKB1) de AMPK’yi aktive hale getirir.AMPK, TSC2 ve raptoru fosforile ederek mTORC1’i in-hibe eder. Bu yolak, mTORC1 ba¤›ml› protein translas-yonunun önemli inhibitörlerindendir.[14]

Aktif T hücrelerinde AMPK, glukoz duyarl› süreçlerinkontrol noktas›d›r.[76] mRNA translasyonu ve glutamin ba-¤›ml› mitokondri fonksiyonlar›n› kontrol eder.[76] T hücre-lerinde AMPKα1 azal›nca, mitokondrilerde ATP üretimiazal›r.[76] Özetle, enerji gereksinimi çok yüksek olan TH1 veTH17 gelifliminde ve ayr›ca primer T hücresinin bakteri vevirüslere yan›tlar› için AMPK vital öneme sahiptir.[77]

Öte yandan AMPKα1 eksikli¤i olan makrofaj ve den-dritik hücrelerde; (1) artm›fl inflamatuvar fonksiyon, (2)antijen sunum yetene¤inde art›fl ve (3) TH1 ve TH17 ya-n›tlar›n›n desteklendi¤i görülür.[77] Bu durum, mTOR ak-tivasyonunun art›fl› arac›l›¤›yla gerçeklefliyor olabilir.

AMPK, beklin-1’i fosforile ederek VPS34’ün aktiveolmas›n› ve otofagozom oluflumunu uyar›r.[78] Otofaji pro-sesindeki bu ilk ad›m, mTORC1 taraf›ndan AMBRA1’inuyar›lmas› ile önlenebilir.[79] mTORC1’in durdurulmas›ise beklin-1’in uyar›m›n› ve otofagozom oluflumunu art›-r›r.[79] SLE’li hastalar›n periferik kan lenfositlerinde bek-lin-1 ve mTOR aras›nda ters orant›l› iliflki vard›r ve budurum rapamisin (sirolimus) kullan›larak gösterilmifl-tir.[27,80] SLE d›fl›ndaki hastal›klardan osteoartritte de me-kanik stres beklin-1’i azaltmaktad›r. Bu nedenle kondro-sitlerde otofaji azal›r. Ancak bu durum rapamisin ile tersi-ne döndürülebilmektedir.[81]

Di¤er FaktörlerYukar›da bahsedilenlerin d›fl›nda her türlü stres, infla-

masyon, wingless-type ›ntegration site (WNT) ligand› ve p53mTORC1 aktivasyonunu regüle etmektedir. Örne¤inDNA hasar› sonras› uyar›lan p53, TSC2’yi aktive eder veböylece dolayl› yoldan mTORC1 aktivitesini bask›lar.[82]

Tümör nekroz faktörü α (TNFα), aktive IkB kinaz β(IKKβ) gibi inflamatuvar sitokinler fiziksel olarak TSC1 iletemas ederek TSC1’i inhibe ederler. Bu da mTORC1 ak-tivasyonuna yol açar.[83] ‹nflamasyon ve mTORC1 aras›n-daki bu do¤rusal iliflkinin tümör anjiyogenezinde ve insülindirenci patogenezinde önemli oldu¤u düflünülmektedir.[83]

Romatolojik Hastal›klar ve mTOR Sistemik Lupus EritematosusRomatolojik hastal›klar içerisinde mTOR yola¤› ile il-

gili en fazla çal›flma SLE hastalar›nda yap›lm›flt›r. SLE’degenel olarak mTORC1 daha aktif çal›fl›rken, mTORC2inhibe olmaktad›r.[14]

mTOR yola¤›n›n daha SLE klini¤i ortaya ç›kmadanönce, özellikle karaci¤erde aktive olmaya bafllayarak,

SLE oluflumuna neden oldu¤unu gösteren veriler var-d›r.[84] Yap›lan bir araflt›rmada 4 haftal›k lupus prone fare-lerde, hepatositler ile T ve B hücrelerinin oksijen tüketi-minin 25 kat artt›¤› gösterilmifltir. Ayn› farelerin böbrek,timus ve dalak hücrelerinde böyle bir oksijen tüketim ar-t›fl› tespit edilmemifltir. Bu da SLE oluflumunu tetikleyenoksidatif stresin kayna¤›n›n karaci¤er olabilece¤ini dü-flündürmektedir.[84] Ayn› çal›flmada, 4 haftal›k lupus pronefare modellerinin hepatositlerinde, henüz SLE klini¤i or-taya ç›kmadan önce, Rab-4a ve S6K artarken, AKT’ninazald›¤› gösterilmifltir. Bu bulgular, SLE bafllang›ç önce-si dönemde, hepatositlerde mTORC1 aktive olurken,mTORC2’nin inhibe oldu¤unu göstermektedir.

SLE’de en önemli ve en s›k tutulan dokulardan biriböbreklerdir. Lupus nefriti olan hastalarda yap›lan bir ça-l›flmada, 10 haftal›k rapamisin tedavisi sonras›, hem skle-rotik hem kresentik glomerül oluflumunun inhibe edildi-¤i gösterilmifltir.[27] Ancak böbrek epitel hücrelerindemTOR aktivasyonunda art›fl saptanmam›flt›r. Yani hemlupus geliflmesinden önce hem de lupus nefriti olufltuktansonra, böbrek epitel hücrelerinde mTOR düzeylerindeart›fl ya da azalma olmamaktad›r.[27,84] Rapamisinin lupusnefritindeki baflar›s› ise muhtemelen, antiinflamatuvarfonksiyonu nedeni ile (CD4+ ve CD8+ T hücreler, doub-le negatif T hücreler ve makrofajlar›n bask›lanmas› ile)gerçeklefltirmektedir.

SLE’de CD4+ T hücrelerinin mitokondri d›fl mem-branlar›nda mTOR aktivasyonu artmaktad›r.[80] T hücre-lerindeki mTOR art›fl›, hem gen hem protein düzeyindegerçekleflmektedir.[85] CD4+ T hücreler, oksidasyon ne-deniyle afl›r› aktif durumdad›rlar.[86] Bu da mitokondrifonksiyonunda bozulmaya ve mTOR arac›l›kl› glukozak›fl› art›fl›na neden olmaktad›r.[86]

SLE’de mTOR aktivitesinin artt›¤› bir baflka hücregrubu ise CD3+CD4-CD8- double negatif (DN) T hüc-releridir. Sa¤l›kl› gönüllüler ve SLE hastalar›n›n karfl›laflt›-r›ld›¤› bir çal›flmada, oldukça yararl› birçok veri elde edil-mifltir.[87] Sa¤l›kl› gönüllülerde DN T hücrelerinde, CD4+

ve CD8+ T hücrelerinden daha fazla mTOR aktivitesi ol-du¤u fark edilmifltir. SLE’li hastalarda ise bu art›fl daha dayüksek düzeylerde bulunmufltur. DN T hücrelerindemTOR aktivasyonu oldu¤unda, CD3+CD4+CD25+ Thücreler aras›nda daha az FoxP3+ ifade eden T hücresi bu-lundu¤u ve aralar›nda ters orant› oldu¤u fark edilmifltir.[87]

FoxP3 eksprese eden düzenleyici T hücreleri azald›¤›ndaotoimmün hastal›klarda art›fl görüldü¤ünden bu durumayr›ca önemlidir.

IL-4, SLE’de daha fazla anti-dsDNA üretimi ile ilifl-kilidir ve SLE’de sa¤l›kl› gönüllülere göre daha yüksekdüzeylerde bulunmaktad›r.[87] DN T hücrelerindemTOR aktivasyonu, daha fazla IL-4 sentezini tetikle-

mektedir.[87] Rapamisin verilmesi ile IL-4, DN T hücre-leri ve nekrotik CD4+ T hücreleri azalmaktad›r.[87] Öteyandan rapamisin ile CD4+CD25+FoxP3+ T hücresindeart›fl meydana gelmektedir.[87] CD25+ TREG ve DN Thücreleri aras›nda ters orant› vard›r ve bu durum mTORba¤›ml›d›r.[87]

Lai ve ark., SLE ata¤›n› flu flekilde formüle etmifller-dir: TREG’de azalma + DN T hücrelerinde mTOR akti-vasyonu + CD3+ T hücrelerinde nekroz art›fl›.[87] Araflt›r-mac›lar ayr›ca, DN T hücresi ve CD4+CD25-FoxP3+ Thücresinin birlikte art›fl›n›n SLE ata¤›n› öngördürdü¤ü-nü savunmaktad›rlar. Burada CD4+CD25-FoxP3+ Thücrelerinin SLE’nin bafllang›c›ndaki art›fl›n› da vurgula-mak do¤ru olacakt›r. Belki de CD4+CD25-FoxP3+ Thücresi, SLE’yi tetiklemektedir.[87]

SLE, B hücrelerinden otoantikor üretiminin artt›¤›bir hastal›kt›r.[88] B hücre aktivatörü (BAFF), makrofajlar-dan sentezlenmektedir. BAFF, T hücrelerini aktive eder-ken, B hücrelerinin ço¤almas›, olgunlaflmas› ve farkl›lafl-mas›n› düzenler.[88] BAFF ayn› zamanda AKT’nin dahauzun süre aktif halde kalmas›na neden olarak mTOR yo-la¤›n› uyar›r. SLE’de BAFF, PI3K, AKT ve mTOR’unhem protein hem mRNA düzeyinde birlikte artt›¤› dahaönce gösterilmifltir.[89] B hücrelerin uyar›lmas› için BAFFkadar PI3K/AKT/mTOR yola¤› da önemlidir.

T foliküler hücresi (TFH), SLE’de önemli rolü olan Bhücrelerinin germinal merkezde aktive edilmesini ve ger-minal merkezin flekillenmesini sa¤lar.[85] TFH farkl›laflma-s› ve germinal merkeze yönelik reaksiyonlar›nda hemmTORC1 hem de mTORC2 birlikte rol al›r.[85] TFH’lerise kendi aralar›nda homojen de¤ildir ve IL-21, IL-17 veIL-4 gibi birbirinden farkl› özellikte interlökinleri ürete-bilirler. Hastal›k aktivitesine göre en aktif SLE’si olanhastalarda TFH artmaktad›r ve bu art›flta mTOR’un pay›oldu¤u düflünülmektedir.[85]

Makrofajlar›n IL-4 ba¤›ml› M2 polarizasyonunda,mTOR yola¤› zorunludur. Asl›nda inflamasyonu durdur-maya yönelik etki gösteren M2 makrofajlar, lupus nefritipatogenezinde etkin olarak görev almaktad›r. mTOR yo-la¤›, M1’den çok M2 oluflumunu h›zland›rmas› nedeni ilelupus nefriti geliflimine yine katk› sa¤lamaktad›r.[85]

Kemik ili¤i kökenli mezenkimal kök hücreler, immü-nitenin düzenleyicileridir.[90] SLE’de mezenkimal kökhücreleri mTOR ba¤›ml› bir yolla erken yafllanmaya gi-rer ve böylece immün yan›tlarda bozukluklar görülür.Zhifeng ve ark., bu kök hücrelere ve saflaflt›r›lm›fl CD4+

T hücrelerine, kültür ortam›nda rapamisin vermifller-dir.[90] Kültür ortam›nda, rapamisin varl›¤›nda, TREG’deart›fl ve TH17’de azalma gözlenmifltir. Yine in vitro or-tamda, antiinflamatuvar sitokinlerde ve kök hücre yafllan-mas›nda azalma kaydedilmifltir. Rapamisin uygulanan bu

hücreler daha sonra lupus prone farelere kuyruk venin-den enjekte edilmifltir. Enjeksiyon sonras› lupus nefritin-den korunma sa¤land›¤› görülmüfltür.[90] Sonuç olarak ra-pamisin, lupus nefritinin hem tedavisi hem de önlenme-sinde uygun bir seçenek olabilir.

SLE’li insanlar›n lenfositlerine kültür ortam›nda ra-pamisin verildi¤inde, DN T hücrelerinde mTORC1 ak-tivitesi azal›rken, mTORC2 aktivitesi artmaktad›r.[91] Ra-pamisin sonras› CD4+ T hücrelerden artan IL-17 sente-zi de azalmaktad›r. SLE’de azalan TREG hücrelerinin, ra-pamisin sonras›nda mTORC1 aktivasyonlar› inhibe edil-mekte ve TREG hücre say›s› artmaktad›r.[90]

Literatürde SLE’de mTOR yola¤›n›n önemi ve rapa-misin ile hayvan modellerinde olumlu sonuçlar›n al›nd›-¤›n› bildirilen çal›flma say›s› giderek artmaktad›r. Bu du-rum araflt›rmac›lar› cesaretlendirmifl ve klinik çal›flmala-r›n önünü açm›flt›r. Medikal tedaviye yan›ts›z veya into-lerant 18 yafl üstü SLE hastalar›nda tek kollu aç›k etiket-li, Faz 1 ve 2 sirolimus çal›flmas› yap›lm›flt›r.[92] Bu çal›fl-mada SLE’nin hayat› tehdit edici komplikasyonlar› olan-lar, sirolimus alerjisi olanlar, sirolimusu tolere edeme-yenler, proteinürisi olanlar, idrar protein/kreatinin oran›0.5’in üzeri olanlar, anemi, lökopeni ve trombositopenisiolanlar çal›flma d›fl› b›rak›lm›flt›r. Tüm hastalara oral siro-limus 2 mg/gün dozunda bafllan›p, 12 ay boyunca, tera-pötik aral›k 6–15 mg/mL olacak flekilde, doz titrasyonuyap›lm›flt›r. Çal›flmaya al›nan 40 hastadan, 2 hasta siroli-musu tolere edemedi¤i için, 9 kifli de uyumsuz oldu¤uiçin çal›flma d›fl› kalm›flt›r. Çal›flmay› tamamlayan 29 has-tadan, 16’s›nda hastal›k aktivite indeksleri olan SLEDA-I (ortalama 10.2’den 4.8’e; p<0.001) ve BILAG (28.4’ten17.4’e; p<0.001) skorlar›nda düflüfl kaydedilmifltir. Pred-nizon ortalama dozlar› da 23.7’den 7.2 mg’a düflmüfltür(p<0.001). Sirolimus ile CD4+CD25+FoxP3+TREG veCD8+ haf›za T hücrelerinde art›fl, CD4+ ve DN T hüc-relerinden sentezlenen IL-4 ve IL-17 seviyelerinde azal-ma gözlenmifltir. Güvenlik aç›s›ndan bak›ld›¤›nda, kara-ci¤er fonksiyon testleri (KCFT) ve lenfosit say›lar›ndaherhangi bir de¤ifliklik bulunmazken, HDL, nötrofil vehemoglobin düzeylerinde ›l›ml› düflüfl izlenmifltir. Trom-bosit say›s›nda da hafif bir art›fl görülmüfl olup, tüm de-¤erlerdeki de¤ifliklikler güvenlik aral›¤›nda oldu¤undan,araflt›rmac›lar sirolimusun SLE’de güvenle kullan›labile-ce¤ini bildirmifllerdir.[92]

Rapamisinin lupus nefritinde uzun dönem güvenilir-li¤i için yap›lm›fl bir baflka çal›flmaya toplam 16 hasta da-hil edilmifltir.[93] Tamam› s›n›f 3, 4 veya 5 lupus nefritiolan hastalardan, 9’u di¤er ilaçlar› tolere edemedi¤i için,7 hasta kanser öyküsü nedeni ile bu çal›flmaya dahil edil-mifl olup, ortalama 45.3±36.5 ay boyunca rapami-sin+prednizolon ile takip edilmifllerdir. Dört kifli rapami-



sin ile ilaç yan etkisi oldu¤u için, 1 kifli de lupus nefritison dönem böbrek hastal›¤›na (SDBH) ilerledi¤i için ça-l›flma d›fl› kalm›flt›r. Statin ile kontrol alt›na al›nabilen hi-perlipidemisi olan 4 hasta, sorunsuzca çal›flmay› tamam-lam›fllard›r. Çal›flma süresince sadece 1 hastada, 27 aysonra lupus nefriti ata¤› oldu¤u bildirilmifltir. Bu hasta-n›n da bafllang›ç böbrek yetersizli¤i evre 4 olup,SDBH’ye ilerledi¤i belirtilmifltir. Di¤er hastalarda her-hangi bir atak görülmemifltir. Bu çal›flma ile rapamisininlupus nefritinde kullan›m› güvenli bulunmufl olup, stan-dart tedaviye ek olarak veya malignite öyküsü olanlardatercih edilebilece¤i bildirilmifltir.

N-asetil sisteinin (NAC) mTOR aktivitesini inhibe edi-ci özelli¤i vard›r.[94] Glutatyon, mitokondride membranlararas› potansiyeli pozitif yönde düzenleyerek, mTOR’u ak-tive eder. Glutatyon üretiminin h›z k›s›tlay›c› basama¤› isesisteine ulaflabilme aflamas›d›r. NAC, L-sisteinin asetillen-mifl formudur ve glutatyon üzerinden mTOR’u inhibeeder. NAC’›n hem in vitro hem de in vivo olarak, SLE’demTOR’u inhibe edici etkisi gösterilmifltir.[94–96]

Yap›lan çeflitli çal›flmalarda, NAC’›n SLE’de DN Thücrelerini bask›lad›¤›, CD4+CD25+FoxP3+ TREG hüc-relerini art›rd›¤›, kinurenini durdurdu¤u gösterilmifl-tir.[65,87] Tüm bu veriler ›fl›¤›nda, mTOR’u hedefleyen te-davi seçenekleri içerisinde NAC da önemli bir silah ola-bilir.

mTOR, hücre içi enerji düzeyini alg›lar ve enerji dü-zeyine göre hücre içi olaylar› düzenler. SLE fare mode-linde, mTORC1’in glikoliz ve mitokondri elektrontransport zincirini (ETZ) uyard›¤› gösterilmifltir.[97] Yineayn› çal›flmada 2-deoksiglukoz ile glikolizi, metformin ileETZ’nin durduruldu¤u bulunmufltur. Dolay›s›yla met-forminin dolayl› yoldan, mTOR inhibitörü özelli¤i bu-lunmaktad›r.[97,98]

Özetle, rapamisin ile hipokomplementemi, anti-dsDNA, yorgunluk ve artrit azalmakta, serum kreatininve proteinüride düzelmeler görülmekte ve lupus nefriti-ne pozitif yan›tlar al›nmakta olup, rapamisin SLE’de ol-dukça ümit vaat etmektedir.[27,90,99–102] Ayr›ca mTOR’u he-def almak NAC, rapamisin ve rapaloglar gibi yan etkiolas›l›¤› kortikosteroidler ve siklofosfamidden daha dü-flük tedavileri kullanmak için olanak sa¤lamaktad›r.[85]

Romatoid ArtritRomatoid artritte (RA) CD4+ T hücrelerinde mTOR

aktivitesinde art›fl bulunmamaktad›r.[103,104] Ancak mTOR’unartmam›fl olmas›, bu hücrelerde yeterli enerji üretilememe-si nedeni ile oksidatif stresin artmas›na ve otofajiye nedenolmaktad›r.[14,103]

RA CD4+ T hücrelerinde mTOR aktivasyonu olma-mas›na ra¤men, rapamisin ile yan›t al›nabilmektedir. Ra-

pamisin bu etkisini muhtemelen, fibroblast benzeri sino-visitler (FBS) üzerinden göstermektedir.[105–108] RA’daFBS’lerde mTOR artm›flt›r ve bu art›fl, rapamisin ile inhi-be edilebilmektedir.[106]

Yin Yang 1 (YY1), mTOR yola¤› arac›l›¤›yla RA’dainflamatuvar etkili sitokinlerden IL-6 ve IL-8 üretimineneden olmaktad›r.[109] Dolay›s›yla tedavide do¤rudan YY1hedeflenebilir ya da mTOR inhibitörleri ile IL-6 ve IL-8’in azalt›lmas› sa¤lanabilir. Ancak RA hastalar›nda henüzböyle bir çal›flma yap›lmam›flt›r. Bir baflka romatolojikhastal›k olan antifosfolipid antikor sendromunda isemTOR art›fl›n›n IL-8’i art›rd›¤›, rapamisin sonras› IL-8düzeylerinde düflüfl oldu¤u bildirilmifltir.[110]

RA’da ve pristan uyar›m› ile artrit oluflturulmufl hayvanmodellerinde, hem doku düzeyinde hem de radyolojik ha-sarda FBS’lerin invazyonu önemli rol oynamaktad›r.[106]

FBS’ler yüksek düzeyde invazyon özelli¤ine sahiptir. Vil-lin-2/ezrin, FBS’lerde afl›r› eksprese edilir ve mTOR ara-c›l›¤›yla invazyona neden olur. Rapamisin ise aktin düzen-lenmesini bozarak, lamelli pod oluflumunu önlemekte veRA dokular›nda invazyonu, %82 oran›nda azaltmakta-d›r.[106] Bu çal›flmada araflt›rmac›lar, mTOR’un matriks me-talloproteinazlar› (MMP) üzerine aktivitesi olmad›¤›n› ile-ri sürmüfllerdir. Ancak sistemik skleroz ve osteoartritteMMP1, MMP3 ve MMP13’ün mTOR’un durdurulmas›ile azald›¤› gösterilmifltir.[111,112] Böyle bir etki henüz RA’daaraflt›r›lmam›flt›r. Ancak mTOR inhibitörleri, FBS’ler üze-rinden eklem hasar›n› önleyebilmektedir.[106]

Osteoartritte (OA) mTOR düzeyleri sinovyada artm›fl-t›r. Ancak inflamatuvar artritler olan RA ve psoriatik artrit-te (PsA), OA’ya göre mTOR düzeyleri daha yüksek bulu-nur.[113,114] Bu da mTOR’un, FBS’lerin inflamatuvar aktivi-tesini düzenledi¤i düflüncesini destekler niteliktedir.[113]

IL-9, T hücrelerinin büyüme faktörüdür. T hücreleri-nin ço¤almas›n› uyarmas›n›n yan›nda, sa¤kal›mlar›n› dauzat›r. IL-9’un bu etkileri mTOR yola¤› ba¤›ml›d›r.[114]

RA, PsA ve OA hastalar›n›n sinovyal s›v›lar›n›n incelendi-¤i bir çal›flmada, PsA ve RA’da, OA’ya göre daha fazla sa-y›da IL-9 üreten CD3+ T hücresi bulunmufltur.[114] PsA veRA’da artan IL-9 yan›nda, IL-9 reseptörlerinin de artt›¤›gösterilmifltir. ‹nflamatuvar artritlerde rapamisine verilenyan›t, sadece FBS’ler üzerinden de¤il, IL-9’un etkilerininönlenmesi ile de gerçeklefliyor olabilir.[114]

‹nflamatuvar artrit fare modellerinin 2 gruba ayr›larak,sirolimus ve everolimusun verildi¤i bir çal›flmada, her ikigrupta da benzer klinik yan›t ile lokalize eklem ve k›k›rdakdokuda azalm›fl eklem hasar› bildirilmifltir.[107] mTOR in-hibitörlerinin in vitro ortamda doku y›k›m› enzimi üreti-mini azaltt›¤› ve osteoklastlarda apoptoza neden oldu¤ugösterilmifltir. Ayn› çal›flmada insan RA sinovyas›ndamTOR aktivitesinin artt›¤›, mTOR inhibitörleri ile


mTOR inhibe edildi¤inde, eklem hasar›nda görev alankalsitonin reseptörlerinde %31, RANK’ta %53, aktive ol-mufl T hücre nükleer faktörlerinde %18 oran›nda düflüflkaydedilmifltir.[107]

Hayvan ve kültür çal›flmalar›nda elde edilen olumluveriler ›fl›¤›nda klinik çal›flma da yap›lm›flt›r. Randomizeçift kör plasebo kontrollü çal›flmaya, metotreksata (MTX)dirençli 121 RA hastas› dahil edilmifltir. HastalarMTX+everolimus ve MTX+plasebo verilenler olmak üze-re iki gruba ayr›lm›fllard›r.[108] MTX+everolimus grubuna3 ay boyunca 6 mg/gün dozunda everolimus verilmifl oluphastal›k aktivasyonunun de¤erlendirmesi için ACR20 in-deksi baz al›nm›flt›r. MTX+everolimus alan hastalarda ol-dukça h›zl› bafllang›çl› yan›t al›nm›fl olup, 3 ay sonrakiACR20 yan›t› MTX+everolimus grubunda %36.1 iken,MTX+plasebo grubunda %16.7 bulunmufltur (p=0.022).Yan etkiler MTX+everolimus grubunda daha s›k görülsede, bunlar›n hafif düzeyde olduklar› belirtilmifltir. En s›kgörülen yan etkilerin, gastrointestinal sistem (%52.5’e%31.7), cilt (%29.5’e %8.3) ve sinir sisteminde (%21.3’e%10) oldu¤u bildirilmifltir. Hematolojik, hepatolojik vehiperlipidemi ile ilgili yan etkiler oldukça hafif ve geridöndürülebilir olarak gözlenmifltir. Bu verilerle, everoli-musun RA’da güvenle kullan›labilece¤i önerilmifltir.[108]

Sonuç olarak, mTOR yola¤› inhibisyonu ile IL-6 veIL-8’de, FBS invazyon yetene¤inde ve IL-9 aktivitesindeazalma gibi yollarla eklem hasar›n›n önlenebildi¤i, artrit-te iyileflme oldu¤u çeflitli çal›flmalarda gösterilmifl-tir.[106,108,109,114] MTX’a yeterli yan›t al›namayan hastalardaMTX yan›na everolimus eklenmesi iyi bir seçenek olabi-lir. Ancak 2008 y›l›nda yap›lan klinik güvenlik çal›flmas›n-dan sonra, baflka bir çal›flma olmamas› ve mTOR inhibi-törlerinin RA tedavisinde gündemde olmamas› oldukçadüflündürücüdür.

Juvenil Romatoid ArtritJuvenil romatoid artriti (JRA) olan hastalarda mTOR

yola¤› ile ilgili yap›lm›fl bir çal›flma yoktur. Ancak baz› tip-lerinin RA ile benzer patogenezi oldu¤u için JRA’da damTOR inhibitörleri bir tedavi seçene¤i olarak düflünüle-bilir. Literatürde JRA’s› olup mTOR inhibitörü alan 2 ol-gu bildirilmifltir.

‹lk olgu bildiriminde 4 yafl›nda JRA tan›s› alan, bu sü-re içerisinde glukokortikoidler (GK), MTX, hidroksiklo-rokin, klorambusil alm›fl olan, 15 yafl›nda iken amiloidozaba¤l› SDBH nedeni ile periton diyalizine bafllanan bir ka-d›n hastaya 18 yafl›nda iken böbrek nakli yap›lm›flt›r.[105]

Hastan›n 15 ve 18 yafllar› aras›nda JRA’s› ataks›z seyretmiflolup, doktorlar› taraf›ndan bu durum diyalize ba¤lanm›fl-t›r. Daha sonra böbrek transplantasyonu yap›lm›fl ve böb-rek nakli s›ras›nda JRA için herhangi bir ilaç kullanmayanhastaya, nakil sonras› dönemde glukokortikoid, takroli-

mus ve mikofenolat mofetil (MMF) bafllanm›fl, hastada di-yare geliflmesi üzerine MMF kesilerek, azatioprine geçil-mifltir (sonradan biyopside jejunumda amiloidoz tespitedilmifltir). KCFT art›fl› nedeni ile azatioprin de kesilmekzorunda kal›nm›fl, artritin bafllamas› ve DAS28 indeksinin5.62 olmas› üzerine, takrolimusun yan›na rapamisin ek-lenmifltir. Rapamisin eklenmesi ile birlikte, JRA ata¤› bas-k›lanm›fl ve tedavinin 18. ay›nda DAS28 skorunun 1.86oldu¤u ve JRA’n›n ataks›z seyretti¤i bildirilmifltir.[105]

‹kinci olgu sunumunda JRA ile takip edilen ve tosilizu-mab alan 36 yafl›ndaki kad›n hastan›n böbrek nakli sonra-s›nda tosilizumab› kesilmifltir.[115] Nakil sonras› dönemderituksimab, takrolimus, MMF, everolimus ve metilpred-nizolon bafllanm›flt›r. Aradan 3 y›l geçmesine ra¤men,JRA ataks›z seyretti¤i için olgu bildirimi yap›lm›fl olanhastan›n, serum IL-6 ve soluble IL-6 düzeylerinin haladüflük olmas› nedeniyle, bu ilaçlar›n IL-6 üretimini inhi-be etti¤i öne sürülmüfltür.

RA’da mTOR inhibitörlerinden fayda görüldü¤ü için,JRA’da da RA benzeri tipte fayda görülme olas›l›¤› olduk-ça yüksektir. JRA ile ilgili bu iki olgu sunumundan yola ç›-karak, en az›ndan böbrek transplant› olan JRA hastalar›n-da, mTOR inhibitörlerinin tercih edilmesi söz konusuolabilir.

Progresif Sistemik SklerozSistemik skleroz (SSc), visseral organlar ve dermiste

fibrozis art›fl› ile karakterize bir hastal›kt›r. Daha öncehem SSc hastalar› hem de SSc hayvan modellerinde,mTOR aktivasyonu oldu¤u gösterilmifltir.[116,117] Biz deyapt›¤›m›z çal›flmada SSc ve Sjögren sendromu (SjS) has-talar›n›n minör tükürük bezi biyopsilerinde mTOR akti-vitesinin artt›¤›n› gösterdik.[116]

Bleomisin, hem in vitro hem de in vivo olarak fare cilthücrelerinde mezenkimal hücre belirteçlerini art›r›rken,epitelyal hücre belirteçlerini azalt›r.[118] Bleomisin maruzi-yeti, SSc fare modeli oluflturma metodlar›ndan biridir.Yap›lan bir çal›flmada, hem SSc hasta dokular›nda hem debleomisin ile indüklenmifl SSc fare modelinde mTOR ak-tivitesinin artt›¤›, in vitro rapamisin ile inflamasyon ve fib-rozun durduruldu¤u gösterilmifltir.[117]

Bilindi¤i üzere SSc’de, TGF-β ve trombosit kökenlibüyüme faktörü (PDGF) fibrozda esas rolü oynarlar.mTOR’un hedeflendi¤i çal›flmalarda ise TGF-β vePDGF’in etkilerinde belirgin biçimde bask›lanma olmak-tad›r.[119–122] Bunlara ek olarak, hem sa¤l›kl› hem de SSchayvan modellerinde, rapamisinin tip 1 prokollajen düze-yi ve mRNA’s›n› azalt›rken, MMP1 düzeylerini art›rd›¤›gösterilmifltir.[112] Fibrozu inhibe edici aktivitelerin, özel-likle mTORC1 ve mTORC2’nin birlikte inhibisyonu ileçok daha belirgin oldu¤u bildirilmifltir.[122]


Rapamisin ile yap›lan bir çal›flmada, iki farkl› fare mo-deli kullan›lm›flt›r: s›k› ciltli fareler (SCF) ve bleomisin ileindüklenmifl SSc modeli fareler (BlmF).[121] Rapamisinsonras› SCF cildinde, BlmF’de ise akci¤er ve ciltte fibro-zun inhibe edildi¤i gösterilmifltir. Fibrotik sitokinler olanIL-4, IL-6, IL-17 ve TGF-β’n›n da fibroblastlarda azald›-¤› gösterilmifltir. SCF’lerin ayr›ca hipergamaglobulinemive anti-topoizomeraz 1 düzeylerinde azalma kaydedilmifl-tir. Rapamisin verilmeden önce SCF fibroblastlar›ndamTOR aktivasyonu varken, rapamisin sonras› fibroblast-larda hücre proliferasyonu ve kollajen sentezinde doz ba-¤›ml› bir bask›lanma gözlenmifltir.

Literatürde, henüz laboratuvar çal›flmalar› bafllamadanönce, SSc’de rapamisinin kullan›ld›¤› bir olgu sunumu bu-lunmaktad›r.[119] Sklerotik dönemde olan, ilaç tedavisinedirençli, yüksek doz steroide ba¤l› yan etkiler geliflen, dif-füz SSc’li bir hastaya rapamisin verilmifltir. ‹lk 2 hafta 4mg/gün; sonraki 1 ay boyunca bir gün 4 mg/gün, bir gün2 mg/gün; ard›ndan 1 ay daha 2 mg/gün dozunda veril-dikten sonra 1 mg/gün idame dozuna geçilmifltir. ‹lk ay›nsonundan itibaren, cilt s›k›l›¤›n›n azald›¤›, parmak ve koleklemlerinde hareket aç›kl›klar›n›n artt›¤› fark edilerek ol-gu bildirimi yap›lm›flt›r.

Umut veren bu olgudan sonra, küçük ölçekli bir gü-venlik çal›flmas› yap›lm›flt›r. Randomize tek kör pilot çal›fl-maya, diffüz SSc tan›s› en fazla 5 y›ld›r olan 18 yafl üstühastalar dahil edilmifltir. Hastalar dokuzar kifliden oluflan2 gruba ayr›l›p, MTX veya rapamisin alm›fllard›r.[120] Ra-pamisin grubundan 1 hasta, tedaviye hiç bafllamadan çal›fl-may› b›rak›rken, her iki gruptan ikifler hasta, SSc kompli-kasyonlar› nedeni ile çal›flmay› b›rakm›flt›r. MTX grubun-dan 1 hasta pansitopeni, rapamisin grubundan 1 hasta hi-pertrigliseridemi nedeni ile çal›flma d›fl› kalm›flt›r. Rapa-misin grubundan 5, MTX grubundan 6 hasta çal›flmay› ta-mamlam›fl ve 48 hafta sonunda hastal›k etkinli¤i aç›s›ndanfark bulunmad›¤› bildirilmifltir. Modifiye Rodnan deriskorlamas› sonuçlar›n›n her iki grupta da bafllang›ca göreiyileflti¤i görülmüfltür. Rapamisin grubunda, global hastade¤erlendirmesinde bafllang›ca göre belirgin iyileflme var-ken, zorlu vital kapasitenin azald›¤› kaydedilmifltir. Rapa-misin grubunda en s›k görülen yan etki hiperlipidemi oluprapamisinin güvenli oldu¤u bildirilmifltir. Ancak bu pilotçal›flma, oldukça az hasta üzerinde yap›lm›fl oldu¤undan,ileri klinik çal›flmalar gerekmektedir.

Rapamisinin tek bafl›na cilt fibrozunu yeterince bask›la-yamamas› nedeni ile araflt›rmac›lar, BEZ235 (daktolisib) ilebir deney gerçeklefltirmifllerdir.[123] Daktolisib (BEZ235),her iki mTOR kompleksi ve PI3K’yi birlikte bask›layaraketkinlik göstermektedir. ‹nsan dermis fibroblastlar› ve SScfare modelleri ile yap›lan deneyde, daktolisib sonras› derifibrozunun belirgin flekilde bask›land›¤› bildirilmifltir.[123]

SSc fare modellerinde cilt s›k›l›¤›n›n ve kollajen depolar›-n›n azald›¤› görülmüfltür. Dolay›s›yla bu çal›flmada, SSc te-davisinde hem mTORC1 hem mTORC2’yi birlikte hedefalan seçeneklerin kullan›lmas› önerilmifltir.

SSc’de fibroblastlar yan›nda makrofajlar da etkin rolal›r.[124] Makrofajlar SSc patogenezinde glikoliz ve hipok-siyi art›r›r, mTOR yola¤›n› aktive eder ve IFN gamayaverilen yan›tlar› azaltarak SSc’yi art›r›rlar.[124] Bu yüzdende SSc tedavisinde mTOR yola¤›n›n hedeflenmesi düflü-nülebilir.

SSc’nin yol açt›¤› bir di¤er sorun da osteopeni olupIL-4Rα/mTOR yola¤› üzerinden oluflmaktad›r.[125] Me-zenkimal kök hücre naklinin IL-4Rα/mTOR yola¤›n› in-hibe edip, SSc’de osteopeniyi iyilefltirdi¤i gösterilmifl-tir.[125] Ancak, mezenkimal kök hücre nakli, daha karmafl›kve pahal› bir tedavi seçene¤idir. Onun yerine mTOR in-hibitörleri, SSc’de osteopenide iyileflme sa¤layacak biravantaja sahip olabilir. Ancak bu hipotez üzerine yap›lm›flbir çal›flma yoktur ve ileri incelemelere ihtiyaç vard›r.

Genel olarak SSc’de mTOR aktivasyonu gösterilse de,yap›lan bir araflt›rma SSc B hücrelerinde mTOR’un inhi-be oldu¤unu bildirmektedir.[126] B hücreleri, otoantikorla-r›, profibrotik ve inflamatuvar sitokinleri sentezlemelerinedeniyle, SSc seyrinde oldukça önemli olan hücrelerdir.Öte yandan B hücre toplulu¤u, oldukça heterojen da¤›l›mgöstermektedir. Sa¤l›kl› kiflilere göre, SSc hastalar›n›n Bhücre homeostaz› de¤iflmektedir.[126] Örne¤in haf›za Bhücrelerinin say›lar› azal›rken, aktiviteleri artmaktad›r.Bundan baflka IL-10 sentezleyen B hücreleri de bask›lan-maktad›r. Bu durumun, mTOR’un fosforilasyonundakide¤iflkenlik ile iliflkili olabilece¤i iddia edilmektedir.[126]

Sirt1; hücre içi düzeyi, bitkilerden elde edilen bir fito-aleksin olan resveratrol taraf›ndan art›r›lan, endojen birmTOR inhibitörüdür. SSc fare modellerinde mTOR ak-tivasyonu, Sirt1’i belirgin flekilde azaltmaktad›r. Sirt1 ak-tivasyonu ile SSc’de cilt inflamasyon ve fibrozu bask›la-maktad›r.[117] Sirt1’i aktive etmek için resveratrol verilenfarelerde mTOR yola¤›n›n bask›land›¤›, inflamatuvar fak-törlerin ve kollajenin azald›¤› bildirilmifltir. Dolay›s›ylaSSc’de mTOR’u hedeflerken, resveratrol de bir seçenekolabilir.

Bitkisel mTOR inhibitörlerinden biri de genipoziddir(geniposide). Bleomisin verilen dokulardaki de¤iflikliklerigenipozid durdurmaktad›r. Farelerde bleomisin ile oluflandermis kapiller kayb› ve ciltteki fibrozun, genipozid ile te-davi edildi¤i kaydedilmifltir.[118] Genipozid ayr›ca mTORdüzeylerini de azaltmaktad›r. Dolay›s›yla genipozidin et-kilerini, mTOR’u inhibe ederek yap›yor olabilece¤i önesürülmüfltür. Gerçekten de genipozid, SSc’ye ba¤l› damarhasarlar›nda umut vaat eden bir seçenek olabilir. Öte yan-dan güvenlik çal›flmalar›na ihtiyaç vard›r. Çünkü Japon-


ya’dan bildirilen ve 25 olgudan oluflan gözlemsel bir çal›fl-mada, genipozid içeren bitkisel tedavileri uzun süre kulla-nan hastalarda (ortalama 13.6 y›l) idiopatik mezenterikfleboskleroz geliflti¤i, bu nadir hastal›¤›n nedeninin geni-pozid olabilece¤i bildirilmifltir.[127] ‹diyopatik mezenterikfleboskleroz, mezenterik venlerin kalsifikasyonu ile sa¤kolon yar›m›nda kal›nlaflman›n oldu¤u nadir bir hastal›k-t›r. Genipozidin bu hastal›¤›n etiyolojisinde oldu¤unuvarsayarsak, eldeki verilerle bu maddenin damarlar üzeri-ne etkileri oldu¤unu söyleyebiliriz.

mTOR inhibitörlerinin sistemik olarak al›nmas› ileyan etkiler daha fazla olaca¤› için topikal kullan›m› da birseçenek olarak düflünülebilir. Literatürde henüz böyle birçal›flma yoktur. Ancak mTOR inhibitörlerinin topikal uy-gulamas› ile iyileflme gözlenen dermatolojik hastal›klar ol-dukça fazlad›r. Bir derlemede; tüberosklerozun fasyal an-jiyofibromlar›, kronik eroziv oral liken planus, familyalmultipl diskoid fibroma, Birt-Hogg-Dube sendromu, he-rediter keratinopati, melanom d›fl› cilt kanserleri ve kuta-nöz T hücreli lenfoman›n yer ald›¤› hastal›klarda topikalrapamisin uygulamas›ndan fayda görüldü¤ü bildirilmifl-tir.[128] Rapamisinin topikal uygulanmas›n›n, SSc’de ciltsertli¤i için araflt›r›lmas› da yararl› olabilir.

Sjögren SendromuSjögren sendromunda (SjS) mTOR yola¤›n›n araflt›-

r›ld›¤› yeterli say›da çal›flma bulunmamaktad›r. SjS vemTOR yola¤› aras›ndaki iliflkiyi gösteren ilk çal›flmaya dabu iliflkinin aranmas› amac›yla bafllanmam›flt›r. Deney s›-çanlar›nda tükürük bezi atrofisi oluflturmak için tükürükbezi salg› kanal› ligasyonu yap›lmakta ve bu flekilde tükü-rük bezinde atrofi oluflturulmaktad›r.[129] Yap›lan deneyde,ligasyon sonras›nda asiner hücrelerin büyük ço¤unlu¤u-nun apoptoz ile kayboldu¤u, ancak duktal hücrelerin il-ginç olarak prolifere oldu¤u fakat farkl›laflma gösterme-dikleri görülmüfltür. Bunun üzerine araflt›rmac›lar bununnedenini incelemek için asiner hücrelerin yaklafl›k%10’unun hayatta kald›¤›, bir baflka fare modelioluflturmufllard›r. Çal›flmada asiner hücreye spesifik gen-lerin ekspresyonuna devam edildi¤i, duktal hücreye spesi-fik genlerin ise bask›land›¤› görülmüfltür. Hasardan sonrailk aktivasyon gösteren yolak ise mTOR yola¤› olmufltur.4EBP1’in fosforilasyonu ile otofaji bafllam›fl ve otofaji ilifl-kili proteinlerde art›fl tespit edilmifltir. Bu sonuçlar ilemTOR yola¤› ve otofaji iliflkili proteinlerin, tükürük beziasiner hücrelerinin hayatta kalmalar› için önemli olabile-cekleri öne sürülmüfltür.[129] Asl›nda mTOR, otofajiyi ön-lemektedir. Ancak yap›lan bu deneyde, hem otofaji hemde mTOR aktivitesinin birlikte artt›¤› görülmüfltür. Bizimyapt›¤›m›z çal›flmada da SjS hastalar›n›n minör tükürükbezi biyopsilerini inceledik ve SjS’de mTOR yola¤›n›naktivitesinin artt›¤›n› gösterdik.[116]

SjS’de lakrimal bez dokusunda mTOR aktivasyonu ileilgili ‹ngilizce literatürde kaynak bulunmamakla birlikte,mTOR inhibitörlerinin denendi¤i ve baflar›l› oldu¤u ça-l›flmalar bulunmaktad›r.[130] Örne¤in SjS hayvan deneyle-rinde kullan›lan “obez olmayan diabetes mellitus” (nono-bese diabetes, NOD) fare modelinde, rapamisin ve FKBP12bilefli¤i, fareye kuyruk veninden enjekte edildi¤inde, lak-rimal bez dokular›nda mTOR’un ve lenfosit göçünün in-hibe oldu¤u gösterilmifltir.[130] Göz yafl›nda SjS’ye spesifikbir molekül olan katepsin S de, rapamisin sonras›nda lak-rimal bezde azalm›flt›r.

Sistemik rapamisin ile yan etki daha s›k beklendi¤i için,kuru göz tedavisinde subkonjuktival rapamisin uygulamas›denenmifl ve baflar›l› olmufltur.[131] Spontan keratokonjukti-vitis sikka (KKS) geliflen köpeklere 1 mg/mL sirolimussubkonjuktival uyguland›¤›nda iyi yan›t al›nd›¤› görülmüfl-tür.[131] Bu çal›flmadan sonra dirençli KKS’si olan köpekler-de, %0.02 sirolimus ile takrolimus göz damlalar› uygulan-m›fl ve 6 hafta sonunda sirolimus grubunda %37.5, takro-limus grubunda %20 oran›nda yan›t al›nm›flt›r.[132]

Bir baflka çal›flmada NOD fare modelleri 2 gruba ayr›-larak, bir gruba suni göz yafl›, di¤erine rapamisin miçelle-ri, göz üzerine 12 hafta süre ile uygulanm›fl, rapamisin gru-bunda lakrimal bezde lenfosit invazyonunun 3.8 kat(p<0.0001), katepsin S’nin 1.68 kat azald›¤› (p=0.003), ka-tepsin S aktivitesinin de 3.75 katl›k bir azalma gösterdi¤itespit edilmifltir (p<0.0001).[133] Farelerin göz yafl› salg›s› ar-tarken, kornean›n floresan ile boyanmas›nda azalma göz-lenmifltir. Ayr›ca rapamisin ile MHC s›n›f II antijenler,TNF-α, IL-2α ve AKT3 gibi SjS geliflimi ile iliflkili genle-rin ekspresyonunda belirgin de¤ifliklikler oluflmufltur.[133]

Bundan sonra yap›lan çal›flmalarda, rapamisin gözdamlalar›n›n iyilefltirilmesine yönelik giriflimlerde bulu-nulmufltur. Örne¤in miçel yerine rapamisin, mikroküre-cikler haline getirilerek, NOD fare modellerinin gözleri-ne damlat›lm›fl ve kuru göz flikayetlerinin azald›¤›, göz ya-fl›n›n artt›¤›, kornea endotel hasar›n›n azalarak, iyileflti¤igözlenmifltir.[134]

Kuru göz geliflen hastalarda, altta yatan hastal›k neolursa olsun, lenfosit göçü ve inflamatuvar sitokinlerinsalg›lanmas›nda art›fl olmaktad›r. TREG hücre nakli ile inf-lamasyon inhibe oldu¤u için, lakrimal bezde endojenTREG say›s›n› art›rmak hedeflenerek, TGF-β, rapamisinve IL-2 içeren TRI olarak k›salt›lan mikrokürecikler de-nenmifltir.[135] TRI kürecikleri ile TREG say›s›nda, göz yafl›miktar›nda ve konjuktiva goblet hücre say›s›nda art›fl, kor-nea epitel bütünlü¤ünde iyileflme ve inflamatuvar sitokinseviyelerinde düflüfl elde edilmifltir.

Özetleyecek olursak SjS’de kuru göz yak›nmalar› içingöz üzerine rapamisin uygulamas› uygun bir seçenek gibidurmaktad›r. Ancak kuru a¤›z için, mTOR’un bir kurtar›-


c› ya da bir tedavi hedefi olup olmad›¤›n›n ayd›nlat›lmas›amac›yla ileri araflt›rmalara ihtiyaç vard›r.

Antifosfolipid Antikor SendromuAntifosfolipid antikor sendromu (AFAS) ile mTOR

yola¤› aras›ndaki iliflkiyi kapsaml› bir flekilde inceleyen ça-l›flmada, hem AFAS’ta mTOR aktivitesine hem de siroli-mus tedavi sonuçlar›na yer verilmifltir.[136] Bu araflt›rmada,böbrek nakli yap›lan 37 AFAS hastas› ve AFAS d›fl› neden-lerle böbrek nakli yap›lan 74 hasta incelenmifltir.[136] Nakilsonras› hastalara glukokortikoid ve pürin bask›lay›c›laraek olarak ya mTOR inhibitörü ya da kalsinörin inhibitö-rü verilmifltir. AFAS’l› hastalarda, transplanttan 144 aysonra halen fonksiyone olan böbrek oranlar›, sirolimusalan grupta %70 iken (7/10 hasta), kalsinörin grubunda%11 (3/27 hasta) olarak bulunmufltur. Sirolimus alanAFAS’l› hastalar›n, ayr›ca bir daha vasküler olay yaflanma-d›¤›, takip için al›nan kontrol biyopsilerinde daha az vas-küler proliferasyon gösterdikleri bildirilmifltir. Bu sonuç,AFAS iliflkili böbrek tutulumunda, mTOR yola¤›n›n aktifoldu¤unu ve sirolimus baflar›s›n›n arkas›nda yatan meka-nizman›n bu olabilece¤ini düflündürtmektedir. Buradadikkat edilmesi gereken nokta, çal›flmaya hem primerAFAS hem de lupusa sekonder AFAS’› olan hastalar›nal›nm›fl olmas›d›r.

Yukar›daki çal›flmada hem AFAS nedeni ile böbreknakli yap›lan hastalar›n biyopsilerinde hem de katastrofikAFAS nedeni ile kaybedilen hastalar›n biyopsilerinde,mTOR aktivitesinin belirgin olarak artt›¤›, di¤er neden-lerle nakil olan hastalar›n oldukça az bir k›sm›ndamTOR’un aktive oldu¤u bildirilmifltir.[136] Önceki çal›fl-malarla uyumlu olarak mTOR, glomerül endotelinde yada α-SMA ifade eden hücrelerde saptanmazken, CD105+

ve CD31+ vasküler endotel hücrelerinde tespit edilmifltir.Kültüre edilen damar endotel hücrelerinde IgG tipi anti-korlar›n, PI3K/AKT üzerinden mTOR aktivite art›fl›nayol açt›klar› da kaydedilmifltir.

Yap›lan bir baflka çal›flmada, 72 SLE hastas›n›n 12’sin-de sekonder AFAS mevcut olup, tüm hastalarda mTORaktivitesinin artt›¤› bulunmufltur.[137] Yine bir olgu üzerin-den AFAS’› olup, miyokard enfarkt› geçiren hastalarda, si-rolimus sal›n›ml› stentlerin daha iyi sonuçlar verebilece¤iöne sürülmüfltür.[138]

AFAS’ta mTOR yola¤›n›n aktive olmas›nda otoanti-korlar›n pay› oldu¤u düflünülmektedir. Monositlere veendotel hücrelerine anti-β2-GPI/β2-GPI kompleksi veyaAPS-IgG/β2-GPI kompleksi verildi¤inde, mTOR yola¤›-n›n aktive oldu¤u, IL-8 ve doku faktörü baflta olmak üze-re inflamatuvar sitokinlerin artt›¤›, rapamisin ile bu etki-lerin tersine döndü¤ü bildirilmifltir.[110] Sonuç olarakAFAS’ta mTOR, IL-8 ve doku faktörü art›fl›nda rol oyna-

maktad›r. AFAS’ta tromboz ve istenmeyen inflamatuvarolaylar›n önlem ve tedavisinde mTOR inhibitörleriönemli bir görev üstlenebilirler.

Venöz tromboemboli (VTE) geçiren hastalar›n tekliVTE ve tekrarlayan VTE olmak üzere 2 gruba ayr›ld›¤›bir araflt›rmada, rekürren VTE geçiren bireylerde AKTyola¤› aktivitesinin daha fazla oldu¤u gösterilmifltir.[139] An-cak bu çal›flman›n k›s›tl›l›¤›, tekrarlayan VTE geçirenlerdeAFAS ya da di¤er hastal›klar›n ayr›m›n›n yap›lmam›fl ol-mas›d›r. Yine de trombotik olaylarda mTOR yola¤› ile ilifl-kili bir kinaz olan AKT’nin aktivasyonunun gösterilmesi,yaflam› tehdit edici komplikasyonlar›n› yine trombotikolaylarla gösteren AFAS aç›s›ndan anlaml› say›labilir.

Yukar›daki verilere dayanarak, AFAS’ta özellikle böb-rek tutulumunda sirolimusun denenebilece¤i, AFAS ne-deni ile böbrek nakli olan hastalarda posttransplant teda-vide sirolimusun öncelikli tercih edilebilece¤i söylenebi-lir. Ancak kan›t düzeyini art›rmak için daha büyük ve ran-domize çal›flmalara ihtiyaç vard›r.

ANCA ‹liflkili VaskülitlerBu konuda az say›da ve birbiri ile çeliflen veri bulun-

maktad›r. Pediyatrik bir olguda mikroskobik polianjiteba¤l› SDBH geliflti¤i için böbrek nakli yap›lm›flt›r. Böbreknakli öncesinde rapamisin verildikten sonra hastan›n mi-yeloperoksidaz ve p-ANCA düzeylerinin normale geldi¤ibildirilmifltir.[140]

ANCA iliflkili vaskülit patogenezine, nötrofil ekstrase-lüler tuzaklar› (neutrophil extracellular trap, NET) katk›sa¤lamaktad›r. Giderek artan say›da kan›t ise otofajininNET oluflumuna katk›s›n› belirtmektedir.[141] Yap›lan biraraflt›rmada ANCA+ IgG verilen nötrofillerde otofaji va-kuollerinin artt›¤›, buna ek olarak NET oluflumunun daartt›¤› görülmüfltür.[141] Rapamisin verildikten sonra hemotofaji hem de NET oluflum h›z› daha da artm›flt›r. Birotofaji göstergeci olan LC3B (light chain 3B), ANCA+

IgG ile aktive edilmifl nötrofillerde benekli da¤›l›m göste-rirken, rapamisin ile bu benekli da¤›l›m›n artt›¤› tespitedilmifltir. Eldeki verilerle otofaji ve NET oluflumununANCA ile aktive oldu¤u, rapamisinin de bu etkileri art›r-d›¤› söylenebilir. Dolay›s›yla bu çal›flmaya göre rapamisin,ANCA iliflkili vaskülitlerde iyi bir seçenek gibi durma-maktad›r.

Granülomatöz PolianjitBu konuda yap›lm›fl tek bir çal›flma mevcuttur. Gele-

neksel tedaviye dirençli ciddi granülomatöz polianjiti(GPA) olan 8 hastaya rapamisin verildi¤inde, yaklafl›k 6ayl›k ataks›z bir dönem kaydedilmifltir.[142] Sadece 4 hasta-da prednizon ≤10 mg/gün kullan›labilmifltir. Takipte 2hastada atak geliflmifltir. Befl hasta ise hastal›¤›n devam et-


mesi, kanser veya ilaç yan etkisi nedeni ile çal›flmay› b›rak-m›flt›r. Yazarlar ciddi GPA’da, rapamisinin k›s›tl› aktivas-yon gösterdi¤ini belirtmifllerdir. Ancak mevcut çal›flman›nhasta say›s›, genelleme yapmak için oldukça yetersiz olup,hastalara mTOR inhibitörü uygulamadan önce hayvan vekültür deneyleriyle, küçük damar vaskülitleri patogene-zinde mTOR yola¤›n›n araflt›r›lmas› daha uygun olabilir.

Lökositoklastik VaskülitRapamisin ve everolimus kullan›m› ile yan etki olarak

ciltte lökositoklastik vaskülit (LKV) geliflebildi¤i bilin-mekte olup LKV tedavisi aç›s›ndan araflt›r›lmam›flt›r.[143–145]

Ayr›ca rapamisin ile gastrointestinal sistem lökositoklastikvasküliti, hatta kolon tutulumuna ba¤l› kolon perforasyo-nu da bildirilmifltir.[146,147] Dolay›s›yla mTOR yola¤›, löko-sitoklastik vaskülitte koruyucu rol üstleniyor olabilir.

Eozinofil ‹liflkili VaskülitlerDeney hayvanlar›nda pulmoner fibroz oluflturulmas›

için, ovaalbumin inhalasyon ile verilerek, pulmoner aler-jik vaskülit oluflturulmaktad›r.[148] Bir deneyde ovaalbuminalan fareler, 2 gruba ayr›lm›fl ve bir gruba ovaalbumin ilebirlikte rapamisin verilirken, di¤er gruba yaln›zca ovaal-bumin verilmifltir. Üçüncü ve 7. günlerde al›nan bronkos-kopik lavaj s›v›s›nda IL-4, IL-5, IL-13 ve TGF-β’n›n, ra-pamisin alan grupta, almayan gruba göre anlaml› derece-de düflük oldu¤u, rapamisinin eozinofil göçünü engelledi-¤i gösterilmifltir.[148] Bu bilgi umut verici olsa da, daha kap-saml› verilere ihtiyaç vard›r.

Büyük Damar VaskülitlerimTOR yola¤› TH17’leri art›r›r ve fibroblast proliferas-

yonunu kontrol eder. Bu iki hücre grubu da büyük damarvaskülitlerinin (BDV) inflame vasküler dokular›nda göste-rilmifltir.[149] Bu nedenle mTOR yola¤›, BDV’de araflt›r›l-m›flt›r. BDV olan hastalar›n, aortlar›ndaki prolifere olanendotel hücrelerinde S6RP fosforilasyonunun ve mTORyola¤› aktivitesinin artt›¤› görülmüfltür.[149] Kültüre edilensa¤l›kl› vasküler endotel hücrelerine, BDV hastalar›n›n se-rumlar› eklendi¤inde de yine mTORC1 ve S6RP art›fl›kaydedilmifltir. BDV hastalar›n›n hem sistemik dolafl›mda-ki hem de inflame vasküler dokular›ndaki TH1 ve TH17hücrelerinde mTOR aktivasyonunda art›fl gösterilmifl-tir.[149] TREG’lerde ise S6RP’nin azald›¤› görülmüfltür. Ra-pamisin sonras› BDV hastalar›n›n TREG’lerinde aktivasyonolurken, interferon gama, IL-17 ve IL-21 salg›layan aktiveT hücrelerinde inhibisyon meydana gelmektedir. Dolay›-s›yla mTORC1 yola¤›, BDV’lerde T hücre inflamatuvaryan›t› ve vasküler inflamasyonda merkezi bir göreve sahipgibi durmaktad›r. Ancak bu çal›flmada seçilen BDV hasta-lar›n›n hangi BDV subgrubuna dahil olduklar› bildirilme-mifltir.

Yap›lan bir baflka çal›flmada Takayasu arteriti (TA) vedev hücreli arterit (DHA) hastalar› ile sa¤l›kl› gönüllüler-den arter biyopsileri al›nm›fl ve TA hastalar›n›n endotelhücrelerinde hem mTORC1 hem de mTORC2 aktivas-yonunda art›fl görülürken, DHA’s› olanlarda ve sa¤l›kl› ki-flilerde mTOR aktivasyonu görülmemifltir.[150] Ayn› çal›fl-mada TA hastalar›n›n serumlar›ndan saflaflt›r›lm›fl IgG el-de edilerek, endotel hücrelerine verilmifl ve onlarda damTOR aktivasyonu tespit edilmifltir. Sirolimus ortamaeklendi¤inde, bu etki tersine dönmüfltür. DHA hastalar›ile sa¤l›kl› kiflilerin serumlar›ndan elde edilen pürifiyeIgG’ler ise endotel hücrelerinde mTOR aktivasyonunutetiklememifltir. Dolay›s›yla sirolimus DHA hastalar›ndade¤il, ancak TA’da umut vaat eden bir ilaç olabilir.

Yukar›daki, DHA’da rapamisin ile negatif sonuç eldeedilen bu araflt›rmaya ra¤men literatürde DHA’da mTORyola¤›n›n aktif olabilece¤ini bildiren bir çal›flma bulun-maktad›r.[151] Normalde sa¤l›kl› bireylerde arteritten ko-runmak için büyük damar adventisyas›n›n mikrovaskülera¤lar›, inflamatuvar hücrelerin intima ve media tabakala-r›na invazyonunu kontrol ederek, aorta ve dallar›n› korur.Adventisyadaki mikrovasküler endotel hücreleri, bu koru-may› Notch ligand› olan Jagged1 üzerinden düzenlerler.DHA’da ise artm›fl olan damar endotel büyüme faktörü(VEGF), Jagged1 ekspresyonunu uyar›r. Böylece TH1 veTH17 hücreleri, aorta ve di¤er elastik arterlerin vaskülerduvar›n› geçer ve granülomlar oluflturur. Bu süreçte Thücre uyar›m› Notch/mTORC1 yola¤› üzerinden oluflur.Notch/mTORC1 yola¤› sinyalleri, pasif T hücreleriniTH1 ve TH17’ye diferansiye eder. Bu çal›flmadan elde edi-len verilerle, Notch/mTORC1 yola¤›n›n DHA’da hedef-lenebilece¤i sonucu ç›kmaktad›r.[151]

Takayasu arteriti olan hastalarda, IL-6 ile aorta adven-tisya fibroblastlar›nda fibrozun artt›¤›, IL-6’n›n bu etki-sinde Janus kinase 2(JAK2), STAT3 ve AKT’nin görev al-d›¤› gösterilmifltir.[152] Dolay›s›yla TA’ndeIL-6’y› hedefle-yen tedavilerde mTOR inhibitörlerinin eklenmesi, tedavibaflar›s›n› art›rmada katk› sa¤layabilir. Ancak bununla ilgi-li bir çal›flma henüz yap›lmam›flt›r.

Nikotinik asidin kardiyovasküler hastal›klarda antiinf-lamatuvar aktivitesi bilinmektedir. Nikotinik asit, bu etki-sini Sirt1’i art›rarak göstermektedir.[153] Sirt1’in ise mTORinhibitörü özelli¤i mevcuttur.[117] Dolay›s›yla nikotinik asitbu etkisini mTOR yola¤›n› inhibe ederek gerçeklefltiriyorolabilir. Ancak nikotinik asidin mTOR yola¤› üzerine netetkisi ve vaskülit tedavisindeki yeri ile ilgili çal›flma bulun-mamaktad›r.

Sirolimus sal›n›ml› stentler (SSS), aterosklerotik kalphastal›¤› tedavisinde kullan›lmakta olup, TA ve aortit has-talar›ndan normal stentlerle restenoz görülen olgulardaözellikle tercih edilmifl ve baflar›l› sonuçlar al›nm›flt›r.[154–156]


Ancak literatürde SSS’ye ra¤men tekrarlayan oklüzyonla-r›n yafland›¤› bir olgu bulunmaktad›r.[157] Hastan›n 3 sten-tinin ikisi SSS olmas›na ra¤men, 3. stentten sonra reste-noz yaflanm›fl, bu s›rada ölçülen CRP ve eritrosit sedimen-tasyon h›z›nda ›l›ml› art›fl tespit edilmifltir.[157] Dolay›s›ylaTA ata¤› düflünülen hastaya SSS ile birlikte prednizon 10mg/gün bafllanm›fl ve 4 y›l sonra bile halen oklüzyon ya-flanmam›fl oldu¤u bildirilmifltir. Sonuç olarak TA’daSSS’ler ilaç sal›n›ms›zlara göre, öncelikli olarak tercihedilmelidirler. Stent tak›laca¤› s›rada hastal›k aktivasyo-nunun dikkatle incelenmesi, atak düflünüldü¤ünde SSS ilebirlikte immünsupresif tedaviye bafllanmas› düflünülebilir.Ancak kan›t düzeyi düflük olup, daha fazla veriye gereksi-nim vard›r.

Polimiyozit/Dermatomiyozit‹nflamatuvar kas hastal›klar› polimiyozit (PM), derma-

tomiyozit (DM), inklüzyon cisimcikli miyozit (‹CM) venekrotizan otoimmün miyopatidir.[158] PM ve DM etiyolo-jisinde inflamatuvar süreç, lipid metabolizmas›ndaki bo-zukluklar ve otoreaktivite ile bozulmufl otoimmün yan›trol almaktad›r.[159] Hem inflamatuvar sürecin hem de lipidmetabolizmas›n›n düzenlenmesinde ise mTOR yola¤› roloynamaktad›r. Yap›lan bir çal›flmada, mTORC1’in aktivi-tesini inhibe eden deptorun afl›r› ekspresyonu sa¤lan›rken,ayn› zamanda mTORC2/AKT durdurulmufltur. Sonuçtalenfositlerde ya¤ asidi sentezinin ve inflamasyonun bask›-land›¤› gösterilmifltir.[159]

Bir tekli doymam›fl ya¤ asidi olan palmitoleik asit,PM’li hastalar›n periferik kan mononükleer hücrelerindebiyolojik bir belirteç fonksiyonu görür.[160] mTOR ise pal-mitoleik asitin aktivitesini düzenlemektedir. mTORC1 ak-tivasyonunun bask›lanmas› ile palmitoleik asit düzeyleri deazalmaktad›r. Ancak bu durumun inflamasyon veya hasta-l›k aktivitesi üzerine olan etkileri henüz çal›fl›lmam›flt›r.

PM/DM hastalar›n›n periferik yaymalar›nda, özellikleCD3+ T hücreleri azalmaktad›r.[161] Sa¤l›kl› gönüllüler ilekarfl›laflt›r›ld›¤›nda, PM/DM’de CD3+ T hücrelerindeapoptoz artm›fl durumdad›r.[161] Otofagozomlar ve otofajigöstergeleri olan LC3B, beklin-1 ve mikrotübül iliflkiliprotein 1A/1B, PM/DM hastalar›nda azalmaktad›r. Budurum PM/DM’de azalan otofajinin hastal›k patogenezi-ne katk›s› olabilece¤ini düflündürtmektedir. Rapamisinverilen hücrelerde, verilmeyenlere göre T hücrelerindeapoptozun inhibe oldu¤u, otofajinin artt›¤› gösterilmifltir(p<0.05).[161] Dolay›s›yla mTOR inhibitörleri, PM/DM te-davisinde önemli bir seçenek olabilir.

PM fare modelinde, rapamisin ile TREG’lerin yedek-lenmelerinin artt›¤›, kas gücü artarken miyositlerde infla-masyonun bask›land›¤› gösterilmifltir. Rapamisin ile fare-lerde, PM’nin hem korunmas› hem de tedavisinde pozitif

yan›t al›nan bu çal›flmada, lenfoid dokularda CD4+ veCD8+ T hücrelerinin azald›¤›, B ve TREG hücrelerinin ar-t›fl gösterdi¤i bulunmufltur.[162]

‹nflamatuvar kas hastal›klar› için mTOR inhibitörleri-nin verildi¤i genifl ölçekli bir klinik araflt›rma henüz yap›l-mam›flt›r. Ancak baflka bir nedenle sirolimus alan ve iyiyan›t al›nan olgu sunumlar› bulunmaktad›r. Bununla ilgi-li ilk olgu, 2005 y›l›nda yay›nlanm›fl olan 43 yafl›ndaki er-kek DM olgusuna aittir.[163] Multipl ilaç tedavisine direnç-li (80 mg prednizon+hidroksiklorokin+ MTX) olup ilaçla-ra ba¤l› hiperglisemi, hipertansiyon ve Cushingoid görü-nüm geliflen bir hastaya son çare olarak sirolimus denen-mifltir. Sirolimus ilk 2 hafta 5 mg/gün, sonraki 2 hafta 2mg/gün, idamede 1 mg/gün dozunda kullan›lm›flt›r. Siro-limus sonras› cilt bulgular› ve kas güçsüzlü¤ü gerileyenhastan›n prednizonu 5 mg/güne kadar düflülürken, 3 ayl›kizlem boyunca yeni atak görülmemifltir.

DM tan›s› alan 63 yafl›ndaki hastaya malignite tarama-s› yap›l›rken, tonsiller skuamöz hücreli kanser tan›s› kon-mufltur.[164] T1N2M0 olan hastaya rapamisin preoperatif 3hafta verilerek kesilmifltir. Ameliyat sonras› dönemde has-tan›n DM’nin de geçmifl oldu¤u görülmüfltür. Ancak bu-nun nedeni rapamisinin faydas›ndan çok, DM’nin parane-oplastik sendrom olmas› ve kanser tedavisi sonras›ndabeklendi¤i üzere kaybolmas› da olabilir.

Bir baflka örnekte ise, tekrarlayan DM ataklar› olan birhastaya, bir baflka nedenden dolay› böbrek nakli yap›lm›flve sonras›nda lenfoproliferatif hastal›k geliflmifltir.[165] Bu-nun için sirolimus yan›nda rituksimab verilen hastada,hem lenfoproliferatif hastal›¤a hem de DM’ye çok iyi ya-n›tlar al›nm›flt›r. Buradaki yan›t›n nedeni veya yan›ta kat-k› sa¤layan unsur, rituksimab da olabilir. Dolay›s›yla kesinbir sonuç için daha fazla kan›ta ihtiyaç vard›r.

Rapamisin, genel olarak dokularda fibrozu azaltmakta-d›r. Böbrekte, karaci¤erde, peritonda, tübülointerstisyeldokuda, akci¤erde, miyokardda antifibrotik etkileri göste-rilmifltir.[166–172] Rapamisin kas dokusu üzerinde de antifib-rotik fonksiyon göstermektedir.[173] mTOR kas rejeneras-yonunu, hem kinaz ba¤›ml› hem de kinaz ba¤›ms›z yollar-la düzenlemektedir.[174] ‹skelet kas› protein metabolizma-s›nda da mTOR görevlidir.[175] Kas anabolizma ve katabo-lizmas› aras›ndaki homeostaz›, aminoasit, büyüme faktör-leri ve hücre içi uyaranlar arac›l›¤›yla mTOR yola¤› sa¤-lar.[175] Dolay›s›yla inflamatuvar kas hastal›klar›nda damTOR yola¤›n›n rol almas› kaç›n›lmaz olacakt›r. Ancakbu konuyla ilgili yeterli veri bulunmamaktad›r.

Ailesel Akdeniz AtefliAilesel Akdeniz atefli (AAA) ile mTOR yola¤› aras›n-

daki iliflkiyi araflt›ran az say›da çal›flma bulunmaktad›r. Ya-p›lan bir araflt›rmada, sa¤l›kl› gönüllülerden al›nan poli-


morfonükleer hücrelerde (PMNH) rapamisin verilmesi-nin MEFV gen ekspresyonunu artt›¤›, ancak kolflisin kul-lanmayan ve ataks›z AAA hastalar›nda herhangi bir de¤i-flikli¤e neden olmad›¤› gösterilmifltir.[176] Ayn› çal›flmadailginç olarak rapamisin ile AAA hastalar›n›n PMNH’le-rinde pirin düzeylerinin azald›¤›, sa¤l›kl› kiflilerde ise pirindüzeylerinde de¤ifliklik olmad›¤› bulunmufltur. Rapamisinöncesinde otofaji, AAA hastalar›nda azalm›fl olup rapami-sin sonras›nda otofaji art›fl oranlar›, hem AAA hastalar›n-da hem de sa¤l›kl› kiflilerde benzer düzeyde saptanm›flt›r.AAA hastalar›n›n PMNH’lerinde sa¤l›kl› kiflilere göreMEFV gen ekspresyonunun daha az, pirin düzeyinin da-ha yüksek bulundu¤u bu çal›flmada, bu durumun AAA ata-¤›n› tetikleyebilece¤i öne sürülmüfltür.

AAA’da, özellikle M694V genotipinde, miR4520a dü-zeyi de¤iflkenlik gösterir ve pirin mutasyonuna oldukça ba-¤›ml›d›r.[177] miR4520a’n›n hedefi Rheb’dir ve Rheb arac›l›-¤›yla mTOR yola¤›na etki edebilir.[177] Hem miR4520a’n›nde¤iflken düzeyleri hem de AAA hastalar›nda otofaji mar-kerlar›n›n düflük bulunmas›, AAA patogenezinde bozulmuflotofajinin etkili olabilece¤ini düflündürtmektedir.[176,177] An-cak hem AAA’da otofajinin rolü hem de mTOR yola¤›n›nAAA üzerine olan etkileri ile ilgili daha fazla çal›flmaya ih-tiyaç vard›r.

Psoriatik ArtritIL-22, hem PsA hem de RA’n›n gelifliminde rol al›r.

PsA’da IL-22’nin keratin hücreleri ve FBS’lerde artt›¤›,bu art›fl›n mTOR yola¤›n› aktive ederek, inflamatuvar sü-recin geliflti¤i gösterilmifltir.[178] Rapamisin ve daktolisibise IL-22’nin bu etkilerini inhibe ederek aktivite göster-mektedir.[178]

Sinir büyüme faktörü (NGF), FBS’lerden sal›nan birbüyüme faktörü olup inflamatuvar süreçlerle ilgilidir. OAhastalar›n›n sinovya s›v›lar›nda artm›fl olarak bulunmuflsada, RA ve PsA hastalar›n›n sinovya s›v›lar›nda çok dahayüksek düzeylerde saptanmaktad›r.[179] Bu büyüme faktörü,mTOR yola¤› üzerinden aktive olmufl otoreaktif T hücresa¤kal›m›n› ve FBS’lerin ço¤almas›n› art›rmaktad›r. An-cak mTOR inhibitörlerinin NGF üzerinden inflamatuvarartritlerdeki etkisi araflt›r›lmam›flt›r. PsA tedavisindemTOR yola¤› önemli bir hedef olmas›na ra¤men, çok azçal›flma mevcuttur.

Psoriasisli hastalar›n ciltlerinde mTOR yola¤›n›n faz-la aktivite gösterdi¤i, psoriasisin cilt semptom ve bulgula-r›n›n oluflumundan mTOR’un sorumlu oldu¤u öne sürül-mektedir.[180] Daktolisib ve rapamisin ile hücre ço¤almas›oldukça azald›¤›ndan, psoriasisin cilt semptomlar›nda be-lirgin iyileflme görülmektedir. Yaln›z rapamisin ile bir so-run bulunmaktad›r. Rapamisin yaln›zca mTORC1’i inhi-be etmekte ve mTORC2 aktivitesini otomatik olarak ar-

t›rmaktad›r. Bu da S6K’nin mTORC1’e olan negatif geribildirimini bask›lar. Dolay›s›yla mTORC1’in endojen in-hibisyonu engellendi¤i için, PI3K/AKT yola¤› uyar›larakhücre sa¤kal›m› uzar. Araflt›rmac›lar, inflamatuvar hasta-l›klarda daha iyi yan›tlar al›nabilmesi için ya her 2 mTORkompleksinin ya da AKT veya PI3K inhibitörlerinin ter-cih edilmesi gerekti¤ini önermektedirler.[180]

Psoriasiste mTOR inhibitörleri, eklem ve cilt bulgula-r› yan›nda, kronik ön üveit tedavisinde de denenmifltir.Nedeni bilinmeyen dört ve psoriasis nedenli 1 kronik önüveiti olan hastaya, sadece 1 sefer subkonjuktival 30 μL si-rolimus verilmifl ve iyi yan›t al›nd›¤›, yan etki görülmedi-¤i bildirilmifltir.[181]

SpondiloartritlerSpondiloartrit grubu hastal›klar içinde yaln›zca ankilo-

zan spondilit (AS) ve PsA’da mTOR yola¤› incelenmiflolup di¤er hastal›klar ile ilgili veri bulunmamaktad›r.PsA’da da spondiliti olan de¤il, periferik artriti olan hastaüzerinde yap›lm›fl çal›flma bulunmaktad›r.[178] AS’de ise sonderece k›s›tl› say›da veri vard›r.

AS’de prostaglandin E2 (PGE2), inflamatuvar süreç-lerde ve kemik yeniden flekillenme sürecinde oldukçaönemli bir arac›d›r. Selastrol (celastrol) ise Çin t›bb›ndakullan›lan bitkisel bir ilaç olup AS hastalar›nda aktivitesiincelenmifltir.[182] Kalça protezi uygulanan, 6 AS hastas›n-dan al›nan fibroblastlar incelendi¤inde, selastrolün doz vezaman ba¤›ml› olarak, belirgin bir flekilde AS fibroblastla-r›n›n ço¤almas›n› ve osteojenik farkl›laflmas›n› bask›lad›¤›gösterilmifltir. Selastrolün bu etkisini, hangi yolla göster-di¤ini araflt›rmak için yap›lan incelemelerde PGE2, AKTve PI3K’nin azald›¤› fark edilmifltir. Di¤er yandan WNTsinyal inhibitörleri olan sklerostinin ve Dickkopf WNT sig-naling pathway inhibitor 1’in (DKK1) artt›¤› kaydedilmifl-tir. Burada bahsedilen proteinlerden AKT ve PI3K, aslenmTOR uyaranlar› olup, bunlar›n azald›klar› gösterilmifl-tir. Öte yandan WNT de bir mTOR uyar›c›s›d›r veWNT sinyallerini durduran proteinlerin artt›¤› kaydedil-mifltir. Dolay›s›yla selastrol, AS üzerindeki bu etkilerinimTOR yola¤›n› durdurarak gösteriyor olabilir.

Bir baflka çal›flmada femur boynu k›r›¤› olan ve opereedilen AS hastalar›n›n fibroblastlar›, ortama metformin ek-lenerek incelenmifltir.[183] Osteojenik farkl›laflmaya iliflkinbelirteçlerin ve inflamatuvar proteinlerin büyük orandaazald›¤›, metformin sonras› fibroblastlarda ossifikasyonundurduruldu¤u kaydedilmifltir. Metforminin bu etkilerini,PI3K/AKT ve AMPK üzerinden gerçeklefltirdi¤i bildiril-mifltir.

‹nsülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF1), mTOR’uuyararak etki gösterir. IGF-1’in reseptörü ise Let-7i’nindo¤rudan hedefidir. Let-7i’nin hücrelerde art›fl›, AS Thücrelerinde saptanm›flt›r.[184] Let-7i’nin art›fl›, IGF-1 dü-


zeylerinin azalmas›na ve mTOR’un belirgin biçimde dur-durulmas›na neden olur. Böylece otofaji artar ve hücrelerapoptozdan kurtulurlar. Dolay›s›yla AS’de Let-7i art›fl›,hücrelerin kaderlerini belirleyebilir. Di¤er yandan otofajiart›fl› ile hücrelerin korunmas› için rapamisin ve rapalog-lar da bir seçenek olabilir. Ancak bu konu ile ilgili bir ça-l›flma bulunmamaktad›r.

Çin t›bb›nda kullan›lan Xinfeng kapsüllerinin, AS has-talar›nda denendi¤i araflt›rmada, 59 AS hastas› 2 farkl›gruba ayr›lm›flt›r.[185] Yirmi hastaya salazoprin verilirken,39 hastaya Xinfeng kapsülleri verilmifltir. Üç ay sonundaher 2 grupta da BASDA‹ skoru, IgG1, IgA, mTOR, AKT,PI3K’da anlaml› düflüfl saptanm›flt›r. Ancak Xinfeng kap-sülü alanlarda, salazoprin alanlara göre daha fazla düflüflgözlenmifltir. BASDA‹, IgG1 ve IgA için p<0.05 ikenmTOR, AKT ve PI3K için p<0.01 bulunmufltur.

Omurga dejenerasyonu olan AS hastalar›nda otofajiazalmaktad›r. miR199a-5p ise mTOR’u durdurarak oto-fajiyi art›r›r ve AS’nin ilerleyiflini yavafllat›r.[186] miR199a-5p, do¤rudan Rheb’i durdurara kmTOR’u bask›lamakta-d›r. mTOR yola¤› inhibisyonuyla otofajiyi art›rmak için,mikro RNA’lar› art›rmak, AS tedavisinde hedeflenebilir.Ancak mTOR’un hedeflenmesi, daha basit bir çözüm gi-bi durmaktad›r.

HLAB27/insan-β2 mikroglobulini geni tafl›yan s›çan-lar ile wild tip s›çanlar›n kemik ili¤i makrofajlar›n›n al›na-rak kültüre edildi¤i bir çal›flmada, otofajinin incelenmesihedeflenmifltir. HLAB27 eksprese eden s›çan grubundarapamisin öncesi ve sonras›nda kontrol grubuna benzerdüzeylerde LC3B seviyeleri görülmüfltür. Bunun üzerineotofajinin durdurulmas› için bafilomisin verilmifltir. So-nuçta yanl›fl katlanm›fl HLAB27 dimer, oligomer ve mo-nomerleri oluflmufllard›r. Rapamisin ile otofaji uyar›ld›-¤›nda ise yanl›fl katlanm›fl HLAB27’lerde yar›dan fazlaazalma oldu¤u görülmüfltür. HLAB27 ve HLAB7 mono-merlerinin a¤›r zincirlerinde belirgin bir de¤ifliklik görül-memifltir. Bu çal›flmada araflt›rmac›lar, HLAB27’nin oto-fajiye etki etmedi¤ini, ancak spondiloartritlerde otofajininbozulmas› halinde mTOR inhibitörlerinin tercih edilebi-lece¤ini önermifllerdir.[187]

Sonuç olarak; AS’de mTOR yola¤›n›n etkili oldu¤unusöyleyebiliriz. Laboratuvar çal›flmalar›nda da rapamisinile olumlu sonuçlar elde edilmifl olup, daha fazla say›daklinik araflt›rmalara ve kan›ta ihtiyaç vard›r. AS d›fl› di¤erspondiloartritler için, kan›t olmad›¤›ndan herhangi biröneride bulunamamaktay›z.

OsteoartritmTOR yola¤›, immün sistem bozuklu¤u ile iliflkili inf-

lamatuvar hastal›klarda önemli görevler almaktad›r. An-cak, mekanik stres nedeni ile bafllayan bir hastal›k olanOA’da da önemli görevler üstlenmektedir. OA hayvan

modeli oluflturmak amac›yla, anterior krusiat ligaman› ke-silen s›çanlarda, ilk önce artan proteinlerin mTORC1 ve4EBP1 oldu¤u ve daha sonra da mTOR iliflkili di¤er mo-leküller olan S6K, ULK1 gibi proteinlerin artt›¤› gösteril-mifltir.[188]

Hayvan modellerinde OA oluflumu için bir baflka yolda, PPAR-γ eksikli¤i oluflturulmas›d›r.

PPAR-γ eksikli¤i olan farelerde, mTOR ve mTORyola¤› iliflkili inflamatuvar katabolizma artmaktad›r.PPAR-γ, mTOR aktivitesini düzenleyerek k›k›rdak dokuhomeostaz›n› sa¤lamaktad›r. Bir çal›flmada PPAR-γ eksik-li¤i ile birlikte, mTOR da genetik olarak inaktif hale geti-rilmifl ve takibinde OA oluflmad›¤› gözlenmifltir.[189] Bu ikideney, özellikle OA geliflimi için mTOR yola¤›n›n ne ka-dar önemli oldu¤unu vurgulamaktad›r.

mTOR, fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3(FGFR3), parathormon ve parathormon iliflkili peptit re-septörlerini azaltmakta ve bu yolla OA patogenezine kat-k›da bulunmaktad›r.[190] mTOR’un bu etkileri rapamisinile tersine çevrilebilmektedir.[190] Sadece sinovositlerdemTOR geni inaktive edildi¤inde otofajinin artt›¤›, eklemdejenerasyonunda ciddi azalmalar görüldü¤ü kaydedil-mifltir.[191]

OA’n›n mekanik stres d›fl›nda bir di¤er nedeni, özel-likle diyabetik hastalarda görülen ileri glikolizasyon sonürünlerinin (‹GSÜ) artmas›d›r. ‹GSÜ, k›sa vadedemTOR yola¤›n› durdurarak, kondrosit ço¤almas›n› veotofajisini art›r›r. Ancak uzun dönemde yüksek düzeydeki‹GSÜ ile mTOR aktivitesi artar, hücre canl›l›¤› ve otofa-ji azal›r. Bir PPAR-γ agonisti olan pioglitazonun ortamaeklenmesi ile mTOR yine aktivasyon art›fl› gösterirken,hücre canl›l›¤› ve otofaji de artmaktad›r.[192]

Sa¤l›kl› kontrollere göre, OA hastalar›n›n k›k›rdak do-kular›nda IL-6 düzeyleri daha yüksektir. Butein ise bitki-sel kaynakl› bir polifenol olup AMPKα, TSC2 ve ULK1moleküllerini aktive ederken, S6K ve mTOR’u da bask›-lar. Böylece otofaji artarken IL-1β arac›l›kl› IL-6 üretimiazal›r. Dolay›s›yla butein bir mTOR inhibitörü olarak,OA’da hem otofajiyi art›rarak hem de IL-6’y› azaltarakfayda sa¤lamaktad›r.[193]

Deksametazon, uzun süreli kullan›mda eklem dejene-rasyonuna neden olabilmektedir. Sa¤l›kl› alt› hastadan al›-nan k›k›rdak doku örneklerinde yap›lan bir çal›flmada,deksametazonun reaktif oksijen radikallerini, AKT’yi,FOXO3’ü (forkhead box class O3) ve agrekanazlar› art›rd›-¤› gösterilmifltir. Ayn› çal›flmada deksametazonun, eklemdejenerasyonuna yol açan bu etkilerinin, rapamisin ile ter-sine çevrilebildi¤i de kan›tlanm›flt›r.[194]

Sirt1 aktivasyonu ile mTOR yola¤›, inflamasyon vefibrozis inhibe edilebilmektedir.[117] Sirt1 aktivasyonu ile


OA s›çan modellerinde hücre canl›l›¤›, otofaji, otofaji vematriks iliflkili proteinlerin art›fl› gösterilmifltir. TNF-αuygulanm›fl kondrositlerde ise Sirt1 aktivasyonu apoptozubask›lamaktad›r. Sirt1 de bu aktivitesini miR4262’yi he-defleyerek göstermektedir. miR4262, PI3K/AKT/mTORyola¤›n› inhibe ederek hücre canl›l›¤›, otofaji ve matriksiliflkili proteinleri azalt›r.[195]

OA’da düzeyi de¤iflen bir baflka molekül beklin-1’dir.Beklin-1’in, hem mRNA’s› hem de protein düzeyleri, OAolmayanlara göre daha düflüktür (p<0.05). Beklin-1 art›fl›ile mTOR yola¤› bask›lanmakta, MMP1, MMP3 veMMP13 düzeyleri de düflmektedir. Düflük beklin-1 dü-zeyleri ise kondrosit dejenerasyonunu art›rmaktad›r.[111]

OA hayvan modelinde, periton içine verilen rapamisinsonras›nda, hem eklem dejenerasyonunda (p<0.01) hem deartritte (p<0.05) rapamisin almayanlara göre azalma sap-tanm›flt›r. Yine ayn› çal›flmada rapamisin ile k›k›rdak doku-da hücre bütünlü¤ünün korundu¤u, ADAMTS-5 ve IL-1βekspresyonlar›n›n bask›land›¤› ortaya konmufltur.[196]

Rapamisin ile glikozaminoglikan›n bozunmas› ve sen-tezlenmesi, kaspaz 3/7 aktivitesi ve IL-1β ile tetikleneninflamatuvar süreçler bask›lanmaktad›r.[197] Ayr›ca en te-mel k›k›rdak belirteçleri olan ve kollajen yap›s›nda bulu-nan SRY-related HMG box 9 (SOX9), tip 2 kollajen alfa 1zinciri (COL2A1) ve agrekan (ACAN) ile otofajiyi art›r-maktad›r.[197,198] Sonuç olarak rapamisinin kondrositlerüzerine net etkisi, kondrosit apoptozunu inhibe etmek-tir.[198]

Tavflan OA modelinde erken dönemde otofaji artar-ken, ilerleyen dönemlerde otofajinin azald›¤› bildirilmifl-tir.[199] Otofajinin durdurulmas›, OA iliflkili genlerin eks-presyon düzeylerinde de¤ifliklik oluflturur.[200] Otofajininart›fl› ise bu genlerdeki de¤iflikliklere karfl› koruyucu-dur.[200] Dolay›s›yla OA tedavisinde otofaji kontrolü önem-li olup, art›r›lmas›nda mTOR inhibitörleri iyi bir seçenekolarak düflünülebilir.

OA tedavisinde mTOR yola¤›n› durdurmak, uygunbir hedef gibi görünmektedir. Ancak rapamisin ve rapa-loglar›n sistemik olarak al›nd›¤›nda yan etkileri mevcut-tur. Dolay›s›yla, sistemik de¤il lokal bir hastal›k olan OAtedavisinde, intraartiküler uygulamalar daha uygun bir se-çenek olabilir ve bununla ilgili çal›flmalar yap›lm›flt›r.

‹nvaziv giriflimlerle OA oluflturulan fare modellerinde,intraartiküler rapamisin uygulamas› ile eklem dejeneras-yonunun çok belirgin olarak azald›¤›, mTOR, VEGF,MMP13’ün azald›¤› ve otofaji belirteci olan LC3’ün artt›-¤› gösterilmifltir.[201]

‹ntraartiküler rapamisin uygulamas›n›n denendi¤i birbaflka çal›flmada, denekler 4 gruba ayr›lm›fllard›r ve her birgruba afla¤›da belirtilen uygulamalar yap›lm›flt›r: (1) sade-

ce jelatin hidrojel, (2) 1 μg rapamisin, (3) 100 ng rapami-sin + jelatin hidrojel, (4) 1 μg rapamisin + jelatin hidrojel.En iyi sonuçlar 3 ve 4. gruplarda al›n›rken, 2. grubun da1. gruptan daha iyi oldu¤u gözlenmifltir.[202] Rapamisinalanlarda, OA iliflkili genlerin ekspresyonunda düflüfl tes-pit edilmifltir.

Torin-1, bir mTOR inhibitörü olup intraartiküler uy-gulamada kullan›lm›flt›r.[203] Sekiz hafta sonunda VEGF veMMP13’ü azaltt›¤›, otofagozomlar›, beklin-1 ve LC3’üart›rd›¤›, OA’ya ba¤l› eklem dejenerasyonunu azaltt›¤›gösterilmifltir.[203]

Menisküsün instabil hale getirilmesi ile oluflturulmuflOA modelinde denekler 2 gruba ayr›lm›fl ve bir gruba in-traartiküler resveratrol uygulan›rken, di¤er gruba baflka birmüdahalede bulunulmam›flt›r. Ameliyat›n 1. ay›n›n sonun-da, intraartiküler resveratrol uygulananlarda, OA oluflu-munun gecikti¤i tespit edilmifltir. Resveratrol alan örnek-lerde beklin-1, ULK1, LC3, AMPK ve kollajen 2A1’inartt›¤›, mTOR ve MMP13’ün azald›¤› saptanm›flt›r.[204]

Kristal ‹liflkili Eklem Hastal›klar› Kristal iliflkili eklem hastal›klar›nda, mTOR ile ilgili

2005 y›l›nda yap›lm›fl bir çal›flma bulunmaktad›r. Bu çal›fl-mada as›l sonlan›m noktas›, nitrik oksidin hastal›k patoge-nezindeki rolünün araflt›r›lmas› olup mTOR yola¤›na dabak›lm›flt›r. Monosodyum ürat (MSU) ve kalsiyum piro-fosfat kristallerinin kondrositlerde AKT ve di¤er inflama-tuvar proteinleri art›rarak, nitrik oksit (NO) sentezini ar-t›rd›klar› gösterilmifltir.[205]

Daha sonraki çal›flmalar yaln›zca gut hastal›¤› üzerineyap›lm›flt›r. Gutta otofaji ve mTOR ile ilgili birbiri ile çe-liflen çal›flmalar mevcuttur. Yap›lan bir çal›flmada gut ge-liflmesinde görev alan MSU’nun AKT ve PRAS40’› art›-rarak mTOR’u aktive etti¤i bildirilmifltir. Bu yollaMSU’nun, antiinflamatuvar “IL-1β antagonistini” inhibeederken, inflamatuvar IL-1β’y› art›rd›¤›, otofaji ve LC3Bgibi otofaji belirteçlerini inhibe etti¤i gösterilmifltir.[206]

IL-8 ekspresyonu da MSU ile artarken rapamisin ile dur-durulmaktad›r.[207] Net etki olarak, MSU kristallerininmTOR üzerinden otofajiyi azaltt›¤›n› ve inflamatuvarproteinleri art›rd›¤›n› belirten çal›flmalar vard›r.[206,207]

Bu çal›flmalara z›t olarak, kronik gutta yap›lm›fl bir ça-l›flma mevcuttur. Bu çal›flmada kemik dokuda MSU kris-tallerinin “fagosit benzeri osteoblastlar” taraf›ndan fagosi-te edildi¤i, bu osteoblastlarda NLRP3 üzerinden otofaji-nin ve fagositozun artt›¤› bildirilmifltir.[208] Hatta ayn› ça-l›flmada mTOR’un da bask›land›¤› belirtilmifltir.

Gutta mTOR’un rolü tam olarak net de¤ildir. Ancakgutta sinovyal s›v›da yüksek S100A9 düzeyleri görülür veS100A9, mTOR’un aktivitesini art›ran bir moleküldür.S100A9, MSU ile uyar›lm›fl nötrofillerde; glikolizi, reaktif


oksijen radikallerini, IL-1 ve IL-8’i, ayr›ca AKT ve p38’iart›rmaktad›r. S100A9’un bask›n olarak eksprese edildi¤inötrofillerde, inflamasyon olan ekleme nötrofil göçününartt›¤› da kaydedilmifltir.[209] Bu etkilerde mTOR’un pay› ol-mas› oldukça yüksek olas›l›kt›r ve daha ayr›nt›l› araflt›r›lma-l›d›r.

Sonuç Hücre içinde pek çok ifllevi olan, dolay›s›yla birçok

sisteme ait hastal›klar›n patogenezinden sorumlu olanmTOR yola¤›, romatolojik hastal›klarda son zamanlardaüstünde durulan bir tedavi seçene¤i olarak görülmekte-dir. Elde edilen verilere göre; birçok romatolojikhastal›¤›n tedavisinde, özellikle SLE, AFAS, RA, OA,SSc, SjS’nin göz tutulumu, eozinofil iliflki vaskülitler, bü-yük damar vaskülitleri ve PM/DM tedavilerinde mTORyola¤› uygun bir hedef olarak düflünülebilir. Genel olarakromatolojik hastal›klar ve mTOR inhibitörlerinin uy-gunlu¤u ile ilgili bilgiler Tablo 2’de verilmifltir. Uygunromatoloji hastalar›nda, diabetes mellitus bulunmas› ha-

linde metformin ve pioglitazonun öncelikli tercih edil-mesinin yarar› da yine bir araflt›rma konusu olabilir. Bu-nun için öncelikle mTOR inhibitörleri ile metformin vepioglitazonun ilaç etkileflimlerinin araflt›r›lmas› gerek-mektedir. Eldeki verilere göre mTOR’u inhibe etmekiçin sadece rapamisin ve rapaloglar de¤il, bitkisel tedavi-ler de iyi bir seçenek gibi görülmektedir. Ancak yap›lançal›flmalar›n birço¤u hayvan ve hücre kültürü deneyi olupdaha kapsaml› klinik araflt›rmalara gereksinim vard›r.

Kaynaklar1. Lafyatis R. Targeting fibrosis in systemic sclerosis. Endocr

Metab Immune Disord Drug Targets 2006;6:395–400.2. Yang Q, Guan KL. Expanding mTOR signaling. Cell Res 2007;

17:666–81.3. Huang S, Houghton PJ. Targeting mTOR signaling for cancer

therapy. Curr Opin Pharmacol 2003;3:371–7.4. Richter JD, Sonenberg N. Regulation of cap-dependent transla-

tion by eIF4E inhibitory proteins. Nature 2005;433(7025):477–80.

5. Perl A. mTOR-dependent autophagy contributes to end-organresistance and serves as target for treatment in autoimmune dis-ease. EBioMedicine 2018;36:12–3.

6. Very N, Vercoutter-Edouart AS, Lefebvre T, Hardivillé S, ElYazidi-Belkoura I. Cross-dysregulation of O-GlcNAcylation andPI3K/AKT/mTOR axis in human chronic diseases. FrontEndocrinol (Lausanne) 2018;9:602.

7. Cork GK, Thompson J, Slawson C. Real talk: the inter-playbetween the mTOR, AMPK, and hexosamine biosynthetic path-ways in cell signaling. Front Endocrinol (Lausanne) 2018;9:522.

8. Cao R. mTOR signaling, translational control, and the circadianclock. Front Genet 2018;9:367.

9. Koh HY, Lee JH. Brain somatic mutations in epileptic disorders.Mol Cells 2018;41:881–8.

10. Agostini D, Natalucci V, Baldelli G, et al. New insights into therole of exercise in inhibiting motor signaling in triple-negativebreast cancer. Oxid Med Cell Longev 2018;2018:5896786.

11. Varghese E, Samuel SM, Abotaleb M, Cheema S, Mamtani R,Büsselberg D. The “Yin and Yang” of natural compounds inanticancer therapy of triple-negative breast cancers. Cancers(Basel) 2018;10(10). pii: E346.

12. Xu W, Liu P, Mu YP. Research progress on signaling pathwaysin cirrhotic portal hypertension. World J Clin Cases 2018;6:335–43.

13. Samidurai A, Kukreja RC, Das A. Emerging role of mTOR sig-naling-related miRNAs in cardiovascular diseases. Oxid MedCell Longev 2018;2018:6141902.

14. Perl A. Activation of mTOR (mechanistic target of rapamycin) inrheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2016;12:169–82.

15. Thomson AW, Turnquist HR, Raimondi G. Immunoregulatoryfunctions of mTOR inhibition. Nat Rev Immunol 2009;9:324–37.

16. Nakashima A, Tanimura-Ito K, Oshiro N, et al. A positive roleof mammalian Tip41-like protein, TIPRL, in the amino-aciddependent mTORC1-signaling pathway through interactionwith PP2A. FEBS Lett 2013;587:2924–9.

Romatolojik hastal›k mTOR inhibitörüne yan›t olas›l›¤›

Sistemik lupus eritematosus Yan›t var.

Romatolojik artrit Yan›t var.

Juvenil romatoid artrit Yan›t olas›. Daha fazla kan›ta ihtiyaç var.

Sistemik skleroz Yan›t olas›. Daha fazla kan›ta ihtiyaç var.

Sjögren sendromu Kserostomi için bilinmiyor.Kseroftalmi için yan›t var.

Antifosfolipid antikor Yan›t olas›. Daha fazla kan›ta sendromu ihtiyaç var.

ANCA iliflkili vaskülit Yan›t olas›l›kla yok.

Granülomatöz polianjit Yeterli kan›t yok.

Lökositoklastik vaskülit Yan›t yok.

Eozinofili iliflkili vaskülit Yan›t olas›. Daha fazla kan›ta ihtiyaç var.

Dev hücreli arterit Yan›t olas›. Daha fazla kan›ta ihtiyaç var.

Takayasu arteriti Yan›t var.

Polimiyozit/Dermatomiyozit Yan›t olas›. Daha fazla kan›ta ihtiyaç var.

Ailesel Akdeniz atefli Yan›t olas›l›kla yok.

Psöriatik artrit Yan›t olas›. Daha fazla kan›ta ihtiyaç var.

Spondiloartrit Yeterli kan›t yok.

Osteoartrit Yan›t var.

Kristal iliflkili artritler Yeterli kan›t yok.

Tablo 2. Romatolojik hastal›klar ve mTOR inhibitörlerine yan›t durumlar›.


17. Lightfoot YL, Blanco LP, Kaplan MJ. Metabolic abnormalitiesand oxidative stress in lupus. Curr Opin Rheumatol 2017;29:442–9.

18. Peterson TR, Laplante M, Thoreen CC, et al. DEPTOR is anmTOR inhibitor frequently overexpressed in multiple myelomacells and required for their survival. Cell 2009;137:873–86.

19. Hara K, Maruki Y, Long X, et al. Raptor, a binding partner oftarget of rapamycin (TOR), mediates TOR action. Cell 2002;110:177–89.

20. Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, et al. mTOR interacts withraptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cellgrowth machinery. Cell 2002;110:163–75.

21. Guertin DA, Stevens DM, Thoreen CC, et al. Ablation in miceof the mTORC components raptor, rictor, or mLST8 revealsthat mTORC2 is required for signaling to Akt-FOXO andPKCalpha, but not S6K1. Dev Cell 2006;11:859–71.

22. Sancak Y, Thoreen CC, Peterson TR, et al. PRAS40 is aninsulin-regulated inhibitor of the mTORC1 protein kinase. MolCell 2007;25:903–15.

23. Vander Haar E, Lee SI, Bandhakavi S, Griffin TJ, Kim DH.Insulin signalling to mTOR mediated by the Akt/PKB substratePRAS40. Nat Cell Biol 2007;9:316–23.

24. Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, et al. mSin1 is necessary forAkt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinctmTORC2s. Curr Biol 2006;16:1865–70.

25. Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, et al. SIN1/MIP1 maintains ric-tor-mTOR complex integrity and regulates Akt phosphorylationand substrate specificity. Cell 2006;127:125–37.

26. Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, et al. The Rag GTPases bindraptor and mediate amino acid signaling to mTORC1. Science2008;320(5882):1496–501.

27. Caza TN, Fernandez DR, Talaber G, et al. HRES-1/Rab4-mediated depletion of Drp1 impairs mitochondrial homeostasisand represents a target for treatment in SLE. Ann Rheum Dis2014;73:1888–97.

28. Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, Stork B. Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, short-cuts, and feedbacks. Mol Cell Biol 2012;32:2–11.

29. Nazio F, Strappazzon F, Antonioli M, et al. mTOR inhibitsautophagy by controlling ULK1 ubiquitylation, self-associationand function through AMBRA1 and TRAF6. Nat Cell Biol 2013;15:406–16.

30. Kim JH, Yoon MS, Chen J. Signal transducer and activator oftranscription 3 (STAT3) mediates amino acid inhibition of insulinsignaling through serine 727 phosphorylation. J Biol Chem 2009;284:35425–32.

31. Gingras AC1, Gygi SP, Raught B, et al. Regulation of 4E-BP1phosphorylation: a novel two-step mechanism. Genes Dev 1999;13:1422–37.

32. Chauvin C, Koka V, Nouschi A, et al. Ribosomal protein S6kinase activity controls the ribosome biogenesis transcriptionalprogram. Oncogene 2014;33:474–83.

33. Shor B, Wu J, Shakey Q, et al. Requirement of the mTOR kinasefor the regulation of Maf1 phosphorylation and control of RNApolymerase III-dependent transcription in cancer cells. J BiolChem 2010;285:15380–92.

34. Tsang CK, Liu H, Zheng XF. mTOR binds to the promoters ofRNA polymerase I- and III-transcribed genes. Cell Cycle 2010;9:953–7.

35. Desai BN, Myers BR, Schreiber SL. FKBP12-rapamycin-associ-ated protein associates with mitochondria and senses osmoticstress via mitochondrial dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A2002;99:4319–24.

36. Kim JE1, Chen J. Regulation of peroxisome proliferator-activat-ed receptor-gamma activity by mammalian target of rapamycinand amino acids in adipogenesis. Diabetes 2004;53:2748–56.

37. Li S, Oh YT, Yue P, Khuri FR, Sun SY. Inhibition of mTORcomplex 2 induces GSK3/FBXW7-dependent degradation ofsterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1) and sup-presses lipogenesis in cancer cells. Oncogene 2016;35:642–50.

38. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, et al. Enhancing CD8 T-cellmemory by modulating fatty acid metabolism. Nature 2009;460(7251):103–7.

39. Michalek RD, Gerriets VA, Jacobs SR, et al. Cutting edge: dis-tinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essen-tial for effector and regulatory CD4+ T cell subsets. J Immunol2011;186:3299–303.

40. Spiegel S, Milstien S. Sphingosine-1-phosphate: an enigmaticsignalling lipid. Nat Rev Mol Cell Biol 2003;4:397–407.

41. Semenza GL. HIF-1 mediates metabolic responses to intratu-moral hypoxia and oncogenic mutations. J Clin Invest 2013;123:3664–71.

42. Liu G, Bi Y, Shen B, et al. SIRT1 limits the function and fate ofmyeloid-derived suppressor cells in tumors by orchestratingHIF-1α-dependent glycolysis. Cancer Res 2014;74:727–37.

43. Düvel K, Yecies JL, Menon S, et al. Activation of a metabolicgene regulatory network downstream of mTOR complex 1. MolCell 2010;39:171–83.

44. Sun Y, Gu X, Zhang E, et al. Estradiol promotes pentose phos-phate pathway addiction and cell survival via reactivation of Aktin mTORC1 hyperactive cells. Cell Death Dis 2014;5:e1231.

45. Codogno P, Meijer AJ. Autophagy and signaling: their role incell survival and cell death. Cell Death Differ 2005;12 Suppl2:1509–18.

46. Schieke SM, Phillips D, McCoy JP Jr, et al. The mammalian tar-get of rapamycin (mTOR) pathway regulates mitochondrial oxy-gen consumption and oxidative capacity. J Biol Chem2006;281:27643–52.

47. Chen C, Liu Y, Liu R, et al. TSC-mTOR maintains quiescenceand function of hematopoietic stem cells by repressing mito-chondrial biogenesis and reactive oxygen species. J Exp Med2008;205:2397–408.

48. Bentzinger CF, Romanino K, Cloëtta D, et al. Skeletal muscle-specific ablation of raptor, but not of rictor, causes metabolicchanges and results in muscle dystrophy. Cell Metab 2008;8:411–24.

49. Coquillard C, Vilchez V, Marti F. mTOR signaling in regulato-ry T cell differentiation and expansion. SOJ Immunol2015;3:1–10.

50. Thomson AW, Turnquist HR, Raimondi G. Immunoregulatoryfunctions of mTOR inhibition. Nat Rev Immunol 2009;9:324–37.

51. Camps M, Rückle T, Ji H, et al. Blockade of PI3Kgamma sup-presses joint inflammation and damage in mouse models ofrheumatoid arthritis. Nat Med 2005;11:936–43.

52. Whitman M, Downes CP, Keeler M, Keller T, Cantley L. TypeI phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid,phosphatidylinositol-3-phosphate. Nature 1988;332(6165):644–6.


53. Vanhaesebroeck B, Stephens L, Hawkins P. PI3K signalling: thepath to discovery and understanding. Nat Rev Mol Cell Biol2012;13:195–203.

54. Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. Rapamycin-inducedinsulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupledfrom longevity. Science 2012;335(6076):1638–43.

55. Yang G, Murashige DS, Humphrey SJ, James DE. A positivefeedback loop between Akt and mTORC2 via SIN1 phosphory-lation. Cell Rep 2015;12:937–43.

56. Wang X, Yue P, Chan CB, et al. Inhibition of mammalian targetof rapamycin induces phosphatidylinositol 3-kinase-dependentand Mnk-mediated eukaryotic translation initiation factor 4Ephosphorylation. Mol Cell Biol 2007;27:7405–13.

57. Wouters BG, Koritzinsky M. Hypoxia signalling throughmTOR and the unfolded protein response in cancer. Nat RevCancer 2008;8:851–64.

58. Arsham AM, Howell JJ, Simon MC. A novel hypoxia-induciblefactor-independent hypoxic response regulating mammalian tar-get of rapamycin and its targets. J Biol Chem 2003;278:29655–60.

59. Liu L, Cash TP, Jones RG, Keith B, Thompson CB, Simon MC.Hypoxia-induced energy stress regulates mRNA translation andcell growth. Mol Cell 2006;21:521–31.

60. Bernardi R, Guernah I, Jin D, et al. PML inhibits HIF-1alphatranslation and neoangiogenesis through repression of mTOR.Nature 2006;442(7104):779–85.

61. DeYoung MP, Horak P, Sofer A, Sgroi D, Ellisen LW. Hypoxiaregulates TSC1/2-mTOR signaling and tumor suppressionthrough REDD1-mediated 14-3-3 shuttling. Genes Dev2008;22:239–51.

62. Li W, Petrimpol M, Molle KD, Hall MN, Battegay EJ, HumarR. Hypoxia-induced endothelial proliferation requires bothmTORC1 and mTORC2. Circ Res 2007;100:79–87.

63. Guertin DA, Sabatini DM. Defining the role of mTOR in can-cer. Cancer Cell 2007;12:9–22.

64. Nicklin P, Bergman P, Zhang B, et al. Bidirectional transport ofamino acids regulates mTOR and autophagy. Cell 2009;136:521–34.

65. Perl A, Hanczko R, Lai ZW, et al. Comprehensive metabolomeanalyses reveal N-acetylcysteine-responsive accumulation ofkynurenine in systemic lupus erythematosus: implications foractivation of the mechanistic target of rapamycin. Metabolomics2015;11:1157–74.

66. Roccaro AM, Sacco A, Husu EN, et al. Dual targeting of thePI3K/Akt/mTOR pathway as an antitumor strategy inWaldenstrom macroglobulinemia. Blood 2010;115:559–69.

67. Assinder SJ, Dong Q, Kovacevic Z, Richardson DR. The TGF-beta, PI3K/Akt and PTEN pathways: established and proposedbiochemical integration in prostate cancer. Biochem J2009;417:411–21.

68. Heit B, Robbins SM, Downey CM, et al. PTEN functions to‘prioritize’ chemotactic cues and prevent ‘distraction’ in migrat-ing neutrophils. Nat Immunol 2008;9:743–52.

69. Blüml S, Sahin E, Saferding V, et al. Phosphatase and tensinhomolog (PTEN) in antigen-presenting cells controls Th17-mediated autoimmune arthritis. Arthritis Res Ther 2015;17:230.

70. Lee T, Le EN, Glass DA 2nd, Bowen CD, Dominguez AR.Systemic lupus erythematosus in a patient with PTEN hamar-toma tumour syndrome. Br J Dermatol 2014;170:990–2.

71. Sagar V, Bond JR, Chowdhary VR. A 50-year-old woman withCowden syndrome and joint pains. Arthritis Care Res (Hoboken)2015;67:1604–8.

72. Wu XN, Ye YX, Niu JW, et al. Defective PTEN regulation con-tributes to B cell hyperresponsiveness in systemic lupus erythe-matosus. Sci Transl Med 2014;6(246):246ra99.

73. Blüml S, Friedrich M, Lohmeyer T, et al. Loss of phosphataseand tensin homolog (PTEN) in myeloid cells controls inflamma-tory bone destruction by regulating the osteoclastogenic poten-tial of myeloid cells. Ann Rheum Dis 2015;74:227–33.

74. Hardie DG. AMPK and SNF1: snuffing out stress. Cell Metab2007;6:339–40.

75. Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL. Rheb GTPase is a direct targetof TSC2 GAP activity and regulates mTOR signaling. GenesDev 2003;17:1829–34.

76. Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediates cellular energyresponse to control cell growth and survival. Cell 2003;115:577–90.

77. Carroll KC, Viollet B, Suttles J. AMPK·1 deficiency amplifiesproinflammatory myeloid APC activity and CD40 signaling. JLeukoc Biol 2013;94:1113–21.

78. Kim J, Kim YC, Fang C, et al. Differential regulation of distinctVps34 complexes by AMPK in nutrient stress and autophagy.Cell 2013;152:290–303.

79. Russell RC, Tian Y, Yuan H, et al. ULK1 induces autophagy byphosphorylating beclin-1 and activating VPS34 lipid kinase. NatCell Biol 2013;15:741–50.

80. Fernandez DR, Telarico T, Bonilla E, et al. Activation of mam-malian target of rapamycin controls the loss of TCRzeta in lupusT cells through HRES-1/Rab4-regulated lysosomal degradation.J Immunol 2009;182:2063–73.

81. Kang KY, Kim YK, Yi H, et al. Metformin downregulates Th17cells differentiation and attenuates murine autoimmune arthritis.Int Immunopharmacol 2013;16:85–92.

82. Feng Z, Zhang H, Levine AJ, Jin S. The coordinate regulation ofthe p53 and mTOR pathways in cells. Proc Natl Acad Sci U S A2005;102:8204–9.

83. Lee DF, Kuo HP, Chen CT, et al. IKKbeta suppression ofTSC1 function links the mTOR pathway with insulin resistance.Int J Mol Med 2008;22:633–8.

84. Oaks Z, Winans T, Caza T, et al. Mitochondrial dysfunction inthe liver and antiphospholipid antibody production precede dis-ease onset and respond to rapamycin in lupus-prone mice.Arthritis Rheumatol 2016;68:2728–39.

85. Oaks Z, Winans T, Huang N, Banki K, Perl A. Activation of themechanistic target of rapamycin in SLE: explosion of evidence inthe last five years. Curr Rheumatol Rep 2016;18:73.

86. Morel L. Immunometabolism in systemic lupus erythematosus.Nat Rev Rheumatol 2017;13:280–90.

87. Lai ZW, Borsuk R, Shadakshari A, et al. Mechanistic target ofrapamycin activation triggers IL-4 production and necrotic deathof double-negative T cells in patients with systemic lupus erythe-matosus. J Immunol 2013;191:2236–46.

88. Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, et al.; BLISS-52 StudyGroup. Efficacy and safety of belimumab in patients with activesystemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled,phase 3 trial. Lancet 2011;377(9767):721–31.


89. Ge F, Wang F, Yan X, Li Z, Wang X. Association of BAFF withPI3K/Akt/mTOR signaling in lupus nephritis. Mol Med Rep2017;16:5793–8.

90. Gu Z, Tan W, Ji J, et al. Rapamycin reverses the senescent phe-notype and improves immunoregulation of mesenchymal stemcells from MRL/lpr mice and systemic lupus erythematosuspatients through inhibition of the mTOR signaling pathway.Aging (Albany NY) 2016;8:1102–14.

91. Kato H, Perl A. Mechanistic target of rapamycin complex 1expands Th17 and IL-4+ CD4-CD8- double-negative T cellsand contracts regulatory T cells in systemic lupus erythematosus.J Immunol 2014;192:4134–44.

92. Lai ZW, Kelly R, Winans T, et al. Sirolimus in patients withclinically active systemic lupus erythematosus resistant to, orintolerant of, conventional medications: a single-arm, open-label,phase 1/2 trial. Lancet 2018;391(10126):1186–96.

93. Yap DYH, Tang C, Chan GCW, et al. Longterm data onsirolimus treatment in patients with lupus nephritis. J Rheumatol2018;45:1663–70.

94. Lai ZW, Hanczko R, Bonilla E, et al. N-acetylcysteine reducesdisease activity by blocking mammalian target of rapamycin in Tcells from systemic lupus erythematosus patients: a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum2012;64:2937–46.

95. Suwannaroj S, Lagoo A, Keisler D, McMurray RW.Antioxidants suppress mortality in the female NZB x NZW F1mouse model of systemic lupus erythematosus (SLE). Lupus2001;10:258–65.

96. O’Loghlen A, Pérez-Morgado MI, Salinas M, Martin ME. N-acetyl-cysteine abolishes hydrogen peroxide-induced modifica-tion of eukaryotic initiation factor 4F activity via distinct sig-nalling pathways. Cell Signal 2006;18:21–31.

97. Yin Y, Choi SC, Xu Z, et al. Normalization of CD4+ T cellmetabolism reverses lupus. Sci Transl Med 2015;7(274):274ra18.

98. Nair V, Sreevalsan S, Basha R, et al. Mechanism of metformin-dependent inhibition of mammalian target of rapamycin(mTOR) and Ras activity in pancreatic cancer: role of specificityprotein (Sp) transcription factors. J Biol Chem 2014;289:27692–701.

99. Fernandez D, Bonilla E, Mirza N, Niland B, Perl A. Rapamycinreduces disease activity and normalizes T cell activation-inducedcalcium fluxing in patients with systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum 2006;54:2983–8.

100. Yap DY, Ma MK, Tang CS, Chan TM. Proliferation signalinhibitors in the treatment of lupus nephritis: preliminary expe-rience. Nephrology (Carlton) 2012;17:676–80.

101. Wu T, Ye Y, Min SY, et al. Prevention of murine lupus nephri-tis by targeting multiple signaling axes and oxidative stress usinga synthetic triterpenoid. Arthritis Rheumatol 2014;66:3129–39.

102. Lui SL, Yung S, Tsang R, et al. Rapamycin prevents the devel-opment of nephritis in lupus-prone NZB/W F1 mice. Lupus2008;17:305–13.

103. Yang Z, Fujii H, Mohan SV, Goronzy JJ, Weyand CM.Phosphofructokinase deficiency impairs ATP generation,autophagy, and redox balance in rheumatoid arthritis T cells. JExp Med 2013;210:2119–34.

104. Messaoudi I, Warner J, Nikolich-Zugich J. Age-related CD8+T cell clonal expansions express elevated levels of CD122 andCD127 and display defects in perceiving homeostatic signals. JImmunol 2006;177:2784–92.

105. Foroncewicz B, Mucha K, Paczek L, Chmura A, Rowinski W.Efficacy of rapamycin in patient with juvenile rheumatoidarthritis. Transpl Int 2005;18:366–8.

106. Laragione T, Gulko PS. mTOR regulates the invasive proper-ties of synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis. Mol Med2010;16:352–8.

107. Cejka D, Hayer S, Niederreiter B, et al. Mammalian target ofrapamycin signaling is crucial for joint destruction in experi-mental arthritis and is activated in osteoclasts from patients withrheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:2294–302.

108. Bruyn GA, Tate G, Caeiro F, et al.; RADD Study Group.Everolimus in patients with rheumatoid arthritis receiving con-comitant methotrexate: a 3-month, double-blind, randomised,placebo-controlled, parallel-group, proof-of-concept study.Ann Rheum Dis 2008;67:1090–5.

109. Lin J, He Y, Wang B, et al. Blocking of YY1 reduce neutrophilinfiltration by inhibiting IL-8 production via the PI3K-Akt-mTOR signaling pathway in rheumatoid arthritis. Clin ExpImmunol 2019;195:226–36

110. Xia L, Zhou H, Wang T, et al. Activation of mTOR is involvedin anti-β2GPI/β2GPI-induced expression of tissue factor andIL-8 in monocytes. Thromb Res 2017;157:103–10.

111. Song B, Song H, Wang W, et al. Beclin 1 overexpressioninhibits chondrocyte apoptosis and downregulates extracellularmatrix metabolism in osteoarthritis. Mol Med Rep2017;16:3958–64.

112. Tamaki Z, Asano Y, Kubo M, et al. Effects of the immunosup-pressant rapamycin on the expression of human α2(I) collagenand matrix metalloproteinase 1 genes in scleroderma dermalfibroblasts. J Dermatol Sci 2014;74:251–9.

113. Karonitsch T, Kandasamy RK, Kartnig F, et al. mTOR sensesenvironmental cues to shape the fibroblast-like synoviocyteresponse to inflammation. Cell Rep 2018;23:2157–67.

114. Kundu-Raychaudhuri S, Abria C, Raychaudhuri SP. IL-9, alocal growth factor for synovial T cells in inflammatory arthri-tis. Cytokine 2016;79:45–51.

115. Ishikawa S, Tasaki M, Kuroda T, et al. Management of juvenileidiopathic arthritis in ABO-incompatible kidney transplanta-tion: a case report. Transplant Proc 2018;50:869–72.

116. Soypaçac› Z, Gümüfl ZZ, Çakalo¤lu F, et al. Role of the mTORpathway in minor salivary gland changes in Sjogren’s syndromeand systemic sclerosis. Arthritis Res Ther 2018;20:170.

117. Zhu X, Chu H, Jiang S, et al. Sirt1 ameliorates systemic sclero-sis by targeting the mTOR pathway. J Dermatol Sci2017;87:149–58.

118. Qi Q, Mao Y, Tian Y, et al. Geniposide inhibited endothelial-mesenchymal transition via the mTOR signaling pathway in ableomycin-induced scleroderma mouse model. Am J Transl Res2017;9:1025–36.

119. Fried L, Kirsner RS, Bhandarkar S, Arbiser JL. Efficacy ofrapamycin in scleroderma: a case study. Lymphat Res Biol2008;6:217–9.

120. Su TI, Khanna D, Furst DE, et al. Rapamycin versusmethotrexate in early diffuse systemic sclerosis: results from arandomized, single-blind pilot study. Arthritis Rheum2009;60:3821–30.

121. Yoshizaki A, Yanaba K, Yoshizaki A, et al. Treatment withrapamycin prevents fibrosis in tight-skin and bleomycin-induced mouse models of systemic sclerosis. Arthritis Rheum2010;62:2476–87.


122. Mitra A, Luna JI, Marusina AI, et al. Dual mTOR inhibition isrequired to prevent TGF-β-mediated fibrosis: implications forscleroderma. J Invest Dermatol 2015;135:2873–6.

123. Liang M, Lv J, Chu H, et al. Vertical inhibition ofPI3K/Akt/mTOR signaling demonstrates in vitro and in vivoanti-fibrotic activity. J Dermatol Sci 2014;76:104–11.

124. Moreno-Moral A, Bagnati M, Koturan S, et al. Changes inmacrophage transcriptome associate with systemic sclerosis andmediate GSDMA contribution to disease risk. Ann Rheum Dis2018;77:596–601.

125. Chen C, Wang D, Moshaverinia A, et al. Mesenchymal stemcell transplantation in tight-skin mice identifies miR-151-5p asa therapeutic target for systemic sclerosis. Cell Res2017;27:559–77.

126. Forestier A, Guerrier T, Jouvray M, et al. Altered B lymphocytehomeostasis and functions in systemic sclerosis. AutoimmunRev 2018;17:244–55.

127. Hiramatsu K, Sakata H, Horita Y, et al. Mesenteric phleboscle-rosis associated with long-term oral intake of geniposide, aningredient of herbal medicine. Aliment Pharmacol Ther2012;36:575–86.

128. Fogel AL, Hill S, Teng JM. Advances in the therapeutic use ofmammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors in derma-tology. J Am Acad Dermatol 2015;72:879–89.

129. Silver N, Proctor GB, Arno M, Carpenter GH. Activation ofmTOR coincides with autophagy during ligation-induced atro-phy in the rat submandibular gland. Cell Death Dis 2010;1:e14.

130. Shah M, Edman MC, Janga SR, et al. A rapamycin-bindingprotein polymer nanoparticle shows potent therapeutic activityin suppressing autoimmune dacryoadenitis in a mouse model ofSjögren’s syndrome. J Control Release 2013;171:269–79.

131. Linares-Alba MA, Gómez-Guajardo MB, Fonzar JF, BrooksDE, García-Sánchez GA, Bernad-Bernad MJ. Preformulationstudies of a liposomal formulation containing sirolimus for thetreatment of dry eye disease. J Ocul Pharmacol Ther2016;32:11–22.

132. Spatola R, Nadelstein B, Berdoulay A, English RV. The effectsof topical aqueous sirolimus on tear production in normal dogsand dogs with refractory dry eye. Vet Ophthalmol 2018;21:255–63.

133. Shah M, Edman MC, Reddy Janga S, et al. Rapamycin eyedrops suppress lacrimal gland inflammation in a murine modelof Sjögren’s syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci 2017;58:372–85.

134. Wang S, Wang M, Liu Y, et al. Effect of rapamycin micros-pheres in Sjögren syndrome dry eye: preparation and outcomes.Ocul Immunol Inflamm 2018 Oct 1:1–8. [Epub ahead of print]

135. Ratay ML, Balmert SC, Acharya AP, Greene AC, MeyyappanT, Little SR. TRI Microspheres prevent key signs of dry eyedisease in a murine, inflammatory model. Sci Rep 2017;7:17527.

136. Canaud G, Bienaimé F, Tabarin F, et al. Inhibition of themTORC pathway in the antiphospholipid syndrome. N Engl JMed 2014;371:303–12.

137. Lai ZW, Marchena-Mendez I, Perl A. Oxidative stress andTreg depletion in lupus patients with anti-phospholipid syn-drome. Clin Immunol 2015;158:148–52.

138. Mora-Ramírez M, González-Pacheco H, Amezcua-GuerraLM. Stents coated with mammalian target of rapamycin

inhibitors (mTOR) appear to be the best choice in patients withantiphospholipid syndrome and myocardial infarction. J ClinRheumatol 2016;22:281.

139. Lewis DA, Stashenko GJ, Akay OM, et al. Whole blood geneexpression analyses in patients with single versus recurrentvenous thromboembolism. Thromb Res 2011;128:536–40.

140. Constantinescu AR, Liang M, Laskow DA. Sirolimus lowersmyeloperoxidase and p-ANCA titers in a pediatric patientbefore kidney transplantation. Am J Kidney Dis 2002;40:407–10.

141. Sha LL, Wang H, Wang C, Peng HY, Chen M, Zhao MH.Autophagy is induced by anti-neutrophil cytoplasmic Abs andpromotes neutrophil extracellular traps formation. InnateImmun 2016;22:658–65.

142. Koening CL, Hernández-Rodríguez J, Molloy ES, Clark TM,Hoffman GS. Limited utility of rapamycin in severe, refractoryWegener’s granulomatosis. J Rheumatol 2009;36:116–9.

143. Hardinger KL, Cornelius LA, Trulock EP 3rd, Brennan DC.Sirolimus-induced leukocytoclastic vasculitis. Transplantation2002;74:739–43.

144. Pasqualotto AC, Bianco PD, Sukiennik TC, Furian R, GarciaVD. Sirolimus-induced leukocytoclastic vasculitis: the secondcase reported. Am J Transplant 2004;4:1549–51.

145. Yee KW, Hymes SR, Heller L, Prieto VG, Welch MA, GilesFJ. Cutaneous leukocytoclastic vasculitis in a patient withmyelodysplastic syndrome after therapy with the rapamycinanalogue everolimus: case report and review of the literature.Leuk Lymphoma 2006;47:926–9.

146. Nagarajan S, Friedrich T, Garcia M, Kambham N, Sarwal MM.Gastrointestinal leukocytoclastic vasculitis: an adverse effect ofsirolimus. Pediatr Transplant 2005;9:97–100.

147. Hugl B, Lhotta K, Ensinger C, et al. Colonic perforation asso-ciated with leukocytoclastic vasculitis caused by sirolimus toxic-ity following renal transplantation. Transpl Int 2006;19:430–1.

148. Koizumi R, Sasaki N, Nakamura Y, Suzuki N, Sawai T,Yamauchi K. Rapamycin attenuates pulmonary allergic vasculi-tis in murine model by reducing TGF-β production in the lung.Allergol Int 2014;63:457–66.

149. Maciejewski-Duval A, Comarmond C, Leroyer A, et al. mTORpathway activation in large vessel vasculitis. J Autoimmun2018;94:99–109.

150. Hadjadj J, Canaud G, Mirault T, et al.; French Vasculitis StudyGroup. mTOR pathway is activated in endothelial cells frompatients with Takayasu arteritis and is modulated by serumimmunoglobulin G. Rheumatology (Oxford) 2018;57:1011–20.

151. Wen Z, Shen Y, Berry G, et al. The microvascular nicheinstructs T cells in large vessel vasculitis via the VEGF-Jagged1-Notch pathway. Sci Transl Med 2017;9(399). pii:eaal3322.

152. Kong X, Ma L, Ji Z, et al. Pro-fibrotic effect of IL-6 via aorticadventitial fibroblasts indicates IL-6 as a treatment target inTakayasu arteritis. Clin Exp Rheumatol 2018;36:62–72.

153. Li Y, Yang G, Yang X, et al. Nicotinic acid inhibits vascularinflammation via the SIRT1-dependent signaling pathway. JNutr Biochem 2015;26:1338–47.

154. Sakai H, Oyama N, Kishimoto N, Takahashi M, Urasawa K,Tsutsui H. Revascularization of malignant coronary instentrestenosis resulting from Takayasu’s arteritis using sirolimus-eluting stents. Int Heart J 2006;47:795–801.


155. Furukawa Y, Tamura T, Toma M, et al. Sirolimus-eluting stentfor in-stent restenosis of left main coronary artery in takayasuarteritis. Circ J 2005;69:752–5.

156. Terasawa A, Kondo K, Ishikawa S, Morimoto R, Tajika T,Hayashi Y. Sirolimus-eluting stent implantation for ostialstenosis of left main coronary artery after Bentall operation inaortitis syndrome. J Cardiol 2010;55:147–50.

157. Yokota K, Shimpo M, Iwata T, et al. A case of Takayasu arteri-tis with repeated coronary artery restenosis after drug-elutingstent implantation successfully treated with a combination ofsteroids. Intern Med 2012;51:739–43.

158. Cheeti A, Panginikkod S. Dermatomyositis and polymyositis.[Updated 2019 Feb 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island(FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532860/

159. Xie QB, Liang Y, Yang M, Yang Y, Cen XM, Yin G. DEP-TOR-mTOR signaling is critical for lipid metabolism andinflammation homeostasis of lymphocytes in human PBMCculture. J Immunol Res 2017;2017:5252840.

160. Yin G, Wang Y, Cen XM, Yang Y, Yang M, Xie QB.Identification of palmitoleic acid controlled by mTOR signal-ing as a biomarker of polymyositis. J Immunol Res2017;2017:3262384.

161. Shu X, Chen F, Peng Q, et al. Potential role of autophagy in T-cell survival in polymyositis and dermatomyositis. Mol MedRep 2017;16:1180–8.

162. Prevel N, Allenbach Y, Klatzmann D, Salomon B, BenvenisteO. Beneficial role of rapamycin in experimental autoimmunemyositis. PLoS One 2013;8:e74450.

163. Nadiminti U, Arbiser JL. Rapamycin (sirolimus) as a steroid-sparing agent in dermatomyositis. J Am Acad Dermatol2005;52(2 Suppl 1):17–9.

164. Adi AH, Alturkmani H, Spock T, et al. Dermatomyositis para-neoplastic syndrome before symptomatic tonsillar squamouscell carcinoma: a case report. Head Neck 2015;37:E1–3.

165. Kaposztas Z, Etheridge WB, Kahan BD. Case report: success-ful treatment of posttransplant lymphoproliferative disorderand quiescence of dermatomyositis with rituximab andsirolimus. Transplant Proc 2008;40(5):1744–6.

166. Chen G, Chen H, Wang C, et al. Rapamycin ameliorates kid-ney fibrosis by inhibiting the activation of mTOR signaling ininterstitial macrophages and myofibroblasts. PLoS One2012;7:e33626.

167. Zhu J, Wu J, Frizell E, et al. Rapamycin inhibits hepatic stellatecell proliferation in vitro and limits fibrogenesis in an in vivomodel of liver fibrosis. Gastroenterology 1999;117:1198–204.

168. Xu T1, Xie JY, Wang WM, Ren H, Chen N. Impact ofrapamycin on peritoneal fibrosis and transport function. BloodPurif 2012;34:48–57.

169. Liu CF, Liu H, Fang Y, Jiang SH, Zhu JM, Ding XQ.Rapamycin reduces renal hypoxia, interstitial inflammation andfibrosis in a rat model of unilateral ureteral obstruction. ClinInvest Med 2014;37:E142.

170. Shao X, Li M, Luo C, et al. Effects of rapamycin againstparaquat-induced pulmonary fibrosis in mice. J Zhejiang UnivSci B 2015;16:52–61.

171. Jin X, Dai H, Ding K, Xu X, Pang B, Wang C. Rapamycinattenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats andthe expression of metalloproteinase-9 and tissue inhibitors of

metalloproteinase-1 in lung tissue. Chin Med J (Engl) 2014;127:1304–9.

172. Yu SY, Liu L, Li P, Li J. Rapamycin inhibits the mTOR/p70S6K pathway and attenuates cardiac fibrosis in adriamycin-induced dilated cardiomyopathy. Thorac Cardiovasc Surg 2013;61:223–8.

173. Agarwal S, Cholok D, Loder S, et al. mTOR inhibition andBMP signaling act synergistically to reduce muscle fibrosis andimprove myofiber regeneration. JCI Insight 2016;1(20):e89805.

174. Ge Y, Wu AL, Warnes C, et al. mTOR regulates skeletal mus-cle regeneration in vivo through kinase-dependent and kinase-independent mechanisms. Am J Physiol Cell Physiol2009;297:C1434–44.

175. Frost RA, Lang CH. mTor signaling in skeletal muscle duringsepsis and inflammation: where does it all go wrong? Physiology(Bethesda) 2011;26:83–96.

176. Mitroulis I, Kourtzelis I, Kambas K, Chrysanthopoulou A, RitisK. Evidence for the involvement of mTOR inhibition and basalautophagy in familial Mediterranean fever phenotype. HumImmunol 2011;72:135–8.

177. Latsoudis H, Mashreghi MF, Grün JR, et al. Differentialexpression of miR-4520a associated with pyrin mutations infamilial Mediterranean fever (FMF). J Cell Physiol 2017;232:1326–36.

178. Mitra A, Raychaudhuri SK, Raychaudhuri SP. IL-22 inducedcell proliferation is regulated by PI3K/Akt/mTOR signalingcascade. Cytokine 2012;60:38–42.

179. Raychaudhuri SP, Raychaudhuri SK, Atkuri KR, HerzenbergLA, Herzenberg LA. Nerve growth factor: a key local regulatorin the pathogenesis of inflammatory arthritis. Arthritis Rheum2011;63:3243–52.

180. Raychaudhuri SK, Raychaudhuri SP. mTOR signaling cascadein psoriatic disease: double kinase mTOR inhibitor a noveltherapeutic target. Indian J Dermatol 2014;59:67–70.

181. Sen HN, Larson TA, Meleth AD, Smith WM, Nussenblatt RB.Subconjunctival sirolimus for the treatment of chronic activeanterior uveitis: results of a pilot trial. Am J Ophthalmol2012;153:1038–42.

182. Zou YC, Yang XW, Yuan SG, Zhang P, Li YK. Celastrolinhibits prostaglandin E2-induced proliferation and osteogenicdifferentiation of fibroblasts isolated from ankylosing spondyli-tis hip tissues in vitro. Drug Des Devel Ther 2016;10:933–48.

183. Qin X, Jiang T, Liu S, et al. Effect of metformin on ossificationand inflammation of fibroblasts in ankylosing spondylitis: an invitro study. J Cell Biochem 2018;119:1074–82.

184. Hou C, Zhu M, Sun M, Lin Y. MicroRNA let-7i inducedautophagy to protect T cell from apoptosis by targeting IGF1R.Biochem Biophys Res Commun 2014;453:728–34.

185. Ye WF, Liu J, Wan L, et al. Effect of xinfeng capsule on aspatients and their serum immunoglobulin subtypes and periph-eral lymphocyte autophagy. [Article in Chinese] ZhongguoZhong Xi Yi Jie He Za Zhi 2016;36:310–6.

186. Wang Y, Luo J, Wang X, Yang B, Cui L. MicroRNA-199a-5pinduced autophagy and inhibits the pathogenesis of ankylosingspondylitis by modulating the mTOR signaling via directly tar-geting Ras homolog enriched in brain (Rheb). Cell PhysiolBiochem 2017;42:2481–91.

187. Navid F, Layh-Schmitt G, Sikora KA, Cougnoux A, ColbertRA. The role of autophagy in the degradation of misfoldedHLA-B27 heavy chains. Arthritis Rheumatol 2018;70:746–55.


188. Katsara O, Kolupaeva V. mTOR-mediated inactivation of4E-BP1, an inhibitor of translation, precedes cartilage degen-eration in rat osteoarthritic knees. J Orthop Res 2018;36:2728–35.

189. Vasheghani F, Zhang Y, Li YH, et al. PPARγ deficiency resultsin severe, accelerated osteoarthritis associated with aberrantmTOR signalling in the articular cartilage. Ann Rheum Dis2015;74:569–78.

190. Zhang H, Wang H, Zeng C, et al. mTORC1 activation down-regulates FGFR3 and PTH/PTHrP receptor in articular chon-drocytes to initiate osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2017;25:952–63.

191. Zhang Y, Vasheghani F, Li YH, et al. Cartilage-specific dele-tion of mTOR upregulates autophagy and protects mice fromosteoarthritis. Ann Rheum Dis 2015;74:1432–40.

192. Wang ZJ, Zhang HB, Chen C, Huang H, Liang JX. Effect ofPPARG on AGEs-induced AKT/MTOR signaling-associatedhuman chondrocytes autophagy. Cell Biol Int 2018;42:841–8.

193. Ansari MY, Ahmad N, Haqqi TM. Butein activates autophagythrough AMPK/TSC2/ULK1/mTOR pathway to inhibit IL-6expression in IL-1β stimulated human chondrocytes. CellPhysiol Biochem 2018;49:932–46.

194. Shen C, Cai GQ, Peng JP, Chen XD. Autophagy protectschondrocytes from glucocorticoids-induced apoptosis viaROS/Akt/FOXO3 signaling. Osteoarthritis Cartilage 2015;23:2279–87.

195. Sun W, Li Y, Wei S. miR-4262 regulates chondrocyte viability,apoptosis, autophagy by targeting SIRT1 and activatingPI3K/AKT/mTOR signaling pathway in rats with osteoarthri-tis. Exp Ther Med 2018;15:1119–28.

196. Caramés B, Hasegawa A, Taniguchi N, Miyaki S, Blanco FJ,Lotz M. Autophagy activation by rapamycin reduces severity ofexperimental osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2012;71:575–81.

197. De Luna-Preitschopf A, Zwickl H, Nehrer S, HengstschlägerM, Mikula M. Rapamycin maintains the chondrocytic pheno-type and interferes with inflammatory cytokine inducedprocesses. Int J Mol Sci 2017;18(7). pii: E1494.

198. Li YS, Zhang FJ, Zeng C, et al. Autophagy in osteoarthritis.Joint Bone Spine 2016;83:143–8.

199. Cheng NT, Meng H, Ma LF, et al. Role of autophagy in theprogression of osteoarthritis: the autophagy inhibitor, 3-methy-ladenine, aggravates the severity of experimental osteoarthritis.Int J Mol Med 2017;39:1224–32.

200. Sasaki H, Takayama K, Matsushita T, et al. Autophagy modu-lates osteoarthritis-related gene expression in human chondro-cytes. Arthritis Rheum 2012;64:1920–8.

201. Takayama K, Kawakami Y, Kobayashi M, et al. Local intra-articular injection of rapamycin delays articular cartilage degen-eration in a murine model of osteoarthritis. Arthritis Res Ther2014;16:482.

202. Matsuzaki T, Matsushita T, Tabata Y, et al. Intra-articularadministration of gelatin hydrogels incorporating rapamycin-micelles reduces the development of experimental osteoarthritisin a murine model. Biomaterials 2014;35:9904–11

203. Cheng NT, Guo A, Cui YP. Intra-articular injection of torin 1reduces degeneration of articular cartilage in a rabbitosteoarthritis model. Bone Joint Res 2016;5:218–24.

204. Qin N, Wei L, Li W, et al. Local intra-articular injection ofresveratrol delays cartilage degeneration in C57BL/6 mice byinducing autophagy via AMPK/mTOR pathway. J PharmacolSci 2017;134:166–74.

205. Liu-Bryan R, Pritzker K, Firestein GS, Terkeltaub R. TLR2signaling in chondrocytes drives calcium pyrophosphate dihy-drate and monosodium urate crystal-induced nitric oxide gener-ation. J Immunol 2005;174:5016–23.

206. Criflan TO, Cleophas MCP, Novakovic B, et al. Uric acid prim-ing in human monocytes is driven by the AKT-PRAS40autophagy pathway. Proc Natl Acad Sci U S A2017;114:5485–90.

207. Liu R, Aupperle K, Terkeltaub R. Src family protein tyrosinekinase signaling mediates monosodium urate crystal-inducedIL-8 expression by monocytic THP-1 cells. J Leukoc Biol2001;70:961–8.

208. Allaeys I, Marceau F, Poubelle PE. NLRP3 promotesautophagy of urate crystals phagocytized by human osteoblasts.Arthritis Res Ther 2013;15:R176.

209. Rousseau LS, Paré G, Lachhab A, et al. S100A9 potentiates theactivation of neutrophils by the etiological agent of gout,monosodium urate crystals. J Leukoc Biol 2017;102:805–13.

Bu makalenin kullan›m izni Creative Commons Attribution-NoCommercial-NoDerivs 3.0 Unported (CC BY-NC-ND3.0) lisans› arac›l›¤›yla bedelsiz sunulmak-tad›r. / This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported (CC BY-NC-ND3.0) License. To view a copyof this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ or send a letter to Creative Commons, PO Box 1866, Mountain View, CA 94042, USA.Bu yaz›n›n at›f künyesi: Gümüfl ZZ, Soypaçac› Z, Akar S. mTOR yola¤› ve romatolojik hastal›klardaki rolü. Ulus Romatol Derg 2019;11(2):132–156.

mtor yola¤› ve romatolojik hastal›klardaki rolü · 2019-12-14 · mtor pathway regulates many...

Documents