demir metabolizması · 2017-12-08 · İnefektif eritropoesis ile seyreden hastal ıklar

Demir Metabolizması

Prof. Dr. A. Emin KÜREKÇİ

Demir Metabolizmasında Görevli Proteinler Demir Döngüsü Basamakları

Emilim Taşınım Kullanım Kayıp Geri dönüşüm Depolama Düzenleme

Sunum Planı

DEMİR

Altının parıltısına ve gümüşün parlaklığına sahip olmayan, fakat biyolojik önem bakımından bu metalleri gölgede bırakan esansiyel bir elementtir

Demir atomu;

Eşsizdir Güçlüdür ve…

Demir atomu;

Tehlikelidir!!!

Demir Metabolizmasında Görevli Elemanlar

Kategori: Demir iyonları İki değerlikli demir, üç değerlikli

demire göre bir tane daha fazla elektron içerir

Fe(II)

Fe(III)

Kategori: Demir iyonları Vücuttaki redoks reaksiyonlarının

çoğu üç değerlikli demirin iki değerlikli demire dönüşümüne dayanır

Hem demiri

Kategori: Demir iyonları Bir porfirin halkasına bağlı olan

demire (iki veya üç değerlikli) hemdemiri denir

Ferritin

Kategori: Depo demiri Tüm organizmalarda demirin

temel depo proteinidir 1 ng/ml ferritin, yaklaşık 10 mg

depo demirine karşılık gelir Ferritin tüm hücrelerde ve tüm

vücut sıvılarında bulunur L ferritin ve H ferritin olarak 24

peptid zincirinden oluşur H ferritin aynı zamanda

ferroksidaz görevi yapar

Ferritin

Hemosiderin

Kategori: Depo demiri Çözünmez demir-protein

agregatlarıdır Ferritinin metabolizması sonucu

oluşur

DMT-1 (Divalent Metal Transporter 1)

Kategori: Kanal proteinleri İki değerlikli metalleri hücre içine

aktarır İntestinal ve karaciğer demir alımı

için esansiyel değilken, eritropoezis için esansiyeldir

Bağırsak villuslarının epitelhücrelerinde ve eritroidhücrelerdeki endozomalveziküllerde eksprese edilir

HCP-1 (Haem Carrier Protein 1)

Kategori: Kanal proteinleri Enterositlere hem demirinin

aktarılmasında görev yapar Hem demiri enterositlere

aktarıldıktan sonra, hem oksijenazile demir porfirinden ayrılır

Enterositlerin apikal dış yüzeylerinde eksprese olur

Ferroportin(Ireg1, SLC11A3, Mtp1)

Kategori: Kanal proteinleri Demiri kan dolaşımına aktarır Ferroportin, kendisine hepsidin

bağlandığında internalize olur ve hücre içinde proteazom tarafından metabolize edilir

Enterositlerin bazolateralyüzeylerinde, plasentada, makrofajlarda ve hepatositlerdeeksprese olur

Apotransferrin

Kategori: Transport proteinleri Transferrinin demir içermeyen

formudur Hücre yüzeylerindeki transferrin

reseptörlerine düşük bir afinitegösterir

Transferrin

Kategori: Transport proteinleri Kompartmanlar arası intersellüler

transport proteini olarak görev yapar

Üç değerlikli demire olan yüksek afinitesi pH düştükçe azalır

Karaciğerde sentezlenir, demir için iki adet bağlanma noktasına sahiptir

Normal koşullarda her gün 25 mg demirin transportu yapılır

Transferrin reseptörü 1 (TfR1)

Kategori: Transport proteinleri Dimerik reseptördür, iki adet aynı

protein alt ünitesine sahiptir Lenfopoezis ve nörolojik gelişim

için de gereklidir, diferrik Tf’eafinitesi daha fazladır

Bir adet TfR → 2 adet Tf bağlar, bir seferde 4 adet Fe+3 hücre içine alınabilir

Matür eritrositler hariç tümhücrelerde bulunur,

Normoblastlarda ↑↑↑↑Plasental hücrelerde ↑↑↑↑

Transferrin reseptörü 2 (TfR2)

Kategori: Transport proteinleri TfR1 ile büyük oranda

homologdur 2 türü vardır: TfR2α ve β Tf’e afinitesi daha azdır Tf saturasyonunun en önemli

algılayıcısıdır Hepatosit bazolateral

membranında ve dolaşımdakimonositlerde bulunur

Dcytb (Duodenal cytochrome b)

Kategori: Redüktaz / oksidazlar Üç değerlikli demirin iki değerlikli

demire dönüşümünü katalizleyenbir transmembran redüktazdır

Bu dönüşüm elektron donörüolarak intraselüler askorbik aside ihtiyaç gösterir

İntestinal villus enterositlerininfırçamsı kenarlarında eksprese olur

Hephaestin

Kategori: Redüktaz / oksidazlar Bakır içeren bir transmembran

ferrooksidazdır Seruloplazmine benzer bir

şekilde, iki değerlikli demiri üç değerlikli demire çevirir

Enterositlerin bazolateralmembranlarında eksprese olur

Seruloplazmin

Kategori: Redüktaz / oksidazlar Bakır içeren bir plazma proteinidir Demirin makrofajlardan,

hepatositlerden ve glialhücrelerden atılımında ferroportinle birlikte görev yapar

İki değerlikli demiri üç değerliklidemire çeviren bir ferrooksidazdır

Karaciğer, RES ve kanda bulunur

Hepsidin (liver-expressed antimicrobial peptide,LEAP-1)

Kategori: Regülatuar proteinler Karaciğerde sentezlenen bir 25

aminoasitlik bir oligopeptiddir Hücrelerden dolaşıma demir

salınımını ferroportine bağlanarak inhibe eder

Hepsidin ekspresyonu demir depoları, enflamasyon, demir gereksinimi ve hipoksi ile regüleedilir

Karaciğer, idrar ve kanda bulunur

Iron-Regulating Proteins (IRP)

Kategori: Regülatuar proteinler İntraselüler Fe metabolizmasını

düzenleyen genlerin ekspresyonunu kontrol ederler

IRP-1 ve IRP-2 olmak üzere iki tip Sitoplazmadaki mRNA’ya

bağlanıp IRE’ler (iron-responsiveelement) aracılığı ile ferritin, TfRve diğer proteinlerin translasyonunu kontrol ederler

Esas olarak karaciğer, dalak, kalp ve böbrekte, ayrıca duedonum ve beyinde de ekprese olurlar

Iron-Responsive Elements (IRE)

Eritropoietin (EPO)

Kategori: Regülatuar proteinler Böbreklerde üretilen glikoprotein

bir hormondur Hematopoietik büyüme faktörü

olarak, eritrosit üretimini regüleeder

Eritroid progenitör hücrelere reseptörler aracılığı ile bağlanır

Hem exporterABCG2, CD163, FLVCR (feline leukemia virus subgroup C receptor)

Kategori: Regülatuar proteinler Gelişmekte olan eritroid hücreleri

serbest hemin toksisitesindenkorur

Enterositlerde, makrofajlarda ve eritroblastlarda eksprese olur

HFE proteini

Kategori: Regülatuar proteinler TfR ile birlikte bir kompleks

oluştururarak, tam olarak aydınlatılamamış mekanizmalar ile hepsidin üretimini regüle eder

Tüm hücrelerde düşük düzeylerde, fakat hepatositlerdeyüksek düzeylerde eksprese olur

Duedonal hücreler ve makrofajlardaki mutasyonu demir metabolizmasını etkilemezken, hepatositlerdeki mutasyonu ise hemakromatozise sebep olur

Bone Morphogenetic Protein 6 (BMP6)

Kategori: Regülatuar proteinler Hepsidin aktivasyonunun ana

yolağında görevli olan ve organizmada demir yüklenmesi durumunda üretilen bir sitokindir

Artmış plazma veya doku demirine hepsidin yanıtı, BMP tarafından düzenlenir

BMP sinyalleri hepsidintranskripsiyon kompleksine SMAD proteinleri aracılığı ile iletilir

BMP koreseptör olarak hemojuveline ihtiyaç gösterir

Hemojuvelin (HJV)

Kategori: Regülatuar proteinler BMP’ler için bir koreseptördür,

hepsidin üretiminin regülasyonunda görevlidir

TMPRSS6’nın (Matriptaz-2) hedefidir

Membran ile ilişkili formu hepsidinaktivasyonunda görevlidir

Solubl HJV ise hipoksi ve demir eksikliğinde üretilir, hepsidinindownregülasyonuna yol açar

Hepsidin ekspresyonunun düzenlenmesi

Mitokondrial demir metabolizması Transport proteinleri

Mitokondrial Fe transporter(Mitoferrin)

Mitokondrial glycine transporter(SLC25A38)

Mitokondrial porfirin transporter(ABCB6)

Mitokondrial ISC exporter(ABCB7)

Mitokondrial hem exporter(ABCB10)

Hem sentezinde görevli proteinler ALAS (ALA sentetaz) CPO (koproporfirinojen oksidaz) PPO (protoporfirinojen oksidaz) Ferroşelataz (FECH)

Mitokondrial demir metabolizması

ISC (Iron-sulfur cluster) sentezinde görevli proteinler Sistein desülfüraz (Nfs1) Frataksin Glutaredoksin (GLRX5) ABCB7

Mitokondrial depo demiri Ftmt

Mitokondrial demir metabolizmasının düzenlenmesi

Emilim Taşınım Kullanım Kayıp Geri dönüşüm Depolama Düzenleme

Demir Döngüsü Basamakları1

Emilim


Demir Döngüsü Basamakları4(Hepsidin Etkisi)

Taşınım


Kullanım


Demir Döngüsü Basamakları8(Kullanan hücreler)

Demir Döngüsü Basamakları9(Eritroblastlar)

Demir Döngüsü Basamakları10(Mitokondri- Solunum Zinciri)

Demir Döngüsü Basamakları11(Demir Birikimi- Hücre Ölümü)

Kayıp


Geri Dönüşüm


Depolama


Düzenleme


Düzenleme Yüksek demir konsantrasyonlarında


Düzenleme Düşük demir konsantrasyonlarında


Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar

Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar2

1. Demir eksikliği ile seyreden hastalıklar

2. Demir eksikliği ve demir birikimi ile seyreden hastalıklar

3. Demir birikimi sendromları


1. Demir eksikliği ile seyreden hastalıklar Artmış demir ihtiyacı

İnfant ve çocukluk dönemindeki hızlı büyüme Eritropoezisi stimüle eden ajanlar ile tedavi

Artmış kayıp Flebotomi (Hemodializ, donör) Kanama (Cerrahi, travma, GİS, genitoüriner sistem …)

Azalmış demir alımı Yetersiz oral alım Biyoyararlanımı yüksek demir ve /veya askorbik asitten fakir diyet Malabsorbsiyon (H.pylori enf., çölyak hastalığı…)

İlaç etkileşimi (antiasitler…)


2. Demir eksikliği ve demir birikimi ile seyreden hastalıklar(herediter demir eksikliği anemileri)

DMT 1 eksikliği Glutaredoksin (GLRX5) eksikliği A(hipo)transferrinemi Aseruloplazminemi

Protein(Gen Sembolü)

Fonksiyon Hastalık / Klinik Laboratuvar Tedavi

DMT1 (SLC11A2) Transmembrandemir transportu

Doğumda mevcut olan hipokrommikrositer anemi, yavaş gelişenhepatik demir birikimi

Hg-MCV-Tf-Heps.↓Fe-Ft-TS ↑

Fe replasmanıetkisiz, Transfüzyon ve/veya EPO

Glutaredoksin ISC biogenezi Pridoksine cevapsız sideroblastikanemi, HSM, sarılık, siroz

Hg-MCV↓,Fe-Ft-TS↑Ring sideroblast

Şelasyon faydalı; transfüzyon anemiyi derinleştirir

Transferrin (TF) Plazma demir bağlayıcı protein; TFR1 ve TFR2 için ligand

Doğumda mevcut olan hipokrommikrositer anemi, Hemakromatosis

Transf.↓↓↓ / ölçülemezHg-MCV-Heps.↓Fe-Ft-TS ↑

Düzenli plazma infüzyonları

Seruloplazmin Plazma ferroksidaz

Karaciğerde ve beyinde demir birikimi ile birlikte hafif demir eksikliği anemisi

Seruloplazmin ölçülemezMCV: NormalHg-Fe-Cu-TS-Heps.↓Tf-Ft ↑

Kan beyin bariyerini geçen oral demir şelatörleri

2. Demir eksikliği ve demir birikimi ile seyreden hastalıklar(herediter demir eksikliği anemileri)



3. Demir birikimi sendromlarıa. Herediter hemakromatosis

Tip (1): Klasik herediter hemakromatosis (HFE geni mutasyonu) Tip (2): Juvenil başlangıçlı herediter hemakromatosis

Tip 2A: Hemojuvelin geni mutasyonu Tip 2B: HAMP geni mutasyonu

Tip (3): TfR2 ile ilişkili herediter hemakromatosis (TfR2 geni mutasyonu) Tip (4): Ferroportin ile ilişkili demir birikimi (Ferroportin 1 geni mutasyonu)


3. Demir birikimi sendromlarıa. Herediter hemakromatosis



HFE TfR1 ve TfR2 ile etkileşerek hepsidin ekspresyonunu reguleeder

Herediter Hemakromatosis Tip 1Asteni, karın ağrısı, hepatomegali, siroz, DM,hipogonadizm,bronz cilt

TS-Ft ↑FlebotomiŞelasyon

(Desferroks.)

Hemojuvelin BMP (Bone morphogeneticprotein 6) koreseptörü

Herediter Hemakromatosis Tip 2ABenzer klinik bulgular TS-Ft ↑

FlebotomiŞelasyon

(Desferroks.)

HAMP Hepsidin ekspr. düzenlenmesi Herediter Hemakromatosis Tip 2BBenzer klinik bulgular TS-Ft ↑

FlebotomiŞelasyon

(Desferroks.)

TfR2 Diferrik transferrin reseptörühepsidin ekspresyonunu reguleeder

Herediter Hemakromatosis Tip 3Benzer klinik bulgular TS-Ft ↑

FlebotomiŞelasyon

(Desferroks.)

Ferroportin Transmembran kanal proteini Herediter Hemakromatosis Tip 4Benzer klinik bulgular TS ↓ - Ft ↑

Flebotomi(ertelenir)Şelasyon

(Desferroks.)


3. Demir birikimi sendromlarıb. Mitokondrial demir metabolizması bozuklukları

Friedreich Ataksisi (Frataksin geni mutasyonu) GRACILE sendromu (BCSL1 geni mutasyonu) X’e bağlı sideroblastik anemi/ataksi (ABCB7 geni mutasyonu) Pridoksine cevapsız sideroblastik anemi (GLRX5 mutasyonu) X’e bağlı sideroblastik anemi (ALAS2 geni mutasyonu)


3. Demir birikimi sendromlarıb. Mitokondrial demir metabolizması bozuklukları



Frataksin Mitokondrial demir şaperonu Friedreich ataksisi (progresifataksi, myopati, nöropati, sağırlık,DM)

Ataksi, derin tendonrefleksleri kaybı, duyusal sinir ileti bozulması

Konzervatif, şelasyon?

BCSL1 Rieske ISC’nin mitokondrialresp.zincir 3’e katılması

GRACILE send.(büyüme geriliği, aminoasidüri, kolestaz, demir birikimi)

Demir yüklenmesibulguları, laktik asidoz, aminoasiduri

Konzervatif, şelasyon?

ABCB7 Mitokondrial ISC sentezi ve mitokondri dışına taşınması

Ataksi ile birlikte X’e bağlısideroblastik anemi

Hg-MCV↓(bazılarında↑)Fe-Ft-TS↑Ring sideroblast,

Şelasyon faydalı; transfüzyon demir birikimini ↑, flebotomi?

GLRX5 ISC biogeneziPridoksine cevapsız sideroblastik anemi, HSM, sarılık, siroz

Hg-MCV↓, Fe-Ft-TS↑Ring sideroblast


ALAS2 Hem sentezi Ataksi olmaksızın X’e bağlı sideroblastik anemi

Hg-MCV↓(bazılarında↑)Fe-Ft-TS↑Ring sideroblast,



3. Demir birikimi sendromlarıc. Herediter hiperferritinemi

Kataraktın eşlik ettiği (Ferritinin L zinciri FTL’nin IRE mutasyonu) Kataraktın eşlik etmediği (Ferritinin H zinciri FTH1’in IRE mutasyonu)


3. Demir birikimi sendromlarıc. Herediter hiperferritinemi



Ferritinin Lzinciri(FTL)

Depo demiri proteininin subuniti

Hiperferritinemi-katarakt send.(IRE’leri etkileyen mut.)

Ferritin ↑, erken başlangıçlı katarakt,

diğer bulgular normal, anemi ve demir birikimi

bulguları yok

Katarakta yönelik cerrahi dışında

tedavi gerekmez

Ferritinin H zinciri (FTH1)

Depo demiri proteininin subuniti, ferrooksidazaktivitesi de vardır

İzole hiperferritinemi(IRE’leri etkileyen mutasyon)

Ferritin ↑, diğer bulgular normal, anemi ve demir birikimi bulguları yok

Tedavi gerekmez


3. Demir birikimi sendromlarıd. İnefektif eritropoesis ile seyreden hastalıklar

Talasemi intermedia Konjenital diseritropoetik anemi


3. Demir birikimi sendromlarıe. Transfüzyona sekonder demir birikimi (Talasemi major)

f. Edinsel sebeplere bağlı demir birikimi Parenteral demir tedavisi Hemodializ Karaciğer hastalığı (alkolik, metabolik, viral)

Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım

Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım1


Demir metabolizması ile ilgili temel laboratuvar testleri Yetersiz demir içeren eritrosit üretimini değerlendiren testler

Hemoglobin Ortalama eritrosit hacmi (Mean corpuscular volume, MCV) Kırmızı küre dağılım genişliği (Red cell distribution width, RDW) Ortalama eritrosit hemoglobini (Mean corpuscular hemoglobin, MCH) Hipokromik eritrositler Retikülosit hemoglobin içeriği


Demir metabolizması ile ilgili temel laboratuvar testleri Vücuttaki demir durumunu değerlendiren testler

Serum demiri Transferrin Transferrin saturasyonu Ferritin Solubl transferrin reseptörleri (sTfR) sTfR’nin serum ferritinine oranı (sTfR/log Ft) Karaciğer biyopsisi SQUID (superconductive quantum interference device) ile karaciğer demir

konsantrasyonunun değerlendirilmesi MRI ile kantitatif demir değerlendirmesi

Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım


Demir birikimini düşündüren klinik bulguların varlığı(Transferrin saturasyonu ve / veya ferritin artışı)

HFE gen testi

C282Y Homozigot

Hemakromatosis Tip 1

HFE wild tip

Doku demiri artışının gösterilmesi

(Karaciğer biyopsisi, ferritin düzeyleri,

kantitatif flebotomi,MRI)

Demir birikiminin sonradan edinilmiş

sebeplerinin dışlanması

Moleküler tanının kesin olarak konulması(Ailesel vakalar)


Moleküler tanının kesin olarak konulması(Ailesel vakalar)

Transferrin saturasyonu, ferritin ve karaciğer demir konsantrasyonu artışı

Ferritin ve karaciğer demir konsantrasyonu artışı

<30 yaş ve klinik komplikasyonlar

> 30 yaş, klinik komplikasyonlar var veya yok

Herhangi bir yaşta, klinik komplikasyonlar var veya yok

Otozomal dominant

Ferroportin

Otozomal resesif Otozomal resesif

HJV, Hamp(TfR2)

TfR2(HJV, Hamp)

Son yıllarda demir metabolizması alanında büyük gelişmeler olmuştur

Daha kesin tanılar konulmaktadır

Daha etkili tedaviler uygulanmaktadır

Çok yakın zamanda bu konuda önemli gelişmeler olacaktır

Sonuç

demir metabolizması · 2017-12-08 · İnefektif eritropoesis ile seyreden hastal ıklar

Documents